Chapitre :

I-La validation des procédés en industrie pharmaceutique

1.définition :
La validation des procédés en industrie pharmaceutique est un processus essentiel qui vise à
démontrer, de manière documentée et systématique, qu'un procédé de fabrication est capable de
produire de manière reproductible un produit conforme aux spécifications prédéfinies et aux normes
de qualité requises. Cette validation est cruciale pour garantir la sécurité, l'efficacité et la qualité des
médicaments.(1)

2. Objectifs et principes de la validation des procédés :

La validation des procédés en industrie pharmaceutique a pour objectif principal de fournir une
preuve écrite et scientifique que le procédé, dans les conditions définies, est capable de produire de
manière répétée un médicament conforme aux spécifications de qualité requises, exigées par les
autorités réglementaires. Cette démarche est essentielle car les simples contrôles en cours de
fabrication ou les analyses finales ne suffisent pas à garantir la qualité intrinsèque du produit. Tous
les facteurs susceptibles d’influencer cette qualité doivent être identifiés, maîtrisés et démontrés
comme efficaces dans le cadre du procédé validé. Voici les principaux objectifs de cette démarche :
2.1. Assurer la constance et la qualité des médicaments :
Un procédé bien validé permet de s’assurer que chaque lot de produit respecte les mêmes critères
de qualité. Cela réduit les écarts entre les lots et garantit une fabrication homogène.
2.2. Respecter les exigences réglementaires :
Les organismes de réglementation comme la FDA (Food and Drug Administration) et l’EMA
(European Medicines Agency) imposent aux fabricants pharmaceutiques de démontrer la fiabilité de
leurs procédés de production. La validation est donc essentielle pour obtenir et maintenir
l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament.
2.3. Minimiser les risques liés à la fabrication :
La validation permet d’identifier et de maîtriser les paramètres critiques du procédé, en réduisant la
variabilité du processus, on limite les risques de fabrication de produits non conformes.
2.4. Optimiser l’efficacité et réduire les coûts de production :
Un procédé bien maîtrisé évite les erreurs, les reprises et les pertes de matière première. Cela
permet aux laboratoires pharmaceutiques d’améliorer leur productivité tout en réduisant les
coûts liés aux défauts de fabrication.
2.5. Garantir la sécurité des patients :
La finalité de toute démarche qualité en industrie pharmaceutique est d’assurer la sécurité du
patient. En validant les procédés, on réduit les risques de contamination, de dosage incorrect ou
d’autres anomalies pouvant impacter la santé des consommateurs. (2)

[Link] processus de validation :

La validation traditionnelle des procédés en industrie pharmaceutique est réalisée après le

développement du produit et l’industrialisation du procédé, mais avant la commercialisation.
Elle repose généralement sur la fabrication et l’analyse de trois lots consécutifs à l’échelle de
production, afin de démontrer la reproductibilité du procédé.

Dans certains cas, si le procédé n’a pas encore été mis à l’échelle, des études peuvent être
réalisées sur des lots pilotes, à condition qu’ils représentent au moins 10 % de la taille du lot
de production. Pour les formes orales solides, cette taille doit être d’au moins 100 000 unités
ou 10 % de la production maximale, selon la valeur la plus élevée. Toutefois, la fiabilité des
résultats issus des lots pilotes peut être limitée, notamment pour les petites séries. (3)

II-L’approche de la validation des procédés

La validation des procédés implique une série d’activités se déroulant tout au long du cycle de
vie du produit et du procédé. FDA décrit les activités de validation des procédés en trois
étapes.(1)

1. Stage 1 – Process Design :

La conception du procédé (Process Design) constitue la première étape
fondamentale de la validation des procédé[Link] repose sur la compréhension
scientifique du procédé, l’identification des risques et la définition de
stratégies de contrôle, conformément aux exigences réglementaires
internationales.(1)

1.1. Etapes clés de la conception du procédé :

1.1.1. Définition et planification du procédé de fabrication :

La première étape consiste à décrire de manière détaillée les opérations unitaires, les
équipements, les matières premières et les conditions opératoires, tout en planifiant de
manière rigoureuse leur développement et leur mise en œuvre. Cette définition repose
sur les données issues de la recherche et développement ainsi que sur les études pilotes
ou à l’échelle laboratoire. Parallèlement, une planification détaillée des activités, des
ressources nécessaires et des échéances est mise en place afin d’assurer que chaque
phase du procédé soit scientifiquement justifiée, maîtrisée et documentée de façon
cohérente tout au long du projet.(4)

1.1.2. Évaluation des risques (Identification des attributs qualité critiques et des
paramètres de procédé critiques)

L’identification des paramètres critiques (CPP) et des attributs qualité

critiques (CQA) est centrale. Les CQA correspondent aux propriétés
physiques, chimiques, biologiques ou microbiologiques du produit fini qui
doivent être maintenues dans des limites spécifiées pour assurer la qualité
du médicament. Ces attributs peuvent inclure, par exemple, la pureté, la
concentration, la stérilité, la dissolution ou la stabilité du produit. Les CPP
sont les variables du procédé qui ont un impact direct sur ces CQA. Ce sont
des paramètres tels que la température, le pH, la vitesse de mélange, le
temps de réaction ou la pression, dont la variation peut entraîner une
déviation des CQA et donc une non-conformité du produit

1.1.3. La Conception d’expériences (DoE)

Le DoE statistique, en tant qu’outil puissant, est encouragé à être utilisé pendant la Phase 1 de
la conception du procédé. Les objectifs du DoE doivent inclure :
• Déterminer quels paramètres d’entrée du procédé ont un effet significatif sur les attributs
qualité en sortie.
• Aider à déterminer les niveaux du « design space » des paramètres d’entrée qui produiront
des résultats acceptables pour les attributs qualité en sortie.
• Optimiser les attributs qualité en sortie, tels que le rendement et les niveaux acceptables
d’impuretés.
• Déterminer les niveaux des paramètres d’entrée qui aboutiront à un procédé robuste,
réduisant la sensibilité du procédé à la variabilité des paramètres.
• Le DoE diffère de l’approche expérimentale classique, où un seul paramètre est modifié
tandis que les autres restent constants.
Le type d’expérimentation « un facteur à la fois » peut ne pas permettre de déterminer
efficacement les interactions entre les paramètres, lorsque l’effet d’un paramètre sur un
attribut qualité dépend du niveau des autres paramètres. Les étapes de base de l’approche DoE
sont résumées ci-dessous.

Déterminer les paramètres d’entrée et les attributs qualité en sortie à étudier. Cela est mieux
réalisé dans le cadre d’une approche d’équipe pour identifier les paramètres critiques de
procédé potentiels et les attributs qualité critiques, comme discuté dans la section précédente
sur l’évaluation des risques. Dans de nombreux cas, le procédé peut être bien compris et les
paramètres et attributs à tester facilement déterminés.
S’il y a un grand nombre de paramètres d’entrée à étudier, un plan de criblage initial tel qu’un
plan factoriel fractionnaire peut être utilisé.
Le but d’une expérimentation de criblage est d’identifier les paramètres critiques ayant l’effet
statistique le plus important sur les attributs qualité.
Étant donné que les plans de criblage n’identifient pas toujours clairement les interactions, le
nombre réduit de paramètres identifiés par l’expérience de criblage sera inclus dans d’autres
expérimentations

1.1.4. La stratégie de contrôle :

La stratégie de contrôle développée après l’identification des paramètres critiques du procédé

(CPP) est essentielle pour garantir que le procédé reste maîtrisé et que le produit fini respecte
les spécifications de qualité. Cette stratégie définit précisément les points de surveillance, les
limites d’acceptation et les actions correctives à mettre en œuvre en cas de dérive. La stratégie
de contrôle établit quels paramètres doivent être surveillés en continu ou périodiquement,
ainsi que les méthodes et fréquences de contrôle. Ces points de surveillance sont choisis en
fonction des CPP identifiés lors de la phase de conception et des risques associés. Les limites
d’acceptation sont fixées sur la base des connaissances scientifiques acquises lors du
développement et des essais pilotes, conformément aux exigences réglementaires (ICH Q8,
Q9, Annexe 15 des BPF). Ces limites définissent la plage dans laquelle le procédé doit opérer
pour assurer la qualité du produit.
En cas de dépassement des limites fixées, la stratégie prévoit des actions correctives
immédiates pour ramener le procédé sous contrôle, ainsi que des investigations approfondies
pour identifier les causes racines. Cette approche s’inscrit dans un système de gestion de la
qualité intégrant des procédures CAPA (Corrective and Preventive Actions) qui permettent
non seulement de corriger les écarts, mais aussi de prévenir leur réapparition.

1.1.5. Documentation et justification :

Toutes les décisions, résultats expérimentaux, analyses de risques et stratégies de contrôle

doivent être rigoureusement documentés. Cette documentation constitue la base du dossier de
validation et sera utilisée lors des phases ultérieures (qualification, vérification continue) ainsi
que lors des inspections réglementaires(4)

2. Stage 2 ― Process Qualification :

Le Stage 2 de la validation des procédés, appelé Qualification du procédé (Process

Qualification), constitue une étape essentielle du cycle de vie de la validation. Cette phase a
pour objectif de démontrer que le procédé développé au cours du Stage 1 est capable de
fonctionner de manière reproductible, robuste et maîtrisée dans un environnement de
production industrielle réel. Elle permet ainsi de valider l’efficacité de la stratégie de contrôle
mise en place en amont, tout en générant des données scientifiques attestant que le procédé
garantit la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit final conformément aux exigences
réglementaires et aux spécifications définies.

2.1. Étapes clés de la Qualification du procédé

2.1.1. Qualification des installations et des équipements :

La qualification des installations et des équipements est une étape structurée et

réglementée dans l’industrie pharmaceutique, visant à garantir leur conformité
aux spécifications techniques, aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) et aux
exigences des autorités sanitaires (FDA, EMA, ANSM). Elle se décompose en
quatre phases clés :

a. Qualification de conception (DQ – Design Qualification)

La DQ valide que la conception de l’équipement ou de l’installation répond aux besoins
opérationnels et réglementaires avant sa fabrication ou son achat. Elle inclut :

Analyse des exigences utilisateurs : définition des spécifications techniques (capacité,

matériaux, plages opératoires).

Vérification des documents du fabricant : plans, schémas, certifications (ex. : conformité CE,
GAMP 5).

Évaluation des risques : identification des points critiques liés à la conception (ex. : matériaux
incompatibles avec le produit).

Exemple : Pour un réservoir de mélange, la DQ vérifie que sa capacité, son revêtement

intérieur (inox 316L) et ses systèmes de contrôle répondent aux exigences du procédé.(5)

b. Qualification d’installation (IQ – Installation Qualification)

L’IQ confirme que l’équipement est installé correctement selon les spécifications du fabricant
et les BPF. Elle couvre :

Vérification physique : placement, ancrage, raccordements (électriques, fluides).

Documentation : manuels, listes de composants, certificats d’étalonnage.

Tests de base : alimentation électrique, communication avec les systèmes SCADA.

Exemple : Pour un autoclave, l’IQ vérifie le serrage des joints, le branchement de la vapeur et
l’étalonnage des capteurs de température.(5)

c. Qualification opérationnelle (OQ – Operational Qualification)

L’OQ démontre que l’équipement fonctionne dans les plages opératoires définies. Elle inclut :

Tests de performance : vitesse, température, pression, etc.

Vérification des alarmes et des sécurités (ex. : arrêt d’urgence).

Études de répétabilité : fonctionnement stable sur plusieurs cycles.

Exemple : Pour une machine de remplissage aseptique, l’OQ teste la précision du dosage et la
stérilité du flux laminaire.(5)
d. Qualification de performance (PQ – Performance Qualification)

La PQ valide que l’équipement fonctionne de manière reproductible en conditions réelles de

production. Elle implique :

Utilisation de matières premières réelles (excipients, principes actifs).

Production de lots tests avec surveillance des paramètres critiques (CPP).

Analyse statistique des données (ex. : variabilité des mesures de pH).

Exemple : Pour un système de purification d’eau, la PQ vérifie la conductivité (<1,3 µS/cm)

et l’absence d’endotoxines sur trois lots consécutifs.(5)

2.1.2. La Qualification de la Performance du Procédé (PPQ) :

La Qualification de la Performance du Procédé (PPQ) constitue l’étape clé du Stage 2 de la

validation des procédés pharmaceutiques. Cette phase intègre à la fois la qualification des
équipements (PQ) et la validation du procédé lui-même, Les objectifs de cette phase sont
multiples : confirmer la reproductibilité du procédé à l’échelle commerciale, valider sa
robustesse face à des variations maîtrisées (comme l’utilisation de lots de matières premières
différents), apporter des preuves scientifiques de conformité aux CQA (attributs qualité
critiques), et garantir que le procédé satisfait aux critères réglementaires avant la mise sur le
marché du produit. Elle contient quatre étapes clés :

a. Préparation du protocole PPQ : Le protocole doit inclure :

 Description détaillée du procédé : équipements, paramètres critiques (CPP), et étapes
clés.
 Plan d’échantillonnage : nombre de lots (généralement 3 lots consécutifs), points de
prélèvement, et fréquence.
 Critères d’acceptation : limites pour les CQA (ex. : pureté ≥ 99 %, stérilité).
 Méthodes analytiques : techniques de contrôle en ligne (PAT) ou en laboratoire.

b. Production des lots PPQ :

 Conditions de production réelle : utilisation de matières premières commerciales et

d’équipements qualifiés (IQ/OQ/PQ).
 Surveillance renforcée : enregistrement en temps réel des CPP (température, pression,
pH) via des capteurs PAT.
  Tests intermédiaires : contrôles en cours de fabrication (ex. : dosage, stérilité
partielle).

c. Analyse statistique des données :

 Évaluation de la variabilité : analyse intra-lot et inter-lots pour confirmer la stabilité du

procédé. Outils utilisés : intervalles de tolérance (TI) et indice de capabilité (PpK)
pour calculer la confiance statistique.
 Gestion des écarts : application de procédures CAPA pour les résultats hors
spécifications.

d. Rapport PPQ :

 Synthèse des résultats : conformité aux critères d’acceptation et justification des écarts
mineurs. Recommandations : ajustements des paramètres ou des contrôles si
nécessaire.
 Approbation finale : signature par les responsables qualité et production avant
commercialisation.

3. Stage 3 ― Continued Process Verification :

La Continued Process Verification (CPV) constitue la troisième étape de la validation des

procédés en industrie pharmaceutique. Cette approche vise à assurer, de façon continue, que
le procédé de fabrication reste sous contrôle et conforme aux exigences de qualité tout au long
de la production commerciale. Contrairement à la validation traditionnelle, qui s’appuie
principalement sur des preuves documentées avant la production, la CPV repose sur une
surveillance dynamique et en temps réel, garantissant une qualité constante tout au long du
processus de fabrication.

La CPV s’appuie sur la collecte et l’analyse régulières de données issues de la production,

notamment grâce à l’utilisation de technologies analytiques avancées (PAT). Ces outils
permettent de surveiller en continu les paramètres critiques du procédé et les attributs de
qualité du produit, même en présence de variations des matières premières. L’objectif est de
garantir que chaque lot fabriqué respecte les spécifications prédéfinies, en détectant
précocement les écarts potentiels et en mettant en place des actions correctives ou
préventives adaptées.

La mise en œuvre de la CPV nécessite l’établissement d’un plan structuré de surveillance,

intégrant des méthodes statistiques robustes pour l’analyse des tendances et la détection des
variations significatives. Les données collectées doivent être interprétées par du formé ou un
statisticien compétent en contrôle statistique des procédés (SPC), afin de mesurer la stabilité
et la capabilité du procédé. Il est également essentiel de maintenir une communication active
entre les équipes de production et de qualité, afin de partager les observations, discuter des
tendances et décider des mesures à prendre en cas d’écart.

Enfin, la CPV s’inscrit dans une démarche d’amélioration continue, où les informations
recueillies peuvent conduire à l’optimisation des procédés, à l’ajustement des paramètres de
contrôle ou à la modification des conditions opératoires. Toute modification doit être
documentée, justifiée et approuvée selon les exigences réglementaires, afin de garantir la
conformité et la robustesse du procédé validé.

1. Food and Drug Administration. Guidance for Industry - Process Validation: General
Principles and Practices. 2011.

2. Pawar KN, Kadam SP, Kumar [Link] DrV. Kumar A, Sharma P, Verma S. A
Comprehensive Review on Process Validation. International Journal of Pharmaceutical
Sciences. 2023. Int J Pharm Res Appl. janv 2025;10(1):1083-98.
3. European Medicines Agency. Guideline on process validation for finished products -
information and data to be provided in regulatory submissions.
EMA/CHMP/CVMP/QWP/749073/2016. 2016.

4. Gorsky I, Baseman HS, éditeurs. Title page. In: Principles of Parenteral Solution
Validation [Internet]. Academic Press; 2020 [cité 29 mai 2025]. p. i-iii. Disponible sur:
[Link]

5. Guide des bonnes pratiques de fabrication. Décision du Directeur général de l’ANSM du

29 décembre 2015, modifiée par les décisions des 30 décembre 2016, 6 mai 2019, 26
novembre 2020, 29 décembre 2022, 7 août 2023 et 28 2024.