10-032-E-10

Infertilité masculine
C. Dupont, R. Lévy

L’infertilité est une pathologie du système reproductif définie par l’absence de grossesse après au moins
12 mois de rapports sexuels réguliers, sans contraception. L’infertilité masculine toucherait 10 à 15 %
des hommes en âge de procréer et serait impliquée dans plus de 50 % des cas d’infertilité, associée ou
non à une cause féminine. La prise en charge de l’infertilité masculine est en perpétuelle évolution grâce à
l’introduction de nouveaux concepts et aux avancées médicales tant au niveau diagnostique qu’au niveau
thérapeutique. Les causes de l’infertilité masculine sont diverses et difficiles à classer car parfois complexes
et associées. Elles peuvent concerner différentes étapes de la production spermatique et/ou du transport
des spermatozoïdes, et peuvent être acquises ou congénitales. Depuis plusieurs années, l’implication de
l’environnement dans l’infertilité masculine fait l’objet de nombreuses recherches. Lorsqu’un homme est
pris en charge pour infertilité, tous les facteurs pouvant impacter la fertilité doivent être considérés et un
bilan complet doit être réalisé. L’exploration doit débuter par un interrogatoire et un examen clinique. En
première attention, un spermogramme-spermocytogramme est préconisé. Des tests spermatiques plus
spécialisés peuvent permettre d’affiner le diagnostic. Dans certaines situations, l’imagerie médicale, un
bilan hormonal et des tests génétiques sont nécessaires. Une prise en charge étiologique de l’infertilité
masculine est parfois possible. En l’absence de cause connue, des traitements symptomatiques existent.
En dernier recours, les techniques d’assistance médicale à la procréation sont proposées.
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Mots-clés : Infertilité masculine ; Spermatogenèse ; Étiologie ; Diagnostic ; Traitement

Plan rer la prévalence de l’infertilité dans une population, avec, pour

chacune, des limites méthodologiques et des biais.
■ Introduction 1 Un des indicateurs utilisés est l’estimation du délai nécessaire
Définition et épidémiologie 1 à concevoir (DNC). Deux études de grande envergure, avec des
Rappel sur l’appareil génital masculin 1 méthodologies différentes, ont été réalisées en France. L’enquête
nationale périnatale de 2003 a analysé, rétrospectivement, le DNC
■ Étiologies et causes de l’infertilité masculine 3 de 14 187 femmes venant d’accoucher : elle a estimé à 18 % la fré-
Altération de la spermatogenèse 4 quence d’infertilité après 12 mois de rapports sans contraception
Anomalie du transport des spermatozoïdes 7 et à 8 % après 24 mois [3] . L’inconvénient majeur de cette métho-
Dysfonctions érectiles et problèmes d’éjaculation 7 dologie est l’exclusion des cas de stérilité totale ou de très faible
Désordres hormonaux 8 fertilité. L’observatoire épidémiologique de la fertilité en France
Anticorps antispermatozoïdes 8 s’est affranchi de ce biais en estimant prospectivement le DNC
Rôle des facteurs épigénétiques dans l’infertilité masculine 8 de 867 femmes ayant des rapports sexuels non protégés, sélec-
■ Outils diagnostiques de l’infertilité masculine 8 tionnées à partir d’un échantillon aléatoire de 14 187 femmes.
Anamnèse et examen clinique 8 Il a ainsi été estimé que la prévalence d’infertilité est de 24 % à
Imagerie 9 12 mois et de 11 % à 24 mois [4] . L’infertilité peut être d’origine
Marqueurs biologiques de la fertilité masculine 9 féminine, masculine ou mixte. Dans certains cas, on ne retrouve
■ Traitement de l’infertilité masculine 12 aucune cause : on parle alors d’infertilité idiopathique ou inexpli-
Traitements curatifs 12 quée. L’infertilité masculine toucherait 10 à 15 % des hommes en
Traitements symptomatiques 12 âge de procréer [5] et serait impliquée dans plus de 50 % des cas
Traitements préventifs 13 d’infertilité, associée ou non à une cause féminine [6] .
Compléments alimentaires 13 La prise en charge de l’infertilité masculine est en perpétuelle
■
évolution grâce à l’introduction de nouveaux concepts et aux
Conclusion 14
avancées médicales tant au niveau diagnostique qu’au niveau thé-
rapeutique.

 Introduction Rappel sur l’appareil génital masculin

Définition et épidémiologie Histologie et physiologie testiculaire
L’infertilité est une pathologie du système reproductif définie Épithélium séminifère et tissu interstitiel
par l’absence de grossesse après au moins 12 mois de rap- Les testicules, organes pairs, sont localisés dans les bourses et
ports sexuels réguliers, sans contraception [1] . Cette définition est fixés au scrotum par le gubernaculum testis au niveau de leur
controversée en ce qui concerne la durée, qui peut être rallongée à pôle inférieur. Ils présentent à la fois une fonction endocrine, par
24 mois [2] . Il est relativement difficile de donner des estimations la sécrétion d’hormones sexuelles, et une fonction dite exocrine,
fiables de l’infertilité. Différentes approches existent pour mesu- avec la production de spermatozoïdes.

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Volume 16 > n◦ 2 > avril 2019
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10-032-E-10  Infertilité masculine

Figure 2. Schéma d’un sperma-

tozoïde observé en microscopie
électronique. 1. Tête ; 2. pièce
intermédiaire ; 3. flagelle ; 4. acro-
some ; 5. noyau ; 6. mitochon-
dries ; 7. axonème.

Figure 1. Coupe histologique à faible grossissement d’un tube

séminifère.

Les testicules sont composés de nombreux lobules dans lesquels

se trouvent plusieurs tubes séminifères qui assurent la fonc-
tion exocrine du testicule, c’est-à-dire la production de gamètes
matures : les spermatozoïdes. L’épithélium séminifère est consti-
tué à la fois de cellules somatiques, les cellules de Sertoli, et de
La production des gamètes matures est un processus long et
cellules germinales disposées entre elles sur toute la hauteur de
complexe, finement régulé.
l’épithélium. La position des cellules de Sertoli dans les tubes
séminifères leur confère un rôle fondamental pour le contrôle de
la spermatogenèse. Elles permettent, entre autres, le développe- Régulation de la spermatogenèse
ment des cellules germinales jusqu’au stade de spermatozoïdes Contrôle génétique
et leur progression depuis la lame basale vers la lumière du tube Plusieurs gènes portés par le chromosome Y ont des fonc-
séminifère (Fig. 1). tions spécifiquement masculines. Le gène SRY (sex determining
Le tissu interstitiel comble les espaces entre les tubes sémini- region Y chromosome) joue un rôle fondamental dans le détermi-
fères. Il est constitué en grande partie de cellules de Leydig dont nisme sexuel masculin et le développement de l’appareil génital.
la fonction principale est la synthèse de testostérone qui confère D’autres gènes situés sur le bras long du chromosome Y sont
aux testicules leur fonction endocrine (Fig. 1). impliqués dans la spermatogenèse. Les trois loci AZFa, AZFb et
Les testicules sont localisés dans les bourses, à l’extérieur de la AZFc, situés sur le chromosome Y, sont fondamentaux. Des muta-
cavité abdominale afin de maintenir une température voisine de tions, délétions dans ces régions ont des conséquences graves
34 ◦ C indispensable au bon déroulement de la spermatogenèse. En pour la production spermatique. Le phénotype exact s’étend de
effet, une température trop élevée entraînerait une diminution de l’azoospermie à une oligospermie modérée, et dépend de la région
la production des spermatozoïdes [7] . concernée et de l’étendue de la délétion [8] .

Spermatogenèse Contrôle hormonal

La spermatogenèse est un phénomène continu à partir de la Le fonctionnement testiculaire est sous la dépendance
puberté. Les cellules germinales souches se multiplient et se dif- d’hormones qui agissent de façon endocrine, autocrine et para-
férencient, aboutissant à la formation des spermatozoïdes. On crine.
distingue trois phases : une phase de prolifération des spermato- L’hypothalamus sécrétant la GnRH (gonadotrophine releasing
gonies (mitoses), les phases méiotiques (passage du spermatocyte I hormone) de façon pulsatile stimule la synthèse de LH (lutei-
au spermatocyte II et du spermatocyte II à la spermatide), permet- nizing hormone) et de FSH (follicle stimulating hormone). Ces
tant le brassage de l’information génétique, et la spermiogenèse, gonadotrophines sont sécrétées par les cellules gonadotropes de
au cours de laquelle les spermatides subissent un certain nombre l’antéhypophyse, et interviennent dans la synthèse d’hormones
de remaniements cellulaires pour aboutir aux spermatozoïdes. stéroïdes et dans la production et la maturation des spermato-
La durée totale de la spermatogenèse est constante pour une zoïdes par le testicule.
espèce donnée : elle est de 74 jours chez l’homme. Les spermato- Des récepteurs à la LH sont présents sur les cellules de
zoïdes ainsi formés sont libérés dans la lumière du tube séminifère Leydig. La LH va stimuler la synthèse et la sécrétion de tes-
(spermiation). Ils rejoignent les tubes droits, le rete testis, puis tostérone par ces cellules. La testostérone est nécessaire à la
l’épididyme où leur maturation se poursuit. Ils sont stockés prin- spermatogenèse, mais elle va également être impliquée dans un
cipalement dans la queue de l’épididyme jusqu’à leur émission. rétrocontrôle négatif au niveau hypothalamohypophysaire. La
Le spermatozoïde est une cellule mobile formée de trois par- FSH, via des récepteurs présents sur les cellules de Sertoli, stimule
ties. La tête (4 ␮m/3 ␮m) est composée d’un noyau haploïde, la synthèse d’inhibine B qui exerce un rétrocontrôle négatif sur
d’un cytoplasme réduit et de l’acrosome. Lui font suite la pièce l’hypothalamus et l’hypophyse, et qui stimule la spermatogenèse
intermédiaire (5 ␮m) au niveau de laquelle sont localisées les mito- (Fig. 3).
chondries, puis le flagelle (50␮m), qui confère au spermatozoïde La cellule de Sertoli présente des récepteurs pour la FSH et la
sa mobilité. L’axonème, qui parcourt la longueur du flagelle, est testostérone, les principaux régulateurs hormonaux de la sperma-
composé d’un doublet central de microtubules entouré de neuf togenèse. La FSH exerce son activité via un récepteur à la FSH
doublets périphériques (Fig. 2). Chaque doublet périphérique de (FSHR) couplé à une protéine G, situé sur la membrane des cel-
microtubules est muni d’un bras interne et externe constitué de lules de Sertoli. La testostérone exerce son action en se liant à des
dynéïne. récepteurs aux androgènes localisés dans les cellules de Sertoli.

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 Infertilité masculine  10-032-E-10

– Hypothalamus –

+ GnRH

Rétrocontrôle négatif

Rétrocontrôle négatif
– Hypophyse –

LH + + FSH

R LH Testicules R FSH
Cellule de Cellule de
Leydig Sertoli

Testostérone Inhibine B

Spermatogenèse

Figure 3. Contrôle hormonal. GnRH : gonadotrophine releasing hor-

mone ; LH : luteinizing hormone ; FSH : follicle stimulating hormone.
Figure 4. Anatomie de l’appareil génital masculin. 1. Symphyse
Certaines voies de signalisation sont communes entre la FSH et la pubienne ; 2. corps caverneux (corps érectile) ; 3. corps spongieux (corps
testostérone, mais pas toutes. La FSH régulerait préférentiellement érectile) ; 4. pénis ; 5. sperme ; 6. uretère ; 7. vessie ; 8. vésicules séminales
le développement des spermatogonies, alors que la testostérone (glandes annexes) ; 9. prostate (glande annexe) ; 10. glandes de Cow-
régulerait la phase tardive de la spermiogenèse. La FSH et la per (glandes annexes) ; 11. rectum ; 12. urètre ; 13. canal éjaculateur
testostérone agiraient de façon concomitante pour contrôler le et ampoule déférentielle (voie excrétrice) ; 14. canal déférent (voie excré-
développement des spermatocytes. trice) ; 15. épididyme (voie excrétrice) ; 16. bourse/scrotum ; 17. testicule.

Contrôle autocrine et paracrine

La spermatogenèse est également contrôlée par de nombreux
facteurs autocrines et paracrines qui exercent leur action via le Tableau 1.
réseau de communications intercellulaires. Les cellules de Ser- Principales causes de l’infertilité masculine.
toli produisent de nombreux facteurs (cytokines et facteurs de Altération de la Causes chromosomiques ou
croissance) qui interviennent dans la multiplication et la diffé- spermatogenèse génétiques
renciation des cellules germinales. Parmi les mieux décrits, les Antécédents de cryptorchidie
interleukines (IL-1 et IL-6) jouent un rôle dans la réplication de Traitements gonadotoxiques
l’acide désoxyribonucléique (ADN) des cellules germinales. Varicocèle
Ces notions sont importantes car elles permettent de mieux Infection
comprendre les mécanismes des étiologies de l’infertilité mas- Torsion testiculaire
culine et d’interpréter les résultats des outils utilisés dans le Environnement
diagnostic des causes de l’infertilité masculine. Blocage du transport des Absence de canaux déférents
spermatozoïdes Antécédents infectieux
Trajet des spermatozoïdes après leur libération Antécédents chirurgicaux de l’arbre
urogénital
dans les tubes séminifères Vasectomie
Les spermatozoïdes sont libérés dans la lumière du tube sémini- Dysfonctions érectiles et Dysfonctions érectiles
fère (spermiation). Ils rejoignent les tubes droits, le rete testis puis problèmes d’éjaculation Éjaculation rétrograde
l’épididyme, où leur maturation se poursuit. Ils sont stockés prin- Absence d’éjaculation
cipalement dans la queue de l’épididyme jusqu’à leur émission Blessures médullaires
(éjaculation). Chirurgie de la prostate
Au moment de l’éjaculation, les spermatozoïdes stockés dans Traitements impactant la libido ou
la queue de l’épididyme passent dans le canal déférent, puis au l’éjaculation
niveau de l’ampoule déférentielle, où ils sont rejoints par les sécré- Désordres hormonaux Hypogonadismes hypogonadotropes
tions des glandes annexes (vésicules séminales, prostate, glandes Adénome à prolactine
de Cowper) pour former le sperme qui sera émis en saccades, lors Prise d’anabolisants/stéroïdes
de l’éjaculation, par l’urètre (Fig. 4). Anticorps Antécédents de traumatisme
antispermatozoïdes testiculaire ou épididymaire
Antécédents infectieux
 Étiologies et causes
de l’infertilité masculine
génitales masculines peut être également diagnostiquée : dans
Les causes de l’infertilité masculine sont diverses et difficiles à cette situation, l’infertilité est dite excrétoire. Lorsque l’on parle
classer car elles sont parfois complexes et associées. Elles peuvent d’infertilité masculine, il ne faut pas oublier les dysfonctions érec-
concerner différentes étapes de la production spermatique et/ou tiles et les problèmes d’éjaculation. Des désordres hormonaux au
du transport des spermatozoïdes. niveau hypothalamohypophysaire peuvent impacter à la fois la
La plus fréquente est un défaut de production des spermato- production des spermatozoïdes et les fonctions sexuelles. Enfin,
zoïdes par le testicule. La spermatogenèse est altérée ; on parle plus rarement, la présence d’anticorps antispermatozoïdes peut
alors d’infertilité masculine sécrétoire. Une obstruction des voies diminuer les chances de conception (Tableau 1).

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10-032-E-10  Infertilité masculine

Tableau 2. ment connus mais une surexpression de gènes du chromosome X,

Définition des anomalies spermatiques. impliqués dans l’inflammation, la barrière hématotesticulaire,
Termes Signification le récepteur à FSH et l’augmentation de l’activité aromatase,
semble jouer un rôle important. Le diagnostic peut être porté
Oligo-asthéno-térato- Diminution de la numération, de dès l’adolescence, mais la découverte est souvent faite lors du
zoospermie la mobilité spermatique et bilan d’infertilité. Les hommes avec un syndrome de Klinefel-
(OATS) augmentation des anomalies ter présentent le plus souvent une azoospermie on plus rarement
morphologiques une oligozoospermie très sévère. Lorsqu’une biopsie testiculaire
Oligo-asthéno-zoospermie Diminution de la numération et est réalisée chez un patient présentant un syndrome de Kline-
de la mobilité spermatique felter, des spermatozoïdes sont retrouvés dans un cas sur deux
Oligozoospermie Diminution de la numération avec des chances de grossesse et de naissance vivante approchant
spermatique 50 % [9, 11] .
Asthéno-térato-zoospermie Diminution de la mobilité D’autres anomalies chromosomiques existent :
spermatique et augmentation des • un caryotype 47XYY est retrouvé dans une naissance sur
anomalies morphologiques 1000. Le chromosome Y supplémentaire provient d’une
Asthénozoospermie Diminution de la mobilité non-disjonction pendant la deuxième division de méiose.
spermatique Les hommes atteints de cette anomalie chromosomique
Tératozoospermie Augmentation des anomalies
peuvent être phénotypiquement normaux ou présenter cer-
morphologiques taines caractéristiques typiques telles qu’une grande taille, une
clinodactylie, un hypertélorisme, des désordres cognitifs, un
Azoospermie Absence de spermatozoïdes dans
comportement agressif et une infertilité. L’infertilité n’est pas
l’éjaculat
systématique, mais certains hommes vont présenter une OATS
Nécrozoospermie Diminution de la vitalité des sévère ou une azoospermie : à la biopsie testiculaire, un syn-
spermatozoïdes drome dit de Sertoli cell only (absence de cellules germinales dans
Akinétozoospermie Absence de mobilité spermatique les tubes séminifères) et un arrêt de maturation peuvent être
retrouvés. L’altération des paramètres spermatiques est toujours
associée à une augmentation de la FSH ;
Dans environ 50 % des cas, aucune cause de l’infertilité mas- • les hommes présentant un caryotype 46XX sont rares (0,9 % des
culine n’est identifiée ; on parle alors d’infertilité masculine azoospermies). Les traits phénotypiques les plus fréquents sont
inexpliquée ou idiopathique. un retard pubertaire, une gynécomastie et l’infertilité. Dans 80
à 90 % des cas, on retrouve une translocation du gène SRY sur
le chromosome X. Ces hommes présentent une azoospermie,
Altération de la spermatogenèse avec un phénotype masculin le plus souvent normal. Plus rare-
ment, aucune copie du gène SRY n’est retrouvée : le phénotype
L’altération de la spermatogenèse signifie qu’il y a un défaut
masculin peut être causé par une mutation sur un autosome
dans la production des spermatozoïdes. La quantité de spermato-
ou un chromosome X impliqué dans la cascade du détermi-
zoïdes et/ou la qualité des spermatozoïdes peuvent être altérées.
nisme sexuel (tels que les gènes SOX9 et DAX1 qui peuvent se
Les termes utilisés pour décrire les principales altérations sperma-
substituer au gène SRY). Le plus souvent, la masculinisation est
tiques sont résumés dans le Tableau 2. Les valeurs de référence des
incomplète, mais l’infertilité est systématique [9] ;
paramètres spermatiques selon le manuel de l’OMS (Organisation
• la mosaïque 45X/46XY est une autre anomalie chromosomique
mondiale de la santé) 2010 sont présentées infra.
assez rare et dont les phénotypes sont très variables. En général,
ces hommes peuvent présenter un développement gonadique
Anomalies génétiques impliquées dans incomplet, des testicules en position intra-abdominale, une
l’altération de la production des spermatozoïdes infertilité et un hypospadias. S’il y a une production de sper-
Des anomalies génétiques peuvent être à l’origine d’infertilité matozoïdes, le taux d’aneuploïdie est très élevé et le risque de
en altérant la production de spermatozoïdes. Plusieurs milliers transmission d’anomalies chromosomiques aux enfants impor-
de gènes sont impliqués dans la spermatogenèse. Les désordres tant.
génétiques de l’infertilité masculine sont, pour l’essentiel, des alté- Translocations robertsoniennes. Les translocations robert-
rations chromosomiques, des microdélétions du chromosome Y, soniennes se produisent lorsque deux chromosomes acrocen-
des mutations de gènes et des désordres épigénétiques [9] . triques [12–16] fusionnent leur bras long, entraînant une perte du
matériel génétique du bras court. C’est l’anomalie de structure la
Altérations chromosomiques plus fréquente, retrouvée chez un nouveau-né sur 1000 et 0,9 %
Ces anomalies sont les suivantes. des hommes infertiles. Ces hommes présentent un phénotype
Aneuploïdies. Les hommes infertiles présentent une inci- normal, mais ont une spermatogenèse altérée à cause d’une mau-
dence plus élevée d’anomalies chromosomiques et plus parti- vaise ségrégation des chromosomes. Les conséquences sont une
culièrement d’aneuploïdies (nombre anormal de chromosomes) augmentation importante des aneuploïdies spermatiques et un
(2 à 15 % selon la sévérité de l’OATS [oligo-asthéno-térato- risque de transmettre la translocation aux enfants. Un conseil
zoospermie]) [10] . Elles sont actuellement mises en évidence grâce génétique doit donc être proposé à ces couples.
au caryotype. Les aneuploïdies des chromosomes sexuels sont Inversions autosomiques. Les inversions autosomiques sont
plus fréquentes que celles des autosomes car les recombinaisons des réarrangements chromosomiques n’entraînant pas de perte de
homologues sont réduites à la petite région homologue pseudoau- matériel génétique. Les inversions du chromosome 9 sont les plus
tosomique. fréquemment retrouvées (3 à 5 % des hommes infertiles) : elles
Le syndrome de Klinefelter (47XXY) est la cause génétique peuvent conduire à une azoospermie ou à une oligozoospermie
d’infertilité la plus fréquente (1/600 hommes, 11 % des hommes mais, dans certains cas, les paramètres spermatiques ne sont pas
avec une azoospermie non obstructive). Une non-disjonction au altérés.
cours de la première division de méiose est à l’origine du chro- Microdélétions du chromosome Y. Au niveau du bras long
mosome X supplémentaire. Il proviendrait du spermatozoïde, et du chromosome Y se trouve la région AZF (azoospermia factor) qui
donc du père, dans 60 % des cas. Les conséquences cliniques sont contient des gènes indispensables à la spermatogenèse. Ces gènes
l’infertilité et un hypogonadisme hypergonadotrope. Le spectre sont divisés en trois groupes selon leur localisation : AZFa (proxi-
phénotypique est large et dépend du degré d’inactivation du chro- mal), AZFb (central) et AZFc (distal). Des microdélétions dans
mosome X supplémentaire et du mosaïcisme. ces zones peuvent altérer la spermatogenèse et sont retrouvées
Il est observé chez ces hommes une dégénération progressive chez 10 % des hommes avec une azoospermie non obstructive
des cellules germinales et des cellules de Sertoli (essentiellement et 5 % des hommes avec une oligozoospermie sévère. En cas de
après la puberté). Les mécanismes ne sont pas encore totale- microdélétion dans la région AZFc, les hommes peuvent présenter

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 Infertilité masculine  10-032-E-10

une oligozoospermie sévère ou une azoospermie, mais la produc- en infertilité nécessite un conseil génétique et le couple peut être
tion de spermatozoïdes est généralement suffisante pour retrouver pris en charge en ICSI avec des tests permettant de sélectionner
des spermatozoïdes après extraction chirurgicale et les utiliser des spermatozoïdes vivants (tel que le test hypo-osmotique) [13] .
en injection intracytoplasmique d’un spermatozoïde (ICSI). En
revanche, les délétions comprenant toute la région AZFb sont de
très mauvais pronostic : à la biopsie testiculaire, un arrêt précoce
Antécédents de cryptorchidie
de maturation des cellules germinales est observé. Les délétions La cryptorchidie est une des anomalies congénitales de l’arbre
complètes de la région AZFa sont rares et ont le plus mauvais urogénital la plus fréquente. Elle est caractérisée par un défaut de
pronostic : les hommes présentent systématiquement une azoo- migration des testicules dans les bourses. Elle peut toucher 2 à
spermie avec un syndrome Sertoli cell only [9] . Les délétions peuvent 5 % des enfants nés à terme, mais peut être résolutive dans les
aussi être localisées seulement sur une partie de la région concer- mois qui suivent la naissance. Elle persiste chez 1 % des enfants
née ou au contraire étendues sur plusieurs régions, rendant donc le à un an [14, 18] . Elle peut être uni- ou bilatérale et est probable-
spectre phénotypique plutôt large. Une prise en charge en inferti- ment due à un défaut de production d’androgènes. La mutation
lité doit donc nécessiter une réunion pluridisciplinaire validant du gène INSL3 ou de son récepteur LGR8 est une cause génétique
l’indication d’extraction chirurgicale des spermatozoïdes et un fréquente de cryptorchidie. Les testicules restent positionnés dans
conseil génétique. la cavité abdominale ou sont présents sur le trajet de migration
vers les bourses. Les conséquences sont des altérations histolo-
Mutations d’un gène unique giques progressives, qui pourront avoir des conséquences à plus
Plus de 3000 gènes ont été associés à la spermatogenèse, mais long terme sur la spermatogenèse. Le traitement doit être entrepris
très peu ont été évalués dans l’infertilité masculine. le plus tôt possible dans l’enfance, afin de limiter les conséquences
Gènes impliqués dans la globozoospermie ou le syndrome à long terme, telles qu’une augmentation du risque de carcinome
des têtes rondes. La globozoospermie est un défaut des sperma- testiculaire, et un risque élevé d’infertilité. Le risque d’infertilité
tozoïdes relativement rare (< 0,1 % des patients infertiles) mais est beaucoup plus important si la cryptorchidie est bilatérale [18] .
associé à une tératozoospermie très sévère. Dans ce syndrome, les
spermatozoïdes sont caractérisés par une absence d’acrosome ;
Traitements gonadotoxiques
les spermatozoïdes dépourvus d’acrosome ont une tête ronde
et sont ainsi incapables de féconder l’ovocyte. La mutation du Les médicaments ou traitements prescrits lors de la prise en
gène DPY19L2 est la cause la plus fréquente de globozoospermie, charge de certaines pathologies peuvent avoir un impact sur la
mais les mutations des gènes SPATA16 et PICK1 sont aussi asso- fertilité masculine par différents mécanismes. Les mécanismes
ciées à ce phénotype. Les résultats d’une prise en charge en ICSI d’action sont souvent complexes, parfois méconnus : ils peuvent
chez ces hommes sont très médiocres car, en l’absence d’acrosome, moduler l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique ou agir direc-
l’activation de l’ovocyte ne se fait pas spontanément correcte- tement au niveau testiculaire en altérant la spermatogenèse ou la
ment [17] . Des naissances ont pu être obtenues avec des techniques maturation épididymaire, mais ils peuvent aussi avoir un impact
comme l’IMSI ou l’activation ovocytaire [12] . sur les fonctions sexuelles (cf. infra). Selon les traitements, les
Gène TEX11 : « testis expressed 11 ». Le gène TEX11 localisé effets peuvent être réversibles ou irréversibles [19] (Tableau 3).
sur le chromosome X code une protéine qui régule la recombinai- Même si les effets gonadotoxiques cytotoxiques sont poten-
son des chromosomes homologues. Des mutations du gène TEX11 tiellement réversibles, dans certaines situations il est nécessaire
ont été retrouvées chez 2 à 7 % des hommes présentant une azoo- d’envisager l’autoconservation de gamètes car certains traite-
spermie et sont associées à une apoptose des spermatocytes et des ments peuvent être également tératogènes, et aucune fenêtre
arrêts de maturation. thérapeutique ne peut être proposée. Le Centre de référence sur les
Gène Aurorakinase C. La macrozoospermie est une anoma- agents tératogènes chez la femme enceinte conseille d’arrêter les
lie spermatique rare dans laquelle les spermatozoïdes ont une tête traitements tératogènes ou mutagènes au moins trois mois avant
de taille très augmentée et souvent plusieurs flagelles. Dans ce la conception et, si le traitement est repris pendant la grossesse,
syndrome, pratiquement tous les spermatozoïdes présentent une d’avoir des rapports protégés car les molécules peuvent être retrou-
aneuploïdie. Des mutations au niveau du gène Aurora kinase C vées dans le liquide séminal et traverser les muqueuses féminines.
(AURKC) ont été identifiées chez ces patients. Le gène AURKC Certaines données, montrant une persistance des aneuploïdies
code une sérine/théonine kinase essentiellement exprimée dans spermatiques 12 à 24 mois après l’arrêt des traitements, incite-
le testicule et est impliqué dans la ségrégation des chromosomes raient même à attendre plus longtemps avant la conception [20, 21] .
et la division cellulaire au cours de la méiose. Une prise en charge
en assistance médicale à la procréation intraconjugale n’est pas Traitements pouvant altérer la spermatogenèse [22]
possible [17] . Il s’agit des traitements décrits ci-après.
Dyskinésie ciliaire primitive. La dyskinésie ciliaire primitive Anticancéreux. Les chimiothérapies, la radiothérapie ou leur
est avant tout une maladie respiratoire caractérisée par une bron- association entraînent une diminution significative de la qualité
chite chronique. Dans 50 % des cas, il existe un situs inversus spermatique et un risque d’infertilité important. Les chances de
(inversion en position miroir des organes par rapport à la situation récupération d’une spermatogenèse post-traitement dépendent
normale). On parle alors de syndrome de Kartagener. La maladie du terrain, du type de cancer, de la valeur des paramètres
peut être due à des mutations des gènes codant les bras de dynéïne spermatiques avant traitement (qui peuvent être altérés en cas
externe (DNAH5, DNAI1, etc.). La transmission est autosomique d’altération de l’état général) et du traitement administré. Une
récessive et la prévalence est estimée à un cas sur 20 000 (Orpha- autoconservation de spermatozoïdes, avant le début des traite-
net). Les conséquences sont un dysfonctionnement ciliaire ; les ments, doit être systématiquement envisagée.
cils mobiles, situés principalement au niveau des voies aériennes, Agents alkylants (cyclophosphamide, chlorméthine, chlorambucil,
sont concernés, ce qui entraîne une atteinte de l’arbre respiratoire. méphalan, ifosfamide, busulfan, carmustine, etc.) et sels de pla-
L’axonème, qui parcourt la longueur du flagelle, est composé de tines (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine). Ces agents alkylants et
neuf doublets de microtubules agencés autour d’une paire centrale autres sont connus pour être très gonadotoxiques et responsables
de microtubules et connectés entre eux par des bras de dynéïne. d’azoospermie. Dans les protocoles de chimiothérapie, ils sont
Cette anomalie entraîne également une diminution très impor- souvent associés à d’autres agents anticancéreux. Leur mécanisme
tante du mouvement des spermatozoïdes (asthénozoospermie) d’action est une liaison des groupes alkyles aux bases d’ADN : ils
ou une absence complète de mobilité (akinétozoospermie). La empêchent la division des cellules qui ont une réplication rapide.
recherche de cette pathologie doit être réalisée chez un patient Ils entraînent donc une altération de l’épithélium séminifère qui
présentant une asthénozoospermie sévère ou une akinétozoosper- peut être irréversible.
mie avec une vitalité spermatique normale. Chez ces patients, on Antimétabolites (mercaptopurine, azathioprine, fludarabine, métho-
recherche des antécédents de pathologie respiratoire. Le diagnos- trexate, 5-fluorouracile, gemcitabine, cytarabine). Les antiméta-
tic peut être fait par le test à la saccharine ou par analyse de la bolites agissent comme de faux substrats et bloquent le
muqueuse ciliaire en microscopie électronique. La prise en charge développement des cellules en interférant avec la synthèse d’ADN.

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10-032-E-10  Infertilité masculine

Tableau 3.
Principaux traitements impactant les fonctions de reproduction masculine.
Classes Molécules Mécanisme d’action et impact sur les fonctions de
reproduction masculine
Agents alkylants (anticancéreux) Cyclophosphamide, chlormethine, Liaison des groupes alkyles aux bases
chlorambucil, méphalan, ifosfamide, d’ADN : inhibition la division des
busulfan, carmustine, etc. cellules → altération de l’épithélium
Sels de platines (anticancéreux) Cisplatine, carboplatine, oxaliplatine... séminifère (± irréversible)
Antimétabolites (anticancéreux) Mercaptopurine, azathioprine, fludarabine, Agissent comme de faux substrats : bloquent le
méthotrexate, 5-fluorouracile, gemcitabine, développement des cellules en interférant avec la synthèse
cytarabine, etc. d’ADN → altération des paramètres spermatiques
(± réversible en fonction des associations)
Immunosuppresseur Sirolimus, azathioprine et mycophénolate Pas d’altération de la spermatogenèse de façon définitive,
mofétil, etc. mais des effets mutagènes et tératogènes
Immunomodulateurs Dabrafénib, thalidomide, etc. Peu d’effet sur la spermatogenèse et risque tératogène
Inhibiteurs de la recapture de sérotonine Fluoxétine, paroxétine, citalopram, etc. Hyperprolactinémie : inhibition de l’axe
Tricycliques (antidépresseurs) Imipramine hypothalamohypophysaire → altérations des paramètres
spermatiques (faible niveau de preuve)
Antipsychotiques Chlorpromazine, halopéridol, etc. Diminution de la libido et anorgasmies (souvent rapportées)
(réversibles)
Traitements hormonaux Stéroïdes anabolisants, testostérone, etc. Inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique →
hypogonadisme hypogonadotrope + inhibition de la
spermatogenèse → azoospermie (réversible en 3 à 12 mois
après l’arrêt)
Antiandrogènes Finastéride, acétate de cyprotérone, etc. Antiandrogènes : altération des paramètres spermatiques
(réversible)
Alphabloquants Tamsulosin, silodosin, etc. Antagonistes des récepteurs ␣1-adrénergiques des muscles
lisses → troubles de l’éjaculation (éjaculation rétrograde et
anéjaculation)

S’ils ne sont pas associés à d’autres traitements, ils peuvent entraî- Stéroïdes anabolisants et testostérone. La prise de trai-
ner une altération des paramètres spermatiques réversible. tement à base d’hormone ou de testostérone inhibe l’axe
Radiothérapie. L’effet gonadotoxique de la radiothérapie dépend hypothalamo-hypophyso-gonadique et entraîne un hypogona-
de la dose utilisée. La spermatogenèse est affectée dès 0,1 à 1,2 Gy disme hypogonadotrope avec une inhibition de la spermatoge-
et les dommages irréversibles apparaissent avec une dose de 4 Gy. nèse et une azoospermie. À l’arrêt des traitements, l’azoospermie
Les cellules de Leydig sont plus résistantes aux radiations et sup- est réversible en 3 à 12 mois.
portent jusqu’à 30 Gy [16] . Antiandrogènes. Le finastéride et l’acétate de cyprotérone
utilisés pour le traitement du cancer de la prostate altèrent les
paramètres spermatiques. Même si les effets sont réversibles, un
Autres classes de médicaments arrêt du traitement n’est pas toujours possible et une autocon-
Pour les autres classes de médicaments, l’impact sur la sperma- servation de spermatozoïdes doit être proposée chez les hommes
togenèse est plus controversé et les effets sont le plus souvent jeunes.
réversibles. Une cryopréservation peut toutefois être proposée si
l’âge de la femme est avancé pour ne pas retarder un désir de Varicocèle
grossesse.
Les varicocèles sont des veines dilatées du plexus pampiniforme
Immunosuppresseur. Les immunosuppresseurs ne semblent
du scrotum. Elles sont fréquentes dans la population masculine
pas altérer la spermatogenèse de façon définitive, mais cer-
(fréquence d’environ 15 %) ; 20 % des hommes avec une varico-
taines molécules peuvent avoir un effet délétère par leurs effets
cèle présentent une infertilité. Les varicocèles apparaissent du côté
mutagènes et tératogènes (sirolimus, azathioprine et mycophé-
gauche dans 90 % des cas car l’anatomie du complexe veineux est
nolatémofétil). Pour les autres immunosuppresseurs, le niveau de
différente à droite et à gauche : la veine spermatique gauche se
preuve de l’effet délétère reste faible.
jette dans la veine rénale gauche où la pression est plus impor-
Immunomodulateurs. Concernant les anticorps monoclo-
tante que la veine cave inférieure dans laquelle se jette la veine
naux, les données sont insuffisantes pour proposer des recom-
spermatique droite.
mandations, mais il ne semble pas exister un impact très délétère
Les varicocèles peuvent jouer un rôle dans l’infertilité de diffé-
sur la spermatogenèse.
rentes manières. Elles peuvent générer une hypoxie testiculaire,
Les inhibiteurs du tumor necrosis factor α (TNF-␣) ne semblent
une apoptose des cellules germinales, un stress oxydatif, une
pas nécessiter de cryopréservation ou de fenêtre thérapeutique
hypertension des veines spermatiques et une augmentation de la
mais, pour d’autres traitements (dabrafénib, thalidomide, etc.), il
température testiculaire. Le traitement chirurgical d’une varico-
est recommandé une cryopréservation ou une fenêtre thérapeu-
cèle a souvent fait débat, mais des données concluent que, chez
tique avant la conception afin d’éviter les risques tératogènes.
les hommes présentant une varicocèle palpable et des paramètres
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et salicylate. La sulfa-
spermatiques altérés, un traitement de la varicocèle par embolisa-
salazine à des doses chroniques entraîne une altération réversible
tion peut améliorer les paramètres spermatiques et les chances de
des paramètres spermatiques.
grossesse [23] .
Antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, citalopram, etc.).
Les inhibiteurs de la recapture de sérotonine sont responsables
d’hyperprolactinémie qui inhibe l’axe hypothalamohypophy- Infections
saire. Des altérations au niveau des paramètres spermatiques ont Les infections de l’arbre génital masculin sont impliquées dans
été observées. environ 15 % des infertilités masculines. Les bactéries, les virus,
Antipsychotiques (chlorpromazine, halopéridol, etc.). Les les parasites et les levures peuvent altérer différents sites du trac-
neuroleptiques sont responsables d’hyperprolactinémie en blo- tus génital mâle tels que les testicules, l’épididyme et les glandes
quant la sécrétion centrale de dopamine. accessoires. Les spermatozoïdes peuvent être directement la cible

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 Infertilité masculine  10-032-E-10

de ces infections, qui peuvent altérer leur production, leur déve- associée à une obstruction congénitale bilatérale des épididymes
loppement, leur maturation ou leur transport [24] . Chlamydia ou une agénésie d’un ou des deux canaux déférents. Environ
trachomatis, Neisseria gonorrhoeae et Escherichia coli sont des causes 2000 mutations du gène CFTR ont été identifiées à ce jour mais,
très fréquentes d’orchiépididymite bactérienne. Les oreillons sur- en fonction des mutations, les mécanismes moléculaires diffèrent
venant en postpuberté sont la principale cause d’orchiépididymite et les phénotypes des porteurs sont variables. Les patients por-
virale. teurs des mutations sévères vont développer une mucoviscidose
(1/3500 naissances) alors que ceux porteurs de mutations moins
Torsion testiculaire sévères vont présenter une ABCD isolée. Ils peuvent être porteurs
de mutations homozygotes ou hétérozygotes, les allèles mutés les
Le plus souvent, la torsion testiculaire survient en l’absence
plus fréquents étant le F508del, le 5T et le R117H [9] . Une prise
d’éléments déclencheurs, mais il existe quelques facteurs de risque
en charge en assistance médicale à la procréation (AMP) de ces
connus tels qu’une augmentation du volume testiculaire, une
patients doit entraîner la recherche de mutations du gène CFTR
tumeur testiculaire, un antécédent de cryptorchidie. La torsion
chez la conjointe et, si nécessaire, un conseil génétique.
va d’abord entraîner une obstruction du retour veineux, puis une
ischémie, dont l’intensité dépend de la durée de la torsion et du
Antécédents infectieux
degré de rotation du cordon spermatique. Si la prise en charge
n’est pas suffisamment rapide (dans les 4 à 6 h), le risque majeur Une infection du tractus génital masculin peut entraîner une
est l’atrophie ou la perte du testicule entraînant une altération de inflammation sévère des parties concernées (épididyme, canaux
la fertilité [25] . déférents, prostate, vésicules séminales, etc.) et aboutir à une obs-
truction empêchant le passage des spermatozoïdes au moment de
Environnement l’éjaculation. C. trachomatis et N. gonorrhoeae sont les agents les
plus fréquents d’urétrite, de prostatite et d’obstruction du tractus
Le déclin de la concentration spermatique est un sujet de spermatique [24] .
santé publique qui inquiète les professionnels depuis de nom-
breuses années. Une méta-analyse rapporte que la concentration Antécédents chirurgicaux de l’arbre urogénital
spermatique a chuté de 52,4 % entre 1973 et 2011 [26] . De nom-
breux facteurs concernant le mode de vie et l’environnement sont Après prostatectomie, une infertilité obstructive est systéma-
susceptibles d’agir sur la production spermatique et la fertilité. tiquement observée. D’autres gestes chirurgicaux au niveau de
L’exposition peut se produire pendant la vie adulte, mais éga- l’arbre génital masculin peuvent être à l’origine d’anomalies ou
lement avoir eu lieu in utero, pendant la période prénatale [27] , d’obstacles empêchant l’émission des spermatozoïdes.
l’enfance ou l’adolescence.
Parmi ces facteurs environnementaux, on peut citer, entre Vasectomie
autres, l’alimentation (nutrition inadéquate pouvant entraîner La vasectomie est une méthode définitive de contraception
surpoids et obésité ou carences nutritionnelles), le stress, le masculine. Elle consiste à ligaturer chirurgicalement les deux
tabac et l’alcool. L’exposition à la pollution, aux radiations, aux canaux déférents afin d’empêcher les spermatozoïdes d’être
fortes températures et aux toxiques environnementaux comme émis au moment de l’éjaculation. Dans de rares cas, certains
le plomb, le cadmium, le mercure, les pesticides et les herbicides hommes souhaitent revenir sur leur décision et demandent une
compromettent la production de spermatozoïdes. reperméabilisation des canaux déférents. Cette procédure est la
Les perturbateurs endocriniens auxquels les hommes sont expo- vasovasostomie mais n’est pas efficace dans 20 à 30 % des cas [31] .
sés par l’air, la nourriture, l’eau potable et les cosmétiques sont Une autoconservation de spermatozoïdes est donc conseillée
impliqués non seulement dans la détérioration de la qualité du avant cette intervention.
sperme mais aussi dans l’incidence des cancers testiculaires [28] .
Les xéno-estrogènes, les biphénylespolychlorés, les furanes, les
dioxines, les phtalates et les parabens sont hautement résistants à Dysfonctions érectiles et problèmes
la dégradation et s’accumulent dans l’environnement et le corps d’éjaculation
humain. Ils inhibent l’axe hypothalamohypophysaire et altèrent
le développement testiculaire fœtal. Des cellules embryonnaires Les dysfonctions sexuelles masculines seraient responsables
persistent dans l’épithélium germinal et prédisposent au cancer du d’infertilité dans environ 5 % des cas.
testicule. De plus, ces perturbateurs endocriniens entraînent une
augmentation du stress oxydant et endommagent la membrane Dysfonctions érectiles
et l’ADN spermatique.
La prévalence des dysfonctions érectiles est plus importante
Le syndrome de dysgénésie testiculaire est un syndrome asso-
chez les hommes infertiles que chez les hommes fertiles. Même si
ciant un hypospadias, une cryptorchidie, une altération des
elles sont plutôt rares chez les hommes jeunes, les dysfonctions
paramètres spermatiques et une tumeur des cellules germinales.
érectiles doivent être prises en charge car elles peuvent être le signe
L’exposition à des perturbateurs endocriniens ou à des toxiques
de troubles psychologiques tels que la dépression, ou peuvent être
dès la vie intra-utérine semble être une piste privilégiée pour expli-
le signe de refus de paternité. Une prise en charge psychologique
quer l’augmentation de la fréquence de ces anomalies [29] .
et/ou sexologique doit être proposée à ces patients.
Lorsque l’on parle de dysfonctions érectiles, il ne faut pas
Anomalie du transport des spermatozoïdes oublier les causes organiques telles que l’obésité, le diabète,
l’hypertension artérielle, les dyslipidémies et l’hypogonadisme,
Dans ce chapitre sont décrites les causes d’infertilité mascu- qui peuvent bénéficier d’un traitement étiologique, ou les causes
line liées à un blocage du transport des spermatozoïdes dans le iatrogènes telles qu’une chirurgie prostatique [32] .
tractus génital masculin. Ces causes peuvent être congénitales ou
acquises. Elles sont de type obstructif ou sont liées à une absence Troubles de l’éjaculation
ou agénésie de certaines parties des canaux du tractus [30] .
Dans cette catégorie sont incluses les éjaculations prématurées,
les éjaculations rétrogrades totales et les anéjaculations.
Absence de canaux déférents L’éjaculation prématurée n’empêchera pas la fécondation à
Une absence uni- ou bilatérale des canaux déférents est une condition qu’il y ait régulièrement pénétration et éjaculation
cause documentée d’infertilité masculine. L’absence bilatérale intravaginale. En revanche, une éjaculation ante portas systéma-
de canaux déférents (ABCD) entraîne une azoospermie et est tique est une cause d’infertilité masculine.
souvent associée à des mutations du gène CFTR (cystic fibrosis Les anéjaculations d’origine psychologique sont les plus fré-
transmembrane regulator). La recherche de la mutation du gène quentes. Elles peuvent être liées à un refus de paternité ou
CFTR (localisé sur le chromosome 7) doit donc être systémati- à d’autres problèmes psychologiques et doivent faire l’objet
quement proposée chez les hommes présentant une azoospermie d’une prise en charge ciblée. Les anéjaculations peuvent aussi

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10-032-E-10  Infertilité masculine

avoir une origine médicale ou chirurgicale. Ainsi, le diabète, les dysfonctions sexuelles et des troubles de la libido font partie des
alphabloquants, les chirurgies du col vésical, les curages ganglion- signes cliniques évocateurs, qui doivent être accompagnés d’un
naires péritonéaux peuvent être responsables d’anéjaculation ou dosage de prolactine. L’hyperprolactinémie entraîne une inhi-
d’éjaculation rétrograde [32] . bition de la sécrétion pulsatile de GnRH et un hypogonadisme
L’éjaculation rétrograde est caractérisée par la persistance d’un hypogonadotrope.
orgasme associé à une aspermie ou à une hypospermie, avec reflux
partiel ou complet du sperme dans la vessie lors de la phase Prise d’anabolisants/stéroïdes
d’expulsion. Les spermatozoïdes sont présents dans les urines lors
de la miction qui fait suite à l’orgasme [33] . Cela permet, après Comme décrit précédemment, la prise d’anabolisants et de
préparation (alcalinisation des urines), de récupérer des spermato- testostérone inhibe l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et
zoïdes parfaitement viables qui pourront être utilisés en assistance entraîne un hypogonadisme hypogonadotrope.
médicale à la procréation.

Blessés médullaires Anticorps antispermatozoïdes

Les blessés médullaires (paraplégiques ou tétraplégiques) pré- Les anticorps antispermatozoïdes ont un effet agglutinant et
sentent le plus souvent des dysfonctions érectiles et des troubles diminuent le pouvoir fécondant des spermatozoïdes en altérant
de l’éjaculation. La sévérité des troubles dépend du niveau et de leur mobilité et en perturbant leur interaction avec l’ovocyte.
l’étendue de la lésion. Une aide médicale peut être apportée pour Une recherche d’anticorps fixés sur les spermatozoïdes doit
l’éjaculation : par un système de stimulation vibratoire pénien, en être entreprise en cas de présence d’agglutinats ou en cas
cas d’échec, on peut combiner cette stimulation à la prise de mido- d’antécédents évocateurs. Les deux techniques utilisées pour
drine et, en dernier recours, il peut être proposé une anesthésie rechercher les anticorps antispermatozoïdes sont le MAR-test et
générale avec stimulation électrique intrarectale ou un prélève- le test aux immunobilles. Les causes les plus fréquentes d’auto-
ment chirurgical de spermatozoïdes [34] avec autoconservation. immunisation sont une rupture de la barrière hématotesticulaire
causée par un traumatisme, un acte chirurgical, une torsion ou
Traitement pouvant altérer les fonctions des antécédents d’infection du tractus génital.
sexuelles [35]
Alphabloquants Rôle des facteurs épigénétiques
Les alphabloquants sont des antagonistes des récepteurs dans l’infertilité masculine
␣1-adrénergiques des muscles lisses incluant ceux du tractus
urinaire. Le tamsulosin et le silodosin sont fréquemment la L’épigénétique est le processus qui permet la modification de
cause de troubles de l’éjaculation tels que l’éjaculation rétro- l’expression des gènes sans altération de la séquence d’ADN.
grade et l’anéjaculation. L’éjaculation rétrograde est causée par Le phénotype d’une cellule ou d’un individu peut être affecté
une diminution du tonus des muscles lisses du col de la vessie. par des modifications de certaines marques épigénétiques, sans
L’anéjaculation est causée par un défaut d’émission ou un défaut que le génotype ne soit modifié ; ces modifications épigéné-
de contraction des muscles bulbospongieux. Le plus souvent, les tiques peuvent être transmises de génération en génération, ou
orgasmes sont maintenus. bien être réversibles. Les trois processus les plus communément
Antidépresseurs et neuroleptiques impliqués et décrits sont la méthylation de l’ADN, les modi-
fications des histones et les petits ARN (acides ribonucléiques)
Les antidépresseurs et neuroleptiques ont souvent été décrits
non codants (micro-ARN [mi-ARN], small-interfering-RNAs [si-
comme responsables de troubles sexuels mais, en réalité, il est
ARN], piwi-interacting-RNAs [pi-ARN]). Une altération des facteurs
difficile de faire la distinction entre la pathologie elle-même et
épigénétiques est impliquée dans la physiopathologie d’un cer-
les traitements. Néanmoins, une diminution de la libido et des
tain nombre de pathologies et serait probablement responsable
anorgasmies sont souvent rapportées par les patients, les effets
d’infertilités masculines idiopathiques [37] .
étant réversibles à l’arrêt du traitement [19] (Tableau 3).
Il a ainsi été montré que les spermatozoïdes d’hommes infer-
tiles présentaient une méthylation anormale (au niveau des gènes
Désordres hormonaux soumis à empreinte, mais également au niveau des gènes impli-
qués dans le développement ou au niveau du génome total), des
Hypogonadisme hypogonadotrope congénital modifications de la queue des histones et une altération des pro-
Un hypogonadisme hypogonadotrope est défini par un défaut fils des petits ARN non codants. Les épimutations au niveau du
de synthèse des hormones sexuelles causé par une diminution de spermatozoïde peuvent être associées à une oligozoospermie, une
la sécrétion de FSH et de LH [36] . diminution de la mobilité spermatique ou une augmentation des
Le diagnostic peut être fait dès la naissance devant un micro- anomalies morphologiques. Le statut épigénétique des spermato-
pénis (< 2,5 cm chez un nouveau-né à terme). À l’adolescence, zoïdes peut être surtout transmis à la descendance et affecter la
les jeunes garçons peuvent présenter une absence ou un déve- santé des descendants [38] .
loppement incomplet des caractères sexuels secondaires. Certains Une méta-analyse a notamment mis en évidence que
hypogonadismes hypogonadotropes ne sont diagnostiqués qu’à l’infertilité masculine est associée à une altération de la méthy-
l’âge adulte devant une azoospermie ou une oligozoospermie. lation de l’ADN spermatique au niveau de H19, MEST, SNRPN [39] .
Le syndrome de Kallmann est le plus fréquent. Un homme sur Le rôle de ces modifications épigénétiques dans l’infertilité mas-
8000 caractérise sa prévalence. Ce syndrome est dû à un défaut culine n’est néanmoins pas totalement élucidé. Ce domaine est
de développement des bulbes olfactifs qui entraîne un défaut de en pleine expansion et permettra probablement de développer de
migration des neurones à GnRH. Il est associé à une anosmie ou nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques.
à une hyposmie. Le premier gène à avoir été identifié est KAL1
(localisé sur le chromosome X) et sa transmission est récessive.
Des mutations inactivatrices du gène FGFR1 (fibroblast growth  Outils diagnostiques
factor receptor 1) sont responsables d’une forme autosomique
dominante du syndrome de Kallman. D’autres gènes ont égale- de l’infertilité masculine
ment été identifiés dans le syndrome de Kallman [36] .
Anamnèse et examen clinique
Adénome à prolactine Lorsque l’on prend en charge un homme pour infertilité, tous
Les adénomes à prolactine sont les plus fréquents des adé- les facteurs pouvant impacter la fertilité doivent être considérés.
nomes hypophysaires. Ce sont des tumeurs bénignes causées par Ainsi, avant de mettre en œuvre les examens visant à comprendre
la prolifération de cellules lactotropes de l’antéhypophyse. Des l’origine de l’infertilité, un interrogatoire complet sur l’anamnèse,

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les antécédents familiaux, personnels, le mode de vie et les traite- Tableau 4.

ments en cours est réalisé. Normes et valeurs de référence pour les paramètres spermatiques selon
On interroge donc le patient sur les maladies et les traitements le manuel de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (2010).
qu’il a pu avoir pendant l’enfance, à la puberté ou à l’âge adulte. Paramètres Valeurs de références
Les actes chirurgicaux, et notamment ceux concernant l’arbre (OMS, 2010)
génital masculin, les traumatismes génitaux, les infections éven-
tuelles doivent être rapportés. On interroge également le patient Volume de l’éjaculat ≥ 1,5 ml
sur ces habitudes de vie actuelle et sa profession. Les prises de Concentration spermatique ≥ 15 × 106 /ml
médicaments potentiellement gonadotoxiques, l’exposition à la Numération spermatique ≥ 39 × 106 /éjaculat
chaleur, l’exposition à des produits chimiques, une pathologie Mobilité totale : progressive (a + b) + non ≥ 40 %
récente ayant entraîné une fièvre importante sont également ren- progressive (c)
seignées [40] . Le patient est aussi interrogé sur la fréquence des
Mobilité progressive (a + b) ≥ 32 %
rapports sexuels avec sa conjointe afin de s’assurer qu’un pro-
blème sexologique n’est pas à l’origine de l’infertilité. Vitalité ≥ 58 %
Cet interrogatoire est complété par un examen clinique qui Morphologie (critères stricts de Krüger) ≥4 %
permet d’évaluer les caractères sexuels secondaires. L’examen tes-
ticulaire permet de donner une estimation du volume testiculaire
et de la consistance du testicule. Il permet aussi de détecter Les nouvelles valeurs de référence des principaux para-
d’éventuelles nodules ou masses anormales ou la présence d’une mètres spermatiques ont été établies à partir des données de
varicocèle. Le médecin examine également les épididymes, le cor- 1953 hommes fertiles jeunes, dont le délai nécessaire à concevoir
don spermatique, et recherche la présence des canaux déférents. était inférieur à 12 mois. Les cinquièmes percentiles des valeurs
On rapporte également le poids, la taille et le tour de taille du ont été proposés comme valeurs de référence inférieures de nor-
patient. malité [42] . Ces valeurs ont été publiées par l’OMS en juin 2010
(5e édition) [43] (Tableau 4).
Le spermocytogramme détermine le pourcentage de sperma-
Imagerie tozoïdes morphologiquement normaux et décrit les différentes
anomalies morphologiques des spermatozoïdes. Cet examen est
Une échographie scrotale peut compléter le bilan en fonction réalisé à partir d’un frottis coloré. Il existe plusieurs systèmes de
des indications. Elle permet de vérifier les volumes testiculaires, classification, la méthode stricte de Kruger étant la plus utilisée
la structure du tissu (homogénéité, calcifications), la présence de et la méthode de David modifiée étant celle fréquemment choisie
masses, puis de confirmer et de grader les varicocèles. en France. Il a été démontré une association entre la morpholo-
Une échographie des voies séminales permet d’observer les gie des spermatozoïdes et la probabilité de concevoir. La méthode
canaux déférents, la prostate, les vésicules séminales, et de détec- de David modifiée permettrait une meilleure discrimination [44] .
ter une éventuelle présence d’obstacles ou de lésions infectieuses Avec cette méthode, la valeur seuil de spermatozoïdes ayant une
ou inflammatoires. morphologie normale a été établie à 23 % [45] .
Dans certains cas, une imagerie de type imagerie par résonance
magnétique du carrefour urogénital peut être prescrite afin de Examens spermatiques complémentaires
mieux identifier des anomalies observées à l’échographie [41] .
Spermoculture
Une analyse microbiologique du sperme à visée étiologique
Marqueurs biologiques de la fertilité est demandée si le patient présente des antécédents infec-
masculine tieux au niveau génito-urinaire, une symptomatologie évocatrice
d’infection ou des anomalies spermatiques. Elle consiste à recher-
Des outils biologiques sont disponibles pour faire ou compléter cher des agents pathogènes bactériens. La décision de traiter par
le diagnostic d’infertilité. antibiotiques la présence de germes pathogènes se fait en fonc-
tion du contexte global et du germe identifié ainsi que la quantité
retrouvée [46] . Une spermoculture est systématiquement réalisée
Spermogramme et spermocytogramme : analyse avant une prise en charge en assistance médicale à la procréation.
des paramètres spermatiques conventionnels
Test de migration-survie
Le spermogramme est l’examen de première intention réalisé
Ce test est systématiquement prescrit avant une prise en charge
chez l’homme infertile. Ce test, réalisé à l’état frais, est un reflet
par des techniques d’assistance médicale à la procréation. Il
de la production et de la maturation des spermatozoïdes dans les
comporte une étape de sélection des spermatozoïdes, puis une
trois mois précédant l’analyse. Il permet une évaluation quanti-
estimation de la survie à 24 heures des spermatozoïdes. L’objectif
tative et qualitative du sperme. Le volume de l’éjaculat et le pH
est de sélectionner les spermatozoïdes les plus mobiles et les plus
sont mesurés en premier lieu après liquéfaction de l’éjaculat. La
normaux d’un point de vue morphologique. Deux techniques
mobilité est ensuite évaluée à l’aide d’un microscope (grossisse-
principales sont utilisées :
ment ×200 et ×400) à partir de 10 ␮l de sperme déposé entre
• la centrifugation sur gradient de densité (silice colloïdale) qui
lame et lamelle ; un pourcentage des différentes catégories de
permet aux spermatozoïdes mobiles de migrer et de se séparer
mobilité est alors estimé à partir d’approximativement 200 sper-
du reste de l’éjaculat ;
matozoïdes. Dans la nouvelle version du manuel de l’OMS, seules
• la migration ascendante (swim-up) est une sélection active des
trois catégories sont comptabilisées : les spermatozoïdes ayant une
spermatozoïdes. Le principe est l’ajout d’une phase de milieu
mobilité progressive (a + b), les spermatozoïdes ayant une mobi-
de culture sur un culot de spermatozoïdes. Les spermatozoïdes
lité non progressive (c) et les immobiles (d). La différence entre les
les plus mobiles vont migrer à la surface.
spermatozoïdes ayant une mobilité progressive rapide (a) et ceux
Le résultat de ce test est exprimé en nombre de spermatozoïdes
ayant une mobilité progressive lente (b) étant difficile à estimer
mobiles progressifs potentiellement sélectionnables à partir d’un
sans biais, cette distinction a été retirée de la nouvelle version du
éjaculat entier [47] .
manuel. La concentration en spermatozoïdes est calculée grâce à
un hémocytomètre, 200 spermatozoïdes sont comptés. À partir du Biochimie séminale
volume et de la concentration, on peut calculer la numération, ou Le plasma séminal est composé des sécrétions des vésicules
nombre total de spermatozoïdes (NTS) présents dans l’éjaculat. La séminales (50–75 % du volume, pH basique), avec notamment
vitalité des spermatozoïdes est estimée sur 200 spermatozoïdes en la sécrétion de fructose, des sécrétions prostatiques (15–30 % du
évaluant l’intégrité de la membrane spermatique. Le test de colo- volume, pH acide), avec principalement la sécrétion de zinc, de
ration à l’éosine-nigrosine est utilisé ; il conduit à une coloration phosphatase acide et de citrate, puis de la sécrétion des glandes
rouge-rose des spermatozoïdes morts. de Cowper dont le volume est relativement faible. Au moment

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10-032-E-10  Infertilité masculine

Tableau 5.
Interprétation des résultats de biochimie séminale.
Marqueurs épididymaires Marqueur des vésicules séminales Marqueurs prostatiques

L-carnitineA-1-4-glucosidase Fructose Citrate, zinc, phosphatases acides

Obstruction épididymaire et/ou du déférent ↓ N N
Obstruction du carrefour vésiculodéférentiel ↓ ↓↓ N
Absence bilatérale des canaux déférents ↓ ↓↓ N
Obstruction des canaux éjaculateurs ↓ ↓↓ N
Vésiculite N ↓ N
Prostatite N N ↓

N : normal.

de l’éjaculation, les spermatozoïdes stockés dans la queue de d’aniline pour étudier la décondensation de l’ADN spermatique.
l’épididyme avec le fluide épididymaire (L-carnitine) vont être Les principes, les avantages et les inconvénients des principales
mélangés aux sécrétions des glandes annexes. techniques d’étude de l’intégrité de l’ADN des spermatozoïdes
L’intérêt du dosage des marqueurs biochimiques repose sur sont décrits dans le Tableau 6 [55] .
le fait qu’ils sont produits spécifiquement par une des glandes
Test du MSOME
annexes ou dans une zone bien déterminée du tractus génital
mâle. Il est possible ainsi de localiser une atteinte au niveau du L’observation des spermatozoïdes à fort grossissement (MSOME
tractus génital en fonction de la diminution de tel ou tel marqueur [motile sperme organelle morphology examination]) permet une éva-
(Tableau 5). luation en temps réel de la morphologie des spermatozoïdes à
Une biochimie séminale peut être prescrite devant : un grossissement ×6000 à ×10 000 et est proposée comme une
• une azoospermie, afin de distinguer l’origine non obstructive alternative au spermocytogramme. Cet outil nécessite l’utilisation
(ANO) ou obstructive (AO) ; d’un microscope inversé équipé d’un objectif en contraste inter-
• un faible volume de l’éjaculat ; férentiel de Nomarski (×60 ou ×100). L’intérêt de cet outil reste
• une vitalité notablement diminuée (nécrozoospermie) ; encore largement débattu car il est très difficile d’en standardiser
• une infection/inflammation génitale, avec ou sans augmenta- la réalisation, d’établir des normes, et son intérêt en pratique cli-
tion du nombre de leucocytes (leucospermie). nique n’a pas encore été démontré [57] . Cette technologie peut
être associée à l’ICSI. Elle permet de choisir le spermatozoïde
Étude de l’intégrité du noyau des spermatozoïdes qui présente la meilleure morphologie avant de l’injecter dans le
L’étude des paramètres spermatiques conventionnels est indis- cytoplasme de l’ovocyte, on parle alors d’IMSI (intra-cytoplasmic
pensable, mais pas toujours suffisante pour une compréhension morphologically-selected sperm injection). La supériorité de cette
complète du potentiel de fertilité. Des tests évaluant la qualité technique nécessite des études prospectives randomisées et reste
intrinsèque ou la fonction du spermatozoïde ont été développés. encore à démontrer [58] .
Un certain nombre se sont intéressés au noyau du spermatozoïde. Protéomique et sperme
L’intégrité de l’ADN spermatique est essentielle à l’obtention
Le sperme est un fluide complexe composé d’éléments pro-
d’une grossesse et à la naissance d’un enfant vivant et en bonne
venant des testicules (spermatozoïdes, fluide testiculaire) et de
santé. Il existe une corrélation négative entre une augmentation
sécrétions provenant des glandes annexes. Chaque élément a
de la fragmentation de l’ADN spermatique et la fertilité. Dans la
son rôle dans le processus qui aboutit à la formation du gamète
méta-analyse réalisée par Evenson en 2006, il a été montré que
mature qui pourra féconder l’ovocyte. L’étude des paramètres
les chances d’obtenir une grossesse avec une naissance vivante
spermatiques conventionnels n’est pas suffisamment prédictive
seraient meilleures lorsque le noyau des spermatozoïdes n’est pas
des chances de grossesse. Les nouvelles technologies, telles que la
fragmenté (index de fragmentation de l’ADN < 30 %), que ce soit
protéomique, permettent de mieux identifier les anomalies dont
pour les grossesses spontanées ou après AMP [48] . En effet, les alté-
pourraient être porteurs les spermatozoïdes, et de comprendre
rations de l’ADN spermatique peuvent conduire à un défaut de
les communications entre l’arbre génital masculin, les sperma-
fécondation [49] et à des anomalies du développement embryon-
tozoïdes et le plasma séminal.
naire et de la formation des blastocystes [50] . Il a aussi été observé
La protéomique est l’analyse de l’expression des gènes. Une
une diminution des taux d’implantation et une augmentation des
des techniques les plus efficaces pour l’analyse est la spectromé-
fausses couches spontanées [51] .
trie de masse. Des analyses peuvent être réalisées au niveau des
Le noyau des spermatozoïdes contient un génome haploïde.
spermatozoïdes ou au niveau du plasma séminal. Des études de
Au cours de la spermatogenèse et de la spermiogenèse, un cer-
protéomique ont permis de mettre en évidence des altérations
tain nombre d’événements peuvent affecter l’intégrité de l’ADN
de certaines voies biologiques chez des patients infertiles. Par
spermatique. On observe une perte de l’organisation de l’ADN
exemple, une voie de génération d’énergie par le cycle citrate mais
spermatique, caractérisée par une décondensation et/ou une frag-
également une voie d’apoptose ont été observées modifiées chez
mentation de l’ADN. La fragmentation de l’ADN spermatique
des patients infertiles [59] .
consiste en une cassure simple ou double brin de l’ADN.
L’origine d’une augmentation de la fragmentation de l’ADN
spermatique est multifactorielle.
Bilan hormonal
Un certain nombre de facteurs environnementaux et de Les désordres endocriniens sont très rares chez les hommes
toxiques peuvent être à l’origine d’une augmentation de la frag- présentant des paramètres spermatiques normaux. Un bilan hor-
mentation de l’ADN spermatique. Parmi les plus décrits, on trouve monal est donc indiqué en cas d’altération des paramètres
le tabac, la pollution, certains traitements médicamenteux [52] . La spermatiques ou de dysfonctions érectiles ou de troubles de
présence d’une varicocèle, l’âge [53] , le surpoids et l’obésité sont l’éjaculation [60] .
également des facteurs de risque d’altération de l’ADN sperma- Dans un premier temps, la FSH et la testostérone totale sont
tique [54] . dosées. Une augmentation de la FSH est souvent le signe d’une
Plusieurs techniques ont été développées pour étudier altération importante de l’épithélium séminifère, associée à une
l’intégrité de l’ADN des spermatozoïdes. Les techniques les plus diminution de la sécrétion d’inhibine B.
utilisées actuellement sont : la technique TUNEL (TdT-mediated Une diminution de la concentration plasmatique de la tes-
dUTP nick end labelling), et le SCSA (sperm chromatin structure tostérone totale devrait entraîner le dosage de la testostérone
assay) pour la fragmentation de l’ADN spermatique ; la tech- biodisponible. En effet, la testostérone est synthétisée majori-
nique SCD test (sperm chromatin dispersion) et la technique au bleu tairement dans les testicules chez l’homme adulte (une petite

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Tableau 6.
Principes, avantages et inconvénients des principales techniques d’étude de l’intégrité de l’acide désoxyribonucléique (ADN) spermatique.
Technique Avantages Inconvénients
TUNEL : Directe et objective Pas encore
- quantification de Cassures d’ADN standardisée
l’incorporation simple et double Protocoles variables
d’UTP au niveau des brin Équipement
cassures de l’ADN Grande répétabilité coûteux (cytomètre
- quantification : Simple et rapide en flux)
cryométrie de flux Très sensible
et en microscopie à (cryométrie en flux)
fluorescence Disponible en kits
commercialisés

COMET : Peu coûteuse Non disponible en

- électrophorèse des Cassures d’ADN kits commercialisés
spermatozoïdes simple et double Faible répétabilité
ayant été brin Peu de cellules
préalablement lysés Très sensible étudiées
en milieu fortement Peu de cellules Nécessité d’un
alcalin nécessaires logiciel d’analyse
- ADN révélé par un d’images
colorant fluorescent

SCSA (sperm Directe et objective Cassures d’ADN

chromatin structure Peu coûteuse simple brin
assay) : Grande répétabilité Non disponible en
- évaluation de la Grand nombre de kits commercialisés
résistance de l’ADN cellules étudiées Équipement
à une dénaturation Utilisée dans la coûteux (cytomètre
en milieu acide. majorité des études en flux)
Révélation à publiées
l’acridine orange :
l’ADN natif (vert) et
dénaturé (rouge)
- quantification :
cryométrie de flux
(DFI) et en
microscopie à
fluorescence
SCD test au bleu Directe et objective Peu de cellules
d’aniline : Peu coûteuse étudiées
coloration des Petit échantillon Non spécifique du
nucléoprotéines Grande répétabilité dommage oxydatif
riches en lysine Simple et rapide
(histones et/ou
protéines de
transition)
responsables d’une
condensation
défectueuse de la
chromatine [56]

fraction < 5 % provient de la conversion périphérique de Tests génétiques

l’androsténédione). Elle circule principalement liée à des pro-
téines de transport (SHBP [sex hormone binding protein] : forte Des anomalies génétiques peuvent être une cause d’infertilité
affinité 35-45 %), albumine sérique (facilement réversible) et CBG en altérant la spermatogenèse ou le transport des spermatozoïdes.
(corticosteroid binding protein). La testostérone biodisponible cor- Les hommes présentant une azoospermie non obstructive ou une
respond à la somme de la testostérone libre et de la testostérone oligozoospermie sévère (< 5 millions/ml) ont un risque élevé de
liée à l’albumine. présenter une anomalie génétique par rapport aux hommes fer-
Le dosage de la testostérone permet le diagnostic d’un hypo- tiles [61] .
gonadisme hypogonadotrope (syndrome de Kallmann, syndrome Les anomalies génétiques les plus fréquentes sont les anomalies
de Prader-Willi, etc.) ou d’un hypogonadisme hypergonadotrope chromosomiques numériques ou de structure et les microdélé-
(dysgénésie gonadique, syndrome Klinefelter, déficit enzymatique tions du chromosome Y. Il est donc recommandé de prescrire un
entraînant un trouble de la synthèse de testostérone [17-alpha- caryotype chez les hommes présentant une concentration sper-
hydroxlase]) (Tableau 7) [40] . matique inférieure à 5 millions par millilitre et une recherche
La LH stimule les cellules de Leydig et par conséquent la syn- des microdélétions du chromosome Y chez les hommes présen-
thèse de testostérone. Néanmoins, les anomalies isolées de la LH tant une concentration spermatique inférieure à 1 million par
sont très rares. Les variations de LH sont généralement associées millilitre.
aux variations de la FSH et de la testostérone. En fonction du contexte clinique et biologique, des recherches
L’hyperprolactinémie est rarement une cause d’infertilité chez de mutations spécifiques sur des gènes isolés doivent être réalisées.
l’homme mais le dosage de la prolactine doit être proposé pour La technique de FISH (fluorescence in situ hybridation) sur sper-
éliminer une tumeur hypophysaire à prolactine. matozoïdes permet d’étudier le nombre de chromosomes portés

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10-032-E-10  Infertilité masculine

Tableau 7.
Variations hormonales en fonction du diagnostic clinique.
Clinique FSH LH Testostérone Prolactine
Spermatogenèse normale Normal Normal Normal Normal
Hypogonadisme hypogonadotrope ↓ ↓ ↓ Normal
Altération de la spermatogenèse ↑/Normal Normal Normal Normal
Hypogonadisme hypergonadotrope ↑ ↑ Normal/↓ Normal
Arrêt du fonctionnement testiculaire
Tumeur hypophysaire à prolactine Normal/↓ Normal/↓ ↓ ↑

FSH : follicle stimulating hormone ; LH : luteinizing hormone.

par les spermatozoïdes et d’analyser la fréquence des aneuploï- Tableau 8.

dies. Elle est fondée sur l’utilisation de sondes d’ADN marquées Traitements de l’infertilité masculine.
(marqueur fluorescent) capables d’hybrider des loci particuliers Affection Traitement
situés sur les chromosomes. La lecture se fait en microscopie à
fluorescence. Les chromosomes les plus étudiés sont les chromo- Curatif
somes X, Y, 13, 18 et 21. Cet examen est le plus souvent prescrit Hypogonadisme GnRH ou gonadotrophines
lors d’une prévalence élevée de spermatozoïdes présentant une hypogonadotrope (syndrome de
macrozoospermie au spermocytogramme ou en cas d’anomalies Kallman)
observées au niveau du caryotype (aneuploïdie, translocation Infections urogénitales Antibiothérapie
robertsonienne ou inversion). Varicocèle Embolisation ou traitement
chirurgical

 Traitement de l’infertilité Maladie chronique Traitement de la pathologie

Azoospermie obstructive Anastomose
masculine épididymodéférentielle
Prise de toxiques Arrêt
La cause de certains troubles de la fertilité masculine peut faire
l’objet d’un traitement étiologique efficace. Pour d’autres troubles, Symptomatique
il n’existe aucun traitement étiologique, mais des traitements Oligo-asthéno-térato-zoospermie AMP : FIV, ICSI ou IIU en
symptomatiques peuvent être proposés (Tableau 8). fonction du contexte
Azoospermie avec présence de Biopsie testiculaire (ou
spermatozoïdes à la biopsie micro-TESE) puis ICSI
Traitements curatifs testiculaire
En cas d’hypogonadisme hypogonadotrope, un traitement par Dysfonctions érectiles et troubles IIU si les paramètres
GnRH (administrée de façon pulsatile, elle stimule la sécrétion de de l’éjaculation spermatiques le permettent
LH et de FSH endogènes) ou une supplémentation en gonadotro- Préventif
phines (FSH recombinante associée à de l’HCG [human chorionic Puberté retardée Testostérone/GnRH/HCG
gonadotropin] ou de la LH recombinante) permet dans 70 à 80 %
Cryptorchidie Orchidopexie ou traitement
des cas d’induire une spermatogenèse [62] . Une autoconservation
hormonal
des spermatozoïdes produits peut être alors effectuée.
Des traitements sont également disponibles pour d’autres Cancer ou autres pathologies Autoconservation de
causes d’infertilité bien identifiées. Ainsi, en cas d’infections nécessitant un traitement spermatozoïdes
urogénitales, une antibiothérapie ciblée prolongée peut être entre- stérilisant
prise. Si une maladie chronique est la cause de l’infertilité, le Exposition à un environnement Élimination
traitement de cette pathologie doit être le point de départ de inadéquat
la prise en charge. Concernant les varicocèles, si un traitement Aucun traitement disponible
est nécessaire, une cure chirurgicale peut être proposée afin de Orchidectomie bilatérale Proposer le recours au don de
bloquer le reflux du sang vers le testicule. Une embolisation spermatozoïdes ou l’adoption
percutanée en radiologie interventionnelle peut également être Syndrome Sertoli cell only
préconisée. Dans certains cas d’obstruction des voies génitales, il
Dysgénésie gonadique
est possible de restaurer chirurgicalement leur perméabilité.
Les infertilités d’origine sexologique peuvent nécessiter une GnRH : gonadotrophine releasing hormone ; AMP : assistance médicale à la pro-
prise en charge psychologique et parfois requérir un traitement création ; FIV : fécondation in vitro ; ICSI : injection intracytoplasmique d’un
médicamenteux. Les inhibiteurs phosphodiestérase V sont les trai- spermatozoïde ; IIU : insémination intra-utérine ; TESE : testicular sperm extrac-
tion ; HCG : human chorionic gonadotropin.
tements médicamenteux de première intention proposés en cas de
dysfonctions érectiles, leur chef de file étant le sildénafil.
tif, une biopsie testiculaire peut être proposée (TESE [testicular
Traitements symptomatiques sperm extraction]). Cette méthode nécessite une incision des mem-
branes du testicule sur quelques millimètres afin de pouvoir
Dans certaines situations, aucun traitement étiologique ne per- prélever un ou plusieurs fragments de tissu testiculaire. Dans cer-
met d’améliorer les paramètres spermatiques ou la fertilité. Une taines situations, et notamment en cas d’azoospermie obstructive,
prise en charge en assistance médicale à la procréation est néces- un prélèvement épididymaire (MESA [microsurgical epididymal
saire. En fonction des paramètres spermatiques du patient, et en sperm aspiration]) ou déférentiel peut être réalisé par le chirurgien.
intégrant le bilan féminin, il peut être proposé : Après ouverture des enveloppes testiculaires, le liquide épididy-
• une insémination intra-utérine (IIU) ; maire ou déférentiel est recueilli à l’aide d’une petite seringue
• une fécondation in vitro classique (FIV) ; contenant du milieu de transport pour les spermatozoïdes. Si des
• une ICSI (Tableau 9). spermatozoïdes sont retrouvés lors de l’examen du fragment de
Lorsque le patient présente une azoospermie (contrôlée sur tissu biopsié ou de l’aspiration épididymaire ou déférentielle, ils
au moins deux prélèvements espacés d’au moins trois mois, peuvent soit être congelés pour une utilisation ultérieure en ICSI,
après centrifugation de la totalité de l’éjaculat) et si les tests soit être utilisés frais pour la micro-injection si la ponction ovocy-
complémentaires confirment l’impossibilité d’un traitement cura- taire de la conjointe a été synchronisée avec l’acte chirurgical.

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 Infertilité masculine  10-032-E-10

Tableau 9.
Techniques d’assistance médicale à la procréation (AMP).
Techniques d’AMP Principe Indications principales
IIU Technique simple : consiste à déposer dans l’utérus les Altération modérée des paramètres spermatiques
spermatozoïdes sélectionnés par gradient de densité ou migration Pathologies du col de l’utérus
ascendante Infertilité idiopathique
FIV Le principe de la FIV est la rencontre des gamètes hors du tractus Pathologies tubaires (absence de trompes ou
génital féminin, les embryons obtenus sont cultivés au laboratoire, obstruction)
et sont ensuite transférés in utero Échecs d’IIU
Infertilité idiopathique
ICSI Le principe de l’ICSI consiste à micro-injecter un spermatozoïde Infertilité masculine sévère
directement dans le cytoplasme de l’ovocyte afin de permettre la OATS, etc.
fécondation puis la formation d’un embryon. Après la mise en Échec de fécondation en FIV
fécondation, les conditions de cultures sont les mêmes qu’en FIV

IIU : insémination intra-utérine ; FIV : fécondation in vitro ; ICSI : injection intracytoplasmique d’un spermatozoïde ; OATS : oligo-asthéno-térato-zoospermie.

Les spermatozoïdes surnuméraires qui ne sont pas utilisés lors peut être proposée à ce jour ; des stratégies impliquant une sper-
de la procédure d’ICSI peuvent être congelés pour d’autres tenta- matogenèse in vitro ou la production de gamètes artificiels sont
tives ultérieures. Un des inconvénients principaux de la procédure en cours de développement [65] .
TESE est le prélèvement de larges fragments de tissu testiculaire
qui pourrait altérer provisoirement ou de façon permanente la
production d’androgènes.
Compléments alimentaires
Il existe une procédure alternative à la biopsie testiculaire clas- Le stress oxydant est connu pour jouer un rôle important
sique, où l’on prélève classiquement des fragments de tissu dans dans un certain nombre de pathologies, mais également dans
les deux testicules, et dans différents quadrants, à l’aveugle : il l’infertilité masculine. Il provient d’un déséquilibre entre les
s’agit de la micro-TESE (microdissection TESE) qui est en cours de EOR (espèces oxygénées réactives) et les antioxydants, entraî-
développement. Le principe de cette technique est d’identifier des nant des lésions cellulaires. Un système de défense est présent
zones actives de spermatogenèse à l’aide d’un microscope opéra- dans l’organisme sous forme d’enzymes antioxydantes (super-
toire et de prélever les tubes séminifères qui présentent l’aspect le oxyde dismutase [SOD2], catalase [CAT], glutathion peroxydase
plus favorable, et donc ont le plus de chance de contenir des sper- [GPx1], NADPH, glutathion réductase, glutathion transférase) et
matozoïdes. Les risques de blessures vasculaires, d’hématomes et de nutriments antioxydants non enzymatiques (glutathion, acide
de baisse des taux plasmatiques de testostérone sont plus faibles ascorbique, a-tocophérol, caroténoïdes, polyphénols, flavonoïdes,
avec cette technique et les chances de retrouver des spermato- pyruvate). L’augmentation du stress oxydant peut résulter de cer-
zoïdes sont très bonnes [63] . tains facteurs environnementaux, tels qu’une température élevée,
Certaines OATS ou nécrozoospermies très sévères nécessitent la pollution, les insecticides, l’alcool, le tabac, l’obésité et une
parfois le recours à un prélèvement chirurgical de spermatozoïdes. alimentation déséquilibrée.
La décision de recourir à un acte chirurgical doit être prise de façon Chez l’homme, une faible quantité d’EOR est nécessaire aux
collégiale et est souvent proposée après l’échec d’une ICSI avec spermatozoïdes pour leur permettre d’acquérir leur capacité
sperme éjaculé. fécondante (maturation spermatique, capacitation, réaction acro-
somique, fusion gamétique) mais des quantités excessives d’ERO
Traitements préventifs dans le sperme ont un impact négatif sur les fonctions sperma-
tiques par deux mécanismes principaux :
On peut parler de traitement préventif lorsque, dans l’enfance • d’une part, les EOR altèrent la membrane des spermatozoïdes
ou au moment de la puberté, on diagnostique une anomalie de composée en grande partie d’acides gras insaturés, ce qui les
l’arbre génital masculin. Ainsi, en cas de cryptorchidie, la conduite rend vulnérables aux peroxydations lipidiques. Cette modifi-
à tenir est un traitement médicamenteux de l’enfant (hormonal) cation membranaire entraîne une diminution de la mobilité
ou chirurgical (orchidopexie) le plus tôt possible afin de permettre spermatique et de la capacité du spermatozoïde à fusionner avec
la localisation des testicules dans les bourses et d’éviter au maxi- l’ovocyte ;
mum les séquelles à l’âge adulte. Dans le cas des hypogonadismes • d’autre part, les EOR altèrent directement l’ADN spermatique,
hypogonadotropes, une induction pubertaire peut être initiée par compromettant ainsi la contribution génomique paternelle de
un traitement à base de testostérone retard à faible dose ou par un l’embryon.
traitement par GnRH pulsatile [36] . Un traitement par gonadotro- Devant ce risque créé par le stress oxydant, l’utilisation d’un
phines est nécessaire pour initier la spermatogenèse. On propose certain nombre de micronutriments, qui pour la plupart ont une
une autoconservation de spermatozoïdes en cas de succès. action antioxydante, a été proposée (seuls ou en association)
Une prise en charge préventive doit être proposée en cas de comme supplémentation pour l’homme infertile. Parmi les molé-
traitement potentiellement stérilisant, comme c’est le cas, notam- cules les plus prescrites, seules ou combinées, on peut citer : le
ment, dans la prise en charge de patients présentant des cancers sélénium, le zinc, la vitamine E, la vitamine C, la vitamine A, la
ou autres pathologies malignes avant traitement gonadotoxique. coenzyme Q10 (ou ubiquinone), la L-carnitine, l’acétyl-carnitine,
Dans ce cas, il est indispensable de proposer au patient une auto- la N-acétyl cystéine, l’acide folique (vitamine B9 ), la vitamine B12
conservation de spermatozoïdes et de l’orienter vers une structure et la vitamine B6 . Un certain nombre d’études publiées sur le sujet
adaptée autorisée (CECOS [Centre d’étude et de conservation des ont montré une amélioration des paramètres spermatiques ou
œufs et du sperme]). Les spermatozoïdes congelés peuvent par de l’intégrité de l’ADN spermatique après supplémentation par
la suite être utilisés par le patient s’il présente une azoospermie un ou plusieurs de ces antioxydants combinés [66] . Néanmoins,
irréversible. Il a été observé que 8 % des hommes qui avaient auto- en l’absence d’étude prospective randomisée avec placebo, peu
conservé des spermatozoïdes avant traitement gonadotoxique ou d’études sont assez robustes pour apporter le niveau de preuve suf-
potentiellement stérilisant ont utilisé des paillettes autoconser- fisant [67] . De plus, d’autres études ont montré qu’en cas d’excès
vées [64] . Une prise en charge par une technique d’assistance l’effet apporté par les micronutriments devient pro-oxydant et
médicale à la procréation (IIU, FIV ou ICSI) est alors nécessaire. peut être contraire à l’effet attendu (altération de la spermato-
Chez les patients prépubères, ou en cas d’azoospermie avec extrac- genèse, etc.). La durée du traitement est également importante et
tion de spermatozoïdes négative, certains centres proposent une ne devrait pas dépasser six mois consécutifs.
conservation du tissu testiculaire. Aucune utilisation thérapeu- Pour conclure, il est nécessaire d’entreprendre de nouvelles
tique des tissus testiculaires conservés dans le cadre du soin ne études cliniques prospectives randomisées avec placebo pour

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confirmer l’intérêt des micronutriments dans l’infertilité mascu- [17] Ray P. Genetic abnormalities leading to qualitative defects of sperm
line. Il faudrait également bien cibler les indications et choisir le morphology or function. Clin Genet 2017;91:217–32.
ou les micronutriments adaptés en fonction du contexte clinique. [18] Fawzy F, Hussein A, Eid MM, Kashash AM, Salem HK. Cryptor-
D’autant que la susceptibilité au stress oxydant peut être diffé- chidism and fertility. Clin Med Insights Reprod Health 2015;2015:
rente selon les individus et modulée selon les polymorphismes 39–43.
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suggère un problème de santé publique. Même si nous disposons 2017;107, 580–588.e1.
d’actes techniques d’AMP efficaces, tels que l’ICSI, qui permettent [22] Nudell DM, Monoski MM, Lipshultz LI. Common medications
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Dupont C, Lévy R. Infertilité masculine. EMC - Endocrinologie-Nutrition 2019;16(2):1-15 [Article
10-032-E-10].

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