Etape 1 :
1. Comprendre les bases de l’ADN et du gène CFTR
Objectif : savoir quelle partie de l’ADN contient l'information génétique du gène.
Activités possibles :
Faire un schéma du brin d’ADN avec un zoom sur le gène en utilisant libmol.
Identifier la relation entre ADN et protéine en utilisant anagène.
2. Étudier le gène CFTR (responsable de la mucoviscidose)
Objectif : localiser et comprendre la fonction normale du gène CFTR.
À savoir :
Le gène CFTR code pour une protéine canal qui régule le transport du chlore à travers les
membranes cellulaires.
Il est situé sur le chromosome 7.
3. Identifier les mutations possibles du gène CFTR
Objectif : comprendre qu’une mutation peut altérer la protéine produite.
Exemple fréquent : la mutation ΔF508 (délétion d’un acide aminé : la phénylalanine en position 508).
Conséquence : la protéine CFTR est mal repliée, dégradée ou ne fonctionne pas correctement.
4. Relier la mutation à la perturbation cellulaire
Objectif : comprendre les effets cellulaires.
Effets :
Dysfonctionnement du canal chlore.
Déséquilibre du transport de l’eau => mucus épais et collant.
5. Observer les conséquences physiologiques
Objectif : relier la mutation à la maladie observable.
Manifestations cliniques :
Infections pulmonaires à répétition.
Troubles digestifs (pancréas).
Problèmes de croissance.
6. Étudier un cas ou simuler une analyse génétique
Activité possible :
Étudier une séquence d’ADN normale vs mutée.
Simuler un test génétique avec interprétation des résultats.
Etape 2 :
Comparaison des séquences ADN
La séquence du gène CFTR sain contient un codon codant la phénylalanine (F) en position
508 (par exemple : TTT ou TTC).
Dans le gène muté, ce codon est supprimé → délétion de 3 nucléotides.
Conséquence sur la protéine
Traduction automatique → la séquence protéique du gène muté ne contient plus l’acide aminé
F en position 508.
Cela provoque une modification locale de la structure → perte de repliement normal →
protéine CFTR mal fonctionnelle ou absente à la membrane.
CFTR_sauvage.pdb
Le fragment contient 26 acides aminés, de Méthionine 498 à Alanine 523.
Une hélice alpha bien formée est visible entre les acides aminés 4 à 25.
La phénylalanine (F) en position 508 est présente.
La structure est continue et régulière, ce qui suggère un bon repliement.
CFTR_mute.pdb
Le fragment contient 25 acides aminés, de Méthionine 498 à Alanine 522.
L’acide aminé F508 est absent.
L’hélice alpha est tronquée (acides aminés 4 à 24 au lieu de 4 à 25).
Cette modification structurelle peut empêcher la protéine de se replier correctement → elle
devient instable ou non fonctionnelle.
Etape 3 :
1. Fonctionnement normal de la protéine CFTR
La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est une protéine canal
située dans la membrane des cellules épithéliales. Elle permet le passage des ions chlorure (Cl⁻) à
travers la membrane. Ce transport est essentiel pour l’hydratation du mucus présent dans les voies
respiratoires, le pancréas, le système digestif, etc.
Quand la CFTR fonctionne correctement, elle assure un mucus fluide qui protège les organes. Une
CFTR défectueuse entraîne une accumulation de mucus épais, provoquant des difficultés
respiratoires et digestives, caractéristiques de la mucoviscidose.
2. Caractéristiques de la mutation ΔF508 sur l’ADN et la protéine
a. Sur l’ADN (d’après Anagèn)
En comparant les séquences ADN du gène CFTR sain et muté, on observe une délétion de 3
nucléotides (un codon complet) dans le gène muté. Cette mutation est appelée ΔF508 (Δ = délétion, F
= phénylalanine, 508 = position dans la protéine).
Cela signifie que le codon correspondant à l’acide aminé phénylalanine (F) est absent dans le gène
muté.
b. Sur la protéine (d’après Libmol)
La protéine CFTR mutée présente une absence de la phénylalanine à la position 508. En visualisant
la portion concernée (Méthionine 498 – Alanine 523) :
La protéine sauvage (saine) contient une hélice alpha complète entre les acides aminés 4 et 25.
La protéine mutée est plus courte d’un acide aminé et l’hélice alpha est perturbée (entre 4 et 24). Cela
suggère un mauvais repliement de la protéine.
Cette déformation empêche la CFTR mutée de fonctionner correctement : elle est mal formée,
souvent dégradée dans la cellule avant d’atteindre la membrane.
c. Visualisation globale (Libmol)
La CFTR complète, visualisée avec Libmol, montre une structure complexe organisée en domaines.
Une mauvaise structure locale comme celle de ΔF508 peut compromettre la stabilité de l’ensemble de
la protéine.
3. Diagnostic génétique de l’enfant à naître
Si l’analyse génétique montre que l’enfant a hérité de deux allèles mutés (ΔF508/ΔF508), alors il est
atteint de mucoviscidose.
S’il a un seul allèle muté (ΔF508/normal), il est porteur sain.
S’il n’a aucun allèle muté, il est sain.
Etape 4 :
La mucoviscidose (ou fibrose kystique) est une maladie génétique grave qui affecte principalement les
voies respiratoires et digestives. Voici ses conséquences aux différents niveaux d'organisation du
vivant, de la génétique à l'organisme entier :
1. Au niveau génétique (ADN)
Mutation du gène CFTR (Chromosome 7) : le plus souvent, une délétion de trois nucléotides (ΔF508)
provoque la perte d’un acide aminé (phénylalanine) dans la protéine CFTR.
Cela entraîne une protéine CFTR non fonctionnelle ou absente.
2. Au niveau moléculaire et cellulaire
Le canal CFTR est censé transporter les ions chlorure (Cl⁻) à travers la membrane cellulaire.
Sans CFTR fonctionnel, le transport des ions est perturbé :
Moins d’eau est attirée à la surface des cellules.
Le mucus devient épais et collant.
Les cellules épithéliales (notamment dans les poumons, le pancréas, l’intestin) sont les plus touchées.
3. Au niveau tissulaire et organique
Poumons : le mucus épais obstrue les bronches, favorise les infections bactériennes chroniques
(comme Pseudomonas aeruginosa), provoque inflammation et destruction progressive du tissu
pulmonaire.
Pancréas : les canaux pancréatiques se bouchent, empêchant les enzymes digestives d’atteindre
l’intestin → malabsorption des nutriments → carences.
Foie, intestin, organes reproducteurs peuvent aussi être affectés.
4. Au niveau de l’organisme
Symptômes respiratoires : toux chronique, essoufflement, infections pulmonaires fréquentes.
Symptômes digestifs : diarrhées grasses, retard de croissance, carences vitaminiques.
Fertilité réduite (surtout chez les hommes).
Espérance de vie réduite malgré les progrès médicaux (mais elle s’améliore nettement avec les
nouveaux traitements comme les modulateurs CFTR).