‫اﻟﺠﻤﮭﻮرﯾﺔ اﻟﺠﺰاﺋﺮﯾﺔ اﻟﺪﯾﻤﻘﺮاطﯿﺔ اﻟﺸﻌﺒﯿﺔ‬

‫وزارة اﻟﺘﻌﻠﯿﻢ اﻟﻌﺎﻟﻲ واﻟﺒﺤﺚ اﻟﻌﻠﻤﻲ‬

République Algérienne Démocratique et Populaire
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
Université 8 Mai 1945 Guelma
Faculté des mathématiques et de l’informatique Et des sciences de la matière
Département des sciences de la matière

Thèse de Doctorat
Spécialité : Sciences Chimiques

Etude des Complexes d’inclusion par la méthode

ONIOM

Présentée par : LACHI Nadia

JURY

NOUAR Leila Professeur U. Guelma Présidente

KHATMI Djamel-Eddine Professeur U. Guelma Encadreur
HAMMOUTENE Dalila Professeur U. STHB Examinatrice
BELKHIRI Lotfi Professeur U. Constantine Examinateur
MADI Fatiha MCA [Link] Examinatrice
BOUCHELTA Chafia MCA [Link] Examinatrice
DJEMIL Rayenne MCB [Link] Invitée

2015
 Remerciements

Toute ma gratitude et mes remerciements vont à mon directeur de thèse Mr le

professeur KHATMI Djameleddine, directeur du laboratoire de recherche de Chimie
Computationnelle et Nanostructures, pour m’avoir accueilli au sein de son équipe, pour son
aide, sa patience et sa compréhension. Qu’il soit assuré de ma profonde reconnaissance.

Mes remerciements les plus chaleureux sont adressés à Mme NOUAR Leila, professeur
à l’université de Guelma, pour l’honneur qu’elle me fait en acceptant de présider ce jury.

Mes vifs et sincères remerciements vont également aux professeurs HAMMOUTENE

Dalila d’USHB et BELKHIRI Lotfi de l’université de Constantine, ainsi qu’à Mme
BOUCHELTA Chafia, Maître de conférences à l’université de Skikda, pour l’honneur qu’ils me
font en acceptant d’examiner ce travail et de faire le déplacement pour participer au jury.

Je remercie chaleureusement Mme DJEMIL Rayenne Maître de conférences à

l’université de Guelma, pour ses aides précieuses, pour avoir accepté l’invitation et d’être
parmi les membres de jury.

Un grand merci à Mme MADI Fatiha, Maître de conférences à l’université de Guelma,

pour l’aide précieuse qu’elle m’apporter au cours de cette thèse et pour avoir accepter
d’examiner mon travail. Je lui suis reconnaissante pour sa disponibilité et ses discussions
scientifiques et humaines.

Je remercie cordialement Melle Nigri Soraya, Maître de conférences à l’université de

Guelma, pour ses aides précieuses.

Je remercie infiniment mes proches et mes amies qui m'ont accompagné, encouragé,
motivé au cours de toutes ces années.

Enfin, mes remerciements vont à toutes les personnes qui de près ou de loin ont
contribué à l’accomplissement de cette thèse.
 Liste des abréviations

α− CD: Alpha-Cyclodextrine

AM1: Austin Model 1

AIM: Atom In Molecules

B3LYP: Becke 3-parameters Lee, Yang, Parr

β-CD: Beta-cyclodextrine.

BSSE: Basis Set Superposition Error

CC: Coupled Clusters

CCSD: Coupled- Cluster Singles and doubles

CCSD (T): Coupled- Cluster Singles doubles and triples

CDs: Cyclodextrines

CI: Configuration-Interaction

CIS: Configuration-Interaction Singles

CID: Configuration-Interaction doubles

CISD: Configuration-Interaction Singles and doubles

CLOA: Combinaison lineaire d’Orbitales Atomiques

CM β-CD: Carboxyméthyl-β-Cyclodextrine

CPCM: Conductor like Polarized Continuum Model

DFT: Density Functional Theory (Théorie de la Fonctionnelle de la densité)

Dimeβ: Diméthyl-β-cyclodextrine

DM: Dynamique Moléculaire

D.S : Degré de Substitution

γ− CD: Gamma-Cyclodextrine

GGA: Generalized Gradient Approximation.

 Liste des abréviations

GTO: Gaussian Type Orbital (Orbitales de Type Gaussian)

GIAO: Gauge Including Atomic Orbital

HP β-CD: HydroxyPropyl-β-Cyclodextrine

HP-γ-CD : HydroxyPropyl-gamma- Cyclodextrine

HF: Hartree-Fock

IBU: Ibuprofène

KS-DFT: Kohn-Sham DFT

LP: Lone pair

Mβ-CD: Méthyl-β-Cyclodextrine

MM: Molecular Mechanics (Mécanique Moléculaire)

MO-LCAO: Molecular Orbital- Linear Combination of Atomic Orbital

MQ: Mécanique Quantique

MQ/MM: Mécanique Quantique/ Mécanique Moléculaire.

MP2: Moller Plesset d’ordre 2

NBO: Natural Bond Orbital

OA: Octopamine

ONIOM: Our Own N-layered Integrated molecular Orbital and molecular Mechanics

OM: Orbitale Moléculaire

PM3: Parametrization Method 3

PM6: Parametrization Method 6

PW91: Perdew- Wang 1991

RMN: Résonance Magnétique Nucléaire

 Liste des abréviations

RAMEβ: Randomly-méthyl β-cyclodextrine (β-cyclodextrine méthylée de façon

aléatoire)

SBE-β-CD: Sulfobutyléther-β-cyclodextrine

SCF: Self-Consistent Field

SE: Semi Empirique

STO: Slater Type Orbital (Orbitales de Type Slater)

Trimeβ: Triméthyl-β-cyclodextrine

TMS: Tetra Methyl Silane.

WB97X-D: Head-Gordon’s family of functionals- empirical dispersion

 Liste des Figures

Figure I.1: Formule développée générale des cyclodextrines (α, β, γ). 6

Figure I.2: Forme géométrique des cyclodextrines. 6
Figure I.3: Représentation schématique du modèle conventionnel pour la formation d’un 10
complexe d’inclusion.
Figure II.1: Décomposition d’un système en deux couches. 21
Figure II.2: Principe du calcul de l’énergie par la méthode ONIOM2. 22
Figure III.1: Structure de l’octopamine (OA). 28
Figure III.2: Processus d’inclusion de l’OA dans la β-CD : a) orientation 1, b) orientation 2. 29

Figure III.3: Energie de complexation des complexes OA : β-CD à différentes positions (Z) 31
utilisant la méthode PM6.
Figure III.4: Géométries des complexes OA/β-CD: (a) et (c) orientation 1, (b ) et (d) 34
orientation 2 optimisées avec B3LYP/6-31G(d) : HF/3-21G* et WB97XD/6-
31G(d) : HF/3-21G* respectivement.
Figure III.5: Géométries des Complexes OA/β-CD optimisées avec la méthode ONIOM 35
(B3LYP/6-31G (d):B3LYP/3-21G*) : (a) et (c) vue de face des hydroxyles
secondaires de la cavité du β-CD correspondent respectivement aux
orientations 1 et 2, (b) et (d) vue de côté de la paroi du β-CD pour l’orientation
1 et 2 respectivement. Les en pointillées sont les liaisons hydrogènes.
Figure IV.1: Structure de l’ibuprofène (IBU) : a) IBU, b) IBU optimisé avec 44
MPW1PW91/6-311++G(d, p).
Figure IV.2: Les deux modes d’insertion d’IBU à partir de la face large du β-CD. 45
Figure IV.3: Energies d’interaction des complexes d’inclusion IBU:β CD à différentes 45
positions Z (Å) pour les deux modes utilisant la méthode PM6.
Figure IV.4: Structures géométriques des minimums des complexes d'inclusion IBU/ β-CD 47
optimisées par PM6.
Figure IV.5: Géométries des complexes IBU:β-CD optimisées par la méthode ONIOM : 50
B3LYP/6-31G(d):HF/6-31G(d).
Figure IV.6: Géométries des complexes IBU:β-CD optimisées par la méthode B3LYP/6- 50
31G(d).
Figure IV.7: Corrélation graphique du déplacement chimique (ppm) entre les valeurs 56
calculées par la méthode GIAO au niveau de la base 6-31G (d) et
expérimentales de l’IBU libre.
Figure IV.8: Corrélation graphique du déplacement chimique entre les valeurs calculées 56
 Liste des Figures

par la méthode GIAO au niveau de la base 6-31G(d) et expérimentales d’IBU

complexé.
Figure V.1: Structure de HPβ-Cyclodextrine. 59
Figure V.2: Structure de x-HPβ-CD optimisée avec PM6 : a) 4- HPβ-CD, b) 6- HPβ-CD. 60
Figure V.3: Processus d’insertion de l’IBU dans la cavité de la CD. 61
Figure V.4: Energie d’interaction des complexes IBU : 4-HPβ-CD à différentes positions 62
(Z) utilisant la méthode PM6.
Figure V.5: Energie d’interaction des complexes IBU : 6-HPβ-CD à différentes positions 62
(Z) utilisant la méthode PM6.
Figure V.6: Structures des deux minimums de complexe 4-HPβ-CD. 63
Figure V.7: Structures des deux minimums de complexe 6-HPβ-CD. 63
Figure V.8: Géométries des Complexes IBU:4-HPβ-CD optimisées avec la méthode 67
ONIOM (B3LYP/6-31G(d) : PM6).
Figure V.9: Géométries des Complexes IBU : 6-HPβ-CD optimisées avec la méthode 68
ONIOM (B3LYP/6-31G(d) : PM6).
Figure V.10: Corrélation graphique du déplacement chimique entre les valeurs théoriques et 70
expérimentales d’IBU complexé avec -HPB-CD.
Figure V.11: Corrélation graphique du déplacement chimique entre les valeurs théoriques et 70
expérimentales d’IBU complexé avec 6-HPB-CD.
 Liste des Tableaux

Tableau I.1: Propriétés physico-chimiques des trois principales cyclodextrines 7

Tableau I.2: Caractéristiques des cyclodextrines modifiées 8
Tableau III.1: Energies de complexation obtenues avec HF et ONIOM2 des complexes 32
d’inclusion OA :β CD
Tableau III.2: Valeurs énergétiques caractéristiques des complexes OA:β-CD évaluées aux 37
niveaux B3LYP et WB97XD.
Tableau III.3: Orbitales donneurs d’électrons, orbitales accepteurs d’électrons et énergies 39
(2)
correspondantes E , distances et angles pour les deux orientations.
Tableau III.4: Energies « single point » des complexes OA:β-CD évaluées aux niveaux 40
B3LYP et WB97XD dans le vide et dans l’eau.
Tableau IV.1: Valeurs énergétiques caractéristiques des structures les plus stables des 46
complexes IBU/ β-CD.
Tableau IV.2: Energies ONIOM du complexe IBU/ β CD pour les deux modes avec 48
différentes fonctionnelles en kcal/mol.
Tableau IV.3: Energies des complexes IBU/β-CD évaluées aux niveaux B3LYP et 49
MPW1PW91 dans le vide.
Tableau IV.4: Paramètres géométriques d’IBU avant et après inclusion dans la β-CD calculés 53
par les méthodes DFT.
Tableau IV.5: Energies de stabilisation E(2) (kcal/mol), les interactions entre les orbitales 54
vacantes et les orbitales occupées des complexes IBU/β-CD.
Tableau IV.6: Déplacement chimique (RMN 1H) de l’IBU libre et complexé calculé par la 55
méthode DFT.

Tableau V.1: Valeurs énergétiques caractéristiques des structures les plus stables des 64
complexes IBU : HPβ-CD.
Tableau V.2: Les énergies ONIOM des complexes IBU:HPβ-CD. 65
Tableau V.3: Résultats d’analyse NBO du complexe IBU:4-HPβ-CD. 66
Tableau V.4: Résultats d’analyse NBO du complexe IBU:6-HPβ-CD. 68
Tableau V.5: Déplacement chimique (RMN 1H) de l’IBU complexé calculé par la méthode 69
DFT.
Tableau V.6: Paramètres a, b et R des équations des complexes IBU :HPB-CD. 71
 Résumé
L’utilisation des méthodes de la chimie quantique est devenue indispensable
pour étudier la complexation dans les cyclodextrines à fin d’apporter des informations
sur la géométrie des complexes d’inclusions et expliquer certaines ambiguïtés qui ne
sont pas expliquées par l’expérience.

Dans ce travail, on a étudié théoriquement la complexation d’une amine

( l’octopamine ) avec la β-cyclodextrine via la méthode ONIOM et DFT. Ainsi que la
complexation d’une deuxième molécule médicamenteuse (l’ibuprofène) avec la
β-cyclodextrine et l’ hydroxypropyl β-cyclodextrine, pour donner des informations
sur la géométrie des complexes formés et les interactions responsables de la stabilité.

Dans cette étude on a utilisé une recherche systématique pour localiser les
minimums énergétiques des complexes d’inclusion et la proposition d’un modèle.

Le minimum préliminaire obtenu par la méthode semi empirique PM6 dans

tous les cas subit une optimisation par la méthode hybride QM/QM’ avec différentes
fonctionnelles appartenant à des familles différentes.

Une fois le complexe d’inclusion le plus stable est déterminé, une étude des
différentes interactions entre molécules a été réalisée en utilisant la méthode NBO.

Une bonne corrélation a été trouvée entre les déplacements théoriques et

expérimentaux de l’ibuproféne libre et complexé.
 Abstract

The use of the methods of the quantum chemistry is become the necessary to study
cyclodextrin inclusion complex to end to bring information on the geometry of inclusion
complex and to expound some ambiguities who are not expounded by the experience.

In this work, we studied, firstly complexation of OA with β-cyclodextrin, and then the
phenomena of inclusion complex of IBU in β-cyclodextrin and hydroxypropyl β-cyclodextrin
via the ONIOM and DFT methods to give more information about geometries and stability of
such complexes.

The minimum obtained by the preliminary semi-empirical PM6 method undergoes a

hybrid optimization method QM / QM 'with different functional belonging to the different
families.

Once, the most stable inclusion complex is determined, the natural bonding orbital
(NBO) analysis is employed to quantify interactions between the host and the guest molecule.

A good correlation was found between theoretic and experimental displacements of

the free and complexed IBU.
 ‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫ﻓﻲ ھﺬا اﻟﺒﺤﺚ ﻗﻤﻨﺎ ﺑﺪراﺳﺔ ﺗﻜﻮﯾﻦ ﻣﻌﻘﺪات ا دﺧﺎل ﻟﺠﺰﺋﯿﺔ اﻷﻛﺘﺒﻤﯿﻦ)‪ (OA‬ﻣﻊ ‪β‬۔ دﯾﻜﺴﺘﺮﯾﻦ‬
‫ﺣﻠﻘﻲ )‪ (β-CD‬ﺑﺎﺳﺘﻌﻤﺎل طﺮﯾﻘﺔ ‪ ONIOM‬و ‪.DFT‬‬

‫أﯾﻀﺎ درﺳﻨﺎ ﺗﻜﻮﯾﻦ ﻣﻌﻘﺪات ا دﺧﺎل ﻟﺠﺰﺋﯿﺔ ا ﺑﭙﺮوﻓﺎن ﻣﻊ ﻛﻞ ﻣﻦ ‪ β‬۔ دﯾﻜﺴﺘﺮﯾﻦ ﺣﻠﻘﻲ )‪(β-CD‬‬
‫وٳدروﻛﺴﻲ ﺑﺮوﺑﯿﻞ ‪β‬۔ دﯾﻜﺴﺘﺮﯾﻦ ﺣﻠﻘﻲ )‪ (HPβ-CD‬ﺑﺎﺳﺘﻌﻤﺎل ﻧﻔﺲ اﻟﻄﺮق اﻟﺴﺎﺑﻘﺔ ﻟﻤﻌﺮﻓﺔ اﻟﺸﻜﻞ‬
‫اﻟﮭﻨﺪﺳﻲ و ﻋﻮاﻣﻞ اﺳﺘﻘﺮار اﻟﻤﻌﻘﺪات اﻟﻤﺘﻜﻮﻧﺔ‪.‬‬

‫ﺗﻢ اﻟﺤﺼﻮل ﻋﻠﻰ اﻟﺤﺪ اﻷدﻧﻰ ﻟﻠﻤﻌﻘﺪات ﺑﺎﻟﻄﺮﯾﻘﺔ اﻟﺸﺒﮫ اﻟﺘﺠﺮﯾﺒﯿﺔ ‪ MP6‬ﺛﻢ اﺧﻀﻌﺖ ﻟﻠﺘﺤﺴﯿﻦ ﺑﺎﻟﻄﺮﯾﻘﺔ‬
‫اﻟﮭﺠﯿﻨﺔ '‪ QM\QM‬ﺑﺎﺳﺘﻌﻤﺎل دوال ﻣﺨﺘﻠﻔﺔ‪.‬‬

‫ﻛﻤﺎ ﺗﻢ ﻣﻘﺎرﻧﺔ اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ اﻟﻨﻈﺮﯾﺔ اﻟﻤﺘﺤﺼﻞ ﻋﻠﯿﮭﺎ ﺑﺎﻟﻨﺘﺎﺋﺞ اﻟﺘﻄﺒﯿﻘﯿﺔ ﻟﻠﺮﻧﯿﻦ اﻟﻨﻮوي اﻟﻤﻐﻨﺎطﯿﺴﻲ ﺑﺎﺳﺘﻌﻤﺎل‬
‫طﺮﯾﻘﺔ ‪ GIAO‬ﻣﻊ ﻗﺎﻋﺪة *‪ B3LYP\6-31G‬اﻟﺘﻲ أﺛﺒﺘﺖ ﺗﻮاﻓﻖ ھﺬه اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ‪.‬‬
 Sommaire

Introduction générale…………………………………………………………………………… 1
Références………………………………………………………………………………………. 4

Rappels bibliographiques
Chapitre I : présentation générale des cyclodextrines
I.1. Introduction………………………………………………………………………………... 5
I. 2. Caractéristiques des cyclodextrine………………………………………………………... 5
I.2. 1. Origine et caractéristiques structurales des CDS………………….......... 5
I.2.2. Propriétés physico-chimiques des CDs………………………………….. 6
I.2.3. Cyclodextrines modifiées………………………………………………... 7
I.2.4. Biodégradabilité…………………………………………………………. 9
I.2.5. Toxicité des CDs………………………………………………………… 9
I.3. Complexe d’inclusion……………………………………………………... 9
I.3.1. Mécanisme de formation de complexe d’inclusion……………………………………... 10
I.3.2. Etude des complexes…………………………………………………………………….. 11
Références Chapitre I …………………………………………………………………………. 13

Chapitre II : Les méthodes Théoriques

II.1. Introduction………………………………………………………………………………... 14
II.2. Mécanique Quantique…………………………………………………………………….. 14
II.2.1 Les méthodes semi-empiriques…………………………………………………………... 15
II.2.2 Les méthodes ab initio……………………………………………………. 16
II.2.3 Les méthodes DFT……………………………………………………….. 17
II.2.4 Les Fonctions de base…………………………………………………….. 18
II.3. Mécanique Moléculaire……………………………………………………………………. 18
II.4. Les méthodes Hybrides……………………………………………………………………. 20
II.4.1 L’approche ONIOM………………………………………………... …… 20
II.4.2 L’analyse NBO…………………………………………………………… 22
II.4.3 Orbitales Atomiques Invariantes de Jauge (GIAO)……………………… 23
II.5. Dynamique moléculaire………………………………………………………………… 24
Références Chapitre II………………………………………………………………………….. 25

Résultats et discussions
 Sommaire

Chapitre III : Etude théorique des Complexes d’Inclusion Octopamine/ β-cyclodextrine

[Link] ………………………………………………………………………………......27
[Link]édure de l’inclusion…………………………………………………………………... 28
[Link] des énergies caractéristiques des complexes……………………………………... 29
III.4.Résultats et Discussion……………………………………………………………………. 31
III.4.1.Résultats du calcul semi empiriques…………………………………….. 31
III.4.2. Résultats du calcul ONIOM2…………………………………………… 33
III.4.3. Résultats du calcul DFT………………………………………………… 36
[Link] NBO……………………………………………………………………………. 37
Références Chapitre III…………………………………………………………………………. 41

Chapitre IV : Etude théorique des Complexes d’Inclusion IBU/β-cyclodextrine

IV. 1. Introduction……………………………………………………………………………… 43
IV.2. procédure d’insertion……………………………………………………………………... 44
IV.3. Résultats et discussion……………………………………………………………………. 45
IV.3 .1. Calculs semi empiriques……………………………………………….. 45
IV.3.2. Calculs ONIOM et DFT………………………………………………... 47
IV.3.3. Paramètres géométriques……………………………………………….. 51
IV.3.4. Analyse NBO…………………………………………………………… 52
IV.3.5. Calcul des déplacements chimiques RMN 1H…………………………. 54
Références Chapitre IV………………………………………………………………………… 58

Chapitre V : Etude théorique des Complexes d’Inclusion IBU/HPβ-Cyclodextrine

V .1. Introduction……………………………………………………………………………….. 59
V.2. Procédure d’inclusion……………………………………………………………………... 60
V.3. Résultats et discussion…………………………………………………………………….. 61
V.3.1. Résultats du calcul semi empiriques…………………………………….. 61
V.3.2. Résultats du calcul ONIOM……………………………………………. 65
V.3.3. Analyse NBO …………………………………………………………... 65
V.3.4. Calcul des déplacements chimiques RMN 1H…………………………... 69
Références Chapitre V………………………………………………………………………….. 72
Conclusion Générale……………………………………………………………………………. 73
Introduction Générale
 Introduction Générale
Située aux interfaces de la chimie, de la physique et de la biologie ; la chimie
supramoléculaire a connu un essor considérable au cours de ces deux dernières décennies [1].
Alors que la chimie est essentiellement dominée par les liaisons covalentes, la chimie
supramoléculaire prolonge ce concept aux interactions intermoléculaires non covalentes
entre deux ou plusieurs molécules dans le but de créer une association ou une structure
organisée. Ainsi, cette chimie est basée sur des interactions entre molécules où aucune
liaison covalente n’est établie entre les espèces qui interagissent [2].

Une grande partie des interactions gouvernant cette chimie peut être regroupées en
deux grandes familles : les interactions de types hôte-invité et les interactions récepteur-
substrat [3].

Parmi tous les hôtes potentiels (les xéolithes, les clathrates, les éthers couronnes, les
calixarènes, …), les cyclodextrines sont considérées, à raison, comme un des composés les
plus prometteurs en chimie supramoléculaire. Ces molécules cages, qui sont capables
d’encapsuler d’autres molécules et qui ont des applications aussi bien en pharmacie, en
agroalimentaire qu’en agriculture, intéressent de nombreux secteurs industriels.

Elles sont très intéressantes pour plusieurs raisons : Ce sont des produits "semi
naturels" issus d’une simple conversion enzymatique de l’amidon. Elles sont fabriquées en
grande quantité utilisant des technologies non polluantes. Leur prix initial élevé est devenu
abordable grâce à une augmentation de la production. A partir des complexes d’inclusion
formés, les propriétés des substances complexées peuvent être modifiées. Les effets
secondaires toxiques peuvent être éliminés grâce à une sélection appropriée des dérivés des
cyclodextrines utilisées rendant ainsi possible leur utilisation par l’homme sous forme de
médicaments, de nourriture ou de cosmétique [4-12].

De nos jours, la chimie théorique ou computationnelle a atteint un seuil de maturité

qui permet d’aborder de façon quantitative tous les domaines de la chimie (molécules isolées,
protéines, matériaux, pharmacologie, …). Ces progrès entraînent des demandes toujours plus
précises de la part des expérimentateurs, ce qui motive les chimistes théoriciens à développer
des modèles et des méthodes de calcul permettant de traiter des phénomènes chimiques de
plus en plus réels. Elle est ainsi devenue un partenaire indispensable à l'expérimentateur,
grâce aussi au développement des moyens informatiques et la puissance des ordinateurs qui
devient de plus en plus grande.

1
 Introduction Générale
Cependant, la limite des procédures expérimentales pour décrire les systèmes « hôte-
invitée » (supramoléculaire), formés des cyclodextrines et d’une molécule invitée a permis à
la chimie théorique d’investir ce domaine et de devenir un outil précieux et efficace dans la
détermination des propriétés géométriques et électroniques des supramoléculaires, en
particulier les interactions intermoléculaires. Ceci justifie pleinement notre étude théorique
sur les complexes d’inclusion par les cyclodextrine en utilisant une variété de méthodes à
différents niveaux de calcul allant des méthodes semi-empiriques à celles quantiques et
hybrides ONIOM2. Pour le choix de la méthode, on a tenu compte de la fiabilité de celle ci et
le coût de calcul qui dépend du nombre d'atomes traités.

Dans cette étude nous avons utilisé une recherche systématique pour localiser les
minimums énergétiques des complexes d’inclusion et la proposition d’un modèle. Pour cela
nous avons appliqué un protocole mis au point, depuis des années, au laboratoire de chimie
computationnelle et nanostructures. Une fois l’optimum obtenu, la géométrie est réoptimisée
avec la méthode ONIOM2 en utilisant différentes fonctionnelles de DFT.

Les valeurs calculées des énergies de complexation et de déformation des complexes

obtenus seront la base sur laquelle les performances des fonctionnelles utilisées, ont été relaté.
L’analyse NBO permettrait, à l’aide des valeurs de l’énergie de stabilisation, de déterminer les
différentes interactions intermoléculaires.

Le présent travail, est composé de deux parties regroupant plusieurs chapitres. La

première partie est consacrée à un rappel bibliographique sur le thème abordé. Le premier
chapitre comprend une présentation générale des cyclodextrines et leurs domaines
d’applications. Le second chapitre est dédié aux méthodes quantiques permettant d’évaluer les
propriétés électroniques des complexes d’inclusion.

Les calculs et les résultats obtenus ont été détaillés dans la deuxième partie. Cette
partie a été divisée en trois chapitres. Un premier chapitre (chapitre III) a été consacré à la
modélisation du complexe d’inclusion formé entre l’octopamine (OA) et la cyclodextrine (β-
CD). Cette technique d’inclusion est utilisée, en pratique, pour analyser ou séparer différentes
amines, qui possèdent des activités différentes vis à vis de la cyclodextrine.

Dans le chapitre IV et V, on a détaillé les résultats de calcul du complexe d’inclusion

formé par une molécule médicamenteuse, et une cyclodextrine native et modifiée,

2
 Introduction Générale
l’hydroxypropyl β-CD (HP β-CD). L’utilisation des cyclodextrines modifiées est justifiée, en
expérimentale, par une meilleure solubilité par rapport à la β-CD.

Enfin, nous soulignons les principaux résultats obtenus au cours de cette thèse.

3
 Références Introduction

[1] J. W. Steed, J. L. Atwood, Supramolecular chemisty, John Wiley & Sons Ltd, Chichester,
England (2000).

[2] J. M. Lehn, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 27(1988) 89.

[3] J. M. Lehn, Supramolecular Chemisty Concepts and Perspectives, Weinheim VCH,

New York (1995).

[4] W. Saenger, [Link]. 19 (1980) 344.

[5] J. Szejtli, Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht (1988).

[6] [Link], Cyclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akademiai Kiado, Budapest
(1982).

[7] T. Loftsson, [Link],J. Pharm. Sci. 85 (1996) 1017.

[8] [Link], [Link]ˆne, Int. J. Pharm. 329 (2007) 1.

[9] P.J. Salústio, G. Feio, J.L. Figueirinhas, H.M. Cabral-Marques, P.C. Costa, J.F. Pinto,
Powder Technology.221 (2012) 245.

[10] [Link], Chem. Rev.98 (1998) 1743.

[11] [Link], R.C. Scott, Food and Chemical Toxicology. 43(2005)1451.

[12] [Link], C.G. Amorim, M.C.B.S.M. Montenegro, A.N. Araújo, Sensors and
Actuators B 176 (2013) 660.

4
 Chapitre I:
Présentation Général des
Cyclodextrines
Chapitre I: Présentation générale des cyclodextrines

I.1. Introduction

Les cyclodextrines (CDs) naturelles ou chimiquement modifiées font partie de la

famille des « molécules-cage ». Elles sont connues pour leur aptitude à accroître la solubilité
de nombreuses molécules organiques par formation de composés, ou complexes d’inclusion.
Cette propriété confère aux cyclodextrines un large champ d’application dans des domaines
très variés allant de la pharmacie à l’agriculture en passant par l’industrie textile, la chimie
des parfums et des arômes, etc.

Elles sont également utilisées dans le domaine des méthodes séparatives et analytiques
telles que la chromatographie gazeuse, chromatographie liquide à haute performance et
l’électrophorèse capillaire ou elles jouent le rôle d’éluant ou support chiral.

I. 2. Caractéristiques des cyclodextrines

I.2. 1. Origine et caractéristiques structurales des CDs

Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques de formule brute (C6H10O5)n et

comportant de 6 à 12 unités α-D-glucopyranose. Elles sont obtenues par dégradation
enzymatique de l’amidon, ou plus précisément de l’amylose. Les principales CDs ainsi
obtenues sont l’ α-CD, la β- CD, et la γ- CD, constituées respectivement de 6, 7 et 8 unités
glucose liées entre elles par des liaisons glucosidiques α 1−4 (figure I.1).

Elles ont été découvertes à la fin du XIXéme siècle par Villiers[1]. Caractérisées et
étudiées par Schardinger[2,3] dans les années 1900-1910, elles sont souvent nommées «
dextrines de Schardinger ». Elles font partie de la famille des molécules cages au même titre
que les calyxarènes, les éthers-couronnes, le cucurbituril, etc.

Les CDs sont souvent schématisés par un tore avec une cavité interne dont les
dimensions varient selon le nombre d’unités glucose. Une étude RMN a montré que chaque
[2]
unité glucose adopte une conformation de type chaise . Tous les groupes polaires
(hydroxyles OH) sont localisés à l’extérieur. Les fonctions « alcool primaire » (une par unité
glucose en position 6) sont orientées vers la partie la plus étroite du tronc de cône.
Les fonctions « alcool secondaire » (en position C2 et C3) sont situées à l’opposé sur la partie
large de la couronne (figure I. 2).

5
Chapitre I: Présentation générale des cyclodextrines

Figure I .1: Formule développée générale des cyclodextrines (α, β, γ).

Cette organisation moléculaire délimite une cavité rendue relativement apolaire

(hydrophobe) par la présence de ponts osidiques (-O-). C’est grâce au caractère amphiphile
(hydrophile à l’extérieur, hydrophobe à l’intérieur) que les CD sont capables d’inclure dans
leur cavité apolaire des molécules hydrophobes pour former des complexes d’inclusion
solubles dans l’eau [4,5].

Figure .I.2: Forme géométrique des cyclodextrines.

I.2.2. Propriétés physico-chimiques des CDs

Les trois principales CDs natives sont des composés cristallins, homogènes et non
hygroscopiques. Leurs principales caractéristiques physicochimiques sont regroupées dans le
tableau 1 [6].

6
Chapitre I: Présentation générale des cyclodextrines

Elles sont solubles dans l’eau et leur solubilité augmente avec la température. La β-CD
est la moins soluble des cyclodextrines natives, à cause de l’orientation et l’intensité des
liaisons hydrogènes établies entre les groupes hydroxyles (C2-OH) et (C3-OH) des entités
[7]
glucoses adjacentes car ces groupes interagissent moins avec l’eau . Pour l’ α-CD, les
liaisons hydrogène sont incomplètes, car l’une de ces unités de glucopyranose est distordue,
par conséquent il n’y a que 4 liaisons hydrogènes formées au lieu de 6.

La γ-CD est non planaire, a une structure plus flexible et se caractérise par un faible
degré d’interaction entre les hydroxyles, sa solubilité dans l’eau est donc plus grande que
celle de l’ α-CD et la β-CD [8].

Tableau I.1: Propriétés physico-chimiques des trois principales cyclodextrines.

Propriété -CD -CD -CD
Nombre d’unités glucose 6 7 8
Formule brute C36H60O30 C42H70O35 C48H80O40
Masse molaire (g/mol) 972 1135 1297
Solubilité dans l’eau (g/100mL) 14,5 1,85 23,2
[ ] D 25 °C (H20, c 1) +150° 0,5 +162,5° 0,5 +177,4° 0,5
Diamètre de la cavité (Å) 4,3 – 5,3 6,0 – 6,5 7,5 – 8,3
Hauteur du tore (Å) 7,9 0,1 7,9 0,1 7,9 0,1

Volume approximatif de la cavité (Å3) 174 262 427

Nombre de molécules d’eau retenues dans la 6-8 12 13

cavité
pKa, 25°C 12.332 12.202 12.081

I.2.3. Cyclodextrines modifiées

Parmi les trois cyclodextrines natives les plus courantes (α-, β-, γ-CD), la β-CD est la
moins coûteuse. Toutefois, son utilisation est généralement limitée en raison de sa faible
[9]
solubilité aqueuse . La modification chimique des CD permet d’obtenir des dérivés
possédant des propriétés physico-chimiques différentes de celles des CD natives et d’élargir
ainsi leurs champs d’application. Les objectifs de ces modifications sont :

7
Chapitre I: Présentation générale des cyclodextrines

 L’augmentation de la solubilité aqueuse.

 La modification de la capacité de complexation (constante de stabilité, sélectivité).
 L’introduction de groupements à fonctions spécifiques (catalytique, complexation de
cations métalliques, etc.)
Ces modifications chimiques portent sur :
 La substitution d’un ou de plusieurs groupements hydroxyles par des halogènes, des
groupements amines...
 L’oxydation des alcools primaires pour former des aldéhydes ou des acides
carboxyliques.
 La substitution nucléophile interne avec formation d’époxyde.
 La substitution d’un ou de plusieurs atomes d’hydrogène (des hydroxyles primaires ou
secondaires) pour former des éthers ou des esters. Il s’agit des modifications les plus
courantes.

Les CD modifiées les plus étudiées et utilisées sont l'hydroxypropyl-β- cyclodextrine

(HPβ-CD), la méthyl-β-cyclodextrine (Mβ-CD) et la carboxyméthyl-β- cyclodextrine (CMβ-
CD). Ces molécules sont obtenues par substitution de certains hydroxyles par des
groupements hydroxypropyl (-C3H7O), méthyl (-CH3), et carboxyméthyl (-CH2COOH).Ces
cyclodextrines substituées ont des performances et des coûts sensiblement différents de ceux
de la forme native. Ces molécules chimiquement modifiées ont des masses molaires
moyennes qui correspondent à des degrés de substitution moyens (D.S), c’est-à-dire le
nombre moyen d’hydroxyles substitués par unité glucopyranose [10] (Tableau I.2).

Tableau I.2: Caractéristiques des cyclodextrines modifiées [11].

Cyclodextrine D.S. Masse moléculaire Solubilité aqueuse
à 25°C (g/100 ml)

Dimeβ 2 1331 57

Trimeβ 3 1429 31

Rameβ 1.8 1312 >50

Crysmeβ 0.57 1191 22

HP-β-CD 0.65 1400 >60

SBE-β-CD 0.9 2163 >50

HP-γ-CD 0.6 1576 >50

8
Chapitre I: Présentation générale des cyclodextrines

I.2.4. Biodégradabilité
La biodégradation des cyclodextrines natives (α-CD, β-CD, γ-CD) est rapide et
complète tandis que celle des cyclodextrines ramifiées est plus faible et dépend du degré de
[12] [13]
substitution . Selon Verstichel et al. , dans des conditions expérimentales idéales, le
pourcentage de biodégradation des CD natives atteint 90% après 15 jours d’incubation tandis
que seulement 5,6 % de dégradation des CD acétylées a été observé après 45 jours. La
substitution par des groupements méthyl ou hydroxypropyl affecte aussi la biodégradation de
la β-CD. Seulement 20 % de HPCD sont dégradés après 100 jours indiquant que ce type de
CD est tout de même partiellement dégradable dans ces conditions. Fava et al. [14] ont observé
que la dégradation de la β-CD méthylée de façon aléatoire dite « Randomly-méthyl β-
cyclodextrine » (Rameβ) par les bactéries en conditions aérobies est relativement faible.

I.2.5. Toxicité des CDs

En général les cyclodextrines sont considérées comme relativement peu toxique par
administration par voie orale. Ces molécules ne diffusent quasiment pas au travers des
membranes biologiques et ne sont pas absorbées lors du transit intestinal. Par contre, elles se
révèlent toxiques (α−, β−CD) par injections intraveineuses ou intramusculaires. En effet,
l'administration parentérale de ces CDs présente des effets secondaires hémolytiques liés à la
chélation du cholestérol et des acides biliaires [14] et une néphrotoxicité [15].

I.3. Complexe d’inclusion

La bipolarité des cyclodextrines , hydrophile à l’extérieur et hydrophobe à l’intérieur,

est l’une des plus importantes caractéristiques de ses molécules. En, effet, cette propriété
permet aux cyclodextrines de former des complexes d’inclusion à l’état solide ou en solution
avec une grande variété de substances allant des composés organiques ou inorganiques,
neutres ou ioniques, polaires ou apolaires aux gaz nobles. Le terme de complexe d’inclusion
introduit pour la première fois par Schlenk en 1950 désigne l’association de deux ou plusieurs
composés dont l’un (la molécule invité) est entièrement ou partiellement inclus dans une
cavité formé par la molécule hôte.

La taille de la cavité et de la molécule invitée jouent un rôle important dans le

processus de complexation. Outre la taille, des facteurs tels que l’encombrement stérique, la
charge et la polarité de la molécule invitée sont importants pour la formation des complexes

9
Chapitre I: Présentation générale des cyclodextrines

d’inclusion. Il existe une corrélation directe entre le caractère hydrophobe de la molécule ou

de certaines parties de celle-ci et la stabilité du complexe formé [5].

D’une manière générale, les petites molécules possédant un seul noyau aromatique
(dérivés du benzène) ou une chaine aliphatique courte épousent bien la cavité de l’α-CD ;
celles composées de deux noyaux (dérivés du naphtalène, du biphényl…) se complexent à la
β-CD et les pyrènes substitués s’incluent dans les cavités de la γ-CD. Des molécules plus
volumineuses peuvent également se complexer aux CDs en ne pénétrant que partiellement
dans la cavité ou en mobilisant deux molécules de cyclodextrines[8,16].

La faculté de complexation des CDs peut être améliorée par une modification
chimique de ces dernières, notamment par substitution des atomes d’hydrogène des fonctions
hydroxyle ou des groupements hydroxyles eux-mêmes.

I.3.1. Mécanisme de formation de complexe d’inclusion

La cavité apolaire de la CD est occupée par des molécules d’eau, énergétiquement

défavorables (interactions polaire – apolaire). Ces molécules d’eau pourront donc être
facilement substituées par une “molécule invitée” appropriée, moins polaire que l’eau
(figure I.3).

Figure I.3: Représentation schématique du modèle conventionnel pour la formation d’un

complexe d’inclusion [16].

Aucun lien covalent n’est formé ou rompu durant la complexation. La principale

force provoquant la formation des complexes est la stabilisation énergétique du système
par le remplacement dans la cavité, des molécules d'eau à haute enthalpie par des
molécules hydrophobes qui créent des associations apolaires-apolaires [17].

10
Chapitre I: Présentation générale des cyclodextrines

Les molécules complexées sont rapidement en équilibre thermodynamique avec les

molécules de CD et d'invité libres en solution, selon le processus réversible suivant:

mCD + nI ⇌ CD ∶ I (I. 1)

Ce processus peut être quantifié par une constante d’équilibre appelée constante de
stabilité Ks , Kc , ou Km:n [18,19].
[CD : I ]
K : = (I. 2)
[CD] [I]

Où [CD:I], [CD] et [I] sont les concentrations du complexe, de la CD et du soluté

respectivement.

La formation d’un complexe d’inclusion entre une CD et une molécule invitée confère à
ce complexe des propriétés physico-chimiques et biologiques différentes de celles de la CD et
de la molécule incluse prises séparément:
 Modification de la solubilité dans l’eau ;
 Modification des propriétés spectrales ;
 Modification de la réactivité chimique due à la molécule hôte (protection à
l’oxydation, réduction chirale, Diels-Alder,…) et à la molécule invitée (orientation
de la régiosélectivité) ;
 Diminution de la diffusion et de la volatilité (dans le cas de substances volatiles) ;
 Modification des propriétés chirales ;
 Modification des propriétés biologiques (par exemple, le caractère hémolytique)

I.3.2. Etude des complexes

Les analyses effectuées afin de mettre en évidence l’existence d’un complexe

d’inclusion en solution, se basent sur les modifications des caractéristiques physico-chimiques
de la substance complexée. En théorie, toute méthode qui permettrait de mettre en évidence
des changements au niveau par exemple, de la solubilité, de la rétention en chromatographie
liquide, de l’absorbance dans l’UV-visible, de la fluorescence ou des déplacements chimiques
[11,20]
en résonance magnétique nucléaire, peut être employée pour l’étude des complexes .A
côté des méthodes d’analyses expérimentales, des méthodes théoriques (modélisation
moléculaire) se basant sur des modèles mathématiques peuvent être utilisées.

11
Chapitre I: Présentation générale des cyclodextrines

L’exploitation des capacités d’inclusion et la biocompatibilité des CDs ont entraîné un

accroissement du nombre et de la diversité des applications scientifiques et industrielles.

12
 Références Chapitre I

[1] [Link], Compt Rendu. 112 (1891) 536.

[2] [Link], Cyclodextrins and their Inclusion Complexes. Budapest,Hungary. Akademiai

Kiado, (1982).

[3] [Link] Eastburn, Biotechnol. Adv. 12(1994) 325.

[4] K. Matsunga, M. Imanaka, T. Ishida, Anal. Chem.56 (1984) 1982.

[5] J. Szejtli, Chem. Rev. 98 (5) (1998) 1743.

[6] [Link], Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht (1988).

[7] KH. Frömming, J. Szejtli, Cyclodextrins in pharmacy, Kluwer Academic Publishers,

Dordrecht (1994).

[8] K.B. Lipkowitz, Chem. Rev. 98 (1998) 1829.

[9] M. Suzuki, Y. Sasaki, Chem. Pharm. Bull. 27 (1979) 609.

[10] [Link], J. Szejtli, 36 (1999) 17.

[11] D. Castagne, Thèse de Doctorat. Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques. Université

de liège.2009.

[12] M. Singh, R. Sharma, UC. Banerjee. Biotechnol Adv. 20 (2002) 341.

[13] [Link], [Link] Wilde, [Link], J. Szejtli. J. Polym. Environ. 12 (2004) 1566.

[14] Fava , D. Di Giola , L. Marchetti , E. Fenyvesi. J. Incl. Phenom. 44 (2002) 417.

[15] [Link], D. [Link], Expert Opinion on Therapeutic Patents, 9 (1999) 1697.

[16] P. Mura. J. Pharm. Biomed. Anal. 101 (2014) 238.

[17] E.M.M. Del Valle. Process Biochemistry. 39 (2004) 1033.

[18] T. Loftsson, [Link]êne. Int. J. Pharm. 329 (2007) 1.

[19] M.E. Brewster, T. Loftsson, Advanced Drug Delivery Reviews. 59 (2007) 645

[20] T. Loftsson, P. Jarho, M. Másson, T. Järvinen, Expert. [Link] Deliv. 2 (2005)335.

13
 Chapitre II:
Méthodes Théoriques
 ChapitreII Méthodes théoriques

[Link]

La modélisation moléculaire a pour but de prévoir la structure et la réactivité des

molécules ou des systèmes de molécules. Les méthodes de la modélisation moléculaire
comprennent : les méthodes quantiques, la mécanique moléculaire et la dynamique
moléculaire.

II.2. Mécanique quantique (MQ)

[1]
La chimie quantique est basée sur la résolution de l’´equation de Schrödinger afin
de déterminer l’´energie et la fonction d’onde d’une molécule. Cette équation dans le cas
stationnaire indépendante du temps s’écrit :

Ψ= Ψ ( . 1)

Où

- H est l’opérateur hamiltonien non relativiste du système,

- Ψ est la fonction d’onde du système,

- E est l’énergie totale du système.

L'hamiltonien H total d’une molécule comportant N noyaux et n électrons, est défini

par la somme de cinq termes (terme cinétique des électrons, terme cinétique des noyaux,
terme de répulsions électrons-électrons, terme de répulsions noyaux-noyaux et terme
d’attractions électrons-noyaux) :

= + = + + + + (II. 2)

Les propriétés moléculaires qui peuvent être calculées par la résolution de l'équation de
Schrödinger sont la géométrie moléculaire, et donc les stabilités relatives, les spectres de
vibrations, les moments dipolaires et quadripolaires, les spectres électroniques et aussi des
fonctions descriptives de la réactivité, telles que les charges atomiques. Toutefois, la précision
avec laquelle on peut espérer calculer ces quantités est très variable en fonction de la nature
de ces propriétés.

14
 ChapitreII Méthodes théoriques

On peut résoudre l’équation de Schrödinger analytiquement seulement pour des

problèmes très simples, tels que la particule unique dans une boîte, l’oscillateur harmonique
ou l’atome d’hydrogène isolé. Afin d’effectuer ces résolutions numériques complexes et
d’obtenir des résultats dans un temps raisonnable, il est nécessaire d’introduire plusieurs
approximations.

[2]
L’approximation de Born-Oppenheimer est la première et la plus fondamentale et
est utilisée dans toutes les méthodes de MQ. Selon cette approximation, le mouvement des
électrons est séparé de celui des noyaux en prenant en compte le fait que les électrons sont
beaucoup plus légers, et donc peuvent réagir à chaque changement de positions des noyaux
presque immédiatement. On considère les noyaux comme fixes, donc leur fonction d’onde
électronique dépend seulement de leurs positions (et non de leurs mouvements).

D’autres approximations généralement utilisées concernent la forme de la fonction

[3]
d’onde, comme l’approximation MO-LCAO qui représente l’orbitale moléculaire comme
une combinaison linéaire d’orbitales atomiques. En fonction des autres approximations
utilisées, on peut citer les méthodes quantiques.

II.2.1. Les méthodes semi-empiriques

[4]
Toutes les méthodes semi-empiriques, telles que Austin Model 1 (AM1) et
[5]
Parametrization Method 3 (PM3) négligent généralement le calcul de certaines intégrales
et les remplacent par des paramètres expérimentaux. Ces paramètres peuvent être obtenus, par
exemple, à partir des caractéristiques spectrales des atomes, de calcul ab initio de haut niveau
ou d’autres méthodes expérimentales.

Une approximation supplémentaire des méthodes semi-empiriques est de considérer

uniquement les électrons de valence dans le calcul, le reste des électrons étant inclus dans le
"coeur" (avec le noyau), qui n’est pas pris en compte dans le calcul. De cette manière, tout en
appartenant toujours aux MQ, ces approches réduisent considérablement la puissance de
calcul requis par rapport aux méthodes ab initio classiques et elles peuvent être utilisées pour
des réactions chimiques.

15
 ChapitreII Méthodes théoriques

II.2.2. Les méthodes ab initio

Les méthodes ab initio résolvent l’équation de Schrödinger en utilisant un nombre

mininal d’approximations, telles que celles de Born-Oppenheimer et de MO-LCAO. Elles ne
comportent aucuns paramètres expérimentaux ou empiriques. Le problème principal des
méthodes ab initio est la résolution des interactions électrostatiques entre les électrons.

La méthode Hartree-Fock (HF) [6] était la première théorie introduite pour donner une
réponse à ce problème. L’ensemble des électrons est défini de manière à ce que chaque
électron se déplace dans le champ électrostatique moyen des autres électrons.

Le système entier est donc décrit par une série d’équations HF, qui sont résolues par
un processus itératif en utilisant la méthode du self-consistent field (SCF). Dans la SCF
procédure, les fonctions Ψ de toutes les OM (orbitales moléculaires) sont initialement
estimées et sont utilisées pour construire les opérateurs hamiltoniens de chaque électron. Ces
opérateurs hamiltoniens sont nécessaires pour la génération d’une nouvelle série de Ψ, qui
sera plus précise. Ce cycle est répété jusqu’à ce que la convergence soit atteinte. La qualité
des résultats de méthodes HF dépend de la qualité de l’expansion de la fonction d’onde dans
l’ensemble des bases.

L’énergie calculée par la HF convergera vers la meilleure énergie accessible (HF

limite) avec l’ensemble des bases complet. Malheureusement, la HF limite n’est pas encore
l’énergie réelle à cause de quelques approximations supplémentaires dans la théorie HF. Cette
théorie, par exemple, ne prend pas en compte les possibles effets relativistes, par exemple que
la masse des électrons n’est pas forcément constante et qu’elle peut changer en fonction de
leur vitesse.

Une autre approximation, selon laquelle l’électron est en mouvement dans le potentiel
moyen des autres électrons, et donc que sa position n’est pas affectée par la position des
électrons voisins, ne permet pas de représenter les effets de corrélation électronique. Cette
énergie de corrélation est définie comme la différence entre l’énergie exacte et l’énergie
limite d’HF.

De nombreuses méthodes de corrélation électronique, appelées aussi méthodes post-

[7-12]
Hatree-Fock, ont été développées pour inclure l’énergie de corrélation dans le calcul .
Les méthodes les plus populaires et les plus fréquemment utilisées sont, par exemple :

16
 ChapitreII Méthodes théoriques

 la méthode de perturbation Møller-Plesset (Møller and Plesset, 1934) dans les

versions MP2, MP4 et MP6.
 les méthodes de Configuration-Interaction (CI) utilisée dans les niveaux CIS, CID,
CISD.
 les méthodes de Coupled Clusters (CC) utilisées le plus fréquemment dans les
variantes CCSD ou CCSD(T).

II.2.3. Les méthodes de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT)

Les méthodes de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) dans leur utilisation

comme alternatives aux méthodes ab initio sont fondées sur un autre niveau de théorie – les
théorèmes de Hohenberg-Kohn [13].

Les méthodes utilisant la DFT sont les plus répandues actuellement. Les raisons de ce
succès sont une bonne précision, un effort calculatoire modéré, la possibilité de traiter de
nombreux atomes.

Dans ces méthodes, la fonction d’onde Ψ de l’état fondamental non-dégénéré d’un

système multi-électrons est substituée par la fonctionnelle apparente de la densité électronique
r. Le gros avantage de la DFT par rapport aux méthodes ab initio est qu’on n’a pas besoin de
calculer la fonction d’onde entière du système à N particules, mais que seule la densité
électronique totale est calculée pour obtenir toutes les propriétés de l’état fondamental. La
charge de calcul est beaucoup plus faible, car la densité électronique r, fonction de trois
variables, est un objet plus simple que la fonction d’onde Ψ à N variables. Une autre
simplification du calcul découle du fait que la DFT n’exige qu’une minimisation du potentiel
d’énergie E[ƿ(r)] au lieu de la solution exacte de l’équation Schrödinger comme c’est le cas
dans les méthodes ab initio.

La première méthode DFT utilisable était la théorie de la fonctionnelle de la densité

de Kohn-Sham (KS-DFT) [14] qui incluait la corrélation électronique et les effets d’échange.

Généralement, les méthodes DFT nécessitent la construction de la fonctionnelle

d’énergie. Les fonctionnelles utilisées le plus fréquemment sont la fonctionnelle d’énergie
[15]
échange Becke-88 (B88) , les fonctionnelles de corrélation d’énergie de Vosko-Wilk-
Nussair et de Lee-Yang-Parr[16], ainsi que la fonctionnelle d’échange-corrélation proposée par

17
 ChapitreII Méthodes théoriques
[17,18]
Perdew et Wang (PW91) . La combinaison de B88 avec LYP appelée BLYP, ou bien la
fonctionnelle hybride B3LYP [19,20] qui est à présent très fréquemment utilisée.

II.2.4. Fonctions de base

Les méthodes HF et DFT comportent un calcul d’intégrales de fonctions d’orbitales

atomiques. Le nombre et la configuration de ces fonctions d’orbitales atomiques est
l’ensemble des fonctions de base. Les orbitales atomiques ont généralement la forme
d’orbitales de type Slater (STO), mais en raison de la complexité de leur calcul, elles sont
souvent réduites à des orbitales de type Gaussian (GTO). Le plus petit ensemble de fonctions
de base est appelé STO-3G. Il utilise seulement une STO avec des orbitales s pour les atomes
d’hydrogène et des orbitales s et p pour les autres atomes.

La STO est alors développée en trois GTOs. On peut améliorer la qualité des résultats
en utilisant deux ou trois STOs pour les orbitales atomiques au lieu d’une (ensemble de
fonctions de base double ou triple). Une alternative à cette approche est l’utilisation
d’ensembles de base split-valence 3-21G, 4-31G, 6-31G, ou 6-311G.

Ces bases développent deux (ou trois) STOs pour les électrons de valence, et une STO
pour les électrons des couches internes, en utilisant le nombre approprié de GTOs. Par
exemple dans l’ensemble 6-31G, l’orbitale des couches internes est développée dans une série
de six GTOs, tandis que le orbitales de valence sont développées dans une série de trois GTOs
pour la première orbitale et une GTO pour la deuxième orbitale.

Une autre amélioration consiste en l’addition de fonctions de polarisation (indiquées

par *): on peut rajouter les orbitales d pour les atomes non-hydrogène (6-31G*) ainsi que les
orbitales p pour les atomes hydrogènes (6-31G**). Pour les anions ou les composés riches en
électrones, il es recommandé d’ajouter les fonctions de diffusion (indiquées par +) à
l’ensemble des fonctions de base. Ainsi, l’ensemble le plus fréquemment utilisé est le 6-
31+G, qui rajoute les fonctions de diffusion s et p aux atomes non-hydrogènes et le 6-31++G,
qui rajoute les fonctions p aux atomes hydrogène. Il est également possible de combiner les
fonctions de polarisation et les fonctions de diffusion.

II.3. Mécanique Moléculaire(MM)

Les méthodes de mécanique moléculaire (MM) utilisent les lois de la physique

classique pour la prédiction des structures et de leurs propriétés, comme l’énergie. Au même

18
 ChapitreII Méthodes théoriques

titre que les méthodes de MQ, les méthodes de MM utilisent une alternative à l’approximation
de Born-Oppenheimer, mais les électrons ne sont pas explicitement inclus dans le calcul.
Cette simplification assume que les électrons dans la molécule sont répartis dans leur
distribution optimale, et seules les positions des noyaux sont prises en considération pour la
résolution du problème chimique particulier.

La molécule est alors mécaniquement simplifiée à un ensemble de masses auxquelles

des charges ont été attribuées. Ces masses interagissent entre eux par des forces classiques,
décrites par des fonctions d’énergie potentielle. Les effets électroniques sont omis ou
simplifiés, et inclus dans le champ de forces pour certains atomes spécifiques.

Un champ de forces utilise généralement un ensemble d’équations pour définir

comment l’énergie potentielle du système varie en fonction de la position des atomes. Le
champ définit aussi les propriétés "chimiques" pour chaque atome (en prenant en compte son
environnement chimique), telles que la charge partielle, l’hybridation ou le rayon de Van der
Waals. Enfin, le champ de force définit les paramètres spécifiques, telles que les longueurs,
les angles et les torsions de liaison, et les barrières de rotation des angles définies par les
constantes de force. Ces valeurs sont généralement importées à partir de données
expérimentales ou de calculs ab initio de haut niveau.

Le théorème fondamental de la MM est que lénergie potentielle totale (Etot) peut être
considérée comme la somme de plusieurs contributions:

= + + + + + ( . 3)

: la fonction d’énergie pour l’étirement d’une liaison entre deux atomes, généralement
définie par une fonction d’oscillateur harmonique,

Ebend : la fonction d’ouverture d’un angle (généralement harmonique),

Etors : représente la fonction pour les variations de torsion (les rotations autour des liaisons).

EvdW, Eelstat et Ecross représentent les fonctions pour les interactions de Van der Waals,
électrostatiques et les termes croisés.

19
 ChapitreII Méthodes théoriques

II.4. Les méthodes hybrides

Les deux méthodologies MQ et MM ont leurs points forts et leurs points faibles. Les
méthodes hybrides essaient de tirer avantage des deux méthodes: le pouvoir de la MQ à
modéliser des réactions chimiques ou d’autres processus de transfert d’électrons, et
l’applicabilité de la MM aux grands systèmes moléculaires, comprenant même des molécules
de solvant. Le système modélisé (par exemple une enzyme) est alors divisé en deux parties: la
partie MQ, où la réaction chimique se déroule, et la partie MM, contenant le reste de la
protéine et le solvant environnant. Ces méthodes sont appelées MQ/MM.

La propriété fondamentale, calculée par toutes les approches computationnelles, est

l’énergie potentielle. Dans le cas des méthodes MQ/MM, cette énergie est calculée selon le
principe de base donné dans l’équation :

= + + ( / ) ( . 4)

L‘énergie totale est calculée comme la somme des énergies calculées séparément par la MM

(EMM) et la MQ (EMQ) et l‘énergie de l’interface entre ces deux régions (Einter(MQ/MM)).

La région MQ peut être évaluée par n’importe quelle méthode semi-empirique (dans la
majorité de cas par AM1), ab initio ou DFT. La partie MM est calculée par n’importe quel
champ de force. L’interface MQ/MM est calculée soit par l‘approche des atomes liés ou par
l’approche des orbitales hybrides sp2.

A l’heure actuelle, plusieurs algorithmes MQ/MM sont disponibles. Ils sont

implémentés dans des logiciels commerciaux, tel que ONIOM dans le logiciel Gaussian03,
ou bien dans des logiciels développés localement dans les universités, qui combinent
différents algorithmes MQ et MM. Ces logiciels MQ/MM sont généralement développés pour
les problèmes spécifiques de leurs utilisateurs.

II.4.1. L’approche ONIOM

La méthode ONIOM est une façon de mimer un niveau de calcul élevé sur un grand
système. Développée principalement par Morokuma, cette méthode consiste à découper le
système macromoléculaire en n couches différentes (analogie à la peau d’oignon).

20
 ChapitreII Méthodes théoriques

L’idée dominante est de traiter la partie active appelée système « modèle » avec le niveau de
théorie le plus élevé, le reste du système étant traité avec un niveau inférieur, tout ceci dans le
but de réduire les temps de calcul.

La méthode ONIOM (Our own N-layered Integrated molecular Orbital and molecular
Mechanics) [21-23] permet d'étudier des systèmes de grande taille à un niveau de calcul élevé et
avec un temps de calcul réduit. Elle consiste à découper le système étudié en plusieurs
couches (comme onion en anglais, d’où le nom), chacune des couches étant traitée à un
niveau de calcul différent.

Cette méthode permet donc de décrire de façon précise la partie du système qui
présente un intérêt particulier pour l'étude, appelée couche interne ou encore système modèle,
et de décrire de façon moins précise le reste du système, appelé couche externe ou
environnement. L'addition de la couche interne et de la couche externe constitue le système en
entier, appelé système réel. La décomposition d'un système en ces deux couches est illustrée
sur la figure II.1.

Figure II.1: Décomposition d’un système en deux couches

La méthode ONIOM permet d'obtenir l'énergie du système réel à un niveau de calcul

élevé, appelé haut niveau, (E (haut, réel)) à partir de : l'énergie du système réel calculée à un
niveau de calcul moins élevé, appelé bas niveau,(E (bas, réel)) et de l'énergie du système
modèle calculée à haut niveau (E (haut, modèle)) et à bas niveau (E (bas, modèle)).

Le principe du calcul est schématisé sur la figure II.2.

21
 ChapitreII Méthodes théoriques

Figure II.2: Principe du calcul de l’énergie par la méthode ONIOM2

D'après le schéma de la figure II.2, l'énergie du système réel peut donc être calculée au
haut niveau selon la formule suivante :

(ℎ , é )= ( , é ) + (ℎ , )− ( , è ) (II.5)

Dans cette méthode, les deux calculs sur le système modèle permettent donc d'obtenir
un facteur correctif sur le calcul du système réel effectué à bas niveau. Les deux niveaux de
calcul peuvent être très différents, comme par exemple le couple DFT / mécanique
moléculaire. Dans notre cas, la méthode utilisée pour traiter le haut niveau est la méthode
DFT, avec différentes fonctionnelles et la base 6-31G*. La méthode utilisée pour traiter le bas
niveau est la méthode semi empérique PM6.

II.4.2. L’analyse NBO (Natural Bond Orbital)

Dans l’analyse NBO, les interactions donneur–accepteur (liant–antiliant) sont prises en

considération en examinant les interactions possibles entre les NBOs occupés (donneurs) type
de Lewis et les NBOs inoccupés (accepteurs) non-Lewis et l’estimation de leurs énergies par
la théorie de la perturbation de deuxième ordre. Pour chaque NBO (i) donneur et NBO (j)
accepteur, l’énergie de stabilisation E liée à la délocalisation de i vers j, est explicitement
estimée par l'équation suivante [24]:

(, )
=Δ = (II.6)

22
 ChapitreII Méthodes théoriques

Où qi est l'occupation de l’orbitale donneur, F (i,j) est l’opérateur de Fock et єi, єj sont les
énergies des orbitales NBOs.

II.4.3. Orbitales Atomiques Invariantes de Jauge (GIAO)

L’usage de simples orbitales atomiques dans le calcul des propriétés magnétiques

moléculaires conduit à des résultats différents, selon le système des coordonnées adopté ;
ainsi, des calculs menés dépendront explicitement du choix de l’origine des coordonnées des
atomes au sein de la molécule. Une telle contrainte est absolument inacceptable, d’où la
nécessité de préserver l’invariance de ces propriétés vis-à-vis d’un tel choix. Le cadre
théorique du magnétisme moléculaire tient compte de ce fait, et c’est ainsi que plusieurs
solutions ont été introduites, parmi lesquelles la méthode des orbitales atomiques invariantes
de jauge et qui est la plus souvent utilisée.

[25]
Elles furent introduites dès 1937 par London dans le cadre de la théorie des
[26]
susceptibilités magnétiques. Un peu plus tard, Pople en fit usage pour le calcul des
déplacements chimiques de RMN. Les premiers calculs magnétiques de type ‘ab initio’ ont
été mené par Hameka [27] pour la molécule d’Hydrogène, puis par Zeroka et Hameka [28] sur la
base des Orbitales de Type Slater(STO). La dénomination ‘gauge invariant atomic orbital’ est
apparue la première fois en 1959 dans un article de Hameka relatif au calcul de susceptibilités
[29]
magnétiques ; l’acronyme GIAO fut introduit en 1962 par ce même auteur . La même
[30]
année, Pople suggéra l’appellation ‘gauge-dependant atomic orbital’.

Notons qu’en français, on utilise le terme OAIJ (Orbitales Atomiques Invariantes de Jauge).

Dans le cadre du calcul des grandeurs magnétiques (susceptibilités, constantes d’écran ou

couplages nucléaires), ces OAIJ s’expriment par l’expression :

= . − ℏ . ⃗. ⃗ (II.7)

Pour chaque orbitale atomique , centrée au point i et sur lequel règne un potentiel ⃗.

Les résultats obtenus dans un cadre théorique relativiste et non-relativistes seront ainsi
indépendants du choix de l’origine des coordonnées moléculaires.

23
 ChapitreII Méthodes théoriques

II.5. Dynamique Moléculaire (DM)

La dynamique moléculaire est la méthode la plus fréquemment utilisée pour la

simulation de systèmes réels. La DM est capable de simuler un comportement structural en
fonction du temps et dans les conditions spécifiées (pression, volume, température).

En dynamique moléculaire, les différentes configurations du système étudié peuvent être

générées par intégration des équations de la mécanique classique de Newton. Le résultat de
cette intégration donne la trajectoire (positions) et les vitesses des atomes au cours du temps.

Chaque atome i, de vecteur position Xi et de masse mi subira une accélération ai telle que
selon la loi de Newton:

= . = . ( . 8)

Où r sont les coordonnées cartésiennes de l’atome i.

Les simulations de DM sont très importantes pour la recherche du comportement

structural des biomolécules en fonction du temps. En utilisant la DM, on peut étudier la
flexibilité ou la rigidité des biomolécules, mesurer les interactions intermoléculaires entre la
protéine et les ligands ou d’autres biomolécules, calculer l’énergie libre ou bien étudier l’effet
du solvant sur la structure des biomolécules.

24
Références ChapitreII

[1] [Link]ödinger, Ann. Phys. 79 (1926) 361.

[2] M. Born, R. Oppenheimer, Ann. Phys. 457(1927) 389.

[3] R.S. Mulliken, J. [Link]. 23 (1955) 1833.

[4] M.J.S. Dewar, [Link], J. Am. Chem. Soc.99(1977) 4907.

[5] J.J.P. Stewart, J. Comput. Chem. 10 (1989) 209.

J.J.P. Stewart, J. Comput. Chem. 10 (1989) 221.

[6] [Link], Z. Phys. 61(1930) 126.

[7] A. Szabo, [Link]. Modern Quantum Chemistry: Introduction to Advanced Electronic

Structure Theory, Dover publications, INC, Mineola, New York (1996).

[8] W. Goddard, T. Dunning, W. Hunt, P. Hey, [Link]. Phys. 6(1973) 368.

[9] J. Olsen, B. Roos, P. Jørgensen, H. Jensen, J. Chem. Phys. 89(1988) 2185.

[10] O. Sinanoglu, J. Chem. Phys. 36(1962) 3198.

[11] R. J. Bartlett, [Link]. Phys. 93(1989) 1697.

[12] F. Jensen, Introduction to computational chemistry, Ed. J. Wiley & Sons Ltd (1999).

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[14] [Link] and L. J. Sham, Phys. Rev. 140 (1965) A1133.

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[18] J. Perdew, J. Chevary, S. Vosko, K. Jackson, M. Pederson, D. Singh, C. Fiolhais, Phys.

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[19] [Link], J. Chem. Phys. 98(1993)5648.

[20] [Link], F. Devlin, C. Chabalowski, M. Frisch, J. Phys. Chem. 98(1994) 11623.

25
Références ChapitreII

[21] [Link] and [Link] the Nobel Prise in Chemistry 1981.

[22] K. Morokuma. [Link]. 24 (6) (2003) 797.

[23] M. Svensson, S. Humbel, K. Morokuma. J. Chem. Phys. 105 (9) (1996) 3654.

[24] S. Mirabdullah Sadjadi, Babak Sadeghi, K. Zare. J. Mol. Struct. (THEOCHEM). 817
(2007) 27.

[25] F. London. J. Phys. Radium. 8 (1937) 397.

[26] J. A. Pople. Proc. R. [Link]. 239 (1957) 541.

[27] H. F. Hameka.J. Mol. Phys. 1(1958) 203.

[28] D. Zeroka, H. F. Hameka. J. Chem. Phys. 45 (1966) 300.

[29] H. F. Hameka. Rev. Mod. Phys. 34 (1962) 87.

[30] J. A. Pople. Discuss. Faraday Soc. 34 (1962) 7.

26
 Chapitre III:
Etude théorique des complexes
d’inclusion
OA/ β-cyclodextrine
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

III. 1. Introduction

L'octopamine (OA, 2-amino-1-(4-hydroxyphenyl) ethanol) est une amine biogène

d'origine naturelle de la famille des alcaloïdes. Elle est étroitement liée à la norépinéphrine, et
a des effets sur les systèmes d’adrénergiques et dopaminergiques. Elle est identifiée dans les
nerfs sympathiques, dans la même région que la noradrénaline. C’est le produit de la
métabolisation de la tyramine par la dopamine β-hydroxylase. Elle peut agir en tant que
neurohormone, neuromodulateur, et neurotransmetteur [1,2].

Ce stimulant a été découvert en 1948 par Erspamer et al.[3] dans les glandes salivaires
postérieures de la pieuvre commune (Octopus vulgaris). Sa structure a été établie en 1952 par
Erspamer et al. (Figure III.1) [4].

L’octopamine est présente dans les plantes, les bactéries, les invertébrés ainsi que les
vertébrés dont l’humains. Elle est plus fréquemment retrouvée dans certaines parties d'une
plante très utilisée chez les sportifs, Citrus aurantium (orange amer), dans d’autres
préparations à base de Citrus aurantium [Link] L, ainsi que d’autres espèces de Citrus
telle que la mandarine [5-8].

Les amines biogènes ont une activité adrénergique et peuvent provoquer des effets
cardiovasculaires ainsi que d’autres effets indésirables similaires à ceux induits par les
alcaloïdes de l’éphédrine [9].

Différentes techniques ont été utilisées pour la détermination et la quantification des

amines biogènes : principalement l’électrophorèse capillaire et la chromatographie liquide à
haute performance à base de cyclodextrines natives ou modifiés [10].

La formation des complexes d’inclusion entre une amine et la cyclodextrine, sert

comme moyen d’analyse de ces composés car ils réagissent différemment à la cyclodextrine.

Dans notre étude, la cyclodextrine est la molécule dite hôte (host) et l’octopamine est
dite la molécule invitée (guest). La structure initiale de l’invitée est construite par le logiciel
Cambridge Chem Bio 3D Ultra (version 11.0), ensuite elle est optimisée dans le vide par la
méthode B3LYP au niveau 6-31G(d). Quand à la structure de la β-CD, elle a été extraite de
la base de données du même logiciel. Tous les calculs ont été effectués en utilisant les
logiciels : MOPAC (2009 et 2012) [11] et Gaussian09W [12].

27
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Figure III.1: Structure de l’octopamine (OA)

III.2. Procédure de l’inclusion

La publication de Liu [13,14] rapporte la méthode la plus efficace dans la mise en œuvre
d’une procédure, de formation d’une manière théorique, d’un complexe d’inclusion.

La première étape consiste à choisir des modes d’introduction de la molécule invitée à

l’intérieure de la cavité de la cyclodextrine. Divers facteurs contribuent au choix du mode
d’introduction, on peut citer : la symétrie de la molécule invitée, sa taille, la présence des
cycles hydrophobes, groupements polaires et surtout l’intuition du chimiste.

Nous avons donc choisi deux orientations de pénétration de la molécule invitée : Dans
la première, notée 1, la chaîne pénètre la première (via l’ouverture large de la β-CD), en
revanche dans la deuxième, notée 2, le cycle aromatique pénètre le premier à l’intérieure de la
cavité de la molécule hôte figure III.2.

Deuxièmement, la structure de la β-CD est placée au centre référentiel XYZ, de tel

sorte que les oxygènes glycosidiques soient placés dans le plan XY et le centre de la cavité de
la β-CD soit situé à l’origine du référentiel.

Dans la troisième étape, la molécule invitée est placée selon l’axe OZ et un atome de
référence est choisi pour servir comme une référence de déplacement. Ensuite, l’atome de
référence de la molécule OA (C3), placé au préalable à la position -6Å, est déplacé, par un pas
de 1Å, selon l’axe OZ, vers le point 6Å, en traversant la cavité de la β-CD. Le procédé
d’inclusion est exécuté en maintenant fixe les coordonnées du β-CD et en déplaçant la
molécule invitée.

28
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Après localisation du minimum dans la translation, la molécule invitée est tournée

autour de l’axe OZ avec des angles de 20° jusqu’à 360° et cela dans le but pour mieux
explorer la surface d’énergie potentielle. A chaque mouvement, déplacement ou rotation, le
système est optimisé sans aucune contrainte en utilisant la méthode semi empirique PM6. Une
fois tous les minimums locaux déterminés (à chaque point) il sera, donc, possible de localiser
le minimum absolu [15-24].

Figure III.2: Processus d’inclusion de l’OA dans la β-CD : a) orientation 1, b)

orientation 2.

On note que l’utilisation de ces minimums locaux permet de tracer les courbes de
l’énergie de complexation en fonction de la distance entre l’atome de référence de l’invité et
le centre de la cyclodextrine.

III.3. Calculs des énergies caractéristiques des complexes

Lors de cette étude nous avons utilisé différentes formules permettant de caractériser
les complexes d’inclusion :

Energie de complexation (stabilisation):

Elle exprime la variation d’énergie accompagnant le processus de complexation de

l’invité avec la molécule hôte et se calcule comme suit:
= −( + é ) ( . 1)

Les termes Ecomplex , Eguest et Ehôte correspondent respectivement à l’énergie du

complexe, l’énergie de la molécule invitée isolée (avant complexation) et de celle de la
molécule hôte isolée.

29
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Une valeur négative de l’énergie de complexation est un signe que le processus de

complexation par inclusion est thermodynamiquement favorable, et plus cette valeur est
négative plus le complexe d’inclusion est stable.

L’énergie d’interaction est définie comme la différence d’énergie du complexe et

l’énergie des géométries optimisées des composants individuels (hôte et invitée) à partir du
complexe :

= −( , + , ) ( . 2)

Energie de déformation :

On définit aussi un autre terme qui contribue à la formation des complexes

d’inclusions qui est l’énergie de déformation, elle illustre le changement de conformation de
la molécule invitée ou la β-CD après complexation, elle est définit comme la différence entre
l’énergie du composant libre (hôte ou invitée) totalement optimisé par rapport à son énergie
dans le complexe [25].

é ( )= ( ) − ( ) ( . 3)

( ) :énergie du composant libre.

( ) : Énergie single point du composant pris à partir du complexe optimisé ;

L’énergie ONIOM est décrite comme suit [26]:

E = E , + E , + E é, (III. 4)

La correction de la BSSE [27] a été prise en compte dans la procédure d'optimisation.

30
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

III. 4. Résultats et Discussion

III.4.1. résultats du calcul semi empiriques

La recherche préliminaire du minimum globale a été réalisée par la méthode semi

empirique PM6 car un grand nombre d’études théoriques sur les complexes d’inclusions sont
réalisés par la méthode PM6, et que cette dernière n’a pas présenté des défauts majeurs et qui
est aussi avérée adéquate pour le traitement des macromolécules.

Le processus d’inclusion illustré sur la figure III.3 commence par une énergie de
complexation ΔE= -13.48 kcal/mol. Elle diminue jusqu’au point -3Å, position dans laquelle la
molécule invitée est partiellement encapsulée dans la cavité de la β-CD (ΔE= -17.70
kcal/mol). Ensuite, on constate l’augmentation de l’énergie de complexation jusqu’au point
où la molécule OA quitte la cavité (orientation 1).

Dans le cas de l’orientation 2, le minimum est localisé à la distance Z=0Å, l’énergie de

complexation est de -19.62 kcal/mol. Toutes les valeurs énergétiques après le processus de
complexation sont négatives ce qui signifie que les complexes d’inclusion formés, dans les
deux orientations, sont thermodynamiquement favorable.

Orientation-1
-10
Orientation-2

-12
EComplexation (kcal/mol)

-14

-16

-18

-20

-6 -4 -2 0 2 4 6
Z (A°)

Figure III.3: Energie de complexation des complexes OA : β-CD

à différentes positions (Z) utilisant la méthode PM6.

Dans le tableau III.1, sont récapitulées les énergies de formation du complexe OA : β-CD par
différents niveaux de calcul.

31
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Tableau III.1: Energies de complexation obtenues avec HF et ONIOM2 des complexes

d’inclusion OA :β CD.

Energies (kcal/mol) Orientation-1 Orientation-2 ∆E

PM6

Ecomplexation -17.70 -19.62 1.92

Edeformation (guest) 1.14 1.17 0.03

Edeformation (host) 1.41 1.86 0.45

HF/3-21G*

Ecomplexation -13.36 -24.09 10.73

ONIOM

B3LYP/6-31G(d) : HF/3-21G*

Ecomplexation -13.62 -24.28 10.66

WB97XD/6-31G(d) : HF/3-21G*

Ecomplexation -13.99 -24.09 10.10

B3LYP/6-31G(d) : B3LYP /3-21G*

Ecomplexation -30.50 -56.41 25.91

WB97XD/6-31G(d) : WB97XD /3-21G*

Ecomplexation -64.40 -75.21 10.81

∆E = E complexation (1) – Ecomplexation (2).

L’énergie de déformation calculée montre que la molécule invitée nécessite seulement

1.14kcal/mol pour adapter un meilleur arrangement dans la cavité pour le complexe dans
l’orientation 1. Alors que dans l’orientation 2, l’énergie de déformation de la molécule invitée
est de 1.17kcal/mol.

32
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Contrairement, la β-CD présente une déformation, qui révèle bien que cette
déformation est l’un des facteurs gouvernant la formation de ce complexe d’inclusion.
L’énergie de déformation de la β-CD dans l’orientation 2 est de 1.86kcal/mol.

D’après cette première étude préliminaire, à l’aide de la méthode PM6, on constate

que l’écart énergétique entre les orientations n’est pas assez important pour pouvoir choisir la
structure la pus stable. Donc on a besoin d’augmenter le niveau de calcul, on utilisant la
méthode HF/3-21G*, les méthodes hybrides ONIOM et la DFT.

Les résultats obtenus avec la HF/3-21G* favorisent aussi l’orientation 2. Ainsi, l’écart
énergétique entre les deux orientations est de l’ordre de 10 kcal/mol (tableau III.1).

III.4.2. Résultats du calcul ONIOM2

Les structures de départ (orientation 1 et orientation 2) du calcul ONIOM2 sont les

minimums énergétiques les plus stables obtenus par l’analyse conformationnelle réalisée à
l’aide de la méthode semi empirique PM6.

Dans l’approche ONIOM2 le complexe d’inclusion est dévisé en deux parties

différentes ; la molécule invitée OA comprend 22 atomes, la β-Cyclodextrine comprend 147
atomes, elle joue le rôle d’environnement dans le complexe d’inclusion, elle peut donc être
traitée avec un calcul quantique QM de bas niveau telle que la méthode HF/3-21G*. Alors
que la partie de taille moins importante (invitée) sera l’objet d’un calcul de haut niveau
B3LYP/6-31G(d) et WB97XD/6-31G(d).

Les résultats des calculs ONIOM2 sont en accord avec ceux obtenus par la méthode
semi empirique PM6 et HF ; l’énergie de l’orientation 2 est plus négative que celle de
l’orientation 1. On peut suggérer que l’orientation 2 est la plus stable pour tous les niveaux de
calcul. L’écart énergétique est plus prononcé, avec la méthode B3LYP/6-31G(d) : B3LYP /3-
21G*, il dépasse 25kcal/mol (voir tableau III.1).

Comme il est illustré dans la figure III.4, les structures du complexe OA : β-CD dans
les deux orientations obtenues par l’optimisation ONIOM2 montrent que l’invité dans
l’orientation 2 est totalement inclus dans la cavité de la β-CD.

33
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Figure III.4: Géométries des complexes OA:β-CD: (a) et (c) orientation 1, (b) et (d)
orientation 2 optimisées avec B3LYP/6-31G(d) : HF/3-21G* et WB97XD/6-31G(d) : HF/3-
21G* respectivement.

Dans la géométrie de l’orientation la plus favorable « orientation 2 », le cycle

aromatique est profondément inclus dans la cavité de la β-CD à proximité des hydroxyles de
la partie étroite de la cyclodextrine. Cette disposition lui a permis de former plusieurs liaisons
hydrogène.

34
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Pour l’orientation 1 la moins favorable, la molécule invitée est partiellement

incorporée dans la cavité, le cycle aromatique se trouve à l’extérieur du coté large de la cavité
tandis qu’une partie du cycle aromatique et la chaine éthylamine sont inclus à proximité des
hydroxyles secondaires (figure III.5).

Figure III.5: Géométries des Complexes OA:β-CD optimisées avec la méthode ONIOM
(B3LYP/6-31G (d):B3LYP/3-21G*) : (a) et (c) vue de face des hydroxyles secondaires de la
cavité du β-CD correspondent respectivement aux orientations 1 et 2, (b) et (d) vue de côté
de la paroi du β-CD pour l’orientation 1 et 2 respectivement. Les lignes en pointillées sont les
liaisons hydrogènes.

35
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

III.4.3. Résultats du calcul DFT

Afin d’affiner davantage les résultats et de comprendre l’interaction moléculaire entre

les deux molécules (hôtes et invitée), les complexes les plus stables donnés avec les calculs
ONIOM2 sont optimisés à un niveau de 6-31G(d) avec la ‘’full’’ DFT suivi d’un calcul du
BSSE. Les résultats sont donnés dans le tableau III.2. Les valeurs des énergies de
complexation obtenues montrent clairement que l’orientation- 2 (cycle aromatique au devant)
du complexe OA/ -CD est plus favorable que l’orientation- 1, confirmé par le calcul BSSE.
La B3LYP a donnée l’écart énergétique le plus élevé, de l’ordre de 11kcal/mol.

L’énergie de déformation est aussi un facteur important dans la stabilité du complexe,

en particulier celle de la cyclodextrine. L’orientation 2 devrait conduire à plus d'énergie de
déformation de la β-CD que dans l'orientation 1, cet effet est l'un des principales forces
motrices conduisant au complexe d'inclusion réelle. En effet, l’orientation 2 est
énergétiquement plus demandant par rapport à l’orientation 1 ; l’énergie de déformation de la
β-CD dans l’orientation 2 est de 5.78 et 4.72kcal/mol pour la B3LYP et la WB97XD
respectivement.

La différenciation entre les deux orientations est plus nette avec la B3LYP/6-31G*,
Cela nous permet de conclure que la B3LYP/6-31G* peut être adopté comme méthode
standard de calcul des complexes d’inclusion.

36
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Tableau III.2: Valeurs énergétiques caractéristiques des complexes OA:β-CD évaluées aux
niveaux B3LYP et WB97XD.

Energies (kcal/mol) Orientation-1 Orientation-2 ∆E

B3LYP/6-31G(d)

Ecomplexation -8.35 -19.64 11.29

EBSSE 0.37 -3.43 3.06

Edeformation (guest) 0.65 3.66 3.01

Edeformation (host) 1.31 5.78 4.47

WB97XD/6-31G(d)

Ecomplexation -32.35 -38.66 6.31

EBSSE -18.73 -24.58 5.85

Edeformation (guest) 2.84 3.48 0.64

Edeformation (host) 6.64 4.72 1.92

[Link] NBO

L’analyse NBO a été réalisée pour identifier les différentes interactions

intermoléculaires entre les orbitales occupées et les orbitales vacantes dans les deux
partenaires invitée et hôte, utilisant deux méthodes B3LYP/6-31G(d) et WB97XD/6-31G(d).
Les résultats des calculs NBO sont mentionnés dans le tableau III.3.

D’après le tableau III.3, on remarque qu’un nombre important de liaisons hydrogènes

est établie entre l’OA et la molécule hôte.

Dans la géométrie de l’orientation la plus favorable « 2 », la molécule invitée est

totalement incluse dans la cavité de la β-CD avec l’établissement de six liaisons de type
C-H…O ou l’invité agit en tant que donneur de proton pour trois entre elles et comme
accepteur pour les trois autres , avec des valeurs énergétiques comprises entre 1 et 6 kcal/mol.

37
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Deux liaisons hydrogènes de type O-H…O sont formées entre la cyclodextrine qui agit
comme donneur de proton et l’octopamine. La première établie entre l’hydroxyle du cycle
(O11-H22) et l’oxygène glucosidique O69 (O11-H22…O69) et l’autre entre l’hydrogène de
l’hydroxyle aliphatique et l’oxygène (O83) de l’hydroxyle secondaire (O8-H17…O83).une
troisième liaison est observée entre l’hydrogène de la liaison N10-H21 de l’invité et
l’oxygène glucosidique O87 (O87…H21-N10). Leurs énergies se trouvent surestimées (entre
6 et 27 kcal/mol).

Dans l’orientation « 1 » la moins favorable ou l’inclusion est partielle, moins de

liaisons sont formées avec de faibles énergies par rapport à la précédente orientation,
l’importante interaction est observée entre l’oxygène glucosidique O67 et l’orbitale acceptrice
σ* N10-H20 de l’OA (6.02kcal avecB3LYP et 7.23kcal avec Wb97XD).

Donc on peut déduire que les liaisons d’hydrogène sont un facteur déterminant dans la
stabilité du complexe d’inclusion OA /β-CD et que les interactions dans l’orientation 2 sont
les plus fortes, suggérant qu’elle est la plus stable orientation. On peut déduire aussi, que les
liaisons d’hydrogène les plus fortes correspondent à celle qui possède les conditions
géométriques les plus favorables, qui sont : une court distance Y…H et un angle Y…H-X
proche de 180°.

38
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Tableau III.3: Orbitales donneurs d’électrons, orbitales accepteurs d’électrons et énergies

correspondantes E (2), distances et angles pour les deux orientations.

Donneur Accepteur E(2) B3LYP/6-31G(d) E(2) WB97XD/6-31G(d)

Complexe 1

Invité donneur β-CD accepteur

LP O8 σ*C55-H137 3.65(2.2A°,140.6°) 4.32(2.2A°,140.6°)

LP O8 σ*C57-H139 2.45(2.2A°,141.0°) 2.83(2.2A°,141.0°)

β-CD donneur invité accepteur

LP O67 σ*N10-H20 6.02 (2.1A°,158.0°) 7.23(2.1A°,158.0°)

LP O81 σ*C2-H13 4.24 (2.2A°,155.6°) 5.14(2.2A°,155.6°)

LP O96 σ*C5-H14 3.24 (2.4A°,178.0°) 3.95(2.4A°,178.0°)

LP O97 σ*O8-H17 5.10 (2.1A°,123.3°) 6.17(2.1A°,123.3°)

Complexe 2

Invité donneur β-CD accepteur

LP O8 σ*C37-H115 6.02(2.1A°,102.7°) 7.22(2.1A°,102.7°)

LP O8 σ*C45-H124 1.96(2.4A°,111.5°) 2.37(2.4A°,111.5°)

LP O11 σ*C63-H145 2.32(2.3A°,107.5°) 2.83(2.3A°,107.5°)

β-CD donneur invité accepteur

LP O69 σ*O11-H22 27.79(1.7A°,164.6°) 32.60(1.7A°,164.6°)

LP O77 σ*C9-H18 1.65 (2.3A°,143.5°) 2.04(2.3A°,143.5°)

LP O83 σ*O8-H17 9.63 (1.8A°,147.1°) 11.59(1.8A°,147.1°)

LP O87 σ*N10-H21 6.52 (2.2A°,176.4°) 7.91(2.2A°,176.4°)

LP O93 σ*C1-H12 1.00 (2.50A°,163.9°) 1.27(2.5A°,163.9°)

LP O98 σ*C2-H13 3.85 (2.2A°,151.4°) 4.55(2.2A°,151.4°)

39
 Chapitre III Etude théorique des complexes OA/β-CD

Effet de solvant :

Le rôle du solvant, en particulier l’eau, a une importance capitale dans le

comportement de la molécule étudiée. Donc évaluer les effets de la solvatation par des
méthodes théoriques est un objectif principal. Dans ce but, on a procédé à une solvatation
implicite dans le milieu aqueux en utilisant le modèle CPCM.

Vu le nombre assez important des atomes du système étudié, Les deux minimums
obtenus avec la méthode PM6 ont subi un calcul « single point » en utilisant la fonctionnelle
B3LYP/6-31G(d) et WB97XD/6-31G(d).Bien que l’écart énergétique dans la solution
diminue par rapport aux résultats obtenus dans le vide, il confirme la stabilité du complexe 2.

Tableau III.4: Energies « single point » des complexes OA:β-CD évaluées aux niveaux
B3LYP et WB97XD dans le vide et dans l’eau.

Energies( kcal/mol) Orientation-1 Orientation-2 ∆E

Dans le vide

B3LYP/6-31G(d)

Ecomplexation -63.44 -67.15 3.71

Ecomplexation avec BSSE correction -52.84 -53.11 0.27

WB97XD/6-31G(d)

Ecomplexation -82.87 -90.23 7.36

Ecomplexation avec BSSE correction -74.03 -78.43 4.40

Dans l’eau

B3LYP/6-31G(d)

Ecomplexation -52.45 -52.99 0.54

WB97XD/6-31G(d)

Ecomplexation -70.74 -74.97 4.23

40
Références Chapitre III

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42
 Chapitre IV :
Etude théorique des complexes
d’inclusion
IBU/ β-cyclodextrine
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

IV. 1. Introduction

L’ibuprofène (IBU), plus précisément l’acide (RS)-2-(4-(2-méthylpropyl)phényl) pro-

panoïque est un anti-inflammatoire non stéroïdien, non spécifique. Il est indiqué, chez l’adulte
et l’enfant de plus de 40 kg (soit environ 12 ans), dans le traitement de courte durée de la
fièvre et/ou des douleurs telles que maux de tête, états grippaux, douleurs dentaires,
courbatures et règles douloureuses.

L’utilisation thérapeutique de l’ibuprofène, en particulier administrée sous forme de

liquide, est limité à la fois par sa faible solubilité et son gout amer qui est à la fois désagréable
et inacceptable.

Pour résoudre ce problème, différentes tentatives ont été faites pour masquer le gout
de l’ibuprofène et pour améliorer sa solubilité. A cet égard, il existe dans l’état de la technique
des références où des procédés sont décrits visant à masquer le gout de l’ibuprofène et
augmenter sa solubilité en le complexant avec la cyclodextrine.

De nombreuses études utilisant les méthodes quantochimiques ainsi que la synthèse

organique, ont montré la formation des complexes de type 1:1 entre les CD et l’ibuprofène
[1-12]
.

Dans notre travail nous avons étudié théoriquement la formation et la stabilité de

l’IBU/B-CD de stœchiométrie 1:1 à l'aide des méthodes semi-empirique, HF et la méthode
hybride ONIOM. Dans le but de déterminer la géométrie et les changements
conformationnels de l’IBU à l’intérieur de la β-CD, et afin de trouver des résultats plus précis,
nous avons optimisé par la suite le système avec la méthode « full » DFT.

L’analyse NBO a été appliquée comme une puissante approche de l'évaluation des
interactions intermoléculaires entre les deux molécules (hôte et invitée).

Enfin, nous avons étudié les déplacements chimiques de la résonance magnétique

nucléaire du proton (RMN 1H) d’ibuprofène libre et complexé à l’aide de la méthode GIAO
en utilisant la DFT au moyen de la fonctionnelle hybride B3LYP / 6-31G(d).

43
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

IV.2. procédure d’insertion

La méthodologie d’approches entre les deux molécules (hôte et invitée) est la même
décrite précédemment (chapitre III) à savoir que la molécule invitée est placée à une distance
Z (coordonnée de la translation) de la molécule hôte. Le contrôle de cette distance nous
permettra d’obtenir des profils énergétiques qui sont la résultante d’un balayage de la surface
potentiel. Là aussi, tout au long du processus d’inclusion, les coordonnées de la β-CD sont
maintenues figées, seuls les atomes de la molécule invitée seront libres. La structure initiale
d’IBU (figure IV.1) est optimisée par la fonctionnelle MWP1WP91 avec la base 6-311G++
(d,p). Les paramètres géométriques et structuraux obtenus en utilisant cette fonctionnelle sont
en accord avec les résultats expérimentaux [13,14].

Hf Hg

CH3a Hd CH3b

Hc C C C COOH

CH3a Hd He

Hf Hg

Figure IV.1: Structure de l’ibuprofène (IBU) : a) IBU, b) IBU optimisé avec

MPW1PW91/6-311++G(d, p).

Deux modes d’introduction d’IBU à l'intérieur de la - CD, ont été examinées pour
déterminer le complexe de plus basse énergie (figure IV.2). A savoir le mode A, dans lequel
le groupe isopropionate de l’ibuprofène est placé en face de la face large du β-CD) et le mode
B (le groupe isobutyl est pointé vers les hydroxyles secondaires de la β-CD). L’inclusion a été
imitée en déplaçant la molécule invitée à partir de -7Å au 7Å par paliers de 1Å.

A la fin du processus d’inclusion, une surface d’énergie est générée. Cette surface, ou
plutôt ces minimums, est affiné avec une méthode plus sophistiquée.

44
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

Figure IV.2: Les deux modes d’insertion d’IBU à partir de la face large du β-CD.

IV.3. Résultats et discussion

IV.3 .1. Calculs semi empiriques

La représentation graphique de l'évolution de l'énergie d’interaction du processus

d’intégration d’IBU dans β-CD à différentes valeurs de Z est illustrée dans la figure IV.3.

Complex A
-13 Complex B
Energie d'interaction (Kcal/mol)

-14

-15

-16

-17

-18

-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Z (A°)

Figure IV.3: Energies d’interaction des complexes d’inclusion IBU/β CD à différentes

positions Z (Å) pour les deux modes utilisant la méthode PM6.

45
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

D’après la courbe de l’énergie d’interaction, on constate que les valeurs énergétiques

sont toutes négatives, ce qui prouve que les complexes d’inclusion formés, dans les deux
modes, sont thermodynamiquement stables. Ainsi, le complexe IBU/ β-CD dans son mode «
A » présente un minimum énergétique plus stable à 3Å avec une énergie d’interaction de
-18.129 kcal/mol. Tandis que pour le mode « B », un minimum est localisé au début du
processus à -6Å, loin de la cavité de la cyclodextrine avec une énergie d’interaction égale à
-16.82 ainsi qu’au point Z= 6Å dont l’invitée n’est pas encapsulé dans la cavité de la β-CD, il
ya seulement une association. Alors, on a pris comme complexe le plus stable celui qui est à
0Å avec une énergie d’interaction égale à -16.09 kcal / mol. L’écart énergétique entre les
deux modes égale à 2.02 kcal/mol.

Par la suite, on a optimisé les géométries des minimums obtenus dans les deux modes
par la méthode PM7 et HF au niveau 6-31G*, dans le but de faire une comparaison avec la
méthode PM6. Les valeurs des énergies de complexation obtenues montrent que le complexe
formé par le mode A est plus stable que le mode B avec une différence d’énergie égale à 8.82
et 7.09 kcal/mol respectivement (tableau IV. 1). Le meilleur résultat est donné par la méthode
semi empirique PM7.

On remarque aussi que l’association des deux molécules est thermodynamiquement

plus stable que lorsqu’elles sont isolées. Les formules des différentes énergies à calculer sont
les même que pour le chapitre III.

Tableau IV.1: Valeurs énergétiques caractéristiques des structures les plus stables des
complexes IBU/ β-CD.
Energie Kcal/mol IBU β-CD Mode A Mode B ΔE
PM6

Ea -102.96 -1568.16 -1689.25 -1687.23

Ecomplexation -18.13 -16.11 2.02

PM7

Ea -105.03 -1583.50 -1735.36 -1726.54

Ecomplexation -46.83 -38.01 8.82

HF/6-31G(d)

Ea -409475.63 -2667733.82 -3077219.19 -3077212.10

Ecomplexation -9.74 -2.65 7.09
ΔE=EMode(B) – EMode (A); Ea : l'énergie totale optimisée (Heat of Formation).

46
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

Figure IV.4: Structures géométriques des minimums des complexes d'inclusion IBU/ β-CD
optimisées par PM6.

IV.3.2. Calculs ONIOM et DFT

On a testé plusieurs combinaisons de fonctionnelles différentes pour trouver la

meilleure combinaison, celle qui donne la meilleure précision dans un temps le plus court
possible. En plus de la populaire B3LYP nous avons appliqué les nouvelles hybrides
MPW1PW91 et WB97X-D avec la base 6-31G(d) pour l’invité et la cyclodextrine. Ces
fonctionnelles présentent l’avantage d’inclure beaucoup plus d’échange exacte et la prise en
compte d’une manière précise des interactions à longue distance, de type Van der Waals qui
sont généralement, un facteur important dans la stabilité des complexes d’inclusion. Dans le
tableau IV. 2 sont motionnés les différents résultats obtenus.

47
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

Tableau IV.2: Energies ONIOM du complexe IBU/β-CD pour les deux modes avec
différentes fonctionnelles en kcal/mol.

Energie Mode A Mode B ΔE

B3LYP/6-31G(d) : PM6
Ecomplexation -14.99 -10.67 4.32

MPW1PW91/6-31G(d) : PM6
Ecomplexation -14.98 -10.58 4.40

WB97XD/6-31G(d) : PM6
Ecomplexation -15.98 -10.48 5.50

B3LYP/6-31G(d) : HF/6-31G(d)
Ecomplexation -9.43 -2.85 6.58

MPW1PW91/6-31G(d) : HF/6-
31G(d)
Ecomplexation -9.39 -2.93 6.46

WB97XD/6-31G(d) : HF/6-31G(d)
Ecomplexation -9.27 -2.77 6.50
ΔE=EComplexe B- EComplexe A

L’analyse des résultats amène les commentaires suivants :

 Tous les calculs confirment que le mode A (complexe A) est plus stable que le mode B
(complexe B).

 La combinaison B3LYP : HF a donné l’écart énergétique le plus élevé (6.58 kcal/mol),

tandis que la meilleure stabilité est obtenue avec la méthode WB97XD/6-
31G(d) :PM6.

 Dans tous les cas, l’écart énergétique entre les deux modes est de même ordre et ne
dépasse pas 7 kcal/mol, malgré que les combinaisons soient différentes et les
fonctionnelles appartiennent à des familles différentes : hybride GGA pour la B3LYP,
hybride méta-GGA pour la MPW1PW91 et hybride gama- GGA pour la WB97XD.
Ce qui, semble que le niveau DFT : PM6 est suffisant pour la recherche de la stabilité
du système.

Les calculs computationnelles obtenus avec les méthodes ONIOM2 sont comparés,
eux aussi, avec des calculs obtenus en utilisant la ‘’full’’ DFT à un niveau de 6-31G(d). On a

48
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

inclus, ici, l’énergie de déformation pour mieux évaluer les modifications géométriques des
molécules dans le complexe d’inclusion par rapport à leurs géométries initiales. Toutes les
énergies de complexation ont été corrigées pour l'erreur de superposition de base (Basis set
[15]
superposition error: BSSE) en utilisant la méthode du contre poids de Boys et Bernardi .
Les résultats DFT sont mentionnés dans le tableau IV.3 où Sont indiquées les énergies de
complexation avec BSSE, les énergies de déformation des deux modes ainsi que l’écart
énergétique entre ces deux modes du complexe d’inclusion IBU : β-CD.

Tableau IV.3: Energies des complexes IBU/β-CD évaluées aux niveaux B3LYP et
MPW1PW91 dans le vide.

Full DFT Mode A Mode B ΔE

B3LYP/6-31G(d)
Ecomplexation -18.06 -13.39 4.67

BSSE correction -8.98 -1.58 7.40

Edéformation (β-CD) 6.44 6.57 0.13

Edéformation (IBU) 0.37 3.09 2.72

MPW1PW91/6-31G(d)
Ecomplexation -15.66 -10.99 4.67

BSSE correction -7.35 -0.98 6.37

Edéformation (β-CD) 4.05 8.30 4.25

Edéformation (IBU) 0.38 2.92 2.54

ΔE=EComplexe B- EComplexe A

D’après ces résultats on remarque que :

 l''énergie de complexation est aussi en faveur du complexe 'A' avec un écart

énergétique entre les deux modes de 4.67 Kcal mol-1 ce qui est une autre confirmation
de sa meilleure stabilité selon l'étude semi empirique et ONIOM.

 La différenciation entre les deux modes est plus nette en prenant en compte la
correction de la BSSE.

 la méthode B3LYP/6-31G(d) donne des valeurs significatives.

49
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

Aussi, pour l’énergie de déformation, on remarque qu'aussi bien pour le mode 'A'
que 'B' l'énergie de déformation de la molécule IBU est faible et la différence est d’ordre 3
[Link]-1 pour les deux méthodes, alors qu'elle est plus importante pour la β-CD ce qui
s'explique par la disponibilité de celle ci à adopter une conformation plus flexible pour inclure
la molécule invitée.

Les figures IV.5 et IV.6 montrent les structures des énergies minimums. Elles sont
presque similaires, ce qui montre que le niveau ONIOM est largement suffisant pour la
recherche du modèle géométrique.

Figure IV.5: Géométries des complexes IBU:β-CD optimisées par la méthode ONIOM :
B3LYP/6-31G(d):HF/6-31G(d).

Figure IV.6: Géométries des complexes IBU:β-CD optimisées par la méthode

B3LYP/6-31G(d).

50
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

On constate que le noyau aromatique occupe sa place naturelle, profondément inclus à

l’intérieure de la cavité de -CD. Les groupes isobutyl et isopropionate sont localisés à la
périphérie de la -CD. Cependant, uniquement le groupement COOH établit une liaison
d’hydrogène avec un hydroxyle primaire dans le complexe A, ce qui confère à l’IBU une
inclusion plus prononcée dans la cavité de la CD. Dans le complexe B, le COOH établit deux
liaisons d’hydrogène avec des hydroxyles secondaires, ce qui augmente la déformation de la
-CD de ce complexe. Ceci est en total accord avec les résultats obtenus pour les énergies
(tableau IV.3).

La géométrie du complexe « A » le plus stable, montre que le cycle aromatique est

profondément inclus à l'intérieur de la cavité hydrophobe de la -CD. Cela suggère que l'effet
hydrophobe et l’interaction de la liaison d'hydrogène jouent un rôle important dans le
processus de complexation.

IV.3.3. Paramètres géométriques

Dans le but de contrôler la déformation de la molécule invitée lors de sa pénétration

dans la cavité du β-CD, des paramètres géométriques sont calculés avant et après
complexation.

Dans le tableau IV.4, sont présentées quelques caractéristiques géométriques:

longueurs de liaison, angles et angles de torsion de la molécule invitée avant et après
complexation, calculées par les fonctionnelles B3LYP et MPW1PW91 au niveau 6-31G(d)
pour les deux minimums des deux modes d’insertion ainsi que les valeurs expérimentales
d’IBU libre [14]. Cependant:

 Par comparaison des valeurs expérimentales et théoriques de la molécule IBU libre, on

note une bonne reproduction de la majorité des paramètres géométriques d’ibu libre
obtenues par la méthode MPW1PW91/6-31++G(d,p) .

 A partir des résultats d’IBU complexée, il est clair que la structure géométrique est
complètement altérée. Cette altération est très signifiante à travers la grande variation
des angles de torsion de l’IBU qui a subi une grande distorsion pour adopter une
conformation spécifique menant à la formation du complexe le plus stable. Ces
changements conformationnels de la molécule invitée entre dans le cadre de ce qu'on
appelle adaptation stérique.

51
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

 La plus large modification après complexation est celle observée sur l’angle de torsion
O(11)-C(9)-O(10)H(22) du complexe B, qui passe de 2.1 avant complexation à 9.6 et
8.7° avec B3LYP et MPW1PW91 respectivement.

 Pour les deux complexes, la déformation est claire avec la méthode B3LYP.

 La modification est importante dans le mode B, ce qui explique une forte interaction
entre l’invité et la CD.

IV.3.4. Analyse NBO

L’application des calculs NBO permettra de quantifier, via le calcul de l’énergie de

stabilisation E2, l’interaction intermoléculaires, entre la molécule hôte et invitée, à l’intérieure
de la cavité de la cyclodextrine.

D’après le tableau IV.5, comme on peut le voir dans tous les cas, les liaisons C-H de la
molécule invitée jouent le rôle d’accepteur, et la CD agit comme donneur dans leur
interaction mutuelle. Dans le mode le plus favorable on a trouvé la présence d’une liaison
d’hydrogène de type conventionnelle entre l’atome d’oxygène O158 de l’IBU et la liaison
O62-H138 de la CD. En revanche, malgré que le complexe B soit moins favorable, deux
liaisons d’hydrogène ont été établies avec la cyclodextrine. Ce qui semble montré que le
nombre de liaison d’hydrogène n’est pas le seul « driving force » de la formation du complexe
d’inclusion IBU : β-CD. Les énergies de ces deux liaisons sont surestimées, 7 et 16 kcal/mol.

On remarque également que la différence d’énergie calculée avec les deux méthodes
B3LYP/6.31G (d) et MPW1PW91/6- 31G (d) est très faible et ne dépasse pas 0,1 kcal / mol.
Cela montrerait que l’analyse NBO sur une géométrie donnée est indépendante de la méthode
utilisée.

52
 Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

Tableau IV. 4: Paramètres géométriques d’IBU avant et après inclusion dans la β-CD
calculés par les méthodes DFT.
Géométrie Exp IBU libre Complexe A Complexe B
B3LYP MPW1PW91 B3LYP MPW1PW91
Distance (Å)
C(9)-O(10) 1.306 1.345 1.346 1.337 1.330 1.320
C(9)-O(11) 1.204 1.203 1.219 1.215 1.225 1.221
C(5)-C(7) 1.525 1.519 1.530 1.522 1.532 1.525
C(7)-C(8) 1.500 1.527 1.538 1.528 1.533 1.525
C(7)-C(9) 1.503 1.514 1.520 1.513 1.527 1.320
C(2)-C(12) 1.493 1.505 1.513 1.506 1.514 1.507
C(12)-C(13) 1.529 1.539 1.550 1.541 1.549 1.541
C(13)-C(26) 1.508 1.525 1.534 1.526 1.533 1.525
C(13)-C(27) 1.519 1.525 1.535 1.527 1.534 1.527
O(10)-H(22) 0.963 0.965 0.976 0.972 1.004 1.004
C(7)-H(18) 1.091 1.092 1.095 1.094 1.095 1.094
C(8)-H(20) 1.081 1.092 1.095 1.093 1.095 1.093
C(8)-H(19) 1.053 1.090 1.094 1.092 1.093 1.092
C(8)-H(21) 1.073 1.091 1.094 1.092 1.094 1.091
C(12)-H(24) 1.101 1.095 1.098 1.097 1.099 1.098
C(12)-H(23) 1.102 1.095 1.099 1.097 1.099 1.097
C(13)-H(25) 1.085 1.097 1.100 1.099 1.099 1.097
C(26)-H(31) 1.061 1.093 1.096 1.095 1.096 1.095
C(26)-H(33) 1.062 1.093 1.097 1.095 1.097 1.095
C(26)-H(32) 1.097 1.095 1.098 1.096 1.098 1.096
C(27)-H(29) 1.067 1.092 1.096 1.095 1.095 1.094
C(27)-H(28) 1.099 1.095 1.098 1.097 1.099 1.097
C(27)-H(30) 1.044 1.093 1.095 1.094 1.095 1.094
Angle (°)
O(11)-C(9)-O(10) 123.4 122.4 121.9 122.1 124.0 124.3
O(10)-C(9)-C(7) 115.4 111.9 112.3 112.3 113.0 113.1
O(11)-C(9)-C(7) 121.1 125.6 125.7 125.6 122.8 122.5
C(9)-C(7)-C(8) 111.7 110.8 110.3 110.4 111.0 110.6
C(9)-C(7)-C(5) 106.7 108.8 110.3 109.9 104.9 105.6
C(8)-C(7)-C(5) 114.4 112.5 112.1 112.1 115.4 115.1
C(13)-C(12)-C(2) 113.9 114.3 114.6 114.4 114.6 114.4
C(26)-C(13)-C(12) 110.1 110.2 110.2 110.2 110.6 110.3
C(27)-C(13)-C(12) 111.5 111.8 112.1 111.8 112.3 111.9
C(27)-C(13)-C(26) 111.5 111.1 110.9 110.9 110.8 110.9
Angle de torsion (°)
C(5)-C(7)-C(9)-O(11) -89.6 -92.9 -95.8 -98.1 -88.3 -85.9
C(5)-C(7)-C(9)-O(10) 88.7 85.9 83.5 81.2 87.7 90.9
O(11)-C(9)-O(10)H(22) -3.3 2.1 1.9 2.2 9.6 8.7
C(7)-C(9)-O(10)-H(22) -175.1 -176.7 -177.5 -177.1 -166.3 168.1
C(8)-C(7)-C(9)-O(11) 36.0 31.3 28.6 26.0 37.0 39.3
C(8)-C(7)-C(9)-O(10) / -149.9 -152.0 -154.6 -146.9 143.8
C(2)-C(12)-C(13)C(26) 168.5 173.6 171.7 170.8 169.6 170.7
C(2)-C(12)-C(13)H(25) 50.4 56.0 54.1 53.0 52.1 52.7
C(2)-C(12)-C(13)C(27) -67.1 -62.2 -64.2 -65.3 -65.9 -65.3
Exp : données expérimentales [14]

53
 Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

Tableau IV.5 : Energies de stabilisation E(2) (kcal/mol), les interactions entre les orbitales
vacantes et les orbitales occupées des complexes IBU/β-CD.

Donneur Accepteur E(2) B3LYP/6-31G(d) E(2) MPW1PW91/6-31G(d)

Complexe 1
IBU donneur β-CD accepteur

LP O158 σ*O62-H138 2.64(2.18A°, 12.0°) 2.59 (2.18A°,12.0°)

β-CD donneur IBU accepteur

LP O47 σ*C151-H165 0.19 (2.98A°, 7.0°) 0.19 (2.98A°, 7.0°)

LP O62 σ*C153-H166 2.20 (2.48A°, 2.60°) 2.22 (2.48A°, 2.60°)

Complexe 2
IBU donneur β-CD accepteur

LP O158 σ*O58-H136 6.98(1.90A°, 2.6°) 7.04 (1.90A°, 2.6°)

β-CD donneur IBU accepteur

LP O47 σ*C162-H178 0.22(3.01A°, 14.4°) 0.22 (3.01A°,14.4°)

LP O59 σ*O157-H171 16.08 (1.88A°, 8.5°) 16.17 (1.88A°, 8.5°)

LP O74 σ*C155-H169 0.39 (2.98A°, 6.6°) 0.38 (2.98A°, 6.6°)

IV.3.5. Calcul des déplacements chimiques RMN 1H

Dans cette partie, nous avons calculé les déplacements chimiques de la résonance
magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) de libuprofène libre et complexé, à l’aide de la
méthode GIAO (Gauge-Independent Atomic Orbital) en utilisant la méthode DFT au
moyen de la fonctionnelle B3LYP/6-31G(d) pour l’optimisation géométrique. Les valeurs
obtenues sont comparées aux données expérimentales dans l’eau. Les valeurs des
déplacements chimiques δ (ppm), calculées et expérimentales, sont reportées dans le
tableau IV. 6.

54
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

Tableau IV.6: Déplacement chimique (RMN 1H) de l’IBU libre et complexé calculé par la
méthode DFT.

Proton (Hx) IBU libre IBU complexé

 exp  calculé  complexe A  complexe B  complexe, exp
Hf 7.563 6.8124 6.9904 6.7332 6.8708

Hg 7.1096 6.9373 7.0644 7.2778 7.0882

He 3.35 3.1369 3.3292 3.5910 /

Hb 1.229 1.3581 1.1433 1.0778 1.2371

Hd 2.3179 2.5410 2.8922 2.2385 2.3067

Hc 1.66 1.5926 1.8364 1.5811 /

Ha 0.7122 0.4561 0.7326 0.7907 0.745

Ha 0.7122 0.7699 0.7326 0.7326 0.745

Ha 0.7122 0.8399 0.8104 0.7907 0.745

 exp : déplacement expérimentale (RMN 1H) de l’IBU libre [9].

 complexe, exp : déplacement expérimentale (RMN 1H) de l’IBU complexé avec β-CD [9].

En utilisant les données du tableau IV. 6 nous pouvons tracer des courbes des
déplacements expérimentaux en fonction des déplacements théoriques, nous avons obtenu une
droite de l’équation suivante: Y = a.X + b, Cependant :

Dans notre cas, l’ajustement graphique entre les déplacements chimiques

expérimentaux et ceux calculés pour L’IBU libre est donné par la figure IV.7.

La droite de l’ajustement a pour équation :  exp,libre = -0.10283 + 1.07557 *  calculé, libre

Avec un coefficient de corrélation très élevé R=0.99647, ce qui montre le bon choix de la
méthode de calcul.

55
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

Déplacement expérimentaux
6

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Déplacement théoriques

Figure IV.7: Corrélation graphique du déplacement chimique (ppm) entre les valeurs
calculées par la méthode GIAO au niveau de la base 6-31G (d) et expérimentales de l’IBU
libre.

Les figures ci-dessous donnent l’ajustement graphique entre les déplacements

chimiques expérimentaux et ceux calculés par la méthode GIAO au niveau de la fonctionnelle
B3LYP/ 6-31G (d) pour les complexes A et B.

8 8

7 7

6 6
Déplacement théoriques
Déplacement théoriques

5 5

4 4

3
3

2
2

1
1

0
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Déplacement expérimentaux
Déplacement expérimentaux

Complexe A Complexe B

Figure IV.8: Corrélation graphique du déplacement chimique entre les valeurs calculées par
la méthode GIAO au niveau de la base 6-31G(d) et expérimentales d’IBU complexé.

On remarque que tous les points appartiennent à la droite exp comp A= -0.06517 + 0.99657*
 calculé, comp A , calculée par la méthode des moindres carrés avec un coefficient de corrélation

56
Chapitre IV Etude théorique du complexe IBU/β-CD

R=0.996. Ce qui confirme le bon accord entre les valeurs expérimentales et ceux calculées
pour le complexe A. De même pour le complexe B, la droite trouvée a pour équation :

 exp comp B = 0.0649 + 0.9707 *  calculé, comp B avec un coefficient de corrélation R=0.999.

En comparant ces deux résultats du point de vue statistique, on peut dire ou affirmer
que les méthodes théoriques utilisées sont satisfaisantes pour prédire la structure ou la
géométrie des complexes étudiés.

57
Références Chapitre IV

[1] L.A. Hergert, G.M. Escandar, Talanta. 60 (2003) 235.

[2] M.T. Faucci, F. Melani, P. Mura, [Link]. Lett. 358 (2002) 383.

[3] G. Castronuovo, M. Niccoli, Thermochimica Acta 557 (2013) 44.

[4] T.F.A. Sousa, C.G. Amorim, M.C.B.S.M. Montenegro, A.N. Araújo, Sensors and
Actuators B 176 (2013) 660.;

[5] M. Iervolin, B. Cappello, S.L. Raghavan, J. Hadgraft, Int. J. Pharm. 212 (2001) 131.

[6] P. Mura,G.P. Bettinetti, A. Manderioli, M.T. Faucci, G. Bramanti, M. Sorrenti, Int. J.

Pharm. 166 (1998) 189.

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[8] J.L. Manzoori, M. Amjadi , Spectrochim. Acta A 59 (2003) 909.

[9] [Link] Cagno, P.C. Stein, N.S. Basnet, M. Brandl, A.B. Brandl, J. Pharm. Biomed. Anal. 55
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[10] J. Nerurkar, W.J. Beach, M.O. Park, H.W, J. Pharm. Dev. Technol. 10 (2005) 413.

[11] M.M. Al Omari, N.H. Daraghmeh, M.I. El-Barghouthi, M.B. Zughul, B.Z. Chowdhry,
S.A. Leharne, J. Pharm. Biomed. Anal. 50 (2009) 449.

[12] S. Xing, Q. Zhang, C. Zhang, Q. Zhao, H. Ai, D. Sun, J. Solution Chem. 38 (2009) 531.

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[15] S.F. Boys and Bernardi, Mol. Phys. 19 (1970) 553.

58
 Chapitre V :
Etude théorique des complexes
d’inclusion IBU/ HPβ-
Cyclodextrine
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

V .1. Introduction

Les β-CD sont le plus souvent les mieux adaptées à une majorité de principe actif.
Cependant, les CD naturelles, et en particulier la β-CD, présentent une solubilité dans l'eau
limitée. Aussi, par alkylation ou hydroxyalkylation d'un ou plusieurs groupements hydroxyles
des molécules de glucose, on obtient des CD synthétiques dont la solubilité dans l'eau est
améliorée. L'une des principales raisons de cette augmentation de la solubilité est la
transformation de la CD cristalline en une forme amorphe plus aisément soluble [1].

L'hydroxypropyl-β-CD (HPβ-CD) (substitution des groupements hydroxyle des molécules de

glucose par des groupements hydroxypropyle), est 30 fois plus soluble dans l'eau que la β-
CD, figure V.1.

Dans cette partie, la HPβ-CD (une cyclodextrine modifiée) a été utilisée au lieu de la
β-CD et cela pour la disponibilité de données expérimentales pour le complexe IBU :
HPβ−CD. Les méthodes utilisées sont PM6 et des combinaisons DFT : PM6.

Figure V.1: Structure de HPβ-Cyclodextrine

Cette étude est effectuée, afin de connaître l’influence de la modification chimique de

la β-CD sur le mécanisme d’inclusion. Parmi toutes les structures de HPβ-CD données dans la
littérature, on a choisi deux structures, à savoir la 4-HPβ-CD possédant 4 groupes de 2-
hydroxypropyl (ou plutôt un degré de substitution de 4 en 2-hydroxypropyl) et la 6-HPβ-CD
(degré de substitution égal à 6 groupes en 2-hydoxypropyl). La figure V.2 montre les deux
structures de x-HPβ-CD (x le degré de substituant), et ceci, après une optimisation des

59
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

structures initiales. Ces structures seront celles employées pour la formation des complexes
via les deux modes d’inclusion.

Figure V.2: Structure de x-HPβ-CD optimisée avec PM6 : a) 4- HPβ-CD, b) 6- HPβ-CD.

V.2. Procédure d’inclusion

La structure de l’ibuprofène est la même (chapitre IV), Quant à la structure de HPβ-

CD, elle est obtenue par remplacement des atomes d’hydrogène des OH hydroxyliques de la
β-CD par des groupes 2-hydroxypropyles [2-4]. Puis on procède à une simple optimisation avec
la PM6, ce qui permet d’obtenir le minimum énergétique. La technique suivie pour la
[5-7]
formation des complexes de stœchiométrie 1:1 est très utilisée dans la littérature . Elle
consiste à faire avancer la molécule IBU vers la cavité hydrophobe de cyclodextrine par un
pas de 1 Å le long de l’axe Z pour un intervalle allant de [-7, +7] Å. Cet intervalle permet
d’explorer toutes les positions de la molécule invité par rapport à la cyclodextrine, allant du
côté large de la cavité de CD vers celui étroit en passant à travers la cavité hydrophobe.

Pour cela, on a d’abord placé la CD dans le plan XY et définit le centre de la

molécule hôte comme le centre de système de cordonnées. D’un autre côté, un atome de
référence est sélectionné (C*). On l'utilisera pour fixer la position de la molécule invitée par
rapport à celle de la molécule hôte lors du processus d’inclusion. La molécule hôte est
maintenue fixe, en revanche la molécule d’IBU se déplace le long de l’axe OZ. A fin de
trouver la structure de plus basse énergie, on fait tourné la molécule à chaque pas avec des
angles de rotation de 20° jusqu’à 360°.

60
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

On détermine à chaque point le minimum énergétique avec la méthode semi

empirique PM6. Lors du docking, on a envisagé deux modes d’insertion de la molécule
invitée (figure V.3) :

 Le groupe isopropionate de l’ibuprofène est orienté vers le centre de masse du CD,

nommé mode A.
 Le groupe isobutyl est orienté vers le centre de masse du CD, nommé mode B.

Figure V.3: Processus d’insertion de l’IBU dans la cavité de la CD.

V.3.Résultats et discution

Les modes d’inclusion décrits précédemment ont été étudiés grâce à la méthode semi
empirique PM6. Le traitement des données du processus de complexation permettra de
localiser un minimum énergétique sur l’axe OZ pour les différents modes envisagés.

V.3.1. Résultats du calcul semi empiriques

La représentation graphique de l’énergie d’interaction, calculée à partir de la formule

III.2, donne des courbes différentes pour les différents modes d’inclusion. Les valeurs
énergétiques sont toutes négatives, ce qui preuve que les complexes formés sont
thermodynamiquement stables.

Dans le cas des complexes IBU : 4-HPB-CD, les courbes énergétiques sont presque
similaires ce qui permet de supposer que le processus de complexation dans les deux modes
de pénétration est identique. Ainsi, Pour le mode « A » le minimum énergétique a été localisé
vers -3Å correspondant à une énergie d’interaction équivalente à -23.11 kcal/mol. En
revanche, pour le mode « B », le minimum est localisé à –4Å avec une énergie d’interaction
égale à -23.40 kcal/mol (Figure V.4).

61
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

Tandis que, le complexe IBU : 6-HPB-CD dans son mode « A », présente un

minimum énergétique localisé à 0Å avec une énergie égale à 26.69 kcal/mol, et dans son
mode « B », le minimum énergétique est obtenu à -3Å avec une énergie d’interaction de -
25.81 kcal/mol (Figure V.5).

-10

mode A
-12
mode B
Energie d'interaction (kcal/mol)

-14

-16

-18

-20

-22

-24

-6 -4 -2 0 2 4 6
Z(A°)

Figure V.4: Energie d’interaction des complexes IBU : 4-HPβ-CD

à différentes positions (Z) utilisant la méthode PM6.

-12
mode A
-14 mode B
Energie d'interaction (Kcal/mol)

-16

-18

-20

-22

-24

-26

-28
-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8

Z(A°)

Figure V.5: Energie d’interaction des complexes IBU : 6-HPβ-CD

à différentes positions (Z) utilisant la méthode PM6.

62
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

Les structures des minimums de pénétration par la face large, sont montrées : figure V.6 pour
le complexe IBU : 4-HPβ-CD et figure V.7 pour le complexe IBU : 6-HPβ-CD.

Figure V.6: Structures des deux minimums de complexe 4-HPβ-CD.

Figure V.7: Structures des deux minimums de complexe 6-HPβ-CD.

Les géométries des complexes d’inclusion montrent quelques similitudes. Ainsi pour
les complexes IBU : 4-HPβ-CD, dans le mode A, la chaîne aliphatique de l’ibuprofène est à
l’extérieure de la cavité de la CD. En revanche, dans le mode B, le groupe isobutyl et le cycle
aromatique sont encapsulés. Tandis que pour le complexe IBU : 6-HPβ-CD, la zone
aromatique de l’ibuprofène est totalement encapsulée dans les deux modes et les groupes
isobutyles et isopropionate sont situés à chaque extrémité de la cyclodextrine, ici l’inclusion
est plus profonde.

On peut donc supposer, au vu des géométries, que l’ibuprofène pénètre dans x-HPβ-
cyclodextrine par son coté large et qu’ils forment un complexe de stœchiométrie 1 : 1. Ce qui
est en accord avec la bibliographie [8-11].

63
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

Le détail énergétique des minimums obtenus par les calculs semi empiriques est
exposé dans le tableau V.1. Les valeurs des énergies de complexation obtenues par la
méthode PM7 pour le complexe IBU: 4-HPβ-CD montrent que le mode « A » (inclusion
partielle) est plus stable que le mode « B » avec une différence d’énergie importante de
l’ordre de 12 kcal/mol contrairement à la méthode PM6 qui favorise l’orientation «B» avec un
écart énergétique trop faible, 0.3 kcal/mol.

Pour le complexe IBU: 6-HPβ-CD les calculs semi empiriques favorisent l’orientation
« B » et l’écart énergétique est plus prononcé avec la méthode PM7.

Tableau V.1: Valeurs énergétiques caractéristiques des structures les plus stables des
complexes IBU : HPβ-CD.

Energie IBU HP-βCD Mode A Mode B ΔE

Kcal/mol.k
IBU:4-HPβ-CD
PM6

Ea -102.96 -1776.64 -1902.74 -1903.04

Ecomplexation -23.14 -23.44 0.3

PM7

Ea -105.03 -1786.33 -1943.98 -1931.82

Ecomplexation -52.62 -40.46 -12.16

IBU:6-HPβ-CD
PM6

Ea -102.96 -1879.2 -1995.11 -1996.54

Ecomplexation -12.95 -14.38 1.43

PM7

Ea -105.03 -1882.89 -2029.67 -2039.91

Ecomplexation -41.75 -51.99 10.24
ΔE=Ecomplexation(B)- Ecomplexation(A).
Ea : L'énergie totale optimisée (Heat of Formation).

Afin d'étudier avec plus de précision les énergies de complexation et comprendre

l’interaction moléculaire entre les molécules hôtes et la molécule invitée, on a appliqué les
méthodes hybrides DFT/SE.

64
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

V.3.2. Résultats du calcul ONIOM

Les résultats obtenus avec ONIOM2 : [B3LYP/6-31G(d) : PM6] et [MPW1PW91/6-

31G(d) : PM6] par rapport aux énergies de complexation pour les complexes d’inclusion IBU:
4-HPβ-CD, sont en accort avec les résultats obtenus par la PM6 et en contradiction avec les
résultats obtenus par la PM7 dans les quelles le mode « B » est favorisé. L’écart énergétique
est d’ordre 4kcal/mol obtenu par la combinaison B3LYP/6-31G(d) : PM6.

Pour les complexes d’inclusion IBU: 6-HPβ-CD, le mode A, le groupe COOH de

l’ibuprofène du coté de la face secondaire, est plus stable. Ce résultat est opposé à celui
obtenu par les méthodes semi empirique. L’écart énergétique entre les deux modes dépasse 9
kcal/mol avec la méthode MPW1PW91/6-31G(d) : PM6.

Tableau V.2: Les énergies ONIOM des complexes IBU:HPβ-CD.

Energie Kcal/mol.k Mode A Mode B Différence

4-HPβ-CD

B3LYP/6-31G(d) : PM6
Ecomplexation -9.24 -13.38 4.14

MPW1PW91/6-31G(d) : PM6
Ecomplexation -9.24 -11.29 2.05

6-HPβ-CD

B3LYP/6-31G(d) : PM6
Ecomplexation -16.36 -15.37 -1.01

MPW1PW91/6-31G(d) : PM6
Ecomplexation -24.56 -15.39 -9.17

Pour identifier les interactions mutuelles entre l’hôte et l’invitée, une analyse NBO a
été effectuée par la méthode B3LYP/6-31G* sur les géométries optimisées.

V.3.3. Analyse NBO

Les résultats des calculs NBO sur le complexe IBU : 4-HPβ-CD sont mentionnés sur le
tableau V.3.

65
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

Tableau V.3: Résultats d’analyse NBO du complexe IBU:4-HPβ-CD.

Donneur Accepteur E(2) B3LYP/6-31G(d)

Complexe A
IBU donneur CD accepteur
LP O198 σ*C35 - H133 3.06
LP O198 σ*C41 - H140 1.61

CD donneur IBU accepteur

σ C41 – H140 σ*O197 - H211 4.65
LP O45 σ*O197 - H211 4.83
LP O93 σ*C199 - H213 2.70

Complexe B
IBU donneur CD accepteur
LP O197 σ*O68 - H156 2.34
LP O197 σ*O74 - H159 1.44
LP O198 σ*O93 - H187 9.63

CD donneur IBU accepteur

LP O60 σ*C202 - H218 1.65
LP O70 σ*C190 - H204 1.12

L’analyse de ces résultats montre que, dans le complexe A, les énergies d’interactions
entre les deux partenaires sont comprises entre 1.61 et 4.83kcal/mol. Une liaison hydrogène
conventionnelle O˗H····O est établie entre l’atome d’oxygène O45 de la CD et la liaison
O197 - H211 de l’IBU (4.83kcal/mol).

Le complexe B (plus stable) comporte cinq liaisons d’hydrogène, trois

conventionnelles quand l’IBU est un donneur de proton et deux autres liaisons de faibles
énergie de type C˗H····X quand la CD joue le rôle d’un donneur. L’énergie d’interaction est
importante elle arrive à 9.63kcal/mol.

Cela démontre certainement, que les liaisons d’hydrogène sont un facteur déterminant
dans la stabilité du complexe d’inclusion IBU : 4-HPβ-CD.

66
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

Figure V.8: Géométries des Complexes IBU : 4-HPβ-CD optimisées avec la méthode
ONIOM (B3LYP/6-31G(d) : PM6).
Comme il est exhibé sur la Figure V.8, dans la géométrie favorisée (complexe B),
l’IBU est totalement inclue dans la cavité de la cyclodextrine et le groupe COOH est situé à
l’extrémité des hydroxyles secondaire, Cette disposition lui a permis d’établir les cinq liaisons
d’hydrogène.

En revanche, malgré que dans le complexe « A » la molécule invitée est partiellement

encapsulée, la chaine aliphatique se trouve à l’extérieur du coté large de la cavité, une liaison
hydrogène conventionnelle a été établie avec la cyclodextrine.

Dans le cas du complexe IBU : 6-HPβ-CD, un grand nombre d’interaction a été établi
entre les deux molécules (tableau V.4). Cela est exhibé par la profondeur de l’inclusion qui
est totale dans les deux complexes. L’énergie d’interaction est plus importante dans le
complexe A. Une forte interaction est observée entre l’oxygène 47 de la cyclodextrine et la
liaison O217- H231 de l’IBU ou le groupe COOH se trouve proche des hydroxyles primaires.
La deuxième liaison hydrogène est formée entre O218 et la liaison O47 - H153 de la partie
étroite de la cyclodextrine (5.60kcal/mol).

Contrairement au complexe A, dans le complexe B, le groupe COOH est à proximité

des hydroxyles secondaires tandis que la chaine se trouve prés des hydroxyles primaires. Dans
cette géométrie une forte liaison O˗H····O est formée entre l’oxygène 218 de l’IBU et
l’hydrogène de la liaison O53 -H157 de la face large du CD (5.14kcal/mol).

67
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

Tableau V.4: Résultats d’analyse NBO du complexe IBU:6-HPβ-CD.

Donneur Accepteur E(2) B3LYP/6-31G(d)

Complexe A
IBU donneur CD accepteur
σ C222 -H239 σ*O53 - H157 7.84
LP O217 σ*C35 - H141 2.28
LP O217 σ*C41 - H148 1.64
LP O218 σ*C12 - O52 1.09
LP O218 σ*O47 - H153 5.60

CD donneur IBU accepteur

σ O53 -H157 σ*C222 - H239 2.43
LP O47 σ*O217 - H231 28.59
LP O54 σ*C222 - H239 1.28
LP O97 σ*C219 - H233 6.90

Complexe B
IBU donneur CD accepteur
LP O217 σ*C93 - H191 1.92
LP O218 σ*O53 - H157 5.14

CD donneur IBU accepteur

LP O47 C221 - H235 3.30
LP O53 C213 - H226 4.54
LP O54 C215 - H230 3.97
LP O97 C211 - H225 1.67
LP O97 C210 - H224 1.03

Cela nous permet de conclure que la liaison hydrogène intermoléculaire joue un rôle
important dans le processus de complexation et que le complexe A est plus stable que le
complexe B. Ce qui est en accord avec les calculs ONIOM.

Figure V.9: Géométries des Complexes IBU : 6-HPβ-CD optimisées avec la méthode
ONIOM (B3LYP/6-31G(d) : PM6).
68
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

Selon l’analyse NBO ci-dessus, et le calcul de l’énergie de complexation on peut

proposer un ordre de stabilité des deux complexes d’inclusion :

IBU : 6-HPβ-CD >IBU : 4-HPβ-CD.

V.3.4. Calcul des déplacements chimiques RMN 1H

Actuellement, la spectroscopie RMN 1H est la méthode la plus commode et la plus

[12]
instructive pour étudier des complexes de CD avec divers substrats organiques . Cette
technique peut fournir l'évidence directe de la formation de complexe d'inclusion.

On a calculé les déplacements chimiques du proton (1H) des complexes IBU : x-

HPβ-CD au moyen de la fonctionnelles B3LYP, en utilisant la méthode GIAO au niveau de la
base 6-31G(d). Le tétra-méthyle silane (TMS) est choisi comme composé de référence dans
les calculs des déplacements [Link] valeurs obtenues sont comparées aux données
expérimentales, tableau V.5.

Tableau V.5: déplacement chimique (RMN 1H) de l’IBU complexé calculé par la méthode
DFT.

Proton (Hx) IBU/4-HPB-CD IBU/6-HPB-CD

 complexe A  complexe B  exp  complexe A  complexe B  exp
Hf 7.1722 7.0872 6.8701 7.6773 7.0971 6.8772

Hg 7.8070 7.5340 7.0761 8.6066 7.5496 7.0824

Hg 7.9439 6.9946 7.0761 8.7515 8.7983 7.0824

Hb 1.2631 1.3957 1.2508 1.7314 1.0248 1.2501

Hd 1.6408 2.1240 2.3224 2.4075 2.6426 2.327

Ha 0.8442 1.2548 0.7794 1.4736 0.4124 0.7907

Ha 0.9301 1.6902 0.7794 1.4692 0.5722 0.7907

Ha 0.5396 2.0295 0.7794 1.7348 1.4228 0.7907

 exp : déplacement expérimentale (RMN 1H) de l’IBU complexé avec HPβ-CD [13].

69
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

En utilisant les données du tableau V. 5 nous pouvons tracer des courbes des
déplacements expérimentaux en fonction des déplacements théoriques (figure V.10 et V.11).

8 8

7 7
Déplacements expérimentaux

Déplacements expérimentaux
6 6

5 5

4 4

3 3

2 2

1
1

0
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 2 3 4 5 6 7 8
Déplacements théoriques
Déplacemnts théoriques

Complexe A Complexe B

Figure V.10: Corrélation graphique du déplacement chimique entre les valeurs théoriques et
expérimentales d’IBU complexé avec -HPB-CD.

8 10

9
7
8
Déplacements expérimentaux
Déplacements expérimentaux

6
7

5 6

4 5

4
3
3
2
2

1
1

0 0
1 2 3 4 5 6 7 8 0 2 4 6 8 10

Déplacements théoriques Déplacements théoriques

Complexe A Complexe B

Figure V.11: Corrélation graphique du déplacement chimique entre les valeurs théoriques et
expérimentales d’IBU complexé avec 6-HPB-CD.

70
Chapitre V Etude théorique des complexes IBU/HPβ-CD

Les paramètres des équations présentées dans les figures ci-dessus sont répertoriés dans le
tableau V.6.

Tableau V.6: Paramètres a, b et R des équations des complexes IBU/HPB-CD.

Complexe IBU/4-HPB-CD IBU/6-HPB-CD

Paramètres Complexe A Complexe B Complexe A Complexe B

a 0.8853 1.0535 0.8848 0.8602

b 0 .2526 -0.5985 -0.3700 0.1996

R 0.995 0.988 0.993 0.989

ΔR 0.007 0.004

L’analyse de la régression linéaire de l’inclusion de l’IBU dans 4-HPB-CD donne une

pente de 0.8853 et 1.0535 correspondants respectivement aux complexe A et B, et dans le cas
des complexes IBU/6-HPB-CD la pente est égale à 0.8848 et 0.8602 pour le complexe A et
le complexe B respectivement. Ce qui montre la linéarité entre les valeurs théoriques et
expérimentales dans tous les cas.

Pour les complexes d’inclusion IBU/4-HPB-CD, Le coefficient de régression est de

R= 0,995, 0,988 respectivement aux complexe A et B, l’écart (ΔR) est très faible et ne
dépasse pas 0.007. Pour les complexes d’inclusion IBU/6-HPB-CD, l’écart entre les
coefficients de régression diminue est devient 0.004. Ce qui indique une bonne
correspondance entre les courbes et les données.

On constate ainsi que la corrélation est d’autant meilleure pour les complexes IBU/6-
HPB-CD, ce qui est en accord avec les résultats précédents.

71
 Références Chapitre V

[1] [Link], [Link], J. Pharm. Sci.85 (1996) 1017.

[2] [Link]/cyclo_export_info.php.

[3] [Link], [Link], [Link], [Link], [Link], [Link]. 1037(2013)9.

[4] [Link], G. Dive, B. Evrard, M. Fre´de´rich, G. Piel, J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 13

(2010) 362.

[5] C .Yuan, [Link], [Link]. Carbohydrate Polymers 89 (2012) 492.

[6] C.L. Yan, X.H. Li, Z.L. Xiu, C. Hao, J. Mol. Struct. (THEOCHEM). 764 (2006) 95.

[7] M. Fatiha, L. Leila, K. D. Eddine, N. Leila. J. [Link].77

(2013)421.

[8] G. Castronuovo, M. Niccoli ,[Link]. 557 (2013) 44.

[9] [4] G.L. Perlovich, M. Skar, [Link], Eur. J. Pharm. Sci. 20 (2003) 197.

[10] [Link], [Link], [Link], [Link]. 62 (2006) 85.

[11] [Link], [Link] , [Link], Process Biochemistry.46 (2011) 1817.

[12] N.E .Polyakov, T.V. Leshina, [Link], [Link], J. Photochem. Photobiol.A:

Chem.161(2004) 261.

[13] [Link] Cagno, P.C. Stein, N.S. Basnet, M. Brandl, A.B. Brandl. J. Pharm. Biomed. Anal.
55 (2011)446.

72
Conclusion Générale
 Conclusion générale
Le présent travail est basé sur l’étude des interactions dans les systèmes hôte-invité.
Ces interactions ont été étudiées par différentes méthodes théoriques: Semi empirique, ab
initio, ONIOM et DFT.

Une recherche systématique dans tous les cas , a permis de localiser le minimum
préliminaire de la complexation par la méthode semi empirique PM6 qui par la suite a été
optimisé avec les méthodes ONIOM2 et DFT.

En premier : le complexe OA/ β-CD a été étudié et analysé. Ce complexe présente

deux orientations A et B. Toutes les méthodes quantiques ont prouvé que l’orientation « B »,
dans laquelle l’invité est totalement encapsulé dans la cavité de la β-CD est préférée compte
tenu de l’énergie de complexation.

Cette étude met en évidence aussi le phénomène d’inclusion de l’ibuprofène dans la

béta cyclodextrine naturelle et modifié (Hydroxypropyl-β-cyclodextrine), basée sur des
résultats expérimentaux qui montrent une inclusion de stoechiométrie 1 :1 dans les deux cas.

Les résultats obtenus au cours des différentes étapes de ce travail ont permis une
meilleure compréhension des phénomènes et des paramètres contrôlant la complexation, des
molécules organiques, par les CD, dans le vide.

L’analyse de la géométrie de l’orientation la plus favorable montre que

l’hydrophobicité est un élément principal de la complexation. En fait, dans tous les
complexes, la partie hydrophobe de la molécule invitée est incluse à l’intérieure hydrophobe
de la cavité de la cyclodextrine, en revanche les parties hydrophiles se plaçaient dans les
régions périphériques hydrophiles de la cyclodextrine.

La détermination de l’énergie de stabilisation E2 via l’analyse NBO a permis de

quantifier les interactions de liaisons d’hydrogène entre les molécules invitées et les
molécules hôtes . Ces interactions jouent un rôle important dans le processus de
complexation.

Le succès des méthodes ONIOM se justifie par le fait que ces méthodes permettent
souvent d’obtenir, à plus faible coût, des résultats d’une précision comparable à celle obtenue
avec des calculs « full » DFT.

73
 Conclusion générale
Les résultats obtenus tant pour la partie géométrie que paramètres RMN, comparés
aux valeurs expérimentales ont montré la fiabilité des théories quantiques utilisées dans ce
travail.

Enfin, L'effet de solvant qui n’est pas été considéré dans cette étude joue probablement
un rôle important dans la complexation entre invité et cyclodextrines naturelles ou modifiées.
Notamment, lorsqu’il s’agit d’un médicament qui se dissocie dans un milieu biologique.

Aussi, Les complexes d’inclusion se stabilisent par différentes interactions mutuelles

entre les deux composantes du complexe d’inclusion, pour cette raison l’application de
l’analyse NBO et AIM est indispensable.

74