Tumeurs cérébrales
dossier thématique
Tumeurs embryonnaires du système
nerveux central : approche génétique
Embryonal tumors of central nervous system: a genetic approach
Aurore Siegfried*,**, Yvan Nicaise*, Najat Loukh*, Emmanuelle Uro-Coste*,**,
Marie-Bernadette Delisle*
» La connaissance des tumeurs embryonnaires du système Knowledge and support of children’s embryonic tumors have
nerveux central de l’enfant a évolué très rapidement au cours des evolved very rapidly over the last fifteen years. Molecular
15 dernières années. La biologie moléculaire va modifier les critères biology is currently modifying stratification criteria owing to
de stratification à but thérapeutique. Une stratification adéquate improve therapeutic approaches. Proper stratifications allow
permet de réduire les traitements adjuvants et les effets indésirables to reduce adjuvant treatment and the side effects in the case
s’il s’agit de tumeurs à bas risque, et d’appliquer une thérapeutique of low-risk tumors, and to apply a more aggressive therapy
plus agressive s’il s’agit de tumeurs à haut risque. L’adaptation des in the case of high-risk tumors. Furthermore, the observed
thérapeutiques sur la base des données moléculaires ouvre aussi molecular changes open the way to targeted therapies.
la voie aux thérapies ciblées. La biologie moléculaire a contribué Advances in genetics have also allowed the definition of a
à définir de nouvelles entités, comme la tumeur embryonnaire new entity, the embryonic tumor with multi-layered rosettes,
Summary
à rosettes pluristratifiées le plus souvent liée à une amplification most often linked to an amplification of Cl9MC. WHO (World
RÉSUMÉ
de Cl9MC. La classification histopathologique de l'Organisation Health Organization) histopathologic classification is
mondiale de la santé (OMS) en cours de révision prendra en compte presently under revision and will include these molecular
ces données. Nous aborderons les apports de la biologie moléculaire biology data. We will summarize the main characteristics of
dans ce contexte et soulignerons ceux de l’immunohistochimie embryonic tumors with the contribution of molecular biology
pour la caractérisation des groupes tumoraux et la prise en charge in this context. Pathologists may give rapid and precious
thérapeutique. indications with immunohistochemistry.
Mots-clés : Tumeurs embryonnaires du système nerveux central – Keywords: Embryonic tumors of the central nervous system –
Neuropathologie – Classification moléculaire – Thérapies. Neuropathology – Molecular classification – Therapies.
L
es tumeurs embryonnaires du système nerveux régulations épigénétiques et de protéines. Elles sont
central (SNC) de l’enfant sont, à ce jour, classées différentes suivant le type tumoral et plus ou moins
selon la classification histopathologique de accessibles en routine. Leur réalisation peut être limitée
l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2007. Une par la qualité du matériel disponible. Nombre de tech-
nouvelle classification paraîtra d’ici à la fin de l’année. niques s’appliquent maintenant sur du matériel inclus
Elle introduira des données de biologie moléculaire en paraffine. Nous aborderons les différentes entités et
maintenant indispensables pour la prise en charge des l’apport des différentes techniques en suivant le plan
patients. De nouvelles entités seront reconnues dans de la classification OMS de 2007.
cette classification (1).
L’étude de syndromes de prédisposition (syndrome de
Gorlin ou de Turcot, par exemple) a attiré l’attention Médulloblastome
sur des gènes de susceptibilité dans ces tumeurs. La
biologie moléculaire a permis de préciser les anomalies Le médulloblastome (MB) est la tumeur cérébrale * Laboratoire universitaire
somatiques de ces gènes. Les développements techno- maligne la plus fréquente de l’enfant. Il s’agit néanmoins d’anatomie pathologique,
logiques ont conduit à définir des groupes tumoraux, d’une tumeur rare, son incidence étant estimée à moins CHU de Toulouse-
Rangueil, Toulouse.
en les reliant à des profils d’expression génique. Les de 10 nouveaux cas par an par million d’enfants âgés ** Département de
informations fournies par le pathologiste et la biologie de moins de 15 ans. Exceptionnelle chez l’adulte, elle a pathologie, IUCT-
moléculaire reposent sur les analyses d’ADN, d’ARN, de un pic de fréquence entre 4 et 8 ans chez l’enfant. Elle Oncopole, Toulouse.
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siège dans le cervelet (80 % au niveau du vermis et 20 % à définir 4 sous-groupes au sein de ces tumeurs dont
dans les hémisphères). Classiquement, une stratification l’incidence sur le pronostic tant local que métastatique
définit le risque préthérapeutique haut, standard ou et sur la réponse potentielle à une thérapie ciblée est
bas de ces tumeurs. Elle repose sur différents critères : considérable (2, 3). La nouvelle classification OMS s’ap-
✓ âge (moins de 5 ans, plus de 5 ans) ; puiera d’ailleurs sur une double classification génétique
✓ type histologique (OMS 2007 : MB classique, MB et histologique. Le premier groupe moléculaire est lié
desmoplasique/nodulaire, MB avec nodularité exten- à la voie β-caténine (WNT) et représente approxima-
sive, MB à grandes cellules/anaplasiques) ; tivement 14 % des MB. Son meilleur pronostic peut jus-
✓ existence d’un résidu tumoral (supérieur à 1,5 cm) ; tifier une réduction d’intensité des thérapies adjuvantes.
✓ présence de métastases au moment du diagnostic ; La tumeur est le plus souvent de type classique, présente
✓ amplification des gènes MYC. une positivité nucléaire avec l’anticorps anti-β-caténine
La survie globale (SG) à 5 ans approche 90 % pour les associée à une mutation du gène CTNNB1 et parfois à
tumeurs de risque standard chez les enfants de plus de une monosomie du chromosome 6. Ce dernier facteur a
5 ans. Récemment, la biologie moléculaire a conduit une valeur pronostique favorable in toto traduisant, en
A B
25 µm 25 µm
C D
25 µm 25 µm
Figure. Immunohistochimie prédictive du groupe moléculaire. A. Anticorps anti-β-caténine (clone 14), positivité si 5 % ou
plus de 5 % des noyaux tumoraux sont marqués. B. Anticorps anti-YAP1, positivité nucléaire et cytoplasmique dans les zones
internodulaires dans un médulloblastome desmoplasique/nodulaire. C. Anticorps anti-filamine A, positivité cytoplasmique,
contrôle interne : structures vasculaires. D. Anticorps anti-GAB1, positivité cytoplasmique.
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fait, son association aux MB du groupe WNT(4). Le deu- rhombique. Les 2 derniers groupes, qui comportent 55 %
xième groupe est lié à la voie Sonic Hedgehog (SHH) et des MB, correspondent aux groupes 3 et 4, autrement
représente environ 30 % des MB. Les médulloblastomes intitulés non WNT/non SHH (2). Les différencier est un
SHH sont nodulaires/desmoplasiques dans 54 % des défi auquel la biologie moléculaire tente de répondre.
cas, classiques dans 29 % des cas et à grandes cellules Dans le groupe 3 sont observées des amplifications
ou anaplasiques dans 17 % des cas (2). Plusieurs gènes de MYC. Les MB de ce groupe représentent environ
sont impliqués : SUFU, PTCH1, GLI2, SMO et SHH. Les MB 25 % des MB. Ils peuvent être d’histopathologie clas-
nodulaires/desmoplasiques et à nodularité extensive sique, anaplasiques ou à grandes cellules. La survie des
sont presque tous SHH, et ce, d’autant plus s’ils appa- patients atteints de ces MB reste basse (50 % à 5 ans).
raissent chez des enfants très jeunes chez qui les MB à Dans le groupe 4, de pronostic intermédiaire, des modi-
nodularité extensive sont prédominants. Leur meilleur fications du chromosome 17, en particulier de l’iso-
pronostic justifie alors un traitement moins agressif. Les chromosome 17q, et des amplifications de N-MYC et de
MB liés à la voie SHH proviennent de l’activation des CDK6 sont observées (3). Dans ce groupe, on retrouve le
cellules granulaires du cervelet, alors que ceux liés à MB typique : garçon autour de 7 ans avec une histologie
la voie WNT dérivent de cellules situées dans la lèvre classique et une anomalie du chromosome 17.
Tableau. Méthodologies utilisées dans le diagnostic : exposé schématique et application.
Méthodes Cibles Applications (exemples)
Caractérisation rapide
Immunohistochimie Expression ou perte de protéine MB
Groupe WNT : β-caténine+, filamine A+, YAP1+, GAB1–
Groupe SHH : β-caténine–, filamine A+, YAP1+, GAB1+
Groupes 3 et 4 : β-caténine–, filamine A–, YAP1, GAB1–
ETMR : LIN28A+
ATRT : INI1–, BRG1+ ou INI1+, BRG1–
Anomalies chromosomiques
CGH array Caryotype moléculaire MB
Aberrations chromosomiques Amplification MYC, NMYC
Amplification de gène Monosomie 6, délétion du chromosome 9 (locus PTCH1)
Isochromosome 17q
ETMR
Amplification C19MC
OncoScan (MIP) Nombre de copies MB
Perte d’hétérozygotie Monosomie 6, délétion du chromosome 9
FISH Amplification ou perte de gène MB
Amplification MYC, NMYC
ETMR
Amplification C19MC
Mutations
Séquençage haut débit (NGS) Analyse globale de millions
de séquences
ATRT
SMARCB1
MB
CTNNB1,
Séquençage bas débit Analyse de la séquence d’un gène SUFU, PTCH1, GLI2, SMO, SHH
(méthode de Sanger) (centaine de bases)
Profil d’expression ARN
Nanostring, Signature ARN MB
RT-qPCR Groupes moléculaires
ATRT : tumeur tératoïde rhabdoïde ; CGH array : Array Comparative Genomic Hybridization ; ETMR : tumeur embryonnaire à rosettes multistratifiées ;
FISH : Hybridation in situ en fluorescence ; MB : médulloblastome ; MIP : Molecular Inversion Probe ; NGS : Next-Generation Sequencing ; RT-PCR Reverse
Transcription Polymerase Chain Reaction.
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Tumeurs cérébrales
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Diverses techniques de biologie moléculaire permettent Autres tumeurs embryonnaires
de caractériser ces groupes, et l’immunohistochimie (ex-groupe PNET)
est devenue un outil fiable et rapide pour les préciser
(figure et tableau, pp. 32-33) [2, 5]. Il reste des tumeurs embryonnaires non ETMR
ou non associées à une amplification C19MC
qui justifient les appellations de neuroblastome,
Tumeurs neuroectodermiques primitives de ganglioneuroblastome, de médulloépithéliome,
du système nerveux central (CNS PNET) voire de tumeur embryonnaire sans spécificité.
Classiquement, ces tumeurs, faites de cellules neuro-
épithéliales peu ou pas différenciées, présentent des Tumeur tératoïde rhabdoïde atypique
différenciations divergentes et des inflexions morpho-
logiques particulières. Elles s’observent essentiellement à Les tumeurs tératoïdes rhabdoïdes atypiques (ATRT)
l’étage sus-tentoriel, mais aussi dans le tronc cérébral ou sont des tumeurs agressives survenant le plus sou-
la moelle épinière, voire dans le cervelet. Elles comportent vent avant l’âge de 3 ans. Elles sont définies par une
les PNET sans différenciation, et à différenciation neuro- morphologie caractéristique (présence de cellules rhab-
nale plus ou moins poussée, les médulloépithéliomes doïdes, positivité avec les anticorps anti-EMA et actine
et les épendymoblastomes. La définition de la nouvelle musculaire lisse) et l’inactivation biallélique du gène
entité que nous allons décrire conduit à revoir la composi- suppresseur de tumeur hSNF5/INI1/BAF47. Leur rareté
tion de ce groupe en distinguant de nouveaux sous-types et leur ressemblance morphologique avec le médullo-
tumoraux (1, 6, 7), la terminologie elle-même (PNET) blastome rendent leur diagnostic souvent difficile. La
étant appelée à disparaître dans la nouvelle classification. perte d’expression de la protéine SMARCB1 (SWI/SNF
related, Matrix associated, Actin dependent Regulator
of Chromatin), codée par le gène inactivé, peut être
Tumeur embryonnaire à rosettes mise en évidence par l’usage de l’anticorps anti-INI1
multistratifiées (ETMR) qui est un outil de grande valeur diagnostique (11).
La recherche de délétion en 22q11.2 et le séquençage
Cette entité découle de la convergence de données histo- du gène hSNF5/INI1 dans la tumeur sont indiqués
pathologiques, immunohistochimiques et moléculaires. pour confirmer le diagnostic et pour orienter vers une
Elle regroupe des tumeurs qui ont en commun la présence possible mutation germinale. Un syndrome de pré-
de rosettes pluristratifiées de type épendymaire (tumeur disposition aux tumeurs rhabdoïdes peut être retrouvé
embryonnaire avec neuropile abondant et rosettes vraies dans 20 à 35 % des cas. Des altérations de SMARCA4, un
[ETANTR], épendymoblastome, médulloépithéliome) autre gène du complexe de remodelage de la chroma-
et une amplification sur le chromosome 19 au niveau tine SWI/SNF, ont été mises en évidence plus récem-
19q13.42 qui concerne le cluster de miARN C19MC. Ces ment (12). Elles s’associent à une conservation de la
tumeurs de l’enfant jeune, en position supratentorielle protéine SMARCB1 (positivité de l’anticorps anti-INI1) et
essentiellement, correspondent au groupe moléculaire 1 à une perte d’expression avec l’anticorps anti-SMARCA4
défini par D. Picard et al. (6). Elles sont caractérisées par (anticorps BRG1). Le traitement de ces tumeurs est
une immunohistochimie positive avec l’anti-LIN28A (8, une combinaison de chirurgie, de radiothérapie et de
9). Récemment, A. Korshunov et al. (10) ont montré, en chimiothérapie conventionnelle agressive. En 2015, une
utilisant des techniques de méthylation de l’ADN et étude transcriptomique a permis de distinguer 2 sous-
de profil des nombres de copies, une similitude molé- groupes de pronostic et de chimiosensibilité différents
culaire entre les diverses entités regroupées sous le terme au sein de ces tumeurs et ouvre des perspectives de
d’ETMR et leur analyse par FISH (hybridation in situ en stratification et d’adaptation des traitements (13). La
fluorescence) a confirmé l’amplification fréquente de compréhension du rôle du gène hSNF5/INI1, au sein
C19MC dans ce groupe de tumeurs. du complexe SWI-SNF, dans la régulation épigénétique
Cette tumeur, qui peut s’étendre le long de la lepto- de la transcription, ouvre aussi des espoirs pour des
méninge, est de très mauvais pronostic. Des théra- thérapies ciblées.
peutiques alternatives ciblées, comme les antagonistes Dans le spectre des tumeurs du SNC avec la perte
de miARN, les inhibiteurs de l’axe LIN28/SLATE7/P3K/ d’expression d’INI1, une entité rare, la tumeur neuro-
mTOR et des régulateurs épigénétiques (DNMT3B), épithéliale cribriforme du SNC (CRINET), mérite d’être
sont envisagées (9). mentionnée. Observée chez des enfants en bas âge,
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Tumeurs embryonnaires du système nerveux central : approche génétique
cette tumeur habituellement de grande taille, intra- par exemple dans le groupe SHH pour les MB (avec ou
ventriculaire ou juxtaventriculaire, présente une sans mutation p53). Les inhibiteurs de Smoothened
architecture cribriforme ou papillaire et une positivité (SMO) récemment introduits en essais cliniques dans
EMA luminale. Elle se distingue par un pronostic appa- ces MB induisent parfois une résistance, en rapport avec
remment plus favorable, même si peu de cas ont été l’hétérogénéité de ce groupe, car les voies de signali-
décrits (14). sation sont différemment impliquées, en particulier
selon l’âge du patient. Récemment, il a été montré, à
partir d’un modèle de MB SHH xénogreffé, que la muta-
Conclusion tion de PTCH1 contribuerait à une meilleure chimio-
sensibilité, alors que celle de SUFU et l’amplification
L’essor de la biologie moléculaire est ininterrompu. de MYCN ont un effet inverse (15). D’autres progrès
Au-delà de ces groupes, des caractéristiques molé- sont à attendre des nombreuses études qui s’attachent
culaires, en cours d’exploration, individualisent des actuellement à définir les caractéristiques moléculaires Les auteurs déclarent ne pas
sous-types d’incidence pronostique et thérapeutique, des tumeurs embryonnaires du SNC. ■ avoir de liens d’intérêts.
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