Antibiotiques (2008) 10, 42—49
D i s p o n i b l e e n l i g n e s u r w w w. s c i e n c e d i r e c t . c o m
UNE MOLÉCULE DE A À Z
Posaconazole : un nouvel antifongique
pour quelles indications ?
Posaconazole: Which indications
for this new antifungal drug?
S. Bretagne a,b,*
a
Service de parasitologie-mycologie, hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny,
94010 Créteil cedex, France
b
Centre national de référence mycologie et antifongiques, Institut Pasteur, 25, rue du Docteur-Roux, Paris-15, 75724 Paris, France
MOTS CLÉS Résumé
Posaconazole ; Objectifs. — L’accroissement actuel des infections fongiques invasives impose de rechercher de
Azoles ; nouveaux antifongiques. L’arsenal antifongique s’est récemment renforcé d’un nouveau tria-
Infections fongiques zole, le posaconazole qui fait l’objet de cette étude.
invasives Caractéristiques du posaconazole. — Sa structure rappelle celle du l’itraconazole avec une
longue chaîne latérale et se différencie ainsi du fluconazole et du voriconazole. Son enzyme
cible, la 14-alpha-deméthylase, est cependant commune à tous les azoles. Son spectre d’activité
inclut de nombreuses espèces fongiques, levures et champignons filamenteux, avec en parti-
culier les zygomycètes qui n’étaient accessibles qu’à l’amphotéricine B. Sa tolérance hépatique
se rapproche de celle du fluconazole, notamment par des interactions moins nombreuses avec
les cytochromes P450.
Indications. — Ses indications comportent l’aspergillose et la fusariose chez les patients réfrac-
taires ou intolérants à l’amphotéricine B, ainsi que des mycoses dites endémiques (coccidioïdo-
mycose et chromoblastomycose). Le posaconazole est aussi recommandé en prophylaxie primaire
des infections fongiques lors de maladie du greffon contre l’hôte et chez les patients neutro-
péniques (inférieur à 500 cellules par millimètre cube pendant au minimum sept jours) suite à des
chimiothérapies pour leucémies. Le posaconazole n’est disponible que sous forme de suspension
buvable et sa posologie quotidienne est de 400 mg deux fois pour les infections réfractaires et
200 mg trois fois en prophylaxie à prendre au cours d’un repas. Sa bonne tolérance et l’absence
d’ajustement de posologie en cas d’insuffisance rénale permettent des traitements prolongés.
En conclusion. — Le posaconazole apparaît comme un nouvel azole de spectre large avec une
bonne tolérance et une bonne disponibilité, avec des résultats prometteurs dans les infections
fongiques réfractaires et en prophylaxie. Il manque cependant des études cliniques pour établir
son rôle en première ligne contre les infections fongiques en hématologie.
# 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [Link]@[Link].
1294-5501/$ — see front matter # 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/[Link].2007.12.001
Posaconazole : un nouvel antifongique pour quelles indications ? 43
Summary
KEYWORDS Objectives. — The increasing incidence of invasive fungal infections is leading to search for new
Posaconazole; antifungal drugs. The antifungal armentarium has been recently improved by the introduction of
Azole antifungal agents; posaconazole, a new member of the azole family.
Invasive fungal Characteristics of posaconazole. — Its molecular structure is similar to that of itraconazole with
infections a long lateral chain, in contrast with fluconazole and voriconazole. The target enzyme is 14-
alpha-demethylase, as with all azole antifungal agents. Posaconazole is active against a wide
range of fungal species, including yeasts and moulds, and in particular zygomycetes, for which
the treatment was limited to amphotericin B. The hepatic side effects are limited as for
fluconazole, due to the low level of interactions with cytochrome P450.
Indications. — The indications include invasive aspergillosis and fusariosis, refractory or into-
lerant to standard therapy, and endemic mycosis (coccidioidomycosis and chromoblastomyco-
sis). Posaconazole is also indicated as primary prophylaxis of invasive fungal infections for
patients with graft-versus-host disease and for patients with neutropenia (inferior than 500
neutrophils for more than seven days) as a result of chemotherapy for leukemia. Posaconazole is
only available as an oral suspension and is administered at dosages of 400 mg bid for treatment or
200 mg tid for prophylaxis in divided doses to be taken with food. Posaconazole is well tolerated:
the unnecessary adjustments in case of renal insufficiency allow prolonged treatments.
Conclusion. — Posaconazole is a new azole with a wide spectrum of activity, a good bioavai-
lability, few side effects, and has shown persuasive clinical results in studies on refractory
invasive fungal infections and for prophylaxis. However, clinical trials to evaluate the role of
posaconazole as a first line treatment in hematology are warranted.
# 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Introduction Mécanisme d’action
Avec l’avènement du fluconazole dans les années 1980, le Le posaconazole est un triazole dont la structure est simi-
quasi-monopole du déoxycholate d’amphotéricine B pour laire à celle de l’itraconazole, mais très différente de celle
le traitement des infections fongiques se terminait. Cette du fluconazole et du voriconazole (Fig. 1). Comme pour les
dernière forme a été avantageusement remplacée par de autres azoles, la cible du posaconazole est la 14-alpha-
nouvelles formulations lipidiques d’amphotéricine B, beau- déméthylase [4]. Cette enzyme est présente chez la plupart
coup moins toxiques. Au début des années 2000, est apparu des espèces fongiques, à l’exception notoire de Pneumo-
le voriconazole, un triazole au spectre large qui, comme le cystis jiroveci. Elle appartient au groupe des cytochromes
fluconazole, pouvait être donné par voie orale et intravei- P450 impliqués dans la synthèse d’ergostérol, indispensable
neuse. L’arsenal antifongique s’est également enrichi à ce à la membrane cellulaire des champignons. L’inhibition de
moment là d’une nouvelle classe d’antifongiques, les échi- la déméthylation du lanostérol en ergostérol représente un
nocandines, représentées maintenant par trois molécules, mécanisme d’action spécifique sur le champignon, épar-
à savoir la caspofungine commercialisée, l’anidulafungine gnant les cellules de l’hôte. L’exposition des champignons
dont la commercialisation est prévue pour fin 2007—début aux azoles entraîne une déplétion en ergostérol, fragilisant
2008 [1] et la micafungine. C’est dans ce contexte d’élar- la membrane fongique, les transports transmembranaires
gissement de la pharmacopée antifongique, avec l’émer- et la synthèse de chitine. In fine, la réplication du champi-
gence d’un plus large choix pour des populations de gnon est altérée, le rendant plus susceptible aux mécanis-
patients différentes [2], qu’est apparu le posaconazole, mes de défense de l’hôte. De plus, l’accumulation de
commercialisé sous le nom de Noxafil1 (laboratoire Scher- précurseurs de l’ergostérol altère la viabilité du champi-
ing-Plough). Son autorisation de mise sur le marché (AMM) gnon. Ainsi, si les azoles sont initialement des inhibiteurs de
comporte les aspergilloses et fusarioses réfractaires ou la croissance fongique, leur action peut aboutir à la lyse du
chez les patients intolérants, certaines mycoses dites champignon.
endémiques, peu communes en France métropolitaine,
car ne sévissant que sous certains climats comme les
mycétomes et la coccidioïdomycose [3] ; plus récemment, Spectre d’activité
a été incluse la prophylaxie des infections fongiques chez
les patients leucémiques et lors de maladie du greffon En principe, tous les champignons possédant de l’ergostérol
contre l’hôte (GvHD). Il est à noter qu’en dehors des membranaire devraient être sensibles aux azoles. En fait, les
mycoses endémiques, le posaconazole n’a pas d’indica- transports transmembranaires ainsi que l’affinité pour
tions en thérapie de première ligne des infections fongi- l’enzyme cible sont excessivement variables, expliquant les
ques invasives. Il n’existe pas non plus de données différences des spectres d’action des azoles [5]. Le posaco-
suffisantes pour sa prescription en dessous de 18 ans et nazole est ainsi actif sur les dermatophytes et les levures,
chez la femme enceinte. incluant Candida krusei, Candida glabrata et Cryptococcus
44 S. Bretagne
Figure 1 Structure des différents azoles actuellement utilisés pour le traitement des infections fongiques invasives. À noter les
similitudes entre le fluconazole et le voriconazole d’une part, et l’itraconazole et le posaconazole d’autre part.
Figure 1 Structure of various azoles currently used in the treatment of invasive fungal infections.
neoformans [6], même si un certain niveau de résistance conazole étant récemment commercialisé, il semble néces-
croisée entre azoles peut être mis en évidence in vitro [7]. saire de surveiller l’apparition de tels mécanismes de
Le posaconazole est aussi actif sur les champignons filamen- résistances. Cette surveillance peut se faire dans les labo-
teux responsables d’infections invasives, avec en général des ratoires de routine par la méthode du E-test, aussi bien pour
concentrations minimales inhibitrices (CMI) basses [5]. Cela les levures que pour les champignons filamenteux (Fig. 2),
est en particulier vrai pour Aspergillus terreus connu pour avec une confirmation ultérieure dans un centre de
présenter des CMI élevées à l’amphotéricine B. De même, les référence.
zygomycètes sont en général sensibles aux posaconazole
contre lesquelles jusqu’à maintenant seul l’amphotéricine B
Tableau 1 Activité in vitro du posaconazole contre des
était active. Il faut néanmoins rester prudent car il existe de
isolats de différentes espèces de champignons filamenteux. À
très nombreuses espèces de zygomycètes, souvent difficiles à
noter les fortes variations en fonction des genres et des
identifier. Il existe en effet de grandes différences in vitro au
espèces (d’après [5]).
sein des zygomycètes, avec les Absidia spp. manifestement
plus sensibles que les autres espèces (Tableau 1). De même, au Table 1 In vitro activity of posaconazole against several
sein des Fusarium spp., les différences peuvent être impor- species of filamentous fungi [5].
tantes entre les espèces (Tableau 1). Cela souligne l’intérêt
Nombre isolats CMI50 mg/l
d’une identification correcte pour chaque isolat impliqué en
pathologie humaine [8]. Aspergillus spp. 1423 0,125
Les études sur modèle animal ont démontré une activité A. flavus 89 0,25
équivalente ou supérieure du posaconazole à celle du fluco- A. fumigatus 1119 0,125
nazole, de l’itraconazole, de la caspofungine ou de l’ampho- A. niger 101 0,25
téricine B. Le posaconazole est efficace dans les modèles A. terreus 22 0,25
murins d’infections aspergillaires ou candidosiques [9]. Autres Aspergillus sp. 92 0,125
Zygomycètes 86 0,5
Résistance aux azoles Rhizopus spp. 32 1,0
Mucor spp. 18 1,0
Absidia spp. 16 0,125
Les mécanismes décrits d’acquisition de résistance aux azo-
les comprennent la surexpression de l’enzyme cible et le Fusarium spp. 67 16,0
changement d’affinité de la cible des azoles [10]. Il peut F. solani 39 32,0
également s’agir d’une altération du transport transmem- F. oxysporum 12 2,0
branaire responsable de la diminution de la concentration F. monoliforme 2 1,0
intracellulaire de l’azole, provoquée par la surexpression des Autres Fusarium sp. 14 16,0
gènes codants pour les pompes à flux sortant [10]. Le posa-
Posaconazole : un nouvel antifongique pour quelles indications ? 45
400 mg. La nourriture ou un supplément nutritionnel aug-
mente l’exposition par rapport à l’administration à jeun. Il
est donc recommandé de donner le posaconazole lors d’un
repas ou avec un supplément nutritionnel riche en graisses
[14]. Chez les patients qui ne peuvent tolérer un repas ou un
complément nutritionnel, le posaconazole doit être admi-
nistré à la dose de 200 mg (5 ml), quatre fois par jour. Il n’y a
pas d’indication à une dose de charge. Son absorption n’est
pas affectée par l’administration concomitante d’antiacides
(à l’exception de la cimétidine). Le posaconazole a un large
volume de distribution et est lié à plus de 98 % aux protéines
plasmatiques, principalement l’albumine [13]. Le large
volume de distribution est une réserve de la forme active
qui en théorie assure une efficacité prolongée. Cet élément
est un paramètre intéressant dans le cadre des traitements
des infections tissulaires, notamment dans le traitement des
mycoses cérébrales.
Métabolisme
À l’inverse des autres azoles, le posaconazole subit une
oxydation minime. La plupart de ses métabolites circulants
Figure 2 Exemple de résultats de CMI obtenue à l’aide de la se présentent sous la forme glucuronide conjuguée avec des
méthode E-test pour un isolat d’Absidia corymbifera pour le quantités minimes de métabolites oxydants (CYP450), ce qui
posaconazole (lire 1 mg/l pour l’inhibition totale). indique l’absence de métabolites circulants majeurs actifs, à
Figure 2 Examples of MICs obtained with posaconazole by l’inverse de l’itraconazole. L’évaluation des taux sériques
means of E-test for a strain of Absidia corymbifera. montre une grande variabilité individuelle. À l’inverse des
recommandations pour l’itraconazole, il n’y a pas d’indica-
La liaison des azoles avec leur enzyme cible peut être tion de dosage du posaconazole pour adapter les posologies.
altérée par au moins une douzaine de mutations qui abou- Ce dosage peut cependant être réalisé dans quelques centres
tissent à une plus faible affinité de l’azole pour sa cible. spécialisés, en particulier lors de traitements au long cours
Cependant, le posaconazole possède une longue chaîne pour des aspergilloses invasives. Le rapport aire sous la
latérale favorisant un contact hydrophobe extensif et une courbe (ASC), traduisant l’exposition, avec la CMI doit
liaison de plus forte affinité (Fig. 1). Il peut ainsi continuer à être de l’ordre de 200 dans ces indications.
se lier à sa cible et maintenir une certaine activité alors que
le fluconazole et le voriconazole ne le pourront pas. Plusieurs Élimination
mutations seront donc nécessaires pour que le posaconazole
ne puisse se lier à son enzyme cible, rendant la probabilité L’essentiel du produit est éliminé sous forme inchangée dans
d’apparition de résistance d’autant plus faible. les fèces et des quantités minimes inchangées se retrouvent
Il n’y a pour l’instant aucun seuil défini pour établir une dans l’urine [15]. L’ajustement de la posologie n’est donc
quelconque sensibilité ou résistance clinique en l’absence de pas nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale et le
corrélation in vivo—in vitro. Les CMI in vitro de la plupart des posaconazole n’est pas affecté par l’hémodialyse. Chez les
champignons sont entre 50—250 mg/l pour les Candida spp. et patients avec une insuffisance hépatique, les données sont
entre 250 et 500 mg/l pour les champignons filamenteux [11]. pour l’instant limitées, mais il n’y a aucune recommandation
Les études in vitro de combinaisons du posaconazole avec la concernant l’ajustement de la posologie. Il convient néan-
flucytosine, l’amphotéricine B et les échinocandines n’ont moins de rester prudent chez les patients ayant une insuffi-
pas montré d’antagonisme [12]. sance hépatique sévère.
Pharmacocinétique-posologie- Effets secondaires
mode d’administration
Les triazoles possèdent une plus grande affinité pour les P450
Le posaconazole a une bonne biodisponibilité après absorp- fongiques que pour les P450 humaines, expliquant leur bonne
tion orale. Il n’existe pas pour l’instant de formulations tolérance générale. Cependant ils interagissent tous avec le
intraveineuses. cytochrome P450, soit comme substrat, soit comme inhibi-
teurs, expliquant les interactions médicamenteuses obser-
Absorption vées, mais à des degrés divers. Ainsi, le posaconazole inhibe
certains composants (comme le CYP3A4 hépatique) mais pas
L’absorption est proportionnelle à la dose jusqu’à 800 mg et tous (absence d’inhibition des 1A2, 2C8/9, 2D6, 2E1 du
le fractionnement des prises augmente significativement CYP450) [16]. Il est ainsi plus proche du fluconazole dont
l’exposition [13]. Il n’y a donc pas d’intérêt à prescrire plus on connaît la bonne tolérance, que de l’itraconazole pour
de 800 mg/j et à donner des doses uniques supérieures à lequel les interactions sont beaucoup plus nombreuses.
46 S. Bretagne
Ces interactions potentielles ont motivé quelques recom- est utile de rappeler les définitions actuellement employées
mandations, telles que d’éviter l’utilisation concomitante du pour les infections fongiques invasives, définitions qui
posaconazole et de la rifabutine ou la coadministration de la devraient bientôt être réactualisées. D’après les critères
phenytoïne et du posaconazole. Des précautions sont égale- EORTC/MSG, une infection est :
ment à prendre avec les antiprotéases prescrites chez les
patients VIH positifs. La surveillance et l’ajustement de la prouvée s’il y a confirmation microbiologique ou histolo-
concentration sanguine de ciclosporine/tacrolimus/sirolimus gique de la contamination par champignon présent dans
est nécessaire pendant la coadministration avec le posacona- les tissus/liquides normalement stériles ;
zole et à l’arrêt de celui-ci. Il est important de prévenir les probable s’il y a des signes et symptômes en faveur d’une
patients des risques d’arrêt intempestif du posaconazole et de infection chez un patient avec des facteurs de risque,
sous-dosage des immunosuppresseurs qui risqueraient de sur- avec critères microbiologique et radiologique [18].
venir. Parmi les autres effets secondaires possibles, le poten-
tiel du posaconazole d’allonger l’intervalle QT est considéré Les infections sont dites réfractaires s’il y a progression
comme minime pour les concentrations proposées pour l’AMM de la maladie ou échec clinique malgré le traitement anti-
et n’a pour l’instant pas été observé. fongique (durée et thérapie en fonction de chaque patho-
La tolérance du posaconazole jugée sur l’expérience gène) et les patients sont dits intolérants s’il y a un risque de
actuelle semble donc tout à fait satisfaisante. Les effets développer une toxicité d’organes empêchant un traitement
secondaires les plus fréquemment observés ont été des considéré comme standard. Les résultats sont en général
troubles gastro-intestinaux [17]. classés à la fin du traitement suivant la réponse globale en
succès (réponse complète ou partielle) et non-succès (mala-
Applications thérapeutiques die stable ou échec).
Rappel : définitions des infections fongiques Traitements des infections avérées
invasives
Pour les infections fongiques invasives, le posaconazole n’a
Avant d’exposer les résultats des études ayant abouti aux pour l’instant pas d’indications en première ligne. Il a
recommandations de l’AMM du posaconazole (Tableau 2), il cependant sa place en tant que traitement de deuxième
ligne pour les infections aspergillaires et les zygomycoses.
Tableau 2 AMM du posaconazole (décembre 2007).
Études : patients réfractaires ou intolérants
Table 2 Official approval of posaconazole.
à l’amphotéricine B
Le posaconazole (NOXAFIL1) est indiqué dans le traitement
des infections fongiques invasives réfractaires suivantes Dans une étude multicentrique comparant le posaconazole
chez l’adulte * chez des patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéri-
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à cine B ou à l’itraconazole à un bras témoin constitué de
l’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients traités pendant la même période mais dans des
patients intolérants à ces médicaments centres différents [19], la réponse au posaconazole a été
Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B de 42 % (dont 36 % de réponses partielles), contre 26 % dans le
ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B groupe témoin (dont 16 % de réponses partielles). Globale-
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients ment, les réponses au posaconazole ont aussi été meilleures
réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients dans le sous-groupe de patients ayant une aspergillose non
intolérants à l’itraconazole pulmonaire et dans le sous-groupe des patients ayant reçu
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaire à une greffe de moelle allogénique.
l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou
chez les patients intolérants à ces médicaments. Patients greffés
Prophylaxie des infections fongiques invasives
Patients recevant une chimiothérapie d’induction et de Le rôle du posaconazole a aussi été étudié en situation de
consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë ou un sauvetage chez des patients greffés d’organes avec des zygo-
syndrome myélodysplasique connus pour induire une mycoses prouvées ou probables [20]. Le taux de succès était de
neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de 79 % chez les 19 patients avec une zygomycose réfractaire et
développer des infections fongiques invasives 80 % chez les cinq patients intolérants à une thérapie standard.
Receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques Globalement, 19 des 24 patients ont survécu, sachant que le
(GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute dose succès était également associé à un traitement chirurgical des
pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à lésions et à une stabilisation de la maladie sous-jacente. Ces
haut risque de développer des infections fongiques bons résultats pour une infection généralement de pronostic
invasives sombre, ont été confirmés dans une deuxième étude rétros-
pective de 91 cas de zygomycoses, dont 69 prouvées et 22
*
Le caractère réfractaire est défini par la progression de probables [21]. Les indications étaient : infection réfractaire
l’infection ou l’absence d’amélioration après un minimum de pour 81 patients et intolérance pour dix patients. Après
sept jours de traitement par un antifongique efficace aux doses
12 semaines de traitement, le taux de succès était de 60 et
thérapeutiques.
21 % des patients étaient considérés comme stabilisés.
Posaconazole : un nouvel antifongique pour quelles indications ? 47
Fusarioses Prophylaxie
Pour les fusarioses, une étude rétrospective de trois essais Les patients suivis pour leucémie aiguë ou des syndromes
ouverts a permis de regrouper 21 patients avec une infection myélodysplasiques qui suivent des cycles répétés de chimio-
prouvée ou probable, réfractaires ou intolérants à une théra- thérapies myéloablative ont une incidence d’infection fon-
pie standard [22]. Le taux global de succès était de 50 %, gique dont le traitement est souvent peu efficace, avec une
sachant qu’il montait à 67 % quand les patients sortaient mortalité élevée. Comme, de plus, le diagnostic est souvent
d’aplasie. tardif car difficile devant des signes non spécifiques, des
stratégies de prophylaxie primaires sont réalisées dans de
nombreux centres européens (Tableau 3). Deux études
Infections du système nerveux central
récentes utilisant le posaconazole ont été publiées qui ont
conduit à l’extension de son AMM.
En raison de sa bonne tolérance et de la disponibilité d’une
La première est une étude multicentrique, aléatoire,
forme orale avec la possibilité de traitements prolongés, le
ouverte, avec évaluation à l’aveugle qui a comparé le posa-
posaconazole a été étudié lors d’infections du système
conazole (200 mg, trois fois par jour) versus une prophylaxie
nerveux central [23]. Lors d’une étude ouverte multicen-
orale dite standard, fluconazole 400 mg une fois par jour ou
trique, parmi 330 patients inclus, 53 présentaient une infec-
itraconazole 200 mg deux fois par jour [26]. Le critère
tion du SNC et 39 d’entre eux étaient évaluables. La plupart
principal d’évaluation était l’incidence d’infections fongi-
(37/39) présentaient une infection réfractaire et 29/39
ques invasives prouvées ou probables, puis venait la morta-
étaient VIH positifs. Il s’agissait de 29 cryptococcoses neu-
lité globale et la mortalité attribuable aux infections
roméningées et de dix autres cas de mycoses rares. Les
fongiques au centième jour après arrêt du traitement, ainsi
évolutions ont été considérées comme un succès dans 50 %
que l’incidence des infections aspergillaires en cours de
des cas, aussi bien pour les cryptococcoses que pour les
traitement. Les patients inclus présentaient un syndrome
autres mycoses et la conclusion est que le posaconazole
myélodysplasique ou une leucémie myéloïde aiguë nouvel-
constitue une alternative bien tolérée aux traitements
lement identifiée ou en première rechute. Leurs cas devaient
parentéraux dans ces indications.
nécessiter une chimiothérapie intensive potentiellement
neutropénique (nombre absolu de neutrophiles inférieur à
Mycoses endémiques 500 cellules par millimètre cube) pendant au minimum sept
jours. Le traitement a été initié lors de chaque cycle de
Pour les mycoses endémiques, les indications sont rares en chimiothérapie pour une durée maximale de 84 jours. Les
France métropolitaine, mais des problèmes thérapeutiques résultats montrent une réduction significative des infections
peuvent apparaître sporadiquement. Pour la coccidioïdomy- fongiques invasives probables et prouvées, en particulier
cose, en pleine recrudescence dans les états du sud des pour le nombre d’aspergilloses, ainsi qu’une meilleure survie
États-Unis, le posaconazole apparaît comme un traitement sans infection fongique et une meilleure survie globale. Le
de choix [3]. De même pour l’histoplasmose à Histoplasma profil de tolérance est comparable entre ceux du bras posa-
capsulatum [24], la chromomycose et les mycétomes fongi- conazole et ceux du bras prophylaxie standard (fluconazole
ques [25]. ou itraconazole).
Tableau 3 Recommandations de l’European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) concernant les prophylaxies anti-
fongiques primaires selon leur force (de A à E) et le niveau de preuves (I ou II) [29].
Table 3 Recommendations of the ECIL regarding primary antifungal prophylaxis (as a function of strength A to E and proof level I
or II) [29].
Transplantation de cellules souches allogéniques
Fluconazole 400 mg/j intraveineuse ou oral AI
Itraconazole 200 mg intraveineuse suivi par 200 mg 2 par jour en solution buvable BI c
Posaconazole 200 mg 3 par jour par voie orale AI
Micafunginea 50 mg qd intraveineuse CI
Polyènesb intraveineuse CI
Induction de chimiothérapie pour leucémie
Fluconazole 50—400 mg/j intraveineuse ou oral CI
Itraconazole solution orale 2,5 mg/kg 2 par jour CI c
Posaconazole 200 mg 3 par jour par voie orale AI
Echinocandines Absence de données
Polyènesb intraveineuse CI—CII
a
Actuellement non commercialisée en France.
b
Incluent amphotéricine B déoxycholate et formulations lipidiques. Les recommandations de l’ECIL pour les aérosols d’amphotéricine B
sont DI.
c
Peut être limité par de possibles interactions médicamenteuses et/ou une mauvaise tolérance.
48 S. Bretagne
La deuxième étude est une étude multicentrique, aléa- amphotericin B against a large collection of clinically important
toire, en double-insu, comparant la solution orale de posa- molds and yeasts. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:
conazole 200 mg trois fois par jour au fluconazole 400 mg en 2009—15.
une prise chez les allogreffes de moelle avec des maladies du [6] Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al. In vitro activities of
voriconazole, posaconazole, and fluconazole against 4169 cli-
greffon contre l’hôte aigu ou chronique [27]. Au total,
nical isolates of Candida spp. and Cryptococcus neoformans
600 patients ont été inclus dans l’étude. À la fin du traite- collected during 2001 and 2002 in the ARTEMIS global antifungal
ment fixée à 112 jours, le posaconazole était aussi efficace surveillance program. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;48:
que le fluconazole pour la prévention des infections fongi- 201—5.
ques invasives et était supérieur pour prévenir les infections [7] Lortholary O, Dannaoui E, Raoux D, et al. In vitro susceptibility
aspergillaires (P = 0,006). La mortalité globale était néan- to posaconazole of 1903 yeast isolates recovered in France from
moins similaire dans les deux groupes. L’incidence des effets 2003 to 2006 and tested by the method of the European
secondaires était similaire dans les deux bras. La conclusion committee on antimicrobial susceptibility testing. Antimicrob
de l’étude était que le posaconazole, efficace dans la Agents Chemother 2007;51:3378—80.
[8] Schwarz P, Lortholary O, Dromer F, et al. Carbon assimilation
prévention des infections fongiques invasives chez les
profiles as a tool for identification of zygomycetes. J Clin
patients qui ont reçu une greffe de cellules souches, est
Microbiol 2007;45:1433—9.
bien toléré et réduit la mortalité liée aux infections fongi- [9] Cacciapuoti A, Loebenberg D, Corcoran E, et al. In vitro and in
ques. vivo activities of SCH 56592 (posaconazole), a new triazole
Ces deux études ont justifié l’extension d’AMM à la pro- antifungal agent, against Aspergillus and Candida. Antimicrob
phylaxie des infections fongiques invasives dans des groupes Agents Chemother 2000;44:2017—22.
très à risque, mais laissent plusieurs questions en suspens. [10] Sanglard D, Odds FC. Resistance of Candida sp. to antifungal
Lors d’infections survenant sous posaconazole, est-il licite agents: molecular mechanisms and clinical consequences. Lan-
d’utiliser des azoles qui ont pourtant l’AMM en première ligne cet Infect Dis 2002;2:73—85.
pour ces infections, qu’elles soient dues à des levures ou à [11] Cuenca-Estrella M, Gomez-Lopez A, Mellado E, et al. Head-to-
head comparison of the activities of currently available anti-
des champignons filamenteux ? De plus, sachant que les
fungal agents against 3378 Spanish clinical isolates of yeasts and
antifongiques peuvent diminuer le taux de galactomannane
filamentous fungi. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:
sérique [28], principal marqueur utilisé pour la surveillance 917—21.
des infections aspergillaires chez les patients à risque, la [12] Groll AH, Walsh TJ. Posaconazole: clinical pharmacology and
prophylaxie ne risque-t-elle pas de perturber les performan- potential for management of fungal infections. Expert Rev Anti
ces d’un des principaux outils diagnostiques ? Infect Ther 2005;3:467—87.
[13] Courtney R, Pai S, Laughlin M, et al. Pharmacokinetics, safety,
Conclusion and tolerability of oral posaconazole administered in single and
multiple doses in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother
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Les propriétés du posaconazole par rapport aux azoles dis- [14] Courtney R, Wexler D, Radwanski E, et al. Effect of food on
ponibles, à savoir son spectre antifongique étendu, sa bonne the relative bioavailability of two oral formulations of posa-
tolérance et la réduction des interactions médicamenteuses conazole in healthy adults. Br J Clin Pharmacol 2004;57:
en font un bon candidat pour les infections fongiques réfrac- 218—22.
taires ou en cas d’intolérance [30]. Sa voie orale permet [15] Krieter P, Flannery B, Musick T, et al. Disposition of posa-
d’envisager des traitements ambulatoires prolongés, notam- conazole following single-dose oral administration in
ment après un traitement parentéral initial. Il reste néan- healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:
3543—51.
moins à définir son rôle en première intention. Pour la
[16] Wexler D, Courtney R, Richards W, et al. Effect of posaconazole
prophylaxie des infections fongiques chez les patients à haut on cytochrome P450 enzymes: a randomized, open-label, two-
risque, les résultats d’études randomisées sont particulière- way crossover study. Eur J Pharm Sci 2004;21:645—53.
ment encourageants. Il convient de surveiller l’apparition de [17] Raad II, Graybill JR, Bustamante AB, et al. Safety of long-term
résistance dans ce type de stratégie, même si la structure de oral posaconazole use in the treatment of refractory invasive
la molécule laisse supposer que ces phénomènes seront fungal infections. Clin Infect Dis 2006;42:1726—34.
rares. [18] Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic
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Posaconazole : un nouvel antifongique pour quelles indications ? 49
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