ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE

Octobre - Novembre 2022

DT n° 198 - 199

COMMENT ANTICIPER LES EFFETS DES ASSOCIATIONS

MÉDICAMENTEUSES ?

Christophe HUGNET * Jean-Luc CADORÉ * Yves MILLEMANN * Brice MAYTIE *

Vétérinaire praticien, spécialiste Vétérinaire Professeur agrégé en Vétérinaire, Professeur en Pathologie Vétérinaire praticien, cogérant
en médecine interne des animaux médecine interne à VetAgro Sup à des Animaux de Production à l’Ecole VETILITY Cliniques vétérinaires de
de compagnie, Clinique des Marcy l’Étoile (69) Nationale Vétérinaire d’Alfort (94), La Bruffière (85) et de Vieillevigne
lavandes, La Bégude de Mazenc président du Comité de suivi du (44), Référent antibiotique bovins
(26) médicament vétérinaire. allaitants

Aude FERRAN * Sébastien PERROT * Jacques BIETRIX Hicham

Vétérinaire, Maître de conférences
en Physiologie-Thérapeutique à
Pharmacien, Enseignant chercheur
au Département de Sciences
Vétérinaire expert en
pharmacovigilance à l’Anses-
AIT LBACHA
l’Ecole Nationale Vétérinaire de Biologiques et Pharmaceutiques à Vétérinaire expert clinicien à
ANMV **
Toulouse (31) l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort l’Anses-ANMV **
(94)

* Membre du Comité de suivi du médicament vétérinaire de l’Anses-ANMV

** Anses-ANMV : Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail - Agence nationale du médicament
vétérinaire, Javené (35)

En raison d’une médicalisation croissante, la probabilité d’in- Cependant, certaines interactions peuvent, a contrario, être
teractions médicamenteuses est importante en médecine vé- recherchées soit pour augmenter l’efficacité d’un des prin-
térinaire, bien sûr pour les animaux de compagnie, mais éga- cipes actifs administrés, soit pour limiter un effet indésirable,
lement pour les animaux de rente et de sport qui peuvent être voire pour supprimer ou limiter les effets d’une intoxication
destinataires de traitements curatifs alors qu’ils sont encore (principe de l’antidotisme).
sous l’action pharmacologique de thérapie médicamenteuse
L’impact réel de ces interactions est insuffisamment étudié.
à visée préventive (antiparasitaires par exemple).
Les déclarations de pharmacovigilance peuvent être une
Si ces interactions médicamenteuses peuvent être néfastes
source importante d’informations pertinentes.
9

en supprimant ou en diminuant l’activité d’un des médica-

ments, elles peuvent également induire une toxicité, voire Le Comité de suivi des médicaments vétérinaires placé au-
exacerber ou révéler des effets indésirables d’un ou de plu- près de l’Anses-ANMV a par conséquent travaillé sur ces
sieurs médicaments. préoccupations.
10

MÉCANISMES Les interactions pharmacodynamiques

Les interactions pharmacodynamiques (synergie additive, potentia-
Outre les interactions pharmaceutiques résultant d’une incompati- lisation, antagonisme) sont en général bien connues car elles ré-
bilité intervenant in vitro dès le mélange des médicaments (en rai- sultent du mécanisme d’action des principes actifs prescrits.
son d’interactions entres les substances actives et/ou les excipients)
Ce genre d’interactions peut même être volontairement utilisé par
avant toute administration à l’animal (par exemple dans les cas sui-
le prescripteur : utilisation d’antidote en toxicologie ou en réver-
vants : vitamine B1 instable dans les solutions alcalines, carbonates sion d’effet sédatif (par exemple, administration consécutive d’un
ou citrates, mélange de deux formulations injectables incompatibles alpha-2 agoniste puis d’un alpha-2 antagoniste après la fin de la
comme les sulfamides et les solutés calciques, diazepam avec l’en- chirurgie).
semble des solutés conduisant à ne pas mettre directement dans
En antibiothérapie, les règles de Jawetz qui illustraient les interac-
une poche de perfusion du diazepam sous peine de perte d’effica-
tions pharmacodynamiques de certains antibiotiques ne sont plus
cité), le vétérinaire peut être confronté à des interactions médica-
considérées comme valables : en pratique, dès lors qu’elles sont
menteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques 13.
justifiées, toutes les associations d’antibiotiques sont possibles.
Les interactions pharmacocinétiques
Très fréquentes, les interactions pharmacocinétiques peuvent ré-
sulter d’une perturbation de l’absorption, de la distribution (com- EXEMPLES
pétition sur les systèmes de transport, vasodilatation), de la mé-
tabolisation (inhibition ou induction enzymatique) ou encore de
l’élimination du xénobiotique (qui peut être naturel ou de synthèse,
Chez les animaux de compagnie
ce qui signifie que des traitements à base de plantes ou d’extraits Comme pour toutes les espèces animales (y compris les espèces
de plantes peuvent interagir avec d’autres médicaments de la phar- bactériennes et parasitaires) existent des transporteurs nommés
macopée vétérinaire). « ABC » pour « ATP binding cassettes » qui sont des pompes d’ef-
flux (permettant aux cellules d’expulser des molécules) pouvant
Ainsi, l’absorption peut être modifiée par des variations de pH
ainsi influencer la biodisponibilité et l’élimination de nombreux mé-
digestif, des altérations de la motricité gastro-intestinale entraînant des
dicaments 18.
modifications du transit ou de la vidange gastrique, la chélation par des
agents chimiques ou par action sur les protéines de transport trans- La sensibilité de certains chiens à des substances telles que l’iver-
membranaire, telles que la glycoprotéine P (formation de complexes). mectine, le lopéramide ou l’émodepside repose sur une base géné-
Le risque de chélation concerne en premier lieu les antibiotiques (fluo- tique identifiée concernant la mutation du gène ABCB1 fréquente
roquinolones, tétracyclines en particulier) et les ions métalliques pré- dans certaines races telles que le colley, le berger australien, le ber-
sents dans plusieurs médicaments antiacides mais également dans ger blanc suisse 7. La mutation de ce gène conduit à la production
certains aliments ; il convient alors d’instaurer un délai de deux à quatre d’une protéine de membrane appelée P-gp déficiente, ne possé-
heures entre l’administration de ces médicaments. L’adsorption est dant pas de domaine fonctionnel. Cette glycoprotéine exerce un rôle
un mécanisme physico-chimique qui conduit à capter des éléments important d’épurateur des xénobiotiques et se trouve répartie sur
solubles par une substance solide via sa surface (par exemple, le de nombreuses parois cellulaires de tissus et organes (tube digestif,
charbon végétal actif est un adsorbant utilisé en toxicologie vétérinaire). barrière hématoméningée, foie, prostate…).
Les interactions médicamenteuses via les protéines plasmatiques Des cas d’intoxications à l’ivermectine ne concernant pas des chiens
sont sans répercussion clinique ou biologique significative en méde- porteurs de la mutation du gène ABCB1 mais recevant concomi-
cine vétérinaire avec les médicaments actuellement disponibles 3,14. tamment du kétoconazole ont été rapportés au CNITV-CPVL (Centre
La distribution peut être modifiée par un déplacement compétitif National d’Informations Toxicologiques Vétérinaires / Centre de
des xénobiotiques dans les différents compartiments de l’orga- PharmacoVigilance Vétérinaire).
nisme, le plus souvent via des protéines de transport membranaire. Dans une étude expérimentale, l’administration conjointe de kéto-
Ainsi, l’administration conjointe d’ivermectine et de kétoconazole conazole et d’ivermectine chez des chiens Beagle a permis de
chez un chien d’une race non porteuse de mutation pour le gène confirmer (par dosage plasmatique) la surexposition en ivermec-
ABCB1 (anciennement dénommé MDR1) codant la glycoprotéine tine des chiens recevant du kétoconozale. Le principal mécanisme
P, peut conduire à l’apparition de graves troubles nerveux : le kéto- expliquant ce phénomène est l’action inhibitrice du kétoconazole
conazole saturant les sites de la glycoprotéine P, l’ivermectine s’ac- sur la pompe d’efflux P-gp codée par le gène ABCB1, favorisant
cumule alors dans le système nerveux central ce qui conduit à une ainsi l’accumulation d’ivermectine dans les tissus et organes. L’effet
neurotoxicité parfois sévère 8.
inhibiteur du kétoconazole sur le complexe du cytochrome CYP3A
L’élimination résulte de différents mécanismes : métabolisation n’intervient que très marginalement dans l’augmentation de l’expo-
(biotransformations hépatiques, via le système des cytochromes sition à l’ivermectine chez le chien 8.
P450 en particulier), sécrétion et excrétion. Chacune de ces étapes
Il convient donc d’être très attentif à l’éventuelle apparition d’effets
peut être le siège d’interactions médicamenteuses. Les effets in-
indésirables lors d’associations de kétoconazole avec des subs-
ducteurs ou inhibiteurs sur certaines isoenzymes du complexe
tances (lipophiles) substrats de la P-gp.
des cytochromes P450 doivent être connus pour certains médica-
ments : inhibition du CYP1A2 par les fluoroquinolones diminuant De la même manière, il a été démontré chez le chien que la concen-
la clairance de la théophylline, augmentant ainsi sa toxicité 10. Des tration plasmatique maximale de milbemycine oxime pouvait aug-
interactions de type modification du pH urinaire, variation du débit menter lors d’administration conjointe de spinosad à cause d’une
urinaire ou compétition au niveau du transfert tubulaire peuvent interaction pharmacocinétique liée à la P-gp 9, ce qui peut favoriser
être observées ponctuellement, mais restent rares et peu significa- la survenue d’une intoxication lors de l’administration conjointe ces
tives en médecine vétérinaire. deux substances.
Une interaction pharmacodynamique possiblement rencontrée en Dans la mamelle, la protéine BCRP participe à l’élimination de
pratique chez les animaux de compagnie concerne l’usage conjoint médicaments vétérinaires comme des antiparasitaires (monépan-
de médicaments de types AINS et IECA (Anti-inflammatoire non tel, triclabendazole, ivermectine) ou des antibiotiques comme la
stéroïdien et Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angioten- danofloxacine 18. La danofloxacine est en effet activement sécrétée
sine), qui sont tous les deux susceptibles de réduire le débit de fil- dans le lait avec des concentrations jusqu’à dix fois supérieures
tration glomérulaire. Leur utilisation conjointe doit donc se faire avec à celles retrouvées dans le plasma 15. La co-administration à des
certaines précautions, notamment chez des animaux hypotendus, moutons d’ivermectine (PS : En France, l’ivermectine est interdite
déshydratés ou ayant une fonction rénale préalablement altérée. chez les femelles productrices (et future productrices) de lait) et
de danofloxacine a des conséquences sur la disponibilité de ces
Chez les équidés deux molécules, en raison d’une interaction (ou compétition) pour
la protéine BCRP 1. En particulier cette co-administration induisait
Des arythmies potentiellement fatales ont été décrites lors d’admi-
une réduction significative du taux de sécrétion de la danofloxacine
nistrations intra-veineuses concomitantes de sulfamides potentiali-
sés et de détomidine 4. Ce risque est mentionné dans le Résumé des dans le lait des brebis traitées 12 : ceci peut donc avoir des consé-
Caractéristiques du Produit (RCP) des spécialités commercialisées. quences tant en termes d’adaptation de la posologie qu’en matière
d’impact sur la persistance des résidus et donc potentiellement sur
Les mécanismes sont partiellement élucidés. Les sulfamides poten-
les temps d’attente.
tialisés peuvent induire une hypotension majeure et un collapsus
lors d’administration intra-veineuse rapide. Certaines associations peuvent conduire à des cas de figure extrê-
mement compliqués sans réponse binaire possible. Les interactions
Lorsqu’un équidé reçoit des sulfamides potentialisés par le trimé-
physiologiques, pour certaines sur l’effet de l’inflammation ou sur la
thoprime (TMP) (quelle que soit la voie d’administration) puis une
réponse immunitaire, sont à prendre en compte.
injection IV de détomidine, il arrive que des troubles graves du
rythme apparaissent, en lien avec une sensibilisation du myocarde Par exemple, bien qu’actuellement il n’y ait cliniquement pas de
par les anti-infectieux aux effets arythmogènes de la détomidine. preuve, il faut rester vigilant quant à la possible émergence d’antibio-
Une perturbation des pompes à potassium du myocarde (Kv11.1 résistance lors d’association d’un antibiotique avec des anti-inflam-
et Kv7.1) par le triméthoprime et la détomidine conduit à une pro- matoires AIS ou AINS chez les veaux. En effet, une étude récente a
longation du segment QT de l’électrocardiogramme, traduisant un montré une modification significative de certains paramètres phar-
trouble de la repolarisation qui serait à l’origine des arythmies rap- macocinétiques de la marbofloxacine (Antibiotique d’importance
portées 16,17. Des particularités génétiques et phénotypiques pour- critique) chez les veaux lors d’association comme en témoigne le
raient expliquer l’apparition de ces arythmies parfois fatales décrites graphique ci-dessous extrait de l’article de E.E. Baroni et al. 2011
dans le cadre de la pharmacovigilance. (cf. fig. 1).

Chez les ruminants Figure 1 : Modification de paramètres

Des transporteurs de type « ABC » sont notamment présents dans pharmacocinétiques de la marbofloxacine
la membrane des cellules de la paroi intestinale ou de la paroi du injectée en IM chez les veaux lors d’association
(d’après E.E. Baroni et al. 2011)
rumen, avec un rôle potentiel supposé de protection contre des
toxines ingérées, mais aussi au niveau de la mamelle avec la pro- MARBOFLOXACINE (mg/ml)
téine appelée BCRP (Breast cancer resistance protein) impliquée 1,50
MBF seule
MBF + KPF
dans l’élimination de substances actives dans le lait 18. 1,25 MBF + FM
En particulier, de nombreuses études ont concerné les interactions MBF + DXM
1,00
entre la glycoprotéine P (P-gp) et les avermectines. L’ivermectine a
ainsi une forte affinité pour la P-gp et présente la capacité de limiter 0,75
voire de bloquer la capacité de la P-gp à être en compétition avec
elle 18. Ces interactions débouchent sur une diminution de la sécré- 0,50

tion intestinale des lactones macrocycliques médiée par la P-gp, 0,25

et ainsi on peut avoir une modulation de la disponibilité des molé-
cules chez des animaux exposés : la co-administration de plusieurs 0,00
TEMPS
molécules augmente alors la disponibilité de certaines molécules 0 5 10 15 20 (heures)
administrées comme en témoignent pour l’ivermectine des études
Tracés de l’évolution des concentrations sériques de marbofloxacine (MBF) en fonc-
rassemblées dans le tableau 1. tion du temps après administration par voie intramusculaire de MBF seule, MBF
plus kétoprofène, MBF plus flunixine meglumine (FM) et MBF plus dexaméthasone
(DXM). Chaque point est la moyenne (± SD) pour les veaux de 7 à 15 jours.
TABLEAU 1 : Influence de la modulation de la glycoprotéine P sur
la biodisponibilité systémique in vivo de l’ivermectine chez les
ruminants 18. Les baisses conjointes de la concentration maximale et de l’Aire
11

Facteur de multiplication de l’AUC sous la Courbe sont significativement plus marquées lors de l’as-
Interaction Espèce sociation avec de la dexaméthasone. Ces baisses sont attribuées
(Area Under the Curve)
à l’augmentation de la clairance de la marboflxacine induite par
IVM+TCBZ OVINE X 3.4
la dexaméthasone. Pour les principales bactéries responsables de
IVM+ABZ OVINE X 1.9 pneumonies chez les veaux, ces modifications n’auraient pas d’im-
IVM+CST BOVINE X1 pact sur l’efficacité clinique de l’antibiothérapie mais l’impact sur la
(IVM : Ivermectine ; TCBZ : Triclabendazole ; ABZ : Albendazole ; CST : Closantel) sélection de résistances est plus difficile à prédire.
12

La dexaméthasone (y compris administrée ponctuellement) est ments autorisés en France sont consultables en ligne sur le site
couramment utilisée pour augmenter l’efficacité du traitement anti- iRCP de l’Anses : [Link].
biotique en luttant contre l’œdème et l’inflammation non spécifique. D’autres sources de données sont également disponibles dans
Elle peut également induire une modification de la réponse immuni- la bibliographie et peuvent également être utilisées pour adapter
taire pouvant impacter l’élimination de l’inoculum bactérien et ainsi sa prescription. En médecine vétérinaire, certains manuels de
en favoriser la persistance. Cette dualité complique la compréhen- pharmacologie comme le « Plumb’s Veterinary Drug Handbook »
sion des conséquences de cette association. peuvent apporter de nombreuses informations sur ces interactions.
Les connaissances sur ces mécanismes sont toutefois beaucoup
plus abouties en médecine humaine. Un guide dédié aux interac-
CONCLUSION tions médicamenteuses est par exemple édité tous les deux ans par
la revue médicale Prescrire.
La poly médication s’accentuant chez les animaux de compagnie En cas de suspicion d’interaction médicamenteuse, il convient de
mais également chez les animaux de rente (pas forcément en quan- la notifier au système de pharmacovigilance. Toute déclaration peut
tité de médicaments administrés mais du fait de davantage de ré- être réalisée directement auprès de l’ANMV via le portail de télédé-
manence des produits utilisés donc plus à risque) expose à des in- claration ([Link] La déclaration
teractions médicamenteuses plus ou moins connues, importantes, peut également être réalisée par téléphone en appelant le Centre de
et parfois complexes, mais qui sont susceptibles d’avoir un impact Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon, ce qui pourra éventuelle-
majeur, à la fois sur l’efficacité et sur l’innocuité des traitements. ment permettre au praticien d’envisager des solutions correctrices
Dans un certain nombre de cas, ces interactions sont bien connues avec le pharmacovigilant. L’accumulation des données de pharma-
et sont alors mentionnées dans les RCP des médicaments, qui covigilance issues du terrain est un outil majeur pour la détection de
doivent ainsi être systématiquement consultés lorsqu’une associa- nouvelles interactions médicamenteuses (favorisées par la polymédi-
tion médicamenteuse est envisagée, en particulier pour les incom- cation des animaux de compagnie mais également de certains ani-
patibilités qui pourraient intervenir in vitro. Les RCP des médica- maux de rente) et la caractérisation de leurs conséquences cliniques.

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