Université de Monastir

Faculté de pharmacie de Monastir

CES contrôle qualité des médicaments

Validation des méthodes de

nettoyage
PhD, Kaouther Zribi, MCA en chimie analytique
Laboratoire d’hygiène Sfax

Dr. Hedi Ben Cheikh, MCA en chimie analytique

Service de pharmcie, CHU de Mahdia

Volume horaire: 4 heures

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 Plan
• Introduction
• Définitions
• Méthodologie
• Stratégie de validation
– Choix du traceur
– Définition des seuils
– Choix de l’équipement
• Validation de la méthode de prélèvement
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 Objectifs éducationnels
• Définir la validation de nettoyage
• Décrire la méthodologie de validation du
nettoyage
• Mener une validation de nettoyage

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 Introduction
• Contamination croisée:
– Contamination d'une matière ou d'un produit par
une autre matière ou par un autre produit (BPF)
– Introduction d’un produit (substance active,
excipient, articles de conditionnements primaires
et secondaires, produit semi-fini, etc.) dans une
autre production pharmaceutique, de la matière
première réceptionnée jusqu’au produit fini
conditionné

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 Introduction
• Contamination croisée:
– Successive: utilisation d’un même équipement de
manière successive pour la production de
plusieurs produits
– Simultanée: plusieurs produits fabriqués en même
temps dans plusieurs zones (source: personnel par
exemple)

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 Introduction
• Contamination croisée
– Contamination particulaire: fibres de
– Contamination microbiologique
– Contamination chimique: substances actives;
excipients; produits intermédiaires et les agents
de nettoyage

Validation de nettoyage
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 Définitions
• Nettoyage: mesures prises pour l’élimination
d’un produit dont la présence à l’état de
traces dans un autre produit présente un
risque mineur (Guide Aspec – Gestion du risque de
contamination croisée dans l’industrie pharmaceutique)
• Procédure de nettoyage: document qui définit
les règles de fonctionnement et d’organisation
de nettoyage d’un secteur ou d’une entité en
décrivant les objectifs, les responsabilités et
l’enchaînement des tâches.
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 Définitions
• Validation de nettoyage: La validation du
nettoyage constitue la preuve documentée
qu'une procédure de nettoyage donnée est
effectuée afin d’éliminer de façon efficace et
reproductible les contaminants, les résidus du
produit précédent et les agents de nettoyage au-
dessous d'un seuil prédéfini.
• La validation du nettoyage peut être effectuée de
plusieurs façons. L'objectif consiste à démontrer
que le procédé de nettoyage est toujours
conforme aux critères d'acceptation prédéfinis.

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 Méthodologie
• Pourquoi?
• Quelle stratégie?
• Quel traceur?
• Quel seuil?
• Comment?

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 Méthodologie
Pourquoi?
• Garantir la sécurité: risque toxique / allergie
• Garantir la qualité

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 Quelle stratégie?
Déroulement de la stratégie de validation de nettoyage :
• Sur les étapes du procédé présentant le plus de risque
pour la qualité du produit fini: commencer par l’étape
critique du procédé de fabrication et valider
successivement les étapes les moins critiques par la
suite
• Des équipements et du matériel les uns
indépendamment des autres (centrale des pesées,
ligne de granulation, presses…)
• Par une méthode de groupage des équipements grâce
à une analyse matricielle permettant de simplifier la
validation

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 Quelle stratégie?

Validation de la
Validation du
Choix du traceur méthode de
nettoyage
prélèvement

Validation de la
Choix de
méthode
l’équipement
analytique

Développement
Choix du seuil
de la méthode
limite
analytique

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 Quelle stratégie?
• En industrie pharmaceutique à Méthode de
groupage
• Permet de diminuer le nombre d’essais de
validation
àGroupage matériel
àGroupage produit

Worst-case
Pire des cas
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 Quel traceur?
• Worst case: Pire des cas
• Une substance représentative d'un groupe de
produits fabriqués sur les mêmes
équipements, sélectionnée suite à une
attribution des scores selon les critères
pertinents tels que difficulté de nettoyabilité,
solubilité ainsi que la toxicité et l'activité
pharmacologique des substances actives

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 Worst case
• Le plus difficile à nettoyer?
• Le moins soluble?
• Le plus toxique?

à Attribution de score en tenant compte des

différents critères

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 Worst case
• Groupage des différents produits fabriques
sur une ligne de fabrication ou un équipement
• Attribution des scores par critère
• Calcul du score final
• Détermination du worst case

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 Quel traceur?

Substance
Excipient
active

Produit Détergent
intermédiaire

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 Worst case
Nettoyabilité:
• Critère selon l’expérience des opérateurs
• Questionnaire
• Plusieurs opérateurs

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 Worst case
Solubilité: données des pharmacopées:
1: produit totalement soluble dans l'eau: une à 10
parties.
2: Produit assez soluble dans l'eau: 30 à 100 parties.
3: Produit peu ou très peu soluble dans l'eau: 100 à
10000 parties.
4: Produit insoluble dans l'eau: plus que 10000
parties

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 Worst case
• Toxicité: PDE: Permitted Daily Exposure
1: PDE≥0.1mg/kg.
2:0.01<PDE≤ 0.1mg/kg.
3: 0.001 < PDE ≤ 0.01mg/kg.
4: PDE ≤ 0.001 mg/kg.

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 Worst case
• Note pharmacologique
Dose thérapeutique:
1: produit agit à dose très élevée > 500 mg
2: produit agit à dose élevée 100 à 500 mg
3: produit agit à dose modérée 10 à 99 mg
4: Produit agit à faible dose 1 à 9 mg
5: Produit agit à très faible dose < 1mg

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 Worst case
• Calcul du score final

Score = N + S + T + P

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 Quel seuil?
• Règle du millième
• Règle du 10ppm
• Calcul du MACO

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 Quel seuil?
• Règle du millième: le produit suivant (produit
B) le nettoyage ne doit pas être contaminé au-
delà de 1/1000 de sa dose thérapeutique par
le produit précédent (produit A)

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 Quel seuil?
• Règle du 10ppm: on ne doit pas retrouver plus
de 10 parties du produit précédent (produit A)
dans 1 million de parties du produit suivant
(produit B).
• Exemple: on ne pourra pas retrouver plus de
10 mg du produit A dans un kilogramme du
produit B.

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 Quel seuil?
• Règle du 10ppm

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 Quel seuil?
• Selon le calcul du MACO (nouvelle
recommandation de l’EMA)
CA = MACO(μg)/SSA (cm2)
• MACO:Maximum allowable carryover: la
quantité maximale d'un produit A pouvant
être transférée sans risque à un produit B.
• SSA:shared surface area: surface de
l'équipement qui est en contact avec le
produit
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 Quel seuil?
• MACO = PDE*mBS/mDD
Avec
• PDE:permitted daily exposure
• mBS: minimum batch size: la plus petite taille du
lot fabriqué du produit
• mDD:maximum daily dose of the next product: la
dose journalière maximale du produit qui sera
fabriqué juste après

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 Quel seuil?
PDE (mg /jour) = Reference dose*body weight correction / (F1*F2*F3*F4*F5)
àDose de référence:
• NOAEL (mg/kg/jour):NO-Observed-Adverse- EffectLevel qui est par
définition la quantité de la substance trouvée suite à des
expérimentations sur des organismes cibles qui ne produit aucun
type d'effet indésirable sous des conditions d'exposition
prédéfinies.
• LOAEL:Lowest Adverse effect Level qui est la quantité la plus basse
trouvée par l'expérimentation qui cause des effets indésirables sur
un organisme cible par rapport à des organismes témoins de même
espèce ou souche sous des conditions d'exposition prédéfinies
àF1, F2, F3, F4 et F5: critères tenant compte des variabilités
toxicoloqiues

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 Choix de l’équipement
• Ensemble du procédé de fabrication
• Accessibilité
• Conception
• Fonction
• Mode de fonctionnement
• Points critiques
• Forme
• Matériaux utilisés

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 Méthode analytique
• Méthode permettant une recherche à l’état
de traces
• Validation de la méthode
– Spécificité (notamment par rapport au détergent)
– Linéarité
– Répétabilité / fidélité intermédiaire
– Seuil de quantification +++

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 Méthodes de prélèvement
• Méthode par écouvillonnage: prélever sur une
surface délimitée et définie
• Méthode par rinçage: récupérer les eaux de
rinçage
• L’objectif est de récupérer d’une façon
adéquate le résidu contaminant présent sur
les surfaces des équipements de production
• Technique de prélèvement +++

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 Validation de la méthode de
prélèvement
• Choix des solvants
– S. de prélèvement : ne doit pas déposer des résidus
toxiques sur l’appareil ou altérer les surfaces ou le
produit.
– S. d’extraction : le même que le solvant d’essuyage ou
différent.

• Fidélité de la méthode de récupération

(rendement de récupération)
• Rendement de l’extraction
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 Validation de la méthode de
prélèvement
• Utiliser les 2 séries de 6 solutions préparées dans l’étude de fidélité
de la méthode de dosage (100% en PF) :

- Déposer 1 ml de chaque solution sur une plaque en acier inoxydable

et l’étaler tout au long de la plaque à l’aide d’une tige en verre.
- Introduire les plaques dans l’étuve à 60°C jusqu’à l’évaporation
totale
- Faire sortir les plaques et laisser refroidir à l’air libre
- Humecter une compresse avec 2 ml de solvant de prélèvement et
effectuer l’essuyage
- Introduire l’essuyeur dans un becher de 50ml puis ajouter 25 ml du
solvent de dilution et traiter aux ultrasons puis filtrer si necessaire.
- Chaque solution est dosée (chromatographie) à raison d’une série de
6 solutions / jour

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 Validation de la méthode de
prélèvement

- Rendement de récuperation RR (doit être > 75%) =

Moyenne AUC des pics avec recuperation / Moyenne AUC des pics sans recuperation * 100

- Rendement d’extraction RE (doit être > 90%) =

Moyenne AUC des pics avec extraction / Moyenne AUC des pics sans extraction * 100

Rendement de prélèvement = RR/RE * 100

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 Points de prélèvement

• Détermination en accord avec l’AQ

• Intégrer les conditions les plus défavorables :
– des zones de forte concentration de produit: fond
de cuve, hélice des mélangeurs,…
– des zones difficiles à nettoyer: grilles de tamisage,
…
– des zones de l'environnement: grille de reprise
d’air, …

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 Points de prélèvement

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 Merci pour votre attention

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