MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS

Pr
BLEXTEN®

(Bilastine)

Comprimés, 20 mg

Antagoniste des récepteurs H1 de l’histamine

Aralez Pharmaceuticals Canada Inc. Date de révision:

7100 West Credit Avenue, Suite 101 le 1 décembre 2018
Mississauga, Ontario
L5N 0E4

Numéro de contrôle de la présentation: 222326

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 Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................3
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4
EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................6
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................8
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................11
SURDOSAGE ...................................................................................................................11
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................12
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ....................................................................................16
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .........................................16
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................16

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................17

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................17
ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................19
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................24
TOXICOLOGIE ................................................................................................................26
RÉFÉRENCES ..................................................................................................................29

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES

MÉDICAMENTS .........................................................................................................................30

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 Pr
BLEXTEN®
(Bilastine)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie Forme posologique et

Ingrédients non médicinaux
d’administration concentration
Orale Comprimé / 20 mg cellulose microcristalline, glycolate d’amidon
sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de
magnésium

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Rhinite allergique saisonnière
BLEXTEN (bilastine) est indiqué pour le soulagement des symptômes nasaux et non nasaux de
la rhinite allergique saisonnière (RAS) chez les patients de 12 ans et plus.

Urticaire spontanée chronique

BLEXTEN (bilastine) est indiqué pour le soulagement des symptômes associés à l’urticaire
spontanée chronique (USC) (p. ex. prurit et réactions urticariennes) chez les patients de 18 ans et
plus.

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION).

Pédiatrie (< 12 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de BLEXTEN n’ont pas été établies chez les enfants de moins de
12 ans.

CONTRE-INDICATIONS

BLEXTEN est contre-indiqué chez les patients qui présentent :

• Une hypersensibilité à la bilastine ou à l’un des ingrédients de la formulation de ce
dernier ou des composants du récipient. Pour obtenir une liste complète des ingrédients et
composants, veuillez consulter la section sur les Formes posologiques, la Composition et
le Conditionnement de la monographie de produit.

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 • Des antécédents d’allongement de l’intervalle QT et/ou de torsade de pointes, y compris
le syndrome du QT long congénital (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Cardiovasculaire

BLEXTEN a été associé à un allongement de l’intervalle QTc (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Électrophysiologie cardiaque). On soupçonne que les
médicaments causant un allongement de l’intervalle QT/QTc augmentent le risque de torsade de
pointes. La torsade de pointes est une tachyarythmie ventriculaire polymorphique. En général, le
risque de torsade de pointes augmente avec l’ampleur de l’allongement de l’intervalle QT/QTc
produit par le médicament. La torsade de pointes peut être asymptomatique ou se traduire par des
étourdissements, des palpitations, une syncope ou des convulsions. Si elle persiste, la torsade de
pointes peut évoluer en fibrillation ventriculaire et en mort cardiaque subite.

BLEXTEN ne doit pas être pris par les patients ayant des antécédents d’allongement de
l’intervalle QTc et/ou de torsade de pointes, y compris le syndrome du QT long congénital (voir
CONTRE-INDICATIONS).

Il faut faire particulièrement attention lorsqu’on administre des antihistaminiques, ce qui

comprend BLEXTEN, à des patients chez qui on soupçonne un risque accru de torsade de
pointes pendant le traitement par un médicament qui allonge l’intervalle QTc. Ceci inclut les
patients ayant des antécédents d’arythmie cardiaque, d’hypokaliémie, d’hypomagnésémie, de
bradycardie significative, ou des antécédents familiaux de mort cardiaque subite; de même que
ceux qui prennent en concomitance d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT/QTc.

Les professionnels de la santé qui prescrivent des médicaments causant un allongement de

l’intervalle QTc doivent dispenser des conseils à leurs patients concernant la nature et les effets
des modifications du tracé ECG, les maladies et troubles sous-jacents considérés comme des
facteurs de risque, les interactions médicament-médicament démontrées et prévues, les
symptômes évoquant une arythmie, les stratégies de prise en charge des risques, et toute autre
information pertinente pour l’utilisation du médicament.

Hépatique
BLEXTEN n’a pas été étudié chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Étant donné
que la bilastine n’est pas métabolisée et qu’elle est principalement éliminée par voie rénale,
l’insuffisance hépatique n’est pas censée augmenter l’exposition générale au médicament au-
dessus de la marge d’innocuité.

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Rénal
Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave, l’administration concomitante de
bilastine et d’inhibiteurs de la glycoprotéine P tels que le kétoconazole, l’érythromycine, la
cyclosporine, le ritonavir ou le diltiazem, peut augmenter les taux plasmatiques de bilastine et
donc le risque d’effets indésirables. L’administration concomitante de bilastine et d’inhibiteurs
de la glycoprotéine P doit être évitée chez les sujets atteints d’insuffisance rénale modérée ou
grave.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Aucune étude pertinente et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. En attendant
de telles données, BLEXTEN doit être évité pendant la grossesse, sauf indication contraire d’un
médecin.

Les études menées chez l’animal n’indiquent pas d’effets nuisibles majeurs directs ou indirects
liés à la toxicité sur la reproduction, à la parturition ou au développement postnatal (voir
TOXICOLOGIE).

Douze (12) grossesses ont été rapportées pendant les études sur la bilastine. Le suivi a été
effectué par les chercheurs jusqu’à la naissance des nouveau-nés. D’après leurs observations,
l’issue de toutes les grossesses a été normale, à l’exception d’une fausse couche due à un
syndrome des antiphospholipides (observation de cas de fausses couches répétées) aboutissant à
un avortement provoqué (volontaire).

Femmes qui allaitent :

L’excrétion de la bilastine dans le lait n’a pas été étudiée chez l’humain. Les données disponibles
sur la pharmacocinétique chez l’animal ont montré que la bilastine est excrétée dans le lait. La
décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre le
traitement par BLEXTEN doit se fonder sur les avantages de l’allaitement pour l’enfant, les
bienfaits du traitement par la bilastine pour la mère, ainsi que les effets possibles du traitement
sur le nourrisson.

Pédiatrie (< 12 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de BLEXTEN n’ont pas été établies chez les enfants de moins de
12 ans.

Gériatrie (> 65 ans) :

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les sujets de plus de 65 ans (voir MODE
D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

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EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

L’innocuité clinique de la bilastine a été évaluée dans le cadre de 10 études de phases 2 et 3

menées auprès de 2 186 sujets souffrant de rhinite allergique ou d’urticaire spontanée chronique
(USC), qui ont reçu de la bilastine à des doses allant de 10 à 40 mg pendant 2 à 4 semaines.

Les effets indésirables les plus courants survenus en cours de traitement lors des études de
phase 3 menées à double insu auprès de 931 sujets traités par la bilastine à 20 mg, touchaient le
système nerveux central (céphalées, étourdissements et somnolence) et l’appareil gastro-
intestinal (douleurs abdominales hautes).

Les effets cardiovasculaires survenus en cours de traitement étaient peu courants ou rares (bloc
de branche droite, arythmie sinusale, bradycardie sinusale et extrasystoles ventriculaires, tracés
ECG anormaux) lors des études cliniques.

Une étude ouverte d’un an sur l’innocuité a été menée auprès de 513 patients atteints de rhinite
allergique et traités par BLEXTEN. Les effets indésirables les plus courants observés lors de
cette étude ouverte étaient les céphalées, la grippe et la rhinopharyngite.

Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets
indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent
pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre
médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés
d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux
médicaments et pour l’approximation des taux.

À la dose recommandée de 20 mg par jour, les effets indésirables survenus en cours de

traitement par BLEXTEN équivalaient à ceux associés au placebo. Les EI rapportés le plus
souvent étaient les étourdissements, les céphalées et la somnolence.

La fréquence des effets indésirables survenus en cours de traitement, rapportés par ≥ 1 % des
sujets traités par la bilastine lors des études de phases 2 et 3, est présentée au Tableau 1.

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Tableau 1 – Effets indésirables survenus en cours de traitement, rapportés chez ≥ 1 % des
sujets traités par la bilastine lors des études à double insu
BLEXTEN Placebo
Système ou organe/EI n = 931 n = 950
Gastro-intestinal 28 (3,01 %) 28 (2,95 %)
Douleur abdominale haute 10 (1,07 %) 4 (0,42 %)
Système nerveux 81 (8,70 %) 55 (5,79 %)
Étourdissements 10 (1,07 %) 4 (0,42 %)
Céphalées 40 (4,30 %) 28 (2,95 %)
Somnolence 38 (4,08 %) 25 (2,63 %)

Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques peu courants
(< 1 %)

Les effets indésirables suivants ont été observés chez < 1 % des 2 186 patients traités par la
bilastine lors des études cliniques de phases 2 et 3.

Troubles sanguins et lymphatiques : Anémie

Troubles cardiaques : Bloc de branche droite, arythmie sinusale, bradycardie sinusale,

extrasystoles ventriculaires.
• Tracés ECG : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, anomalie du
segment ST-T à l’électrocardiogramme, onde T anormale à l’électrocardiogramme,
inversion de l’onde T à l’électrocardiogramme, tracé anormal de l’électrocardiogramme,
axe QRS anormal

Affections de l’oreille et du labyrinthe : Mal des transports, acouphènes, vertige

Troubles oculaires : Douleur oculaire

Troubles gastro-intestinaux : Douleur abdominale, constipation, diarrhée, sécheresse buccale,

dysgueusie, dyspepsie, éructations, gastrite, nausées, inconfort gastrique, langue sèche,
vomissements

Troubles généraux et anomalies au point d’administration : Asthénie, gêne thoracique,

inconfort, fatigue, sensation d’agitation, douleur, pyrexie, soif

Infections et infestations : Herpès buccal, pharyngite

Essais de laboratoire : Taux accru d’alanine aminotransférase, taux accru d’aspartate

aminotransférase, taux accru de bilirubine sanguine, taux accru de cholestérol sanguin, taux
accru de triglycérides sanguins, taux accru de gamma-glutamyltransférase, perte pondérale,
gain pondéral

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Troubles du métabolisme et de la nutrition : Appétit accru

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : Dorsalgie, faiblesse musculaire,

myalgie

Troubles du système nerveux : Trouble de l’attention, hypersomnie

Troubles psychiatriques : Anxiété, insomnie, cauchemar

Troubles de l’appareil reproducteur et des seins : Retard des menstruations

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Dyspnée, épistaxis, inconfort nasal,

sécheresse nasale, irritation de la gorge

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : Dermatite acnéiforme, prurit, rash commun,
urticaire

Étude ouverte à long terme :

L’étude de suivi à long terme (1 an) menée auprès de 513 patients a permis de démontrer un
profil d’effets indésirables semblable à celui observé lors des études cliniques contrôlées de
phases 2 et 3, d’une durée de 2 à 4 semaines (voir Aperçu des effets indésirables).

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Étant donné que ces effets indésirables sont volontairement rapportés de manière spontanée au
sein d’une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence
de manière fiable ni d’établir un lien de causalité avec l’exposition au medicament.

Les effets indésirables suivants ont été observés après la commercialisation: palpitations,
tachycardie et réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie, angio-œdème, dyspnée, éruption
cutanée, œdème localisé / œdème local, érythème).

Un cas de torsade de pointes a été rapporté après l’emploi de la bilastine administrée en

concomitance avec des médicaments pouvant allonger l’intervalle QT.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La performance psychomotrice atteinte après la consommation concomitante d’alcool et de

BLEXTEN était semblable à celle observée après la consommation d’alcool et d’un placebo (voir
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE/Pharmacodynamique chez l’humain/Pharmacodynamique
psychomotrice).

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Il faut faire particulièrement attention lorsqu’on administre des antihistaminiques, ce qui comprend
BLEXTEN, à des patients chez qui on soupçonne un risque accru de torsade de pointes pendant le
traitement par un médicament qui allonge l’intervalle QTc (voir CONTRE-INDICATIONS,
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, MODE
D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE).

Interactions médicament-médicament

Kétoconazole et érythromycine :
L’administration concomitante de bilastine et de kétoconazole ou d’érythromycine a augmenté
l’ASC de la bilastine de 2 fois, et la Cmax de 2 à 3 fois. Ces changements peuvent s’expliquer par
l’interaction avec les transporteurs d’efflux intestinaux étant donné que la bilastine est un
substrat de la P-gp et qu’elle n’est pas métabolisée.

Lors d’une étude des tracés ECG, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et
un agent actif, à cinq permutations, menée auprès de 30 sujets adultes en bonne santé, la
bilastine, administrée seule à raison de 20 mg/jour pendant quatre jours, a été associée au jour 4 à
des différences moyennes positives statistiquement significatives par rapport au placebo de
l’intervalle QTcF 1 heure et à 3 heures après l’administration, ainsi qu’à une différence moyenne
maximale par rapport au placebo de 4,0 ms (IC à 90 % : 1,20 à 6,73) à 1 heure; quant à
l’administration concomitante de bilastine à 20 mg/jour et de kétoconazole à 400 mg pendant
quatre jours, elle a donné lieu au jour 4 à un allongement statistiquement significatif de
l’intervalle QTcF à tous les temps d’analyse, de 0,5 à 12 heures inclusivement, la différence
moyenne maximale par rapport au placebo étant de 10,0 ms (IC à 90 % : 6,49 à 13,43) à 1 heure.
Les autres produits médicinaux qui sont des substrats ou des inhibiteurs de la P-gp, tels que la
cyclosporine, peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de bilastine.

Diltiazem :
L’administration concomitante de BLEXTEN et de diltiazem à 60 mg a augmenté de 50 % la
Cmax de la bilastine. Cet effet peut s’expliquer par l’interaction avec les transporteurs d’efflux
intestinaux, et ne semble pas affecter le profil d’innocuité de la bilastine.

Lorazépam :
La prise concomitante de BLEXTEN et de lorazépam à 3 mg pendant 8 jours n’a pas potentialisé
les effets dépresseurs du lorazépam sur le SNC.

Médicaments qui allongent l’intervalle QTc :

La prise concomitante de BLEXTEN avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QTc
n’est pas recommandée.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P :
Les taux plasmatiques de bilastine peuvent augmenter en présence d’inhibiteurs de la
glycoprotéine P; la prise concomitante de ces médicaments avec la bilastine n’est pas
recommandée. Les médicaments qui inhibent la glycoprotéine P incluent, sans en exclure

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d’autres, certains antifongiques azolés, les antibiotiques de la classe des macrolides, et les
inhibiteurs de la protéase du VIH (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Médicaments qui causent une perte d’électrolytes :

La prise de BLEXTEN avec des médicaments pouvant causer un déséquilibre électrolytique
n’est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Interactions médicament-aliment

Les valeurs de la Cmax, de l’ASC0-t et de l’ASC0-inf de la bilastine plasmatique étaient inférieures

d’environ 33 %, 17 % et 18 %, respectivement, chez les sujets ayant pris BLEXTEN à la suite
d’un petit-déjeuner riche en matières grasses, comparativement à ceux ayant pris BLEXTEN à
jeun. Les valeurs de la Cmax, de l’ASC0-t et de l’ASC0-inf de la bilastine plasmatique étaient
inférieures d’environ 25 %, 26 % et 25 %, respectivement, chez les sujets ayant pris BLEXTEN
après un petit-déjeuner faible en matières grasses, comparativement à ceux ayant pris la bilastine
à jeun. Les essais cliniques de phase 3 ont été menés chez des sujets à jeun pour assurer une
exposition clinique adéquate à la bilastine.

Jus de pamplemousse
La prise concomitante de BLEXTEN et de jus de pamplemousse a diminué la biodisponibilité de
la bilastine d’environ 30 %. La prise concomitante de BLEXTEN avec d’autres jus de fruits peut
également diminuer sa biodisponibilité. Le degré de diminution de la biodisponibilité peut varier
selon les producteurs et les types de jus de fruits. Le mécanisme à l’origine de cette interaction
consiste en une inhibition de l’OATP1A2, un transporteur d’influx dont la bilastine est un
substrat. Les produits médicinaux qui sont des substrats ou des inhibiteurs de l’OATP1A2, tels
que le ritonavir ou la rifampicine, peuvent également diminuer les concentrations plasmatiques
de bilastine.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n’a été étudiée.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Aucune interaction avec les analyses de laboratoire n’a été observée.

Effets du médicament sur le style de vie

Une étude a été menée afin de comparer les effets de BLEXTEN et de la bilastine à 40 mg sur la
faculté de conduire en temps réel avec ceux d’un placebo et de l’hydroxyzine à 50 mg. Après un
jour ou une semaine de traitement, la bilastine n’a pas affecté la faculté de conduire de façon
différente que le placebo. Cependant, on doit informer les patients que, très rarement, certaines
personnes présentent une somnolence pouvant altérer leur capacité de conduire ou de faire
fonctionner des machines.

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est requis chez les sujets atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
On ne dispose pas d’expérience clinique relativement aux sujets atteints d’insuffisance
hépatique. Étant donné que la bilastine n’est pas métabolisée et qu’elle est principalement
éliminée par voie rénale, l’insuffisance hépatique n’est pas censée augmenter l’exposition
générale au médicament au-dessus de la marge d’innocuité. Par conséquent, aucun ajustement
posologique n’est requis chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique.

Gériatrie (> 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les sujets de > 65 ans.

Posologie recommandée et modification posologique

Dose quotidienne recommandée :

Rhinite allergique saisonnière ≥ 12 ans 20 mg (1 comprimé) une fois par jour

Urticaire spontanée chronique ≥ 18 ans 20 mg (1 comprimé) une fois par jour

Dose quotidienne maximale :

La dose quotidienne maximale recommandée est de 20 mg (1 comprimé) et elle ne doit pas être
dépassée.

Dose oubliée :
En cas d’oubli d’une dose, il faut prendre la dose suivante comme prévu et ne pas prendre de
dose supplémentaire.

Administration :
Il faut avaler le comprimé de 20 mg de BLEXTEN une fois par jour avec de l’eau, à jeun, pour
obtenir une exposition optimale à la bilastine. Le comprimé BLEXTEN doit être pris sans
aliments ni jus de pamplemousse ou autre jus de fruits, car ces aliments peuvent diminuer l’effet
de la bilastine. Il faut demander aux patients de prendre le comprimé et d’attendre une heure
avant de consommer des aliments ou des jus de fruits ou, s’ils en ont déjà pris, d’attendre deux
heures avant de prendre le comprimé.

SURDOSAGE

Les données concernant le surdosage aigu se limitent à l’expérience tirée des essais cliniques
menés pendant la phase de mise au point de la bilastine. Après l’administration de bilastine à des

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doses de 10 à 11 fois supérieures à la dose thérapeutique [220 mg (dose unique); ou 200 mg/jour
pendant 7 jours] à des volontaires en bonne santé, la fréquence des effets indésirables survenus
en cours de traitement était deux fois plus élevée qu’avec le placebo. Les effets indésirables
rapportés le plus souvent étaient les étourdissements, les céphalées et les nausées.

Il est recommandé de surveiller l’électrocardiogramme en cas de surdosage (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,
Pharmacodynamique).

Dans le contexte de la pharmacovigilance, le surdosage a rarement été rapporté; tous les effets
indésirables survenus concordaient avec ceux notés pendant les essais cliniques.

En cas de surdosage, il est recommandé d’administrer un traitement symptomatique et de

soutien. On ne connaît aucun antidote spécifique de la bilastine.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La bilastine est un antihistaminique; ses effets principaux sont médiés par l’inhibition sélective
des récepteurs H1 périphériques. L’activité antihistaminique de la bilastine a été étudiée dans
divers modèles animaux et chez l’homme. Cet agent possède une affinité modérée à élevée à
l’égard des récepteurs H1 de l’histamine, et n’a aucune affinité pour les récepteurs
muscariniques, sérotoninergiques, dopaminergiques et noradrénergiques. Il a été démontré que la
bilastine faisait l’objet d’une distribution limitée dans le cerveau après administration par voie
orale.

Pharmacodynamique

Des études menées chez des adultes en bonne santé ont permis de montrer que l’administration
de bilastine à une dose de 20 mg inhibait les éruptions de papules œdémateuses provoquées par
l’histamine pendant 24 heures, ainsi que les éruptions urticariennes de papules œdémateuses
provoquées par le froid.

Lors d’une étude en chambre climatique, il a été démontré que le délai d’action de la bilastine
était d’une heure après l’administration du traitement, et sa durée d’action de 26 heures.

Lors d’essais cliniques contrôlés, à raison de la dose recommandée de 20 mg une fois par jour, le
profil d’innocuité de la bilastine sur le SNC était semblable à celui du placebo; la fréquence de la
somnolence n’était pas statistiquement différente de celle obtenue avec le placebo. La bilastine
administrée une fois par jour à des doses pouvant atteindre 40 mg n’a pas affecté la performance
psychomotrice lors des essais cliniques, ni la faculté de conduire lors d’un test de conduite
standard.

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Électrophysiologie cardiaque : Une étude à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par
placebo et un traitement actif, avec 5 permutations, a permis d’évaluer les effets
électrocardiographiques de la bilastine auprès de 30 sujets adultes en bonne santé. La bilastine a
été testée à raison d’une dose thérapeutique de 20 mg/jour, et d’une dose suprathérapeutique de
100 mg/jour, toutes deux administrées pendant quatre jours.

La bilastine à 20 mg/jour et à 100 mg/jour a été associée à un allongement de l’intervalle QTcF

(QTcF = QT/RR1/3) dépendant de la concentration. Au jour 4 du traitement à la dose
thérapeutique de 20 mg/jour, on a observé des différences moyennes positives statistiquement
significatives par rapport au placebo 1 heure et 3 heures après l’administration, avec une
différence moyenne maximale par rapport au placebo de 4,0 ms (IC à 90 % : 1,20 à 6,73) à
1 heure.

Au jour 4 du traitement par la bilastine à la dose suprathérapeutique de 100 mg/jour, on a

observé un allongement statistiquement significatif de l’intervalle QTcF à 5 moments consécutifs
entre 0,5 et 3 heures après l’administration, avec une différence moyenne maximale par rapport
au placebo de 6,0 ms (IC à 90 % : 2,59 à 9,48) à 2 heures (voir CONTRE-INDICATIONS,
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES, INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES, SURDOSAGE).

L’administration de la bilastine à des doses de 20 mg/jour et de 100 mg/jour pendant quatre jours
n’a pas affecté la durée du complexe QRS, l’intervalle PR ou la fréquence cardiaque.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la bilastine a été étudiée après l’administration d’une seule dose de

20 mg par voie orale à des volontaires en bonne santé. Le Tableau 2 présente les résultats de
l’étude.

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 Tableau 2 Paramètres pharmacocinétiques de la bilastine après la prise d’une seule dose
de 20 mg par voie orale (n = 12)

Paramètre Moyenne ± écart-type

ASC(0-t) (ng*h/mL) 993,99 ± 279,93
ASC0-∞ (ng*h/mL) 997,40 ± 279,81
Extrapolation ASC0-∞ (%) 0,37 ± 0,26
Cmax (ng/mL) 219,67 ± 62,06
tmax (h)# 1,13 ± (0,75-3)
t1/2 (h) 5,47 ± 2,13
Ae (mg) 8,39 ± 4,70
Clr (L/h) 9,20 ± 7,35
#
: médiane et intervalle

Les données pharmacocinétiques obtenues auprès de 310 volontaires en bonne santé inscrits à
plusieurs études de phase 1 ont été combinées au sein d’un modèle pharmacocinétique
bicompartimental de population. La t1/2β était de 14,53 h, l’ASC était de 1 104,97 ng.h/mL, la
Cmax était de 220,08 ng/mL, et la tmax de 1,29 h.

Absorption
La bilastine est rapidement absorbée après administration par voie orale; le délai avant l’atteinte
de la concentration plasmatique maximale était d’environ 1,13 heure. Aucune accumulation du
médicament n’a été observée chez les sujets traités par la bilastine à des doses comprises entre 20
et 100 mg par jour, après 14 jours. La biodisponibilité absolue de la bilastine est de 61 %.

Distribution
Des études in vitro et in vivo ont montré que la bilastine est un substrat de la P-gp (voir
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES/Interactions médicament-médicament) et de l’OATP
(voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES/Interactions médicament-aliment). La bilastine
ne semble pas être un substrat du transporteur BCRP ou des transporteurs rénaux OCT2, OAT1
et OAT3. D’après des études in vitro, la bilastine ne semble pas inhiber les transporteurs suivants
dans la circulation générale : MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2
et NTCP. Une inhibition légère a été détectée dans le cas de la P-gp, de l’OATP2B1 et de
l’OCT1, avec une CI50 estimée à ≥ 300 µM, laquelle est nettement supérieure à la Cmax
plasmatique clinique calculée. Toutefois, d’après ces résultats, il est impossible d’écarter une
inhibition par la bilastine des transporteurs présents dans la muqueuse intestinale, p. ex. la P-gp.

À des doses thérapeutiques, le taux de liaison de la bilastine aux protéines plasmatiques est de 84
à 90 %.

Métabolisme
La bilastine n’est pas métabolisée de façon significative chez l’humain (voir Excrétion). D’après
des études in vitro et in vivo, la bilastine n’est ni un inducteur ni un inhibiteur de l’activité des
isoenzymes du CYP450. Des études utilisant des tissus hépatiques (microsomes et hépatocytes)
d’origine humaine ont permis de démontrer que la bilastine à différentes doses interagissait peu,
voire pas du tout, avec les isoenzymes du CYP.

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Excrétion
D’après une étude de bilan massique menée auprès de volontaires en bonne santé ayant reçu une
dose unique de 20 mg de bilastine marquée au 14C, près de 95 % de la dose administrée s’est
retrouvée sous forme inchangée dans l’urine (28,3 %) et les selles (66,5 %). La demi-vie
d’élimination moyenne calculée chez les volontaires en bonne santé, au moyen du modèle
pharmacocinétique de population, était de 14,5 h.

Linéarité
La pharmacocinétique de la bilastine est linéaire dans l’intervalle des doses étudiées (5 à
220 mg) et présente une faible variabilité interindividuelle.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie (< 12 ans)

L’innocuité et l’efficacité de BLEXTEN n’ont pas été établies chez les enfants de moins de
12 ans.

Adolescents (12 ans à 17 ans)

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique chez l’adolescent (de 12 ans à 17 ans).

Gériatrie
L’innocuité et l’efficacité de BLEXTEN ont été démontrées chez un nombre limité de sujets de
> 65 ans (n = 34) inscrits à des études cliniques contrôlées. Une autre étude ouverte a fourni des
données sur l’innocuité chez 150 patients traités à cause d’une urticaire et/ou d’une rhinite
allergique. Les paramètres pharmacocinétiques de BLEXTEN sont comparables entre les sujets en
bonne santé de > 65 ans et les sujets plus jeunes; aucun ajustement posologique n’est jugé
nécessaire chez cette population de patients.

Sexe
Aucune différence statistiquement significative liée au sexe n’a été observée pour ce qui est des
paramètres pharmacocinétiques de la bilastine.

Insuffisance hépatique
On ne possède aucune donnée pharmacocinétique concernant les sujets atteints d’insuffisance
hépatique. La bilastine n’est pas métabolisée de façon significative chez l’humain, et la majorité
de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée. Étant donné que les résultats de l’étude
sur l’insuffisance rénale indiquent que la bilastine est principalement éliminée par voie rénale,
l’excrétion biliaire devrait être minime. On ne s’attend pas à ce que des changements de la
fonction hépatique affectent la pharmacocinétique de la bilastine de façon pertinente sur le plan
clinique.

Insuffisance rénale
Une étude sur BLEXTEN a été effectuée auprès de 24 adultes hommes et femmes : 6 témoins en
bonne santé et 18 sujets atteints d’insuffisance rénale légère (6), modérée (6) ou grave (6). Les
concentrations plasmatiques moyennes de la bilastine chez les sujets atteints d’insuffisance
rénale dépassaient généralement celles du groupe témoin pendant les 12 premières heures suivant

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l’administration. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, les valeurs moyennes de l’ASC et
de la Cmax de la bilastine étaient plus élevées que chez les sujets en bonne santé. L’ASC0-∞
moyenne allait de 737,4 à 1 708,5 ng·h/mL chez les sujets en bonne santé et les sujets atteints
d’insuffisance rénale grave, respectivement. La Cmax moyenne allait de 144,0 à 271,1 ng/mL
chez les sujets en bonne santé et ceux atteints d’insuffisance rénale modérée, respectivement. Il
ne semblait pas y avoir de différences importantes quant à la Tmax médiane ou aux constantes
moyennes du taux d’élimination de la bilastine. La clairance rénale était la plus élevée chez les
sujets en bonne santé (8,7 L/h), et la plus faible chez les sujets atteints d’insuffisance rénale
grave (4,0 L/h). L’excrétion urinaire de la bilastine était essentiellement terminée à la fin de
l’intervalle de prélèvement de 48 à 72 heures chez tous les sujets; les tracés de l’excrétion
urinaire montrent des courbes du taux d’excrétion essentiellement parallèles entre les groupes.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conditions d’entreposage recommandées : conserver à une température comprise entre 15 °C et

30 °C.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes pharmaceutiques

BLEXTEN (bilastine) en comprimés : 20 mg pour administration orale.

Composition

Les comprimés BLEXTEN sont de forme ovale (longueur : 10 mm; largeur : 5 mm), biconvexes,
blancs, rainurés et dénués de fissures ou de défauts. Chaque comprimé contient 20 mg de
l’ingrédient actif, la bilastine.

La ligne rainurée sert uniquement à faciliter le découpage du comprimé pour pouvoir l’avaler
facilement, et non à le diviser en doses égales.

Ingrédients non médicinaux : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, silice

colloïdale anhydre et stéarate de magnésium.

Conditionnement

BLEXTEN est offert en plaquettes alvéolées contenant 2 ou 10 comprimés. Les boîtes

contiennent 2 ou 30 comprimés.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : Bilastine

Nom chimique : acide 2-[4-(2-(4-(1-(2-éthoxyéthyl)-1H-benzimidazol-2-
yl)pipéridin-1-yl)éthyl)phényl]-2-méthylpropionique
ou
acide p-[2-[4-[1-(2-éthoxyéthyl)-2-
benzimidazolyl]pipéridino]éthyl]-α-méthylhydratropique
Formule moléculaire : C28H37N3O3
Masse moléculaire : 463,61 g/mol

N N
O
O
N H

O
Formule développée :
Propriétés physicochimiques :
Aspect physique : Poudre cristalline blanche
Solubilité :
Pratiquement insoluble Acétonitrile
Très légèrement soluble Eau, tampon pH = 6, tampon
pH = 4,5, tampon pH = 8, acétone et
alcool isopropylique, glycérine
Légèrement soluble NaOH à 0,01 N, éthanol, méthanol et
diméthylsulfoxyde (DMSO), 1,2-
propylène glycol
Peu soluble Diméthylformamide (DMF), acide
chlorhydrique (HCl) à 0,1 N et
tampon pH = 3,5
Très soluble Chloroforme, HCl à 1 N et NaOH à
1N

Valeurs de pKa : 4,15 ± 0,06, d’après la spectrophotométrie à ultraviolets, et 4,18

par HPLC.

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Hygroscopicité : La bilastine n’est pas testée par hygroscopie à température ambiante
(25,1 ± 0,1 °C) et dans des conditions d’humidité relative (85 %
d’HR).

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ESSAIS CLINIQUES

Efficacité contre la rhinite allergique saisonnière

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

L’efficacité clinique de BLEXTEN (bilastine en comprimés de 20 mg) a été évaluée pour le

traitement de la rhinite allergique saisonnière (RAS) dans le cadre de trois essais cliniques à
double insu, à répartition aléatoire, contrôlés par placebo et un traitement actif, en groupes
parallèles (BILA 1003/RAE, BILA 1704/RAE et BILA 0802/RAE). Un total de 2 359 patients
ont été affectés au hasard au traitement par la bilastine, à un placebo ou à un agent de
comparaison actif (desloratadine à 5 mg et cétirizine à 10 mg).

Tableau 3 – Résumé des données démographiques sur les patients qui concerne les essais
cliniques sur la rhinite allergique saisonnière
Posologie, voie Sexe
No de Organisation de Sujets d’étude Âge moyen
d’administration et
l’essai l’essai (n = nombre) (Tranche) M/F
durée
BILA Double insu, Bilastine à 20 mg 233 30 121/112
1003/RAE répartition aléatoire, Desloratadine à 242 126/116
groupe parallèle 5 mg 245 (12-70) 118/127
(Bachert et contrôlé par placebo Placebo
al., 2009) et un traitement actif ITT Total : 720
Orale, une fois par
jour pendant
14 jours
BILA Double insu, Bilastine à 20 mg 226 31 108/118
1704/RAE répartition aléatoire, Cétirizine à 10 mg 227 107/120
groupe parallèle Placebo 225 (12-69) 108/117
(Kuna et contrôlé par placebo
al., 2009) et un traitement actif Orale, une fois par ITT Total : 678
jour pendant
14 jours
BILA Double insu, Bilastine à 20 mg 240 35,1 101/139
0802/RAE répartition aléatoire, Bilastine à 40 mg 239 85/154
groupe parallèle Cétirizine à 10 mg 240 (12-70) 86/154
contrôlé par placebo Placebo 242 83/159
et un traitement actif
Orale, une fois par ITT Total : 961
jour pendant
14 jours

Lors des études pivots de phase 3 sur la RAS, le principal critère d’évaluation de l’efficacité était
la variation de l’aire sous la courbe (ASC) du score total des symptômes (STS) entre le début et
la fin de l’étude (jour 14).

Le STS comprenait le score total des symptômes nasaux réflectif (STSNr) et le score total des
symptômes non nasaux réflectif (STSNNr).

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Le STSNr était obtenu par une évaluation réflective effectuée deux fois par jour, le matin et le
soir, de quatre symptômes nasaux : la rhinorrhée, la congestion nasale, les démangeaisons
nasales et l’éternuement, au moyen d’une échelle à quatre points (0 [aucun] à 3 [grave]).

Le STSNNr incluait quatre symptômes non nasaux : démangeaisons oculaires, larmoiement,

rougeurs oculaires, démangeaisons aux oreilles et/ou au palais (ce dernier paramètre n’a été
évalué que lors de l’étude BILA 1003/RAE); il a été évalué de manière similaire.

Dans le cadre d’une étude, les patients ont également noté ces symptômes de manière spontanée.

Les variations du STSNr, du STSNNr, du STS et de la qualité de vie (QdV) par rapport aux
valeurs initiales ont été évaluées en tant que paramètres secondaires.

Dans deux des essais (BILA 1003/RAE et BILA 1704/RAE), BLEXTEN a démontré une
efficacité supérieure au placebo. Dans le troisième essai, BILA 0802/RAE, ni BLEXTEN ni le
traitement actif témoin, la cétirizine, n’ont pu se distinguer du placebo. Par conséquent, les
résultats de cette étude ne sont pas présentés ici.

Résultats d’étude

BILA 1003/RAE
Le principal critère d’évaluation de l’efficacité, soit la variation de l’ASC du STS entre le début
et la fin de l’étude, était différent chez les patients traités par BLEXTEN et ceux sous placebo, et
ce, de manière statistiquement significative (Tableau 4). Par ailleurs, il n’était pas différent du
traitement de comparaison actif (résultats non présentés).

Tableau 4 Étude BILA 1003/RAE sur la RAS – Score total des symptômes – Aire sous la
courbe (Population ITT)

Placebo BLEXTEN Valeur p1

n = 245 n = 233
Moyenne (É.-T.) 118,4 (62,7) 98,4 (58,1)
< 0,001
IC à 95 % 110,5 à 126,3 90,9 à 105,9
1
Test de Tukey.

Les scores des symptômes de chaque composante individuelle compris dans le groupe total de
symptômes étaient aussi différents chez les patients traités par BLEXTEN par rapport à ceux
sous placebo (Tableau 5).

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 Tableau 5 – Étude BILA 1003/RAE sur la RAS – Sommaire des principaux résultats
secondaires (population ITT)

Variable – Variation moyenne Placebo BLEXTEN Différence par rapport au placebo

(É.-T.) entre le début et le jour 14 n = 245 n = 233 Estimation IC à 95 %
STSNr -2,3 (2,3) -2,9 (2,2) 0,67 0,27 à 1,07
STSNNr -1,3 (2,3) -2,0 (2,1) 0,70 0,30 à 1,10
STS -3,5 (4,2) -4,9 (3,9) 1,35 0,62 à 2,08
Score total RQLQ -1,3 (1,3) -1,6 (1,2) 0,3 0,07 à 0,52
STS – Score total des symptômes; STSNr – Score total des symptômes nasaux réflectif; STSNNr – Score total des
symptômes non nasaux réflectif; RQLQ – Questionnaire sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite.

Étude BILA 1704/RAE

Tableau 6 – Étude BILA 1704/RAE sur la RAS – Score total des symptômes – Aire sous
la courbe (Population ITT)

Placebo BLEXTEN Valeur p1

n = 225 n = 226
Moyenne (É.-T.) 100,66 (51,71) 76,49 (47,85)
< 0,001
IC à 95 % 93,86 à 107,45 70,21 à 82,76
1
Test de Tukey.

Les scores des symptômes de chaque composante individuelle compris dans le groupe total de
symptômes étaient aussi différents chez les patients traités par BLEXTEN par rapport à ceux
sous placebo (Tableau 7).

Tableau 7 – Étude BILA 1704/RAE sur la RAS – Sommaire des principaux résultats
secondaires (population ITT)
Différence par rapport au
Placebo BLEXTEN placebo
Variable liée au traitement
n = 225 n = 226
Estimation IC à 95 %
STSNr (variation moyenne par rapport au
-2,0 (2,5) -3,1 (2,3) 1,15 0,70 à 1,59
début)
STSNNr (variation moyenne par rapport au
-0,9 (1,9) -1,6 (1,9) 0,73 0,38 à 1,08
début)
STS (variation moyenne par rapport au
-2,9 (4,1) -4,8 (3,8) 1,88 1,15 à 2,61
début)
STS – Score total des symptômes; STSNr – Score total des symptômes nasaux réflectif; STSNNr – Score total des
symptômes non nasaux réflectif.

Le délai d’action a été étudié au sein d’une unité d’exposition environnementale auprès de patients
atteints de rhinite allergique ayant reçu une seule dose de BLEXTEN. BLEXTEN s’est avéré avoir
un délai d’action d’une heure après administration par voie orale.

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Efficacité contre l’urticaire spontanée chronique

Aspects démographiques de l’étude et organisation de l’essai

L’efficacité de BLEXTEN a été évaluée pour le traitement de l’urticaire spontanée chronique dans
le cadre de deux essais cliniques multicentriques, à répartition aléatoire, contrôlés par placebo, à
double insu, d’une durée de 4 semaines, menés auprès d’adultes de 18 à 76 ans souffrant d’urticaire
spontanée chronique. Les deux essais incluaient un essai de détermination de la dose d’une durée
de 4 semaines (BILA 0601/UCI) et un essai d’évaluation de l’efficacité d’une seule dose d’une
durée de 4 semaines (BILA 2006/UCI). Ces essais ont été menés auprès de 742 patients
(229 hommes et 513 femmes). La plupart des patients (> 90 %) étaient de race blanche; leur âge
moyen était de 41,5 ans. Un total de 339 patients ont reçu la bilastine (parmi ces patients, 230 ont
reçu la bilastine à 20 mg une fois par jour), et 237 ont reçu un placebo.

Tableau 8 – Résumé des données démographiques sur les patients qui concerne les essais
cliniques sur l’urticaire spontanée chronique
Posologie, voie Sexe
No de Organisation de Sujets d’étude Âge moyen
d’administration et
l’essai l’essai (n = nombre) (Tranche) M/F
durée
BILA Double insu, Bilastine à 10 mg 53 43 15/33
0601/UCI répartition aléatoire, Bilastine à 20 mg 58 13/25
détermination de la Bilastine à 30 mg 56 (18-76) 9/28
dose, contrôlé par Placebo 53 8/21
placebo, groupe Orale, une fois par
parallèle jour pendant ITT Total = 219 PP
4 semaines Total* = 152
BILA Double insu, Bilastine à 20 mg 172 40 63/109
2006/UCI répartition aléatoire, **Lévocétirizine 163 54/109
groupe parallèle, 5 mg 181 (18-75) 40/141
(Zuberbier contrôlé Placebo
et al., par placebo et par la Orale, une fois par ITT Total = 516
2010) lévocétirizine jour pendant
4 semaines
PP – Population de l’analyse selon le respect du protocole; ITT – Population de l’analyse selon l’intention de
traiter
*La PP a été prédéfinie pour l’analyse principale de l’étude BILA0601/UCI.
**La lévocétirizine n’est pas approuvée au Canada pour le traitement de l’USC.

L’efficacité a été évaluée à partir des notes des patients concernant les symptômes urticariens
réflectifs – intensité des démangeaisons, nombre de papules œdémateuses et taille maximale des
papules œdémateuses – chacun étant évalué sur une échelle allant de 0 à 3. Le principal
paramètre d’évaluation de l’efficacité était la variation par rapport au début de la moyenne du
score total des symptômes (STS) entre le matin et le soir, lequel était défini par la somme du
score d’intensité des démangeaisons, du score du nombre de papules œdémateuses et du score de
la taille maximale des papules œdémateuses sur une période de traitement de 28 jours.

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Résultats d’étude

BILA 0601/UCI

Tableau 9 – Étude BILA 601/UCI sur l’USC– Variation du score total des symptômes
entre le début et le jour 28 (Population PP)

Placebo BLEXTEN Valeur p1

n = 29 n = 38
Moyenne (É.-T.) -1,9 (2,8) -4,1 (2,9) 0,003
IC à 95 % -2,92 à -0,88 -5,02 à -3,18
1
Test t.

Les scores des symptômes de chaque composante individuelle compris dans le groupe total de
symptômes étaient aussi différents chez les patients traités par BLEXTEN par rapport à ceux
sous placebo (Tableau 10).

Tableau 10 – Étude BILA 0601/UCI sur l’USC – Sommaire des résultats secondaires
(Population PP)

Bilastine Différence par rapport au placebo

Variable – Variation moyenne Placebo
20 mg
(É.-T.) entre le début et le jour 28 n = 29
n = 38 Estimation IC à 95 %

SID -0,8 (1,1) -1,5 (1,1) 0,7 0,17 à 1,23

SNPO -0,6 (1,1) -1,3 (1,1) 0,7 0,17 à 1,23

STMPO -0,6 (1,1) -1,2 (1,2) 0,6 0,04 à 1,15

ICG du chercheur [(intervalle)
9 (1-15) 3,5 (1-15) --- ---
médiane]
SID : Score d’intensité des démangeaisons; SNPO : Score du nombre de papules œdémateuses; STMPO : Score de
la taille maximale des papules œdémateuses; ICG : Impression clinique globale

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BILA 2006/UCI

Tableau 11 – Étude BILA 2006/UCI sur l’USC – Variation par rapport au début du STS
entre le matin et le soir sur une période de traitement de 28 jours
(population ITT)

Placebo BLEXTEN
Valeur p1
n = 181 n = 172
Moyenne (É.-T.) -2,99 (2,16) -4,23 (2,1) < 0,001
IC à 95 % -3,67 à -2,31 -4,89 à -3,57
1
Test de Tukey.

Les scores des symptômes de chaque composante individuelle compris dans le groupe total de
symptômes étaient aussi différents chez les patients traités par BLEXTEN par rapport à ceux
sous placebo (Tableau 12).

Tableau 12 – Étude BILA 2006/UCI sur l’USC – Sommaire des résultats secondaires
(Population ITT)

Bilastine Différence par rapport au placebo

Variable – Variation moyenne Placebo
20 mg
(É.-T.) entre le début et le jour 28 n = 181
n = 172 Estimation IC à 95 %

SID -1,01 (0,78) -1,48 (0,73) 0,47 0,31 à 0,63

SNPO -1,00 (0,74) -1,37 (0,73) 0,37 0,22 à 0,52

STMPO -0,97 (0,80) -1,37 (0,83) 0,40 0,23 à 0,57

ICG du chercheur [(intervalle)
6 (1-13) 5 (1-9) --- ---
médiane]
SID : Score d’intensité des démangeaisons; SNPO : Score du nombre de papules œdémateuses; STMPO : Score de
la taille maximale des papules œdémateuses; ICG : Impression clinique globale

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacologie non clinique

Pharmacodynamique
La bilastine a montré des effets médiés par son antagonisme sélectif à l’égard des récepteurs H1
in vitro, dans des organes isolés, ainsi qu’in vivo lors d’études pharmacologiques non cliniques.
In vitro, la bilastine a déplacé la pyrilamine, qui est un antagoniste des récepteurs H1, à partir du
récepteur H1 humain recombinant avec une valeur Ki de 64 nM (30 ng/mL). La bilastine n’a pas
modifié les effets médiés par les récepteurs H2 et H3 dans des organes isolés à partir d’animaux à
des concentrations de 100 µM et 30 µM, respectivement, et ne s’est pas liée aux récepteurs H4
recombinants humains à une concentration de 10 µM. In vivo, dans des modèles animaux

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d’anaphylaxie, une seule dose de bilastine administrée par voie orale a réduit de manière
dépendante de la dose l’augmentation de la perméabilité capillaire provoquée par un allergène,
avec des valeurs de DE50 d’environ 6 mg/kg. La bilastine n’a montré aucune efficacité dans des
modèles murins de réactions d’hypersensibilité de type III et IV.

Pharmacologie de l’innocuité
Les études non cliniques sur la pharmacologie de l’innocuité concernant la bilastine ont permis
d’évaluer les effets du médicament sur les principaux organes et systèmes, l’appareil
cardiovasculaire, l’appareil pulmonaire et le système nerveux central, mais aussi ses effets sur
l’appareil gastro-intestinal. Dans deux études distinctes utilisant des cellules HEK 293
transfectées de manière stable, la bilastine a causé une inhibition dépendante de la concentration
des courants de queue hERG; les valeurs de la CI50 étaient de 6,5 µM et 17,17 µM,
respectivement, d’après les concentrations nominales. Dans l’oreillette cardiaque isolée de
cobayes, la bilastine à 100 µM n’a pas affecté l’intensité ou la fréquence des battements
cardiaques. Chez des chiens conscients surveillés par télémétrie, la bilastine administrée une
seule fois par voie orale à des doses de 10, 30 ou 100 mg/kg a causé un allongement de
l’intervalle QTc dépendant de la dose à 30 et à 100 mg/kg, ainsi que des réductions de la tension
artérielle systolique et diastolique à la dose élevée seulement. On a aussi observé une diminution
de la fréquence cardiaque et un allongement de l’intervalle PR aux doses de 30 et 100 mg/kg.
Lors d’une deuxième étude menée chez le chien, les mêmes doses n’ont eu aucun effet sur ces
paramètres. Après l’administration d’une seule dose par voie orale, la bilastine n’a eu aucun effet
ou des effets minimes sur le système nerveux central. Une dose orale de 1 000 mg/kg a augmenté
la vigilance de façon transitoire chez le rat; une dose de 800 mg/kg a causé une diminution
modérée de l’activité motrice chez la souris. La bilastine n’a pas affecté les paramètres
respiratoires à des doses orales allant jusqu’à 1 000 mg/kg chez le rat. La bilastine n’a eu aucun
effet sur la sécrétion gastrique après l’administration de 100 mg/kg par voie intraduodénale chez
le rat, ni sur la motilité intestinale chez la souris après administration de doses allant jusqu’à
300 mg/kg par voie orale.

Pharmacocinétique préclinique

La bilastine est biodisponible par voie orale chez la souris, le rat, le lapin et le chien. La
variabilité des concentrations plasmatiques est importante entre les animaux; certaines études
faisant état de pics multiples après l’administration orale. Chez le rat, l’exposition après gavage
semblait plus élevée chez les femelles que chez les mâles. Les études sur la distribution de
bilastine marquée au 14C chez le rat indiquent une distribution périphérique limitée avec des
concentrations de radioactivité maximales dans le foie et le rein. Chez des rats pigmentés, des
taux détectables ont persisté dans l’œil et le tractus uvéal jusqu’à 14 jours, indiquant une liaison
à la mélanine. Chez des rates gravides, on a noté un faible passage de la radioactivité à travers la
barrière placentaire vers les tissus fœtaux. Les mécanismes à l’origine de ce phénomène n’ont
pas été élucidés, mais le prétraitement des rates avec un inhibiteur puissant de la P-gp a
augmenté l’exposition de façon significative. La liaison de la bilastine aux protéines
plasmatiques était modérée; sa distribution était limitée aux globules rouges. La bilastine est peu
métabolisée in vitro et in vivo chez l’animal. Après son administration par voie orale, la bilastine
a été rapidement excrétée chez le rat et le chien; 7-12 % et 4-6 % de la dose ont été retrouvés
dans l’urine chez le rat et le chien, respectivement; le reste a été retrouvé dans les fèces. Chez les

BLEXTEN® en comprimés Page 25 de 33

rats ayant subi une canulation des voies biliaires, 17 % de la dose administrée a été excrétée dans
la bile.

Lors d’une étude sur la lactation, la bilastine a été détectée dans le lait de rates allaitantes qui en
avaient reçu une seule dose par voie orale (20 mg/kg). Les concentrations de bilastine dans le lait
équivalaient à environ la moitié de celles du plasma maternel. La pertinence de ces résultats pour
l’humain est inconnue.

TOXICOLOGIE

Toxicité d’une dose unique

La bilastine possède un faible degré de toxicité aiguë par voie orale, et on n’a noté aucun signe
clinique ni mortalité après l’administration orale d’une seule dose de 2 000 mg/kg à des rats, et
de 5 000 mg/kg à des souris. Après l’administration d’une seule dose par voie i.v., la bilastine a
eu un effet létal à ≥ 60 mg/kg chez le rat, et à ≥ 30 mg/kg chez la souris. Chez le rat et la souris,
la mortalité est survenue dans les 5 minutes suivant l’administration, et a été précédée de signes
tels que des convulsions tonico-cloniques, la prostration et/ou la dyspnée. La dose non létale la
plus faible était de 45 mg/kg chez le rat et de 20 mg/kg chez la souris. Les concentrations
plasmatiques de bilastine ont été calculées après l’administration i.v. à des rats; à 50 mg/kg, les
concentrations obtenues au premier temps d’échantillonnage (10 min après l’administration i.v.)
étaient plus de 190 fois supérieures à la Cmax clinique à la dose maximale recommandée chez
l’humain (DMRH).

Toxicité de doses répétées

Des études sur la toxicité de la bilastine causée par l’administration orale de doses répétées ont
été effectuées chez la souris, le rat et le chien jusqu’aux semaines 13, 26 et 52, respectivement.
La toxicité de la bilastine administrée chaque jour par voie i.v. pendant 4 semaines a été évaluée
chez le rat et le chien.

L’administration orale de bilastine à des doses allant jusqu’à 2 000 mg/kg/jour chez la souris et
le rat, et à une dose de 800 mg/kg/jour chez le chien, n’a entraîné aucun signe chez la souris et
des signes cliniques transitoires chez le rat et le chien (salivation chez le rat; vomissements,
salivation, selles molles/diarrhée et diminution de l’activité chez le chien). L’intervalle QTc était
légèrement allongé chez le chien à la fin des 52 semaines d’administration orale d’une dose de
800 mg/kg/jour. Chez le rat et le chien, les changements cliniques pathologiques étaient
généralement légers, ils survenaient aux doses élevées et étaient réversibles après 2 à 8 semaines
sans administration. Des changements hépatiques et thyroïdiens ont été notés chez la souris et le
rat, et ont été considérés comme des réponses adaptatives. Chez le chien, après l’administration
d’une dose de 800 mg/kg pendant 52 semaines, on a noté une augmentation des anomalies
morphologiques des spermatozoïdes épididymaires; la motilité des spermatozoïdes était réduite
chez un mâle. On n’a pas observé de changement histopathologique dans les testicules et la
prostate lors de l’étude de 52 semaines sur le chien.

Après administration quotidienne par voie i.v. pendant 4 semaines de doses allant jusqu’à
50 mg/kg/jour chez le rat, on n’a pas noté de signes cliniques, mais 4 des 58 rats ayant reçu
50 mg/kg/jour sont morts. À une dose de 50 mg/kg/jour, on a noté une hypertrophie minimale à

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légère des tubules proximaux dans la région cortico-médullaire du rein. Tous les chiens ont
survécu à l’administration i.v. de 60 mg/kg/jour pendant 4 semaines; on a noté une augmentation
dépendante de la dose de la fréquence des tremblements et des claquements de la mâchoire à
toutes les doses (≥ 30 mg/kg/jour); des vomissements ont été notés pendant et après
l’administration des doses de 40 et 60 mg/kg/jour. À la dose de 60 mg/kg/jour, une gravité
accrue des thromboses veineuses a été observée au niveau et autour des points d’injection. Après
administration i.v. chez le chien, on n’a pas noté d’effets sur les paramètres cardiovasculaires ni
sur la morphologie ou la motilité des spermatozoïdes épididymaires.

Les doses sans effets nocifs observables (DSENO) ont été déterminées pour toutes les
observations lors des études sur les administrations par voie orale et i.v. À la DMRH, la marge
de la Cmax et de l’ASC cliniques est supérieure d’au moins 10 fois et, dans la plupart des
observations, de plusieurs centaines de fois.

Génotoxicité
La bilastine ne s’est pas révélée mutagène à des concentrations allant jusqu’à 2 000 µg/plaque
lors des épreuves de mutation bactérienne. Elle ne s’est pas révélée clastogène à des
concentrations pouvant atteindre 500 µg/mL lors d’une recherche d’aberrations chromosomiques
dans des lymphocytes humains. Lors du test du micronoyau in vivo chez la souris, des doses
uniques de 2 000 mg/kg de bilastine administrée par voie orale n’ont pas causé de clastogénicité.

Carcinogénicité
Lors des études de carcinogénicité menées chez le rat et la souris, on n’a pas noté
d’augmentation de la fréquence d’apparition de tumeurs à des doses de bilastine allant jusqu’à
2 000 mg/kg/jour chez la souris et 1 200 mg/kg/jour chez le rat, ayant été ajoutées à
l’alimentation pendant un maximum de 104 semaines, moment auquel les ASC étaient > 100 fois
plus élevées que les DMRH. Lors de l’étude de carcinogénicité menée chez le rat, une urolithiase
a été notée chez les femelles ayant reçu 1 200 mg/kg/jour. À la DSENO de 700 mg/kg/jour pour
cette observation, les ASC étaient > 200 fois supérieures aux valeurs cliniques obtenues avec la
DMRH.

Effets toxiques sur la reproduction

Chez le rat, l’administration quotidienne de bilastine par voie orale avant et pendant
l’accouplement, et au début de la gestation, n’a eu aucun effet sur la fertilité des femelles et des
mâles, sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes épididymaires, ainsi que
sur le développement embryonnaire précoce, à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour.
L’administration quotidienne de bilastine à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, par
gavage oral, à des rates et à des lapines gravides, durant la période principale de l’organogénèse,
n’a pas entraîné de toxicité embryofœtale ni maternelle chez le rat. À une dose toxique pour la
mère chez les lapines (400 mg/kg/jour), les observations concordant avec un retard d’ossification
du squelette fœtal étaient probablement liées à la réduction de la consommation alimentaire chez
les mères, la DSENO ayant été établie à 110 mg/kg/jour. Lors d’une étude sur le développement
périnatal et postnatal, la bilastine a été administrée par voie orale à des rates gravides (génération
F0) à des doses de 75, 275 et 1 000 mg/kg/jour entre le 6e jour de la gestation et le 21e jour de la
lactation. On n’a pas noté de signes cliniques chez les femelles traitées, ni d’effets sur la durée et

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l’indice d’accouplement ou de gestation; toutes les femelles ont mis bas, ont allaité et se sont
occupées normalement des ratons. À la dose élevée, on a noté une légère réduction du poids
corporel et du gain de poids pendant la lactation; une femelle a subi une perte de 100 % après
implantation. L’administration de bilastine aux mères n’a pas eu d’effet sur le développement, la
fonction sensorielle et le développement moteur des ratons (génération F1). Le traitement des
mères n’a eu aucun effet sur la capacité reproductive des ratons, ni sur celle de leur progéniture
(génération F2). La DSENO de la génération F0 était de 275 mg/kg/jour; la DSENO de la
génération F1 était de 1 000 mg/kg/jour. Les DSENO de tous les paramètres reproducteurs du rat
et du lapin étaient associées à des ASC > 50 fois plus élevées que l’exposition clinique à la
DMRH.

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RÉFÉRENCES

Bachert C, Kuna P, Sanquer F, Ivan P, Dimitrov V, Gorina MM, et al. Comparison of the
efficacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients.
Allergy. 2009;64(1):158-65.

Graff C, Struijk JJ, Kanters JK, Andersen MP, Toft E, Tyl B. Effects of Bilastine on T-wave
Morphology and the QTc Interval: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Thorough
QTc Study. Clin Drug Investig. 2012;32(5):339-351.

Krause K, Spohr A, Zuberbier T, Church MK, Maurer M. Up-dosing with bilastine results in
improved effectiveness in cold contact urticaria. Allergy. 2013;68(7):921-928.

Kuna P, Bachert C, Nowacki Z, van Cauwenberge P, Agache I, Fouquert L, et al. Bilastine

International Working Group. Efficacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10
mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized,
double-blind, parallel-group study. Clin Exp Allergy. 2009;39(9):1338-47.

Tyl B, Kabbaj M, Azzam S, Sologuren A, Valiente R, Reinbolt E, et al. Lack of Significant

Effect of Bilastine Administered at Therapeutic and Supratherapeutic Doses and Concomitantly
With Ketoconazole on Ventricular Repolarization: Results of a Thorough QT Study (TQTS)
With QT-Concentration Analysis. J Clin Pharmacol. 2012;52(6):893-903.

Zuberbier T, Oanta A, Bogacka E, Medina I, Wesel F, Uhl P, et al. The Bilastine International
Working Group. Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs levocetirizine 5 mg
for the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized,
placebo-controlled study. Allergy. 2010;65(4):516-528.

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 LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET
EFFICACE DE VOTRE MÉDICAMENT
RENSEIGNEMENTS POUR LES PATIENTS SUR LES MÉDICAMENTS

BLEXTEN®
Comprimés de bilastine

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre BLEXTEN et à chaque

renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout.
Parlez de votre état médical et de votre traitement à votre professionnel de la santé et demandez-
lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de BLEXTEN.

Pourquoi BLEXTEN est-il utilisé?

BLEXTEN est utilisé pour le soulagement des symptômes de :

• La rhinite allergique saisonnière : Rhume des foins (éternuements, démangeaisons
nasales, écoulement nasal, congestion nasale, yeux rouges et larmoyants) chez les
patients de 12 ans et plus.
• L’urticaire spontanée chronique : Urticaire et démangeaisons chez les patients de
18 ans et plus.

Comment BLEXTEN agit-il?

BLEXTEN est un antihistaminique – il bloque l’action de l’histamine et soulage les symptômes
du rhume des foins, les démangeaisons et l’urticaire.

Quels sont les ingrédients de BLEXTEN?

Ingrédient médicinal : bilastine.
Ingrédients non médicinaux : cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, silice
colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

BLEXTEN est offert sous les formes posologiques qui suivent :

Comprimés : 20 mg

Ne prenez pas BLEXTEN si :

• Vous êtes allergique (hypersensible) à la bilastine ou à l’un des autres ingrédients de
BLEXTEN.
• Vous avez déjà eu des battements cardiaques irréguliers.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre BLEXTEN, afin de réduire la

possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du médicament.
Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment :
• Des problèmes de reins.
• Des problèmes cardiaques ou des antécédents familiaux de problèmes cardiaques.
• Vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir.
• Vous allaitez.

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Autres mises en garde à connaître :

Conduite d’un véhicule et utilisation de machines

Pendant le traitement par BLEXTEN, il se peut que vous ressentiez de la fatigue, ce qui peut
affecter votre capacité à conduire ou à faire fonctionner des machines. Si vous vous sentez fatigué,
ne conduisez pas et ne faites pas fonctionner de machines.

BLEXTEN ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous prenez :
médicaments; vitamines; minéraux; suppléments naturels; produits alternatifs; etc.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec
BLEXTEN :
• le kétoconazole (utilisé pour traiter des infections fongiques)
• l’érythromycine et la rifampicine (utilisées pour traiter des infections bactériennes)
• le diltiazem (utilisé pour traiter des problèmes cardiaques)
• la cyclosporine (utilisée pour affaiblir le système immunitaire)
• le ritonavir (utilisé pour traiter le VIH/sida)
• le jus de pamplemousse et d’autres jus de fruits

Comment prendre BLEXTEN :

• Avaler le comprimé avec de l’eau.
• Prendre BLEXTEN à jeun, une heure avant de manger ou de boire, ou deux heures après.
La consommation d’aliments et de jus de fruits diminuera la quantité de médicament
disponible pour traiter vos symptômes.
• Ne prenez pas plus de BLEXTEN que la quantité prescrite par votre professionnel de la
santé. Si vos symptômes ne s’améliorent pas, consultez votre professionnel de la santé.

Dose habituelle :

Rhinite allergique saisonnière (patients de 12 ans et plus) : Un comprimé (20 mg) une fois
par jour.

Urticaire spontanée chronique (patients de 18 ans et plus) : Un comprimé (20 mg) une fois
par jour.

Surdosage :

Si vous croyez avoir pris trop de BLEXTEN, communiquez immédiatement avec votre
professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre centre antipoison
régional, même si vous ne présentez pas de symptômes.

Dose oubliée :

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Si vous oubliez de prendre votre dose à temps, prenez-la dès que possible puis continuez de
suivre l’horaire habituel de prise du médicament. Ne prenez pas deux doses en même temps pour
compenser la dose oubliée.
Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à BLEXTEN?

En prenant BLEXTEN, vous pourriez ressentir d’autres effets secondaires que ceux qui
figurent sur cette liste. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Les effets secondaires peuvent comprendre :

• Maux de tête
• Somnolence
• Étourdissements
• Douleur au ventre

BLEXTEN peut entraîner des résultats anormaux aux épreuves de laboratoire. Votre
professionnel de la santé décidera quand effectuer des analyses de sang et interprétera les
résultats.

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Communiquez avec votre Cessez de prendre
professionnel de la santé le médicament et
Symptôme ou effet Si l’effet est consultez un
sévère Dans tous les cas médecin
uniquement immédiatement
Problèmes
cardiaques :
accélération ou
ralentissement du
cœur, sueurs froides,
sensation d’un
Rare évanouissement
√
imminent,
perception des
battements de votre
cœur,
étourdissements,
nausées,
essoufflements
Réactions
allergiques :
Difficulté à respire,
Inconnu enflure du visage,
√
des lèvres, de la
langue ou de la
gorge et / ou enflure
et rougeur de la peau

En cas de symptôme ou de malaise pénible non mentionné dans le présent document ou

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d’aggravation d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations
quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation sécuritaire des produits de santé pour
les Canadiens en signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé Canada. Votre
déclaration peut nous permettre d’identifier des nouveaux effets secondaires et de changer les
renseignements liés à l’innocuité des produits.
3 façons de signaler :
• Faire une déclaration en ligne au MedEffet ([Link]
[Link])
• Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345;
• Envoyer un formulaire de déclaration des effets secondaires du consommateur par
télécopieur ou par la poste :
– Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-6789
– Adresse postale : Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice de l’adresse : 0701E
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont disponibles au MedEffet.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de

renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne
donne pas de conseils médicaux.
Conservation :
Conservez-le médicament à une température comprise entre 15 et 30 °C.
N’utilisez pas BLEXTEN après la date de péremption indiquée sur la boîte et les plaquettes
alvéolées, juste après EXP. Cette date correspond au dernier jour du mois indiqué.
Les médicaments ne devraient pas être jetés dans les eaux d’égout ou avec les ordures
ménagères. Consultez votre pharmacien sur la façon d’éliminer adéquatement les médicaments
dont vous n’avez plus besoin. Ces mesures aideront à protéger l’environnement.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de BLEXTEN :
• Communiquez avec votre professionnel de la santé.
• Lisez la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la
santé, qui renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments.
Ce document est publié sur le site Web de Santé Canada ([Link]
[Link]); le site Web du fabricant, [Link], ou en téléphonant au 1-866-391-4503.

Le présent dépliant a été rédigé par Aralez Pharmaceuticals Canada Inc.

Dernière révision: le 1 décembre 2018

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