D onnées nouvelles

Données nouvelles

Rôle du récepteur à l’EGF dans la survenue et le traitement

des cancers bronchiques non à petites cellules
EGFR plays a key-role in the pathogenesis and treatment of non-small-cell lung cancer
IP A. Cortot*

 RÉSUmÉ  POINTS FORTS

Le processus de cancérogenèse résulte d’un déséquilibre

 Le récepteur à l’EGF (EGFR) est un récepteur tyrosine
entre les signaux favorisant la survie cellulaire et ceux favo-
kinase, membre de la famille HER (ou erbB), qui transmet
risant la mort cellulaire. Cette rupture d’équilibre peut être
des signaux de prolifération et de survie cellulaires.
liée à une altération d’une ou de plusieurs voies de signa-
lisation. Le récepteur à l’EGF (EGFR) est particulièrement  EGFR est surexprimé dans 40 % à 80 % des CBNPC.
impliqué dans la survenue des cancers bronchiques non  Les mutations d’EGFR surviennent dans 10 % à 40 % des
à petites cellules. Les traitements bloquant l’activité de CBNPC. Elles sont plus fréquentes chez les non-fumeurs, les
l’EGFR ont d’ailleurs montré une certaine efficacité dans femmes, les patients d’origine asiatique et les patients por-
cette pathologie, particulièrement en cas de mutation du teurs d’un adénocarcinome.
domaine tyrosine kinase d’EGFR. Cependant, il n’existe pas  Les premières mutations d’EGFR ont été découvertes
encore, à l’heure actuelle, de marqueur capable de prédire chez des patients ayant présenté une réponse specta-
le bénéfice en termes de survie lié à ces traitements. Nous culaire au traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase
abordons dans cet article le rôle de l’EGFR et de ses muta- anti-EGFR (gefitinib, erlotinib).
tions dans la survenue et la réponse au traitement des can-
 La présence d’une mutation EGFR est un facteur de bon
cers bronchiques non à petites cellules (CBNPC).
pronostic et un facteur prédictif de la réponse aux inhibi-
mots-clés : Cancer bronchique non à petites cellules teurs de tyrosine kinase (ITK). Cependant, ce paramètre ne
(CBNPC) – EGFR – Gefitinib – Erlotinib. permet pas de prédire le bénéfice en termes de survie lié au
traitement par ITK.
Summary. Carcinogenesis results from a disbalance between
 Toutes les mutations n’entraînent pas les mêmes effets :
pro-apoptotic and anti-apoptotic signals, secondary to altera-
certaines mutations sont associées à une résistance aux ITK
tions occuring in various pathways. EGFR pathway is one of the
(mutation T790M d’EGFR).
most implicated pathways in lung carcinogenesis. Therefore,
blockade of EGFR has been regarded as an interesting treatment  L’amélioration de l’évaluation et de l’efficacité des théra-
option. Tyrosine kinase inhibitors (TKI) have provided promi- peutiques moléculaires ciblées passe par une meilleure
sing results in non-small-cell lung cancer (NSCLC), especially in sélection des patients à traiter.
patients with EGFR mutations. However, at the moment, there
is no biomarker available for predicting responsiveness to TKI. tions concourent à l’acquisition par la cellule de six propriétés
This review will focus on the role of EGFR in the pathogenesis élémentaires : l’autosuffisance vis-à-vis des signaux de crois-
and treatment of NSCLC. sance, l’insensibilité aux signaux antiprolifératifs, la résistance
Keywords : Non-small-cell lung cancer (NSCLC) – EGFR – à l’apoptose, le potentiel réplicatif illimité, la capacité d’angio-
Gefitinib – Erlotinib. genèse et le phénotype invasif et métastatique (1). Dans les
cancers bronchiques, les mêmes voies sont souvent affectées
par des mécanismes différents selon le type histologique.
Le récepteur à l’EGF (Epidermal Growth Factor) est un récep-

L
e développement du cancer bronchique résulte de l’accu- teur tyrosine kinase fréquemment impliqué dans la survenue
mulation de modifications génétiques et épigénétiques de tumeurs épithéliales. Des agents bloquant l’activité du
permettant l’expansion clonale et la progression vers le récepteur à l’EGF (EGFR) ont récemment été développés pour
phénotype invasif d’un petit nombre de cellules. Ces modifica- des applications thérapeutiques, notamment dans le cancer
bronchique non à petites cellules (CBNPC). La recherche de
facteurs prédictifs de sensibilité à ces traitements a conduit à
* Service de pneumologie, centre hospitalier Lyon-Sud. la découverte de mutations dans le domaine tyrosine kinase

186 La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 6 - novembre-décembre 2007

D onnées nouvelles

Données nouvelles
d’EGFR. Si ces mutations semblent prédictives de la réponse est codé par les exons 18 à 24. Des mutations du domaine extra-
aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-EGFR, leur intérêt dans cellulaire d’EGFR ont été décrites dans les gliomes humains,
la prédiction du bénéfice en termes de survie lié à ces traite- où au moins 7 mutations (vI-vVII) ont été mises en évidence,
ments n’est pas encore formellement démontré. Cependant, aboutissant soit à l’activation constitutive du récepteur (indé-
la découverte de ces mutations est une étape fondamentale pendante du ligand), soit à l’absence de rétrocontrôle négatif
dans la compréhension du processus de cancérogenèse des de l’expression du récepteur, soit à l’activation d’autres voies
CBNPC. de signalisation (3). La plus fréquente de ces mutations (vIII)
Dans cette synthèse, nous présenterons tout d’abord le rôle est présente dans plus de 50 % des gliomes. Plus récemment
des récepteurs tyrosine kinase dans le processus de cancéro- ont été découvertes des mutations du domaine tyrosine kinase
genèse, puis nous résumerons l’état des connaissances sur d’EGFR, retrouvées presque exclusivement dans les CBNPC,
les mutations du domaine tyrosine kinase d’EGFR dans les qui font l’objet d’une plus ample description ci-dessous.
CBNPC. Enfin, nous discuterons l’impact de ces découvertes
sur la place des thérapeutiques moléculaires ciblées dirigées Voies de signalisation et fonctions
contre EGFR dans le traitement des CBNPC. Lors de la liaison du ligand, le récepteur subit un changement
conformationnel qui permet son homo- ou son hétérodiméri-
sation avec un récepteur de la famille erbB. Les ligands de la
RÉCEPTEURS TYROSINE KINASE ET CANCÉROGENÈSE famille erbB ont une affinité spécifique selon le type de dimère
formé (4).
Altération des récepteurs tyrosine kinase
Les protéines kinases sont des protéines dotées d’une capacité
de phosphorylation de certains résidus (sérine, thréonine, tyro- EGFR
sine). Elles représentent environ 2 % des protéines codées par le
génome des eucaryotes. Dans cet ensemble figurent environ 58
récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK), regroupés en vingt
p110 SOS RAS-GTP
familles selon leur organisation structurale. Les RTK jouent un Gab1
rôle important dans la transmission des signaux qui contrôlent SOS
PI3K
le cycle cellulaire, la migration, l’adhésion, le métabolisme, la P P Grb2
RAF
p85
différenciation, la prolifération, la survie et la dépendance de P P
ces processus vis-à-vis des signaux extracellulaires. Shc
La participation à l’oncogenèse des protéines kinases peut être PDK 1 MEK
le fait de plusieurs mécanismes : surexpression des RTK ou de src
leurs ligands (liée ou non à une amplification génique), muta-
tions, réarrangements chromosomiques… Ces altérations Akt Stat ERK
aboutissent soit à une activité kinase augmentée, soit à une
activité kinase constitutive, qui ne dépend plus de l’activation
de la protéine ou du récepteur par son ligand. La surexpres-
sion de HER-2 dans les cancers du sein, la mutation de KIT
dans les GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumor) et la fusion Survie cellulaire Prolifération cellulaire
bcr-abl dans les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) sont
des exemples représentatifs de ces altérations. Survie

EGFR ET LA FAmILLE erbB Angiogenèse Prolifération

Structure
EGFR (HER-1, erbB1) est un RTK de 170 kDa appartenant à la EGFR
famille erbB. Les autres membres de cette famille sont erbB2
(HER-2/neu), erbB3 (HER-3) et erbB4 (HER-4). Cette famille est
caractérisée par un domaine extracellulaire riche en cystéine, un Différenciation Adhésion
domaine transmembranaire, et un domaine intracellulaire porteur
d’une activité tyrosine kinase intrinsèque (excepté pour erbB3).
EGFR a été initialement cloné comme un proto-oncogène Migration
homologue à l’oncogène du virus de l’érythroblastose aviaire
erbB, codant pour une protéine EGFR tronquée (2). Il est situé Figure 1. Principales voies sous-jacentes et fonctions d’EGFR.
en 7p12 et se compose de 28 exons. Le domaine tyrosine kinase

La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 6 - novembre-décembre 2007 187

 D onnées nouvelles
Données nouvelles

La dimérisation d’EGFR provoque l’ouverture de la poche qui en cours de développement dans différentes indications (anti-
lie l’ATP et la phosphorylation intermoléculaire de résidus corps anti-VEGFR, anti-PDGFR, anti-IGFR).
tyrosine, avec pour conséquence la liaison de molécules dites Parallèlement ont été développées de petites molécules inhi-
“adaptatrices” (Grb2, Shc, Sos). Ces effecteurs sont capables bant spécifiquement l’activité tyrosine kinase des protéines
de discriminer entre différentes phosphotyrosines en fonction kinases (tableau). Ces inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont
de leur contexte local de structure et de séquence, constituant généralement une affinité particulière pour un ou plusieurs
ainsi la base de la spécificité du signal. Les principales voies types de protéine kinase. Ils bloquent de façon réversible ou
signalétiques sous-jacentes à EGFR sont la voie PI3K-Akt et irréversible le site de fixation de l’ATP, empêchant l’activation
la voie Stat, qui favorisent toutes deux la survie cellulaire, de la protéine et des voies sous-jacentes. La première appli-
et la voie des MAP kinases (Ras-Raf-Mek-Erk), qui favorise cation clinique de cette nouvelle classe thérapeutique fut la
la prolifération cellulaire (4) [figure 1]. L’activation d’EGFR LMC, avec l’imatinib (Gleevec®), qui cible l’activité kinase de
entraîne également, via ces différentes voies, une modulation la protéine de fusion bcr-abl, née de la translocation t(9;22)
de l’adhésion cellulaire, de la migration, de la différenciation (chromosome Philadelphie) [6]. D’autres ITK ont par la suite
des cellules épithéliales et de l’angiogenèse (figure 1). été développés, ciblant une ou plusieurs protéines kinases
telles que EGFR, PDGFR, KIT ou VEGFR.

INHIBITION DES RTK ET THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES Application au traitement du CBNPC

Le gefitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase de la classe
Concept des anilinoquinazolines, préférentiellement actif sur EGFR
Les RTK représentent des cibles moléculaires intéressantes (tableau). Dans les études précliniques, le gefitinib a montré une
pour des interventions visant à assurer une meilleure sélec- certaine activité sur différentes tumeurs : poumon, prostate, sein,
tivité thérapeutique, avec une toxicité réduite par rapport à côlon et ovaire. Dans les CBNPC, des résultats encourageants
la chimiothérapie. Deux mécanismes permettent l’inhibition dans les études de phase I ont conduit à la mise en route de deux
des RTK : les anticorps monoclonaux et les petites molécules études de phase II visant à comparer l’effet du gefitinib à 250 mg/j
inhibitrices de l’activité tyrosine kinase. La première cible et à 500 mg/j chez des patients ayant déjà reçu au moins une
validée des anticorps monoclonaux fut HER-2/neu, amplifié (étude IDEAL1) ou 2 lignes (étude IDEAL2) de chimiothé-
dans 20 % à 30 % des cancers du sein et dont l’inhibition par rapie (7, 8). Les taux de réponse étaient de 19 % (IDEAL1) et
le trastuzumab (Herceptin®), anticorps monoclonal dirigé de 12 % (IDEAL2) pour le bras 250 mg, sans gain d’efficacité
contre le domaine extracellulaire de HER-2/neu, permet une supplémentaire pour le bras 500 mg. Les effets indésirables
augmentation de la survie en situation adjuvante et métasta- étaient modérés et comportaient principalement des rashs
tique (5). D’autres anticorps sont actuellement utilisés, tel le cutanés et des réactions acnéiformes ainsi que des diarrhées.
cetuximab, anticorps dirigé contre le domaine extracellulaire La toxicité était plus marquée avec une posologie élevée. Dans
d’EGFR dans le cancer colorectal et les cancers ORL, ou sont l’étude IDEAL1, seuls 1,5 % des patients du bras 250 mg/j ont
Tableau. Caractéristiques des premiers inhibiteurs de tyrosine kinase développés en pratique clinique.
Dénomination Nom Nom Application
Cible(s) Formule
commune internationale commercial du produit thérapeutique
Gefitinib Iressa® 4-(3-chloro-4-fluoro-anilino)- 7-methoxy- 6-(3- EGFR CBNPC (en évaluation)
morpholinopropoxy)quinazoline

Erlotinib Tarceva® N-(3-ethynylphenyl)-6, 7-bis(2-methoxyethoxy)- EGFR CBNPC

4-quinazolinamine

Imatinib Gleevec® 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl-N-[4- Abl LMC

methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino] KIT GIST
-phenyl]benzamide methanesulfonate PDGFR Syndrome
hyperéosinophilique

188 La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 6 - novembre-décembre 2007

D onnées nouvelles

Données nouvelles
présenté une toxicité de grade 3/4, contre 4,7 % dans le bras La première approche était fondée sur l’hypothèse selon laquelle
500 mg/j. Dans cette même étude, deux cas de pneumopathie la mutation d’EGFR influence favorablement la réponse au gefi-
interstitielle diffuse ont été observés dans le bras 500 mg/j. tinib ou à l’erlotinib. L’équipe de Lynch et al. a ainsi recherché,
Après l’échec des études évaluant les ITK en première ligne chez des patients atteints de CBNPC et répondeurs aux ITK,
de traitement en association avec la chimiothérapie (essais IN- les mutations du domaine extracellulaire d’EGFR déjà décrites
TACT 1 et 2, TRIBUTE, TALENT) [9-12], deux études de dans les gliomes humains (15). En l’absence de telles muta-
phase III ont été menées, l’une avec le gefitinib (étude ISEL) tions, cette équipe a réalisé le séquençage du gène entier, qui a
[13], l’autre avec l’erlotinib, un autre inhibiteur de tyrosine mis pour la première fois en évidence la présence de mutations
kinase spécifique d’EGFR (étude BR.21) [14]. Ces études ont dans le domaine tyrosine kinase d’EGFR (figure 2).
été menées contre placebo chez des patients atteints d’un La seconde approche reposait sur l’hypothèse selon laquelle
CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou une mutation dans le domaine tyrosine kinase d’un RTK est
IV), ayant déjà reçu une ou deux lignes de chimiothérapie. impliquée dans la survenue des CBNPC. L’équipe de Paez et
L’étude BR.21 a montré un bénéfice de survie statistiquement al. a réalisé le séquençage des boucles d’activation du domaine
significatif (6,7 mois versus 4,7 mois ; p < 0,001), alors que kinase de 47 RTK sur des échantillons non sélectionnés de
l’étude ISEL a montré une différence de survie n’atteignant pas CBNPC (16). Seul EGFR était porteur de mutations, ce qui
la significativité statistique. Faisant suite à ces résultats, l’erlo- a conduit à une étude exhaustive du gène et à la découverte
tinib (Tarceva®) a obtenu l’autorisation de mise sur le marché d’autres mutations au sein du domaine tyrosine kinase.
(AMM) pour le traitement en deuxième ligne du CBNPC loca-
lement avancé ou métastatique, après échec d’au moins une Nature et fréquence des mutations
chimiothérapie. En 2006, Shigematsu et al. ont réalisé une synthèse de la littérature
portant sur les mutations du domaine tyrosine kinase d’EGFR
dans le CBNPC (17). Environ 85 % de ces mutations surviennent
mUTATIONS DU DOmAINE TYROSINE KINASE D’EGFR dans deux points chauds, à prévalence quasi égale (figure 3) : les

Découverte des mutations

La découverte de l’efficacité de l’imatinib dans les LMC Exon
porteuses de la protéine de fusion bcr-abl et dans les GIST Exon (codon)
porteurs d’une mutation de KIT a fait considérer les récepteurs
tyrosine kinase comme le “talon d’Achille” de la cellule cancé- (688)
Domaine de 2-4 M
reuse. Par analogie, deux approches différentes ont simultané- liaison à l’EGF (1) M
18 M
ment permis la découverte des mutations activatrices d’EGFR.
M
Domaine riche 5-7 (728)
en cystéine (1)
Domaine de Boucle P
liaison à l’EGF (2) 8-12
(729)
Domaine riche Délétions
en cystéine (2) 13-16 19 LREA
(761)
Domaine
transmembranaire
Hélice CB

(762) Duplications
Domaine Insertions
20
tyrosine kinase 18-24
M
(823)

Domaine de 25-28
régulation
(824)
Extrémité Boucle Mutation
C-terminale d’activation 21 L858R
(875) M

Figure 2. Représentation tridimensionnelle du domaine tyro- Figure 3. Répartition des principales mutations d’EGFR.
sine kinase d’EGFR et de ses principales mutations. (M = Mutation ponctuelle).

La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 6 - novembre-décembre 2007 189

 D onnées nouvelles
Données nouvelles

délétions en cadre de l’exon 19, emportant la séquence d’acides cologique de Stat ou d’Akt entraînent une apoptose massive
aminés LREA (leucine, arginine, acide glutamique, alanine, 747- des cellules porteuses de la mutation, mais ont peu d’effet sur
750), et les mutations ponctuelles de l’exon 21, aboutissant à la la survie des cellules exprimant un récepteur sauvage (20).
substitution d’un résidu leucine par un résidu arginine en posi- Néanmoins, il faut souligner que toutes les mutations EGFR
tion 858 (L858R). Il faut aussi noter la présence d’un polymor- n’ont probablement pas le même impact sur l’activité d’EGFR.
phisme silencieux commun (Q787Q), dont la fréquence exacte Parmi les mutations rares, certaines ne sont pas associées à
est inconnue. une réponse accrue aux ITK et d’autres sont même associées à
La fréquence des mutations EGFR dans le CBNPC est de l’ordre une résistance au traitement (mutation T790M).
de 10 % à 40 %. On les retrouve plus fréquemment chez les non-
fumeurs (45 %) que chez les fumeurs (7 %), chez les femmes
(38 %) que chez les hommes (10 %), chez les patients porteurs thérapEUTiQUeS cibléeS ET mutations EGFR
d’adénocarcinome (30 %) que chez les patients porteurs de
carcinomes d’autres types histologiques (2 %) et enfin chez Valeur prédictive des mutations EGFR
les patients d’origine asiatique (33 %) que chez ceux d’autres La réponse aux ITK peut être très variable : réponse specta-
origines (6 %) [17]. Cependant, dans l’étude BR.21, qui a analysé culaire, stabilisation prolongée, progression sous traitement.
177 échantillons et identifié 45 mutations chez 40 patients Cette observation a poussé à rechercher des facteurs prédic-
atteints de CBNPC, seule l’origine asiatique était significative- tifs de la réponse aux ITK. Plusieurs facteurs cliniques ont été
ment corrélée à la présence d’une mutation (18). La cause des rapidement identifiés : statut non-fumeur, origine asiatique,
mutations du domaine tyrosine kinase d’EGFR est inconnue. sexe féminin, histologie de type adénocarcinome (7, 8). Le
Les disparités en fonction de la géographie et de l’exposition “tournant moléculaire” dans la recherche de facteurs prédic-
tabagique laissent supposer qu’elles résultent d’interactions tifs est venu des premières descriptions de mutations EGFR,
complexes entre des facteurs génétiques et environnementaux, menées chez des patients ayant présenté une réponse specta-
dont la prévalence varie d’une région à l’autre (19). culaire sous ITK (15, 16). Cependant, la valeur prédictive de
Les mutations EGFR sont rares dans les autres cancers. Outre les ces mutations est loin d’avoir été formellement confirmée.
mutations du domaine extracellulaire décrites dans les gliomes, La recherche de facteurs moléculaires prédictifs de la sensi-
des mutations du domaine tyrosine kinase ont été identifiées bilité aux ITK porte principalement sur les mutations EGFR,
dans des cas d’adénocarcinome colorectal, de cancer du sein et de mais aussi sur l’amplification génique d’EGFR et sur sa sur-
cancer des voies aérodigestives supérieures (VADS), ainsi que dans expression protéique. Elle concerne deux paramètres : la
une lignée cellulaire de cancer épidermoïde de l’œsophage (KYSE- réponse aux ITK et le bénéfice de survie sous ITK. Concernant
450). Dans les cas de cancer des VADS, la mutation est toujours la la réponse aux ITK, plusieurs études ont rapporté un meilleur
même (delE746-A750) et n’est pas corrélée au statut tabagique. taux de réponse sous ITK chez les patients avec mutation par
rapport aux patients sans mutation. Par exemple, dans l’ana-
Conséquences fonctionnelles des mutations EGFR lyse moléculaire des essais IDEAL, le taux de réponse sous
Les délétions en cadre dans l’exon 19 surviennent juste en aval gefitinib était de 46 % chez les patients avec mutation et de
d’un résidu lysine en position 745 (K745), essentiel pour la 10 % chez les patients sans mutation (21). Récemment, Hirsch
fixation de l’ATP (figure 2). La disparition de quelques acides et al. ont rapporté, dans l’analyse biologique de l’essai ISEL, un
aminés adjacents pourrait perturber la configuration du site taux de réponse au gefitinib de 37,5 % chez les patients avec
catalytique d’EGFR et la fixation de l’ATP. La mutation L858R mutation et de 2,6 % chez ceux sans mutation (22). Néan-
survient quant à elle à côté du motif très conservé DFG (acide moins, ces résultats doivent être nuancés. D’une part, il est
aspartique, phénylalanine, glycine) dans la boucle d’activation. fréquemment décrit des cas de réponse chez des patients sans
Ces mutations peuvent engendrer des changements confor- mutation, ce qui peut s’expliquer par les limites techniques de
mationnels responsables d’une augmentation de l’activité du détection des mutations ou par une éventuelle voie d’action
récepteur et de la sensibilité aux ITK. alternative des ITK. D’autre part, tous les patients avec muta-
Les travaux sur lignées cellulaires montrent que les mutants tion ne répondent pas aux ITK. Plusieurs hypothèses peuvent
EGFR engendrent une réponse accrue et prolongée après être avancées pour expliquer ces cas : rôle des traitements
stimulation par EGF, ainsi qu’une activation de voies sous- intercurrents reçus entre la date du prélèvement histologique
jacentes différentes par rapport aux réponses observées avec et celle de mise sous ITK, implications d’autres voies que la
le récepteur sauvage (20). Par ailleurs, la survie des lignées voie EGFR dans la réponse aux ITK, fréquence des faux posi-
porteuses de la mutation EGFR est dépendante de l’activité tifs dans la recherche de mutations EGFR, particulièrement
du mutant EGFR. Ces observations ont contribué à étayer le sur tissu inclus en paraffine (23), type de mutation observée…
concept d’“addiction” au mutant EGFR : les cellules porteuses Enfin, il faut souligner que la réponse aux ITK n’est pas parfai-
d’une mutation seraient constitutivement dépendantes de l’ac- tement corrélée à la survie sous ITK. En effet, les rares réponses
tivité d’EGFR pour leur survie. Cette hypothèse est confortée spectaculaires obtenues sous ITK ne peuvent expliquer à elles
par la constatation que l’inhibition de l’expression de l’EGFR seules le bénéfice de survie observé, qui semble donc dû en
par si RNA (short-interfering RNA) ou l’inhibition pharma- grande partie dû aux stabilisations sous ITK.

190 La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 6 - novembre-décembre 2007

D onnées nouvelles

Données nouvelles
Parmi les autres facteurs moléculaires étudiés dans la prédic- sous-jacentes à EGFR indépendamment de son activation
tion de la réponse aux ITK, l’étude de l’amplification génique ou apparition d’une mutation secondaire de résistance. Cette
d’EGFR (évaluée par FISH, Fluorescent In Situ Hybridization, dernière hypothèse a été confirmée pour la première fois par
ou PCR quantitative) pourrait apporter des données inté- Kobayashi et al. chez un patient atteint d’un adénocarcinome
ressantes. Cappuzzo et al. ont montré que la présence d’une bronchique avec une délétion dans l’exon 19 d’EGFR et qui
amplification génique était associée à une meilleure réponse avait été traité par gefitinib, avec une excellente réponse durant
sous gefitinib par rapport à l’absence d’amplification génique 24 mois, avant que la maladie ne progresse de nouveau (26).
(36 % versus 3 % ; p < 0,001) [24]. L’étude BR.21 a confirmé L’analyse moléculaire de la tumeur après rechute a permis de
ces résultats (18). En revanche, l’analyse de la surexpression détecter une seconde mutation du domaine tyrosine kinase,
protéique d’EGFR (évaluée par immunohistochimie) ne s’est T790M (exon 20), qui empêche l’ancrage des ITK. Une muta-
pas révélée pertinente (18). Enfin, signalons que la présence tion analogue a été mise en évidence dans les LMC résistantes
d’une mutation de KRAS pourrait être associée à une résis- à l’imatinib.
tance aux ITK (19). Récemment, Engelman et al. ont observé un autre mécanisme
Concernant la survie sous ITK, il est difficile de dégager des de résistance (27). Les auteurs ont mis en évidence, sur des
facteurs prédictifs formels à l’heure actuelle. Plusieurs études lignées cellulaires résistantes au gefitinib, une amplification
ont montré une meilleure survie sous ITK chez les patients de l’oncogène MET responsable de l’activation de la voie PI3
avec mutation que chez les patients sans mutation. Ainsi, Kinase via la surexpression de HER3. Ainsi, la voie PI3-kinase,
Takano et al. ont rapporté, chez des patients traités par gefi- et donc la survie cellulaire, est activée indépendamment
tinib en première ligne après rechute de CBNPC initiale- d’EGFR.
ment localisés, des médianes de survie de 20,4 mois chez les Enfin, rappelons que d’autres mutations sont associées à une
patients avec mutation contre 6,9 mois chez ceux sans muta- résistance au traitement par ITK, notamment les mutations de
tion (25). Ces études de phase II ont fait émerger l’idée que la KRAS, qui surviennent dans 10 % à 20 % des CBNPC (19).
présence d’une mutation EGFR est prédictive d’un bénéfice de
survie sous ITK. Cependant, l’absence de bras contrôle dans
ces analyses constitue un biais important ne permettant pas CONCLUSION ET PERSPECTIVES
la distinction entre facteur pronostique et facteur prédictif.
De fait, les études randomisées contre placebo ayant évalué La découverte des mutations EGFR constitue une étape
la survie sous ITK ont montré que la présence d’une mutation majeure dans la compréhension du processus de cancéro-
EGFR est un facteur pronostique qui ne dépend pas du traite- genèse des CBNPC. Elle ouvre de nouveaux horizons, tant
ment reçu. Par exemple, dans le bras placebo de l’essai BR.21, dans le domaine de la recherche fondamentale que dans celui
la médiane de survie des patients avec mutation “classique” des applications thérapeutiques. Les problèmes actuels rési-
(délétion dans l’exon 19 ou mutation L858R) était plus élevée dent principalement dans la difficulté à identifier les patients
que celle des patients sans mutation (respectivement 9,1 mois susceptibles de bénéficier des traitements ciblant spécifique-
et 3,5 mois). En outre, dans cette même étude, il n’a pas été mis ment EGFR. Il n’existe actuellement aucun marqueur clinique
en évidence de différence significative de l’amélioration de la ou moléculaire remplissant cette fonction. L’effort doit donc
survie sous erlotinib entre les patients avec mutation et ceux être concentré sur la recherche de nouveaux facteurs permet-
sans mutation (18). tant de prédire la réponse au traitement et, surtout, le bénéfice
En résumé, la présence d’une mutation EGFR ne peut, à l’heure de survie lié à ce traitement.  ■
actuelle, être retenue comme un facteur prédictif du bénéfice
de survie sous ITK. En revanche, ces mutations semblent avoir
une valeur pronostique et paraissent associées à une meilleure RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
réponse aux ITK. L’une des hypothèses actuellement avancées
pour comprendre ces observations suppose l’action “cytos- 1. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.
tatique” des ITK sur les tumeurs sans mutation et l’action 2. Downward J, Yarden Y, Mayes E et al. Close similarity of epidermal growth
“cytotoxique” des ITK sur les tumeurs avec mutation, ce qui factor receptor and v-erb-B oncogene protein sequences. Nature 1984;307:521-7.
expliquerait la différence de réponse sans différence de survie, 3. Wong AJ, Ruppert JM, Bigner SH et al. Structural alterations of the epider-
selon le statut mutationnel. mal growth factor receptor gene in human gliomas. Proc Natl Acad Sci USA
1992;89:2965-9.
Mutations secondaires de résistance 4. Jorissen RN, Walker F, Pouliot N et al. Epidermal growth factor receptor: me-
chanisms of activation and signalling. Exp Cell Res 2003;284:31-53.
Bien que le traitement par ITK permette dans certains cas des
réponses spectaculaires, la plupart des patients finissent par 5. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a mono-
clonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses
présenter une rechute de la maladie, suite à l’acquisition d’une HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92.
résistance au traitement. Les bases moléculaires de la rechute 6. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A et al. Hematologic and cytogenetic
peuvent être multiples : activation d’autres voies de signali- responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med
sation de prolifération cellulaire, recrutement de molécules 2002;346:645-52.

La Lettre du Pneumologue - Vol. X - n° 6 - novembre-décembre 2007 191

 D onnées nouvelles
Données nouvelles

7. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al. Multi-institutional randomized phase II 17. Shigematsu H, Gazdar AF. Somatic mutations of epidermal growth factor
trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell receptor signaling pathway in lung cancers. Int J Cancer 2006;118:257-62.
lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 2003;21:2237-46. 18. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC et al. Erlotinib in lung cancer: molecular and
8. Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005;353:133-44.
epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with
19. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T et al. Clinical and biological features
non-small-cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003;290:2149-58.
associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers.
9. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al. Gefitinib in combination with gem- J Natl Cancer Inst 2005;97:339-46.
citabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial
– INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777-84.
20. Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J. Gefitinib-sensitizing EGFR muta-
tions in lung cancer activate anti-apoptotic pathways. Science 2004;305:1163-7.
10. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH et al. Gefitinib in combination with pacli-
taxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial 21. Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM et al. Epidermal growth factor receptor
– INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22:785-94. mutations and gene amplification in non-small-cell lung cancer: molecular
analyses of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J Clin Oncol 2005;23:8081-92.
11. Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: a phase III trial of erloti-
nib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemo- 22. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA et al. Molecular predictors of
therapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:5892-9. outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-
small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007;24:5034-42.
12. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Phase III study of erlotinib in
combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung can- 23. Marchetti A, Felicioni L, Buttitta F. Assessing EGFR mutations. N Engl J
cer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007;25:1545-52. Med 2006;354:526-8.
13. Thatcher N, Chang A, Parikh P et al. Gefitinib plus best supportive care in 24. Cappuzzo F, Hirsch FR, Rossi E et al. Epidermal growth factor receptor gene
previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: and protein and gefitinib sensitivity in non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer
results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survi- Inst 2005;97:643-55.
val Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;366:1527-37. 25. Takano T, Ohe Y, Sakamoto H et al. Epidermal growth factor receptor gene
14. Shepherd FA, Rodrigues PJ, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated mutations and increased comy numbers predict gefitinib sensitivity in patients
non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353:123-132. with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:6829-37.
15. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal 26. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T et al. EGFR mutation and resistance of
growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005;352:786-92.
gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129-39. 27. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al. MET amplification leads
16. Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation to gefitinib resistance in lung cancer by activating ErbB3 signaling. Science
with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304:1497-1500. 2007;18:1039-43.

SYMBICORT® TURBUHALER® 200/6 microgrammes par dose, poudre pour inhalation. COMPOSITION : Budésonide par dose délivrée : 160 microgrammes. Fumarate de formotérol dihydraté : par dose délivrée : 4,5 microgrammes. FORME PHARMACEUTIQUE : Poudre (blanche) pour inhalation. DONNÉES CLINIQUES : INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES* : • Asthme : Symbicort® Turbuhaler®
est indiqué en traitement continu de l’asthme persistant, dans les situations où l’administration par voie inhalée d’un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d’action est justifiée : - chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée
d’action par voie inhalée à la demande, ou - chez les patients contrôlés par l’administration d’une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d’action par voie inhalée. • Broncho-Pneumopathies Chroniques Obstructives (BPCO) (Dosage 200/6 µg par dose) : Traitement symptomatique de la BPCO sévère (VEMS <50% de la valeur
théorique) chez les patients présentant des antécédents d’exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par bronchodilatateur de longue durée d’action. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION* : Voie inhalée : • Asthme : Symbicort® Turbuhaler® ne doit pas être utilisé pour l’initiation d’un traitement antiasthmatique. La posologie est
individuelle. Le dosage sera prescrit en fonction de la sévérité de la maladie. A l’initiation ou lors de l’adaptation du traitement, si les dosages disponibles de l’association fixe ne permettent pas d’ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l’état clinique du patient, bêta-2 agonistes et corticostéroïdes devront être administrés individuellement. Vérifier que le
dosage prescrit de Symbicort® est bien adapté à un traitement optimal du patient, en recherchant la posologie minimale efficace. Lorsque le contrôle est obtenu avec la posologie minimale recommandée, l’administration d’un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace. Il existe deux modalités thérapeutiques
d’administration de Symbicort® 200/6 µg/dose : A. Symbicort® utilisé en traitement continu de fond : Symbicort® est utilisé comme traitement continu de fond et un bronchodilatateur d’action rapide est utilisé séparément pour soulager les symptômes d’asthme. B. Symbicort® utilisé à la fois en traitement continu de fond et en cas de besoin, pour soulager les symptômes
d’asthme : Symbicort® est utilisé à la fois en traitement continu de fond et, en cas de besoin, en réponse à la survenue de symptômes d’asthme pour les soulager. A. Symbicort® utilisé en traitement continu de fond. Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur bronchodilatateur d’action rapide en traitement de secours pour soulager
les symptômes d’asthme. Posologie préconisée : SYMBICORT TURBUHALER 200/6 µG PAR DOSE : Adultes (18 ans et plus) : 1-2 inhalations deux fois par jour. Certains patients peuvent nécessiter jusqu’à 4 inhalations deux fois par jour (dose maximum). Adolescents (12-17 ans) : 1-2 inhalations deux fois par jour. Ce dosage n’est pas recommandé chez les enfants de moins de
12 ans. En pratique courante, lorsque les symptômes ont régressé avec deux prises quotidiennes, un rythme d’administration en une prise par jour peut éventuellement être envisagé dans le cadre de la recherche de la dose minimale efficace si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitement par bêta-2 mimétique longue durée d’action pour le contrôle des symptômes.
Une augmentation de la consommation de bronchodilatateur à action rapide est le signe d’une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement de l’asthme. B. Symbicort® utilisé à la fois en traitement continu de fond et en cas de besoin, pour soulager les symptômes d’asthme. Les patients prennent quotidiennement Symbicort® en traitement
continu de fond et utilisent aussi Symbicort® en cas de besoin en réponse à la survenue de symptômes d’asthme pour les soulager. Les patients doivent être informés qu’ils doivent avoir en permanence Symbicort® à leur disposition en traitement de secours. L’utilisation de Symbicort® en traitement continu de fond et pour soulager les symptômes d’asthme sera envisagée notamment
chez des patients : • ayant un contrôle insuffisant de l’asthme avec recours fréquent aux bêta-2 mimétiques de courte durée d’action inhalés, • ayant eu des antécédents d’exacerbations d’asthme ayant nécessité une intervention médicalisée. Une surveil ance médicale attentive des effets indésirables dose-dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façon
fréquente des doses journalières élevées de Symbicort® pour soulager leurs symptômes d’asthme. Posologies recommandées : Adultes (18 ans et plus) : la dose recommandée en traitement continu de fond est de 2 inhalations par jour, administrées en deux prises (1 inhalation matin et soir), ou en une prise (2 inhalations le matin ou le soir). Chez certains patients, une dose
quotidienne de 2 inhalations deux fois par jour peut être nécessaire. En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront 1 inhalation supplémentaire de Symbicort®. Si les symptômes persistent après quelques minutes, l’inhalation sera renouvelée. Ne pas prendre plus de 6 inhalations en une seule fois. Une dose totale quotidienne de plus de 8 inhalations n’est
généralement pas nécessaire ; toutefois, une dose totale allant jusqu’à 12 inhalations pourra être utilisée sur une période limitée. Il convient de fortement recommander aux patients utilisant plus de 8 inhalations par jour de prendre un avis médical. Ils devront être réévalués et leur traitement de fond reconsidéré. Enfants et adolescents de moins de 18 ans : cette modalité thérapeutique
n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. • Broncho-Pneumopathies Chroniques Obstructives (BPCO) : Posologie préconisée : Adultes : 2 inhalations deux fois par jour. Populations à risque : Sujets âgés : Il n’y a pas de recommandations posologiques particulières. Insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques : Aucune donnée disponible.
Néanmoins, augmentation présagée de l’exposition systémique chez les insuffisants hépatiques sévères. Coût du traitement par inhalation : 0,45 euros. CONTRE-INDICATIONS : Antécédent d’allergie au budésonide, au formotérol ou au lactose. MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’EMPLOI* : Avant l’arrêt du traitement, diminuer les doses progressivement.
Si contrôle des symptômes insuffisant ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées : thérapeutique à réévaluer. Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d’asthme ou de BPCO nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il convient d’informer les patients
qu’ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur inhalateur de secours, c’est-à-dire : soit Symbicort® (pour les patients asthmatiques utilisant Symbicort® à la fois en traitement de fond et pour soulager les symptômes d’asthme), soit un bronchodilatateur d’action rapide (pour tous les patients utilisant Symbicort® uniquement en traitement de fond). Il conviendra de rappeler
au patient de prendre le traitement continu de fond par Symbicort® selon la prescription médicale, même en l’absence de symptômes. La prise de Symbicort® “à la demande” ne doit s’envisager qu’en réponse à la survenue de symptômes d’asthme dans le but de les soulager, mais pas pour la prévention de l’asthme d’effort. Pour une telle utilisation, prendre un médicament
contenant un bronchodilatateur d’action rapide seul. Le traitement ne doit pas être initié au cours d’une exacerbation, une aggravation significative ou une déstabilisation aigue de l’asthme. L’augmentation du sifflement bronchique (bronchospasme à la suite d’une inhalation de la poudre) doit conduire à l’arrêt du traitement, un examen clinique du patient, et à une réévaluation de
la conduite thérapeutique. La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés. La survenue de ces effets est néanmoins beaucoup moins probable qu’au cours d’une corticothérapie orale. La dose minimale efficace devra, par conséquent, toujours être recherchée. Surveil er régulièrement la croissance des
enfants recevant une corticothérapie à long terme. En cas de suspicion d’inhibition des fonctions surrénaliennes liée à une corticothérapie préalable par voie générale, une attention particulière sera portée lors de la mise en route d’un traitement. L’administration de budésonide par voie inhalée ne prévient pas le risque d’apparition d’une insuffisance surrénalienne lors du sevrage
des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Le risque de persistance d’une freination des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l’esprit dans les situations d’urgence ou de traitement au long cours. Une corticothérapie adaptée de supplémentation devra être envisagée dans les périodes susceptibles de déclencher un état de stress ou en cas de chirurgie
programmée. Afin de prévenir le risque de candidose oro-pharyngée, il sera recommandé au patient de se rincer la bouche à l’eau après chaque inhalation du traitement administré en traitement continu de fond et après les inhalations “à la demande” en cas de candidose oro-pharyngée. Symbicort® doit être administré avec précaution chez les patients présentant les pathologies
suivantes : thyrotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artériel e sévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires graves. La prudence est requise chez les patients présentant un prolongement de l’intervalle QTc. Possibilité d’une hypokaliémie susceptible
d’entraîner des conséquences graves après administration de doses élevées de bêta-2 mimétiques. Prudence particulièrement requise en cas d’asthme instable ou d’asthme aigu grave. Surveil er la kaliémie chez les sujets en crise d’asthme grave. Comme avec tous les bêta-2 agonistes, contrôles supplémentaires de la glycémie justifiés chez les patients diabétiques. Sportifs :
possibilité de tests positifs lors des contrôles antidopage. INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D’INTERACTIONS* : Interactions pharmacocinétiques : Itraconazole, ritonavir et autres inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A4 : association à éviter. Sinon, respecter un intervalle de temps suffisamment long entre les 2 administrations ou diminuer
la dose de budésonide. L’utilisation de Symbicort® à la fois pour le traitement continu de fond et “à la demande” pour soulager les symptômes d’asthme n’est pas recommandée chez les patients traités par les médicaments inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP3A4. Interactions pharmacodynamiques : Bêta-bloquants (même en collyres) : doivent être évités. Quinidine,
disopyramide, procaïnamide, phénothiazines, antihistaminiques (terfénadine), IMAO et antidépresseurs tricycliques. L-Dopa, L-thyroxine, ocytocine et alcool. IMAO ou produits ayant de propriétés similaires (furazolidone et procarbazine). Anesthésiques volatils halogénés. Digitaliques et existence d’une hypokaliémie. GROSSESSE ET ALLAITEMENT* : N’utiliser chez la femme enceinte
ou allaitante que si nécessaire, en recherchant la dose minimale efficace. EFFETS INDÉSIRABLES* : Fréquents : palpitations et tremblements (transitoires régressant à la poursuite du traitement), céphalées, candidose oro-pharyngée, irritation légère de la gorge, toux, raucité de la voix. Peu fréquents : tachycardie, crampes musculaires, anxiété, agitation, nervosité, nausée,
étourdissements, troubles du sommeil, ecchymoses. Rares : fibril ation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles, exanthème, urticaire, prurit, dermatite, angioedème, bronchospasme hypokaliémie. Très rares : hyperglycémie, signes ou symptômes d’effets systémiques glucocorticoïdes, dépression, troubles du comportement, dysgueusies, modification de la pression
artériel e. Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir dans de très rares cas. Les effets systémiques des corticoïdes inhalés sont susceptibles de survenir après prescription de fortes doses sur des périodes prolongées. Ceci peut se traduire par une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent,
une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte ou un glaucome. Le traitement par bêta-2 agoniste peut entraîner une augmentation des taux sanguins d’insuline, d’acides gras libres, glycérol et corps cétoniques. SURDOSAGE* : Surdosage en formotérol : tremblements, céphalées, palpitations, tachycardie. Surveil ance clinique et traitement symptomatique préconisés.
Surdosage en budésonide, même à dose très élevée, ne constitue pas une urgence vitale. Si le traitement doit être interrompu en raison d’un surdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitement corticoïde inhalé approprié doit être envisagé. DONNÉES PHARMACOLOGIQUES* : ADRENERGIQUES ET AUTRES MEDICAMENTS POUR LES SYNDROMES OBSTRUCTIFS
DES VOIES AERIENNES. Code ATC : R03AK07. DONNÉES PHARMACEUTIQUES*. PRÉSENTATION ET NUMÉROS D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE-CLASSIFICATION EN MATIÈRE DE DÉLIVRANCE : Liste I. AMM 356584-3 : 120 doses en dispositif inhalateur (plastique) avec embout buccal. Prix : 54,57 Euros. Remb. Séc. Soc. à 65% - Agréé Collect. EXPLOITANT : AstraZeneca, 1 place
192 Renault - 92 844 RUEIL-MALMAISON CEDEX. Tel : 01 41 29 40 00.
* Pour une information complémentaire, consulter la fiche posologique. DATE DE REVISION : Mai 2007 [SYMBICORT 200 MLR 0607.1]