REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEURE ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE

UNIVERSITE ABOU-BEKR BELKAID - TLEMCEN

MEMOIRE
Présenté à :

FACULTE DES SCIENCES 3 DEPARTEMENT DE CHIMIE

Pour l’obtention du diplôme de :

MASTER EN CHIMIE
Spécialité : Chimie Organique

Par :

Melle MISSOUM Hadjer

Sur le thème

Synthèse et réactivité des quinazolin-4(3H)-ones et

des quinazolines

Soutenu publiquement le 24 juin 2018 à Tlemcen devant le jury composé de :

Mme REKKAB Ilhem M.C. A Université de Tlemcen Présidente

r
M BENABDALLAH Mohammed M.C. B Université de Tlemcen Encadreur
Mr ZIANI-CHERIF Hocine M.C. A Université de Tlemcen Examinateur
Mme KIBOU Zahira M.C. A Centre U. d’Ain Temouchent Examinatrice

Laboratoire de Catalyse et Synthèse en Chimie Organique (LCSCO)

BP 119, 13000 Tlemcen - Algérie
 Dédicaces

Je dédie ce modeste travail :

A mes très chers parents, qui ont tout fait afin de me voir ce que je suis ; pour leur soutien,
encouragement, amour et tendresse. MERCI INFINIMENT

A ma très chère sœur : Sarah et mon petit frère Abderrahmane

A ma très chère grand-mère pour ses prières qui m’ont accompagnée le long de
mon parcours.

A tous mes ami(e)s

A toute ma famille

A tous ceux qui me sont chers

A mon encadreur monsieur : [Link]

 Remerciements

Ce travail a été réalisé au Laboratoire de Catalyse et Synthèse en Chimie

Organique (LCSCO) de l'Université Abou Baker Belkaïd, Tlemcen, sous la
direction de Monsieur CHOUKCHOU-BRAHAM Noureddine, Professeur à
l’Université de Tlemcen, à qui j’exprime mes vifs remerciements pour ses
encouragements, sa bonne humeur, et tous les moyens qu’il les a mis à notre
disposition.
J’exprime également ma profonde gratitude à monsieur
BENABDALLAH Mohammed, Maitre de Conférences « B » à l’université de
Tlemcen, pour m’avoir guidé le long de ce travail, pour sa disponibilité et
pour l’aide qu’il m’a apportée pour la réalisation de ce mémoire.
Je tiens à remercier madame REKKAB Ilhem Maître de Conférences
« A » à l’université de Tlemcen pour m’avoir fait l’honneur de présider le
jury de ma soutenance.
Je tiens à remercier également monsieur ZIANI-CHERIF Hocine Maître
de Conférences « A » à l’université de Tlemcen et Madame BELHADJ Zahira
née KIBOU Maître de Conférences « A » au centre universitaire Ain
Témouchent pour avoir accepté de participer à mon jury.

Je remercie très sincèrement Monsieur ZIANI-CHERIF Chewki,

Professeur à l’Université de Tlemcen, Monsieur MOSTEFA-KARA Bachir
Professeur à l’Université de Tlemcen, Monsieur ARRAR Zoheir Professeur à
l’Université de Tlemcen pour leurs conseils, soutien et leurs disponibilités tout
au long de mon cursus.
Je n’oublie pas de remercier tous les enseignants qui ont déployé tant
d’effort pour assurer ma formation.
Mes remerciements s’adressent également à :
Melle MOKRI Fatima Zahra qui a assuré avec excellence nos analyses infra-
rouge.
Madame BOUKENNA Leila pour les analyses RMN, sa gentillesse et son
accueil très chaleureux lors de notre visite au centre de recherche analyse
physico-chimique (CRAPC).
 Sommaire
Introduction générale 1

Chapitre I : Synthèse décrites en littérature des Quinazolines et des

Quinazolinones
I.1. Introduction 3

I.2. Généralité sur la quinazolinone et la quinazoline 3

I.2.a La quinazolinone 3

I.2.b La quinazoline 4

I.3. Synthèses décrites en littérature des quinazolin-4-(3H)-ones et quinazolines 5

I.3.a La des quinazolin-4-(3H)-one 5

I.3.b La quinazoline 8

I.4. Intérêt biologique 10

I.5. Conclusion 12

Chapitre II : Résultats et Discussions

II.1. Introduction 13

II.2. Synthèse de 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle (I) 13

II.3. Synthèse de (E)-4-chloro-2-(((diméthylamino)méthylene)amino) benzoate 14

de méthyle (II)
II.4. Synthèse de 7-chloroquinazolin-4(3H)-one (III) 15

II.5. Synthése de 7-chloro-2-méthylquinazolin-4(3H)-one(IV) 18

II.6. Synthèse de 7-chloro-2-phényl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one(V) 19

II.7. Synthèse de 7-chloro-2-phénylquinazolin-4(3H)-one (VI) 20

II.8. Synthèse de 7-chloro-3-phénylquinazolin-4(3H)-one(VII) 21

II.9. La réactivité de quinazolin-4-(3H)-one 22

[Link] 23

Chapitre III : Partie Expérimentale 24

Conclusion Générale 33

Références 34

Annexes 35
 Abréviation

Pf : point de fusion
Rdt : rendement
Rf : rapport frontal
Ar : Aryle
DMF : Diméthylformamide
DMF-DMA : N, N-dimethylformamide dimethylacetale
R : alkyle
Me : méthyle
MeOH : methanol
EtOH : ethanol
NH4OAc : acétate d’ammonium
NaCl: chlorure de sodium
AcOEt: acetate d’éthyle
DMSO: diméthylsulfoxyde
Et2O: ether diéthylique
CH3CN : acétonitrile
CCM : chromatographie sur couche mince
IR : infrarouge
RMN: résonance magnétique nucléaire
W : watt
DMC: dichlorométhane
T.A : température ambiante
M.O : micro-ondes
: Chauffage classique
K2CO3 : carbonate de potassium
POCl3 : trichlorure de phosphoyle
PCl5 :pentachlorure de phosphore
INTRODUCTION GENERALE
 Introduction Générale

I. Introduction

La chimie a une place importante dans notre stratégie de compréhension de l’univers,

cependant la chimie organique a quelque chose de plus. Puisque, elle a été capable de clarifier
les mécanismes de la vie en synthétisant de nouvelles molécules qui donnent des informations
indisponibles à partir des fragments réellement présents dans le vivant 1.

Depuis plus d’un siècle, les hétérocycles ont constitué l’un des plus grands axes de
recherche en chimie organique. La chimie hétérocyclique comprend au moins la moitié de
toutes les recherches en chimie organique dans le monde et également connue comme la plus
grande synthèse organique classique 2.

Les dérivés hétérocycliques ont attiré des intérêts considérables ces dernières années
pour leurs propriétés polyvalentes en chimie, en biologie, en pharmacie et en médecine. La
manipulation de ces structures ouvre le chemin à la découverte de plusieurs médicaments 3. Il
est bien connu que plus de 90 % des nouveaux médicaments sont constitués d'hétérocycliques,
qui jouent un rôle vital d'interface entre la chimie et la biologie 2.
Cependant, les systèmes hétérocycliques azotés et oxygénés, sont considérés comme un
axe de recherche important ayant ainsi un intérêt particulier, en raison de leurs propriétés
remarquables.

Parmi ces structures, Les quinazolinones et quinazolines sont considérées comme des
synthons chimiques à diverses utilités pharmaceutiques, possédant une variété d'effets
biologiques, y compris antihypertensif 4, antimicrobien 4, antihyperlipidemique 4, anti-
inflammatoire 4, anticonvulsant 4, anti-VIH 4, anticancéreux 4 et analgésique 4 … etc.

Ils sont également utilisés dans l’agrochimie comme des agents antifongiques et
herbicides 5.

1
 Introduction Générale

II. Présentation du sujet

Les dérivés de la quinazolinone et la quinazoline ont suscité une importance universelle

en raison de leurs larges spectres d’activités biologiques d’une part, ainsi elles sont devenues
une cible des chimistes organiciens 6.

Depuis son ouverture, notre laboratoire s’intéresse aux hétérocycles azotés et oxygénés
et parfois soufrés, et essaye de mettre en Suvre de nouvelles voies de synthèses simples,
efficaces, peu couteuses en utilisant des réactifs moins nocifs vis-à-vis de l’environnement ;
des méthodes respectueuses des conditions de la chimie verte.

Le plan de ce travail est fixé pour aboutir à des structures de dérivés de quinazolinones
(A) et de quinazolines (B) selon des méthodes qui consistent à minimiser le nombre d’étapes
en effectuant des réactions en one pot à partir de l’acide 4-chloroanthranilique et en utilisant
deux modes de chauffage (classique ou micro-onde) (Schéma 1).

Schéma 1 : Les différentes voies de synthèses des quinazolin-4-(3H)-ones et des quinazolines

2
Chapitre I : Etude bibliographique
 Chapitre I : Etude bibliographique

I. Introduction

L'augmentation rapide de la résistance bactérienne aux antibiotiques traditionnels tels

que la pénicilline et la tétracycline 7, le taux de maladies que connait ce siècle sont tous des
problèmes qui ont incité les chercheurs organiciens à développer de nouvelles classes de
composés hétérocycliques avec de nouveaux modes d'activité pharmaceutique, médicinale et
thérapeutique. En effet, les hétérocycles constituent l’architecture de base de nombreux
composés médicamenteux naturels ou synthétiques 2.

Dans ce contexte, la famille de quinazolines et de quinazolinones sont de bonnes cibles ;

elles ont été isolé d’une plante chinoise et ont été utilisé comme agent antipaludique 8; ensuite
elles ont bénéficié d'un immense intérêt en raison de leur large spectre d'activité in vitro et de
leur activité chimio-thérapeutique in vivo 7.

II. Généralité sur et la Quinazolinone et la Quinazoline

II.1. La Quinazolinone

La famille des quinazolinones constitue une classe des composés hétérocycliques très
2
intéressante sur le plan de synthèse, réactivité biologiques et médicinales .Ce sont des
molécules composées de deux fragments : un noyau benzénique et un fragment de
dihydropyrimidin-(H)-one. Elles se présentent en deux isomères, selon la position de la
fonction carbonyle (Figure 01). 2

O
N
NH
N O
N H

Quinazolin-4(3H)-one (I) Quinazolin-2(1H)-one (II)

Figure 01. Structures isomères possible pour les quinazolinones

La quinazolinone ait été synthétisée pour la première fois par oxydation de la 3,4-
dihydroquinazoline avec le ferricyanure de potassium alcalin au début des années 1900
(Schéma 2). Ce n'était qu'un demi-siècle plus tard, les chimistes ont commencé à s’intéresser
à la synthèse et la réactivité de ces molécules après l'élucidation d'un alcaloïde de

3
 Chapitre I : Etude bibliographique

quinazolinone, isolé à partir d’une herbe chinoise traditionnelle Dichroa febrifuga, qui s'est
révélée efficace contre le paludisme 2.

O
HN K3Fe(CN)6 HN
N N
3,4-dihydroquinazoline Quinazolinone

Schéma 2 : Oxydation de 3,4-dihydroquinazoline

II.2. La Quinazoline :

Par ailleurs, une autre famille de ce type de molécule a été largement étudiée, les
quinazolines (III). Ce sont convenablement décrites comme des hétérocycles de choix dans la
découverte de plusieurs activités, sachant qu’il existe trois structures isomères possibles, en
fonction de la position des deux atomes d’azote (Figure 02). Ce sont des bicycles
aromatiques fusionnés d’un cycle benzénique et d’un cycle pyridazine ou d’une pyrimidine ou
d’un pyrazine, connue auparavant sous le nom de benzo-1,3-diazine. Le nom de quinazoline
6
(en allemand: Chinazolin) a été proposé pour la première fois par weddige en observant
qu'il était l’isomère de la quinoxaline (IV) et la cinnoline (V) (Figure 02) 6. Il a été extrait
pour la première fois d’une plante chinoise appelée aseru, pour l’utiliser comme un agent
antipaludique 8.

N N

N N
N N
Quinazoline (III) Quinoxaline (IV) Cinnoline (V)

Figure 02. Structures isomères possible pour les quinazolines

Vu l’intérêt que présentent les deux familles, la quinazolinone et la quinazoline, et avant

d’exposer nos propres stratégies de synthèse, il est important de citer quelques différentes
méthodes d’accès à ces dérivés décrites en littérature.

4
 Chapitre I : Etude bibliographique

III. Synthèses décrites en littératures des quinazolin-4-(3H)-ones et quinazolines

Au cours de plusieurs années, des efforts intensifs ainsi que plusieurs méthodes de
synthèse ont été proposées pour construire le squelette des dérivés de la quinazoline et la
quinazolinone 4.
Dans cette partie nous décrivons les synthèses les plus récentes.
III.1. La Quinazolin-4-(3H)-one

En 2003, K. Rad-Moghadam et M. Mohseni 9 ont rapporté une stratégie de synthèse

simple et rapide en one-pot, une cyclo-condensation, entre l'acide anthranilique, l’orthoester et
l’acétate d'ammonium selon deux modes de chauffages (un chauffage classique dans l’éthanol
et un chauffage sous irradiation sous micro-ondes sans solvant) (Schéma 3).

O O
OH AcONH4 / EtOH NH
+ R-C(OEt)3
NH2 N R
R : H, Alkyle, Phényle M.O. : 6 min, Rdt = 86-92%
: 3,5-5 h, Rdt = 83-89%

Schéma 3 : Synthèse des dérivés de Quinazolin-4(3H)-ones substitués en position 2.

En 2009, P.M. Chandrika et ses coll. 10

ont mis en Suvre une méthode en plusieurs
étapes pour synthétiser les dérivés de quinazolines substitués en position 2 et 6. Cette
approche consiste à faire réagir l'acide anthranilique (C) substitué en position 5 avec un
chlorure d’acide suivi d’une déshydratation dans la pyridine anhydre à basse température (0-
5°C) pendant 4h (Schéma 4). Alternativement le composé (C) a indépendamment réagit avec
de l'anhydride acétique à 110°C ou de l'anhydride trifluoroacétique à 40°C (Schéma 4).

5
 Chapitre I : Etude bibliographique

Schéma 4 : Synthèse des dérivés de 4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one

11
En 2012, H.-B. [Link] ses coll. ont développé une approche (en one pot) efficace,
plus écologique et plus économique pour la synthèse des quinazolin-4(3H)-ones substituées
en position 3 ; à partir de l'anthranilate de méthyle, du DMF-DMA et de diverses amines en
absence de solvant (Schéma 5). Les rendements obtenus varient entre 64 % et 82 %.

NH2
O O O
R1
R1 R2
OMe DMF-DMA O N R2
NH2 N N -HNMe2 N
11-18h
Rdt : 64-82%

R1 : F, OMe, Me ; R2 : Me, OMe

Schéma 5 : Synthèse des dérivés de la quinazolin-4-(3H)-ones substitués en 3

Une conversion facile en quinazolin-4(3H)-one peut être obtenue par la synthèse de

Niementowski 2, lorsque l'acide anthranilique est chauffé à 120°C avec un excès de
formamide pendant 6h. La réaction implique l'élimination d’une molécule d'eau et passe par
un intermédiaire o-amidobenzamide 12 (Schéma 6).

O
CO2H O 120° C, 6h CO2H
NH
+
NH2 H2N H N NH2 N
(10)
12
Rdt :
Rdt :27-56 %

Schéma 6 : Synthèse de Niementowski

6
 Chapitre I : Etude bibliographique

Cependant, en 2016, H. Ighachane et ses coll. 12 ont repris la même synthèse décrite par
Niementowski tout en modifiant le mode de chauffage, irradiations sous micro-ondes qui a
suscité un grand intérêt avec sa réponse rapide, moins d’effets secondaires, rendement élevé et
étape de purification faciles (Schéma 7).

O O
R1 O R1
OH M.O. NH
+ H2N H
R2 NH2 20 min, 400w R2 N
R1 : CH3, H, F, OCH3, Rdt : : 27-56 %
(R1-R2) : Phenyle, Pyrazine M.O. : 30-76 %
R2 : H,OCH3

Schéma 7 : Modification de la synthèse de Niementowski

En 2017, O.-O. [Link] ses coll.13 ont préparé une série de dérivés de quinazolin-4(3H)-
ones en deux étapes, passant par l’intermédiaire 2-méthyle-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one
suivi par la réaction de condensation avec différentes amines dans l’éthanol à 100°C (Schème
8).

O
OH
NH2

EtOH, reflux
Ac2O
6h

O R(Ar) O O
N Ar ou RNHNH2 Ar ou RNH2 R
N H O N
N N N
70-98% 50-98%
NH2
para : 61%
H2N
orto : 52%

O N
N
N
O
N

Schéma 8 : Synthèse des dérivés de 2-méthylequinazolin-4(3H)-ones

7
 Chapitre I : Etude bibliographique

En 2017,R. Ranjbar‐[Link] ses coll. 3 ont synthétisé des dérivés de la quinazolinone

sous irradiation ultrason avec des bons rendements (60 à 70 %), en deux étapes, en faisant
réagir de l'acide anthranilique et différents dérivés d’amidoximes en un court temps (Schéma
9).

CO2H
O

sans solvant NH NH2

NH
RCN + NH2OH
R NHOH sans solvant N R
R : H, Ph, 4-F-C6H4 150°C
CH2Ph, Cyclohexane 70-85 % 60-70 %

Schéma 9 : Synthèse des quinazolin-4(3H)-ones substitués en position 2

L’utilisation des catalyseurs à base de cuivre dans la synthèse organique est très
répandue et surtout dans la réaction de Ritter. En 2017, T. [Link] ses coll. 14 se sont intéressés
à l’utilisation de cuivre dans la synthèse du 7-chloro-2-methylquinazolin-4(3H)-one à partir
de l’acide anthranilique avec POCl3 dans l’acétonitrile. Un rendement a été obtenu de l’ordre
de 85 % avec le catalyseur acétate de cuivre (Cu(OAc) 2) et de l’ordre de 92 % avec le
catalyseur chlorure de cuivre (II) (CuCl2). (Schéma 10).

O O
CuX2 / CH3CN NH
OH
Cl NH2 POCl3 (5éq.g.), t.a. Cl N

7-chloro-2-methylquinazolin-4(3H)-one
Cu(OAc)2, 16h, Rdt : 85%
CuCl2, 6h, Rdt : 92%

Schéma 10 : Synthèse du 7-chloro-2-méthylquinazolin-4(3H)-one catalysée par le cuivre

III.2. La Quinazoline

Vu la réactivité chimique de la quinazolin-4(3H)-one qui se trouve sur le noyau

pyrimidin-4(3H)-onium, beaucoup de recherche ont été réalisé sur cette thématique pour
synthétiser un nouveau hétérocycle de type quinazoline très active dans le domaine biologique
et thérapeutique.

En 2009, Les benzoxazinones ont été utilisé comme précurseur, P.-M. [Link] ses
coll. 10 , ont synthétisé de nouveaux hétérocycles de type de N-alkyle (ou aryle) quinazolin-4-

8
 Chapitre I : Etude bibliographique

amines substitués en position 2 et 6. L’approche a été réalisée dans un milieu d’ammoniaque

aqueux puis traité pas une base alcaline, ensuite une réaction de chloration a été faite en
utilisant POCl3/PCl5 à reflux qui subissent eux même une amination par des amines à longue
chaîne telles que décylamine ou hexadécylamine (Schéma 11).

O O O
X
O NH3 aqueux X
NH2 NaOH aqueux X NH
N R t.a. NHCOR reflux N R

R : Ph ; 2,6-F2C6H3 Rdt : 76-85%

CH3, CF3
X : H,Br,I POCl3/PCl5
118°C
NH n Cl
X NH2 X
N n N
N R CH3CN, K2CO3 N R
reflux
Rdt : 80-95% Rdt : 75-82%

Schéma 11 : Synthèse de dérivés N-alkyle (ou aryle) quinazolin-4-amines

En 2011, K. [Link] ses coll. 15 ont proposé une méthode facile et efficace pour la
synthèse de 2-phénylquinazolines à partir de 2-aminobenzophénones et de benzylamines
catalysée par le nitrate d'ammonium cérique (CAN) et TBHP dans l'acétonitrile. Les 2-
phényle quinazolines correspondantes ont été obtenues avec des rendements qui varient entre
80 et 93% (Schéma 12).

O 0.1eq. CAN R
R 7eq. tBuOOH (70%) N
R' + H2N Ar R'
NH2 MeCN N Ar
80°C, 7-8,5 h
R : Me, Ph 80-93%

Schéma 12 : Synthèse des dérivés de la 2-phényle quinazolines

En 2017, R. Ranjbar‐Karimi et ses coll. 3 ont établi une nouvelle approche des dérivés
2-aryle(ou alkyle)-4-(pyridin-4-yloxy)quinazolines après avoir synthétisé la quinazolinone
selon la procédure proposée en (Schéma 09). La réaction de la préparation de 2-aryle(ou
alkyle)-4-(pyridin-4-yloxy)quinazolines a été faite dans différents solvant sous un chauffage à

9
 Chapitre I : Etude bibliographique

50°C, ou un reflux ou à une température ambiante ; les résultats ont donnés un rendement de
l’ordre de 65% en utilisant l’acétonitrile (CH3CN) à reflux. (Schéma 13).

O X X R
X X X
NH K2CO3 N N N
+
N R X N X CH3CN, reflux X O
X
R : H, Ph, 4-F-C6H4 X : F,Cl
CH2Ph, Cyclohexane Rdt :35-65%

Schéma 13 : Synthèse des dérivés de 4-((perfluoropyridin-4-yl)oxy)quinazoline

IV. Intérêt biologique

La famille de quinazolinone et la quinazoline constituent une classe très importante de

produits chimiques en raison de leurs nombreuses applications dans divers domaines 16.

Ces motifs structuraux sont courants en synthèse organique et ont attiré l’attention des
chimistes médicinaux en raison de leurs intérêts pharmaceutique et thérapeutique, Ils sont
rencontrés dans le traitement de diverses maladies 15.
8
La quinazolinone (Febrifigine et Isofebrifigine) a été en premier lieu utilisée en tant
qu’un antipaludique (Figure 03).

O OH O
N N
O HN HO N
N N H
Febrifigine Isofebrifugine

Figure 03 : Febrifigine et Isofebrifigine

Raval et ses collaborateurs 17 ont développé une technique simple et reproductible pour
la synthèse de cette molécule ayant une activité antimicrobienne 17 (Figure 04).

10
 Chapitre I : Etude bibliographique

O
N
N N
N
Br
O
N F
N N
Cl

Figure 04 : Dérivés de quinazolinones

Au cours de la dernière décennie, de nombreux médicaments anticancéreux à structure

quinazoline/quinazolinone ont été découverts. Le géfitinib (Iressa) 17 et GS1101(CAL101)18
sont des exemples importants et qui ont été introduits sur le marché en tant qu'agents
anticancéreux (Figure 05).

MeO N F O
N N
N O N
O NH N N
CH3 N NH
Cl
F
Géfitinib GS1101(CAL101)

Figure 05 : Géfitinib et GS1101

Dans la littérature ; les études structure-activité des dérivés de quinazolinone ont révélé
que les substitutions en positions 2 et 3, l’existence d'un atome d'halogène en position 6 et 8
peuvent améliorer leurs activités antimicrobiennes 17(Figure 06).

O
X R1
N
N R2
X

Figure 06 : Dérivés de quinazolinones qui possèdent des activités antimicrobiennes

11
 Chapitre I : Etude bibliographique

D’autre médicaments à base de la quinazoline existent sur le marché ayant comme

structure de base la Quinazoline ; la Prazocine (antihypertenseur), Doxazocine et
Trazocine (améliorent la dynamique urinaire) 17 (Figure 07).

Figure 07 : Prazocine, Doxazocine et Trazocine

V. Conclusion

Dans ce chapitre, nous avons essayé de donner un aperçu global sur les approches
récentes de dérivés de quinazolin-4-ones et de quinazolines décrites en littérature, ce qui nous
a permis d’avoir une idée générale sur les différentes synthèses et leurs faisabilités au sein de
notre laboratoire.

12
RESULTATS ET DISCUSSIONS
 Chapitre II : Résultats et Discussions

I. Introduction

Depuis plusieurs années, le squelette de l’hétérocycles quinazolin-4-(3H)-ones et

quinazolines attire l’attention de beaucoup de chercheurs chimistes organiciens vu son intérét
considérable dans différents domaines, comme il a été rapporté dans la partie théorique.

Dans le présent travail et en tenant compte des différentes synthèses décrites en

littérature et leurs faisabilité au sein de notre laboratoire, nous nous sommes intéréssés à la
synthèse des dérivés de quinazolin-4-(3H)-ones et de quinazolines suivant plusieurs
approches. En utilisant deux modes de chauffage (Schéma 1):

 Soit un chauffage classique.

 Soit par activation sous irradiation sou micro-ondes

Tout en essayant de respecter quelques principes de la chimie verte en minimisant l’utilisation

des solvants et se penchant plus vers les réactions en one pot.

Schéma 1 : Les différentes voies de synthèses des quinazolin-4-(3H)-ones et des quinazolines

Cette stratégie de synthèse est basée en premier lieu sur la préparation de quinazolin-4-
(3H)-ones, en utilisant l’acide 4-chloroanthranilique avec une source de carbone (DMF-DMA
ou CH3C(OMe)3) et un générateur d’azote en one-pot toute en respectant les critères de la
chimie verte. Après avoir construit le squelette quinazolin-4-(3H)-one nous le transformons
en quinazoline en présence de POCl3.

II. Synthèse de dérivés de quinazolin-4-(3H)-ones

II.1. Synthèse de 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle (I)

13
 Chapitre II : Résultats et Discussions

La première réaction de ce travail est : L’estérification de l’acide 4-chloroanthranilique

avec du MeOH en présence d’un excès d’acide sulfurique comme catalyseur. Le rendement
de cette réaction est de l’ordre de 83 % (Schéma 2).

O O
OH MeOH,H2SO4 O
Cl NH2 reflux Cl NH2
(I) 83 %

Schéma 2 : Synthèse de 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle

Pour expliquer bien la formation de 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle, nous avons

proposé le mécanisme suivant (Schéma 3) :

Schéma 3 : mécanisme de la formation de 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle

Les analyses IR et RMN confirment bien la disparition de la bande OH de l’acide et la

présence de CH3 : 2951 cm-1 (Csp3-H), 1242 cm-1 (Csp3-H(CH3)) ; 3,86 ppm (s, 3H, CH3)
(annexe 1).

II.2. Synthèse de 4-chloro-2-(((diméthylamino)méthylène)amino)benzoate de méthyle

(II)

La réaction se fait entre l’acide 4-chloroanthranilique avec du DMF-DMA dans le

diméthyle formamide à 60°C. Le rendement de cette réaction est de l’ordre de 62 %. Cette
synthèse se fait en deux étapes : la première se fait entre l’amine et le DMF-DMA pour
former le N,N-diméthylformamidine suivi par une réaction intramoléculaire d’estérification
par le méthylate produit par DMF-DMA (Schéma 4).

14
 Chapitre II : Résultats et Discussions

Par ailleurs, Il est à noter que deux isomères sont observés et vu que l’estérification se
fait en intramoléculaire l’isomére trans est plus stable et le produit majoritaire.

O O
OH O DMF O
+ N
Cl NH2 O 60°C Cl N N
(II) 62 %

Schéma 4 : Synthèse de 4-chloro-2-(((diméthylamino)méthylène)amino)benzoate de méthyle

En se basant sur la littérature, nous avons proposé le mécanisme suivant pour expliquer cette
transformation (Schéma 5).

Schéma 5 : mécanisme de la formation du (II)

La structure a été confirmée par les analyses spectrales IR et RMN : la disparition des bandes
OH de l’acide et NH2 de l’amine et l’apparition des CH3 : 3062 (Csp3-H), 1351 (Csp3-H(CH3) ;
3,04 ppm (s, 3H, CH3), 3,27 ppm (d, 6H) et l’hydrogène N=CH- s’observe à 8,59 ppm (s,
1H). (Annexe 2)

II.3. Synthèse du 7-chloroquinazolin-4(3H)-one (III)

La synthèse du 7-chloroquinazolin-4(3H)-one (III) est réalisée en premier lieu par une

réaction de cyclisation en deux étapes entre la 4-chloro-2-
(((diméthylamino)méthylène)amino)benzoate de méthyle (II) avec un excès d’acétate
d’ammonium à reflux de quelque gouttes d’EtOH (Schéma 6). Le rendement de cette
première tentative ne dépasse pas les 9 %.

15
 Chapitre II : Résultats et Discussions

O O

O AcONH4 NH

Cl N N EtOH, reflux Cl N
(III) 9 %

Schéma 6 : Synthèse de la 7-chloroquinazolin-4(3H)-one

En littérature, plusieurs mécanismes ont été décrits. En se basant sur ces propositions,
de notre part, nous avons proposé les mécanismes suivants (Schéma 7/9) : la 1ere approche
débute par une addition-1,6 de Michael suivie par une cyclisation intramoléculaire (réaction
d’amidification)

O O
O
O AcONH4 O
NH2 NH2
Cl N Cl NH -HNMe2
N N Cl N
-MeOH

O
AcO-
NH
Cl N

Schéma 7 : Mécanisme de la formation de la 7-chloroquinazolin-4(3H)-one

Par ailleurs, nous avons synthétisé le même produit 7-chloroquinazolin-4(3H)-one

(III) en utilisant une réaction en one-pot entre l’acide 4-chloroanthranilique avec du DMF-
DMA et un excès d’acétate d’ammonium en tant que source d’azote. Le mélange réactionnel
est chauffé soit par un chauffage classique, soit par une activation sous irradiation sou micro-
ondes (Schéma 8). L’activation par micro-onde offre un bon rendement par rapport au
chauffage classique en minimisant le temps de la préparation.

O
O
DMF/DMA NH
OH
AcONH4 Cl N
Cl NH2 (III)
sans solvant
38 %
M.O 47 %

Schéma 8 : Synthèse de la 7-chloroquinazolin-4(3H)-one

16
 Chapitre II : Résultats et Discussions

Une 2éme approche explique bien les étapes de formation de la 7-chloroquinazolin-

4(3H)-one débutera par une addition-1,2 de Michael suivie par une cyclisation
intramoléculaire (Schéma 9).

Schéma 9 : mécanisme de la formation de la 7-chloroquinazolin-4(3H)-one

Afin de minimiser le temps de réaction ; on a proposé de préparer l’ester en premier

(étape en moins dans la suite réactionnelle) et donc le produit 7-chloroquinazolin-4(3H)-one
(III) a été synthétisé cette fois ci en faisant réagir la 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle
avec du DMF-DMA et un excès d’acétate d’ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé
soit par un chauffage classique, soit par une activation sous irradiation sou micro-ondes
(Schéma 10). Cependant, l’observation obtenue était différente de ce que l’on s’attendait, la
réaction a mis plus de temps ce qui peut être expliqué par le fait que le DMF-DMA
s’additionne lentement en raison de la présence du groupe OMe qui est volumineux.

O
O
DMF/DMA NH
O
AcONH4 Cl N
Cl NH2
sans solvant (III)
20 %
M.O 44 %

Schéma 10 : Synthèse de la 7-chloroquinazolin-4(3H)-one

Le présent chemin oriente le déroulement de la réaction vers la 2éme approche ; la

faisabilité de la réaction d’amidification et la formation d’imine au même temps suivies de la
cyclisation (Schéma 11).

17
 Chapitre II : Résultats et Discussions

O O
O O NH2
+
N AcONH4
N +
O O O
- MeO- Cl NH2 -MeO- Cl N
H N

O O O O
NH2 - NH
NH2 NH2 AcO
Cl N N Cl N N -HNMe2 Cl N
Cl N
H

Schéma 11 : Mécanisme de la formation de la 7-chloroquinazolin-4(3H)-one

Le composé 7-chloroquinazolin-4(3H)-one a été confirmé par les analyses spectrales IR

et RMN : la disparition de la bande OH de l’acide et NH2 de l’amine. Et l’observation du pic
de NH vers 12,37 ppm (s, 1H) et le H en position 2 vers 8,10-8,11 ppm. (Annexe 3/4/5/6/7)

II.4. Synthése de 7-chloro-2-méthyle quinazolin-4(3H)-one (IV)

L’une des méthodes utilisées pour synthétiser la 7-chloro-2-méthyle quinazolin-4(3H)-

one (IV) s’effectue entre l’acide 4-chloroanthranilique, l’orthoacétate de triméthyle et un
excès d’acétate d’ammonium en présence d’une source de carbone qui nous permet de
substituer la position 2 par un CH3, selon deux modes de chauffage (un chauffage classique, et
une activation sous irradiation sou micro-ondes) (schéma 12).
Le rendement faible obtenu est due à faible réactivité de L’orthoacétate de triméthyle
par rapport au l’orthoformiate d’éthyle pour cette raison comme 1 er essai nous avons ajouté
quelque gouttes d’anhydride acétique

O O
OH A) H3CC(OMe)3/Ac2O NH
Cl NH2 B)H3CC(OMe)3 Cl N
(IV)
AcONH4 a) 10%
sans solvant b) 60%
M.O. 64%

Schéma 12 : Synthèse de la 7-chloro-2-méthylquinazolin-4(3H)-one

Le mécanisme de la réaction pourrait être proposé comme suit :

Deux chemins sont possibles :

18
 Chapitre II : Résultats et Discussions

 La première voie, passe par la formation de l’intermédiaire 3,1-benzoxazin-4-ones (4) qui

pourrait subir une attaque nucléophile ANRORC (Addition of the Nucleophile, Ring
Opening, and Ring Closure) en position 2 et se cycliserait ensuite par amidation pour
donner le produit(IV) en présence d’acétate d’ammonium.

 La deuxième voie, se fait par la formation de l’intermédiaire de amidine (5) qui résulte de
la condensation de l'acide anthranilique ,triméthyl orthoacétate, et l’acétate d’ammonium
qui se cyclise par la suite pour former le produit (IV).6 (Schéma 13).

Schéma 13 : Mécanisme de la formation de la 7-chloro-2-méthyle quinazolin-4(3H)-one

Le motif 7-chloro-2-methylquinazolin-4(3H)-one a été confirmé par les analyses IR et

RMN ; la disparition de la bande OH de l’acide et NH2 de l’amine. le pic NH est observé à
12,31-12,32 ppm (s, 1H) et le CH3 en position 2 sort à 2,35-2,36 ppm (s,3H). (Annexe
8/9/10)

II.5. Synthèse de 7-chloro-2-phényle-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one (V)

La benzoxazinone est un intermédiaire de choix pour préparer des motifs quinazolin-4-

(3H)-one substitué en position 2 selon les chlorures d’acides utilisés.

19
 Chapitre II : Résultats et Discussions

La 7-chloro-2-phényle-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one a été préparé en faisant réagir

l’acide 4-chloroanthranilique avec du chlorure de benzoyle en milieu basique à basse
température. La stratégie de synthèse est présentée par (Schéma 14). La réaction offre un bon
rendement de l’ordre de 71%.

O O O
Pyridine
OH Cl 0°C O
+
Cl NH2 Cl N
(V) 71 %

Schéma 14 : Synthèse de 7-chloro-2-phényle-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one

Toujours en se basant sur ce qui est mentionné en littérature, nous avons proposé le
mécanisme suivant : (Schéma 15)

Schéma 15 : Mécanisme de la formation de la 7-chloro-2-phényle-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one

II.6. Synthèse de 7-chloro-2-phénylquinazolin-4(3H)-one (VI)

Dans le même enchainement d’idée, la 7-chloro-2-phényle-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-

one est réagit avec un excès d’acétate d’ammonium sous chauffage classique pour donner 7-
chloro-2-phénylquinazolin-4(3H)-one (schéma 16) avec un rendement de l’ordre de 32%.

20
 Chapitre II : Résultats et Discussions

O O
O AcONH4 NH
Cl N EtOH Cl N
(VI) 32 %

Schéma 16 : Synthèse de la 7-chloro-2-phénylquinazolin-4(3H)-one

Dans un solvant polaire, la 7-chloro-2-phénylquinazolin-4(3H)-one présente un isomère de

fonction, ceci est bien montré dans l’interprétation des spectres IR par la présence de la bande
OH à 3384 cm-1 et l’absence du pic du carbonyle (Annexe 12) (Figure 1).

O OH
NH N
Cl N Cl N

Figure 1 : isomère de nature de fonction du (VI)

II.7. Synthèse de 7-chloro-3-phénylquinazolin-4(3H)-one (VII)

Le réactif de vilsmeir a été couramment utilisé pour les réactions de cyclisation et joue
un rôle similaire à celui du DMF-DMA.

De notre coté, nous avons utilisé le réactif de vilsmeir à la place du DMF-DMA avec l’acide
4-chloroanthranilique et un excès d’aniline (schéma 17) dans la réaction de synthèse de
dérivé de quinazolin-4-(3H)-one substitué en position 3. On mentionne que cette dernière et
vu l’indisponibilité partielle de son doublet réagit lentement et donne un rendement faible
18%. Les analyses IR et RMN montrent la disparition de la bande OH de l’acide et NH 2 de
l’amine ainsi que le spectre RMN montre la présence des 5 protons du groupe phényle en
position 3. (Annexe 13)

21
 Chapitre II : Résultats et Discussions

NH2
O O
H Cl
O - N
+ 2x OPOCl2
Cl NH2 N+ 150°C Cl N
2eq
(VII) 18 %

Schéma 17 : Synthèse de 7-chloro-3-phénylquinazolin-4(3H)-one

Pour bien expliquer l’utilisation de vilsmeir dans cette réaction, nous proposons le
déroulement de la réaction suivant :(schéma 18)

POCl2 POCl2
H Cl
O O O O
-
Cl -
OPOCl2
+ Cl
N Cl P Cl N + N N+
Cl

O O O
+
N - O O O
OPOCl2 + Cl
H Cl Cl NH2 NH N
Cl N Cl N
A
O O
N N
H
Cl N Cl N N O
NH2 N H
N
A + Cl N
O O
O N
NH
Cl N Cl N N
H N H

Schéma 18 : Mécanisme de formation de la 7-chloro-3-phénylquinazolin-4(3H)-one

III. Réactivité de quinazolin-4-(3H)-ones

Dans cette partie, nous avons essayé de tester la réactivité des quinazolin-4-(3H)-ones
par le même principe décrit par P. Mani Chandrika et ses coll.10 En utilisant du POCl3 dans
PCl5 (schéma 19) ; et vu l’absence de ce dernier (PCl5) au labo nous avons effectué la
réaction avec du POCl3 où nous avons obtenu une pate qui n’est pas soluble dans aucun
solvant organique. Cela revient, peut être, au fait que le POCl3 est un acide de Lewis fort et le

22
 Chapitre II : Résultats et Discussions

PCl5 sert à le diluer d’une part, et que la quinazolinone possède plusieurs cites où il peut
attaquer.

O Cl
NH POCl3
N
Cl N 120°C
Cl N

Schéma 19: Synthèse de 4,7-dichloro-2-méthyle-3,4-dihydroquinazoline

IV. Conclusion :
Dans ce chapitre nous avons suivi plusieurs chemins simples et faciles menant aux
dérivés quinazolin-4-(3H)-one. A partir de l’acide 4-chloroanthranilique et en utilisant 5
modes opératoires différents nous avons pu construire le motif 7-chloroquinazolin-4(3H)-
one.
La triméthyle orthoacétate nous a permis d’avoir un groupement métyle en position 2
selon les 2 modes de chauffage.
L’intermédiaire benzoxazin-4-one ainsi que le réactif de vilsmeier-Haack étaient un bon
moyen pour avoir des substituants en position 2 et 3 respectivement.

23
PARTIE EXPERIMENTALE
 PARTIE EXPÉRIMENTALES

Matériels et Méthodes

Température de fusion : Les températures de fusion (Tf) ont été mesurées sur un
instrument Banc Kofler HEIZBANK type WME avec un intervalle de température allant de
50 à 260°C et ne sont pas corrigées.

Chromatographie sur couche mince : La chromatographie analytique sur couche

mince (CCM) est faite sur plaques de gel de silice 60 F254 (Merck) (40-63 μm). Les
révélateurs utilisés sont : UV (254 nm).

Infrarouge : Les spectres d’absorption dans l’infrarouge (IR) ont été enregistrés à
l’aide d’un spectromètre « Perkin Elmer » à transformée de Fourier en mode ATR. Seules les
bandes caractéristiques sont mentionnées.

Appareillage micro-onde : Certaines réactions ont été réalisées sous micro-onde

domestique irradiée à 360W.

RMN 400 MHz

24
 PARTIE EXPÉRIMENTALES

1. Synthèse de 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle (I)

Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on introduit (1 g, 5,82
mmoles) de l’acide 4-chloroanthranilique dans 40 mL du méthanol tout en agitant fort, puis
on ajoute 10 mL de l’acide sulfurique. Après reflux de 24 h (l’avancement de la réaction est
suivi par CCM), on refroidit le mélange et on le verse dans une ampoule à décanter. Le
mélange est neutralisé par 50 mL d’une solution de bicarbonate de sodium (10 %) (la quantité
est versé en proportion jusqu’à disparition d’effervescence). Ensuite, le mélange est extrait 3
fois par 25 mL du DCM. Les phases organiques sont recueillies, lavées avec de l’eau puis
d’une solution saturée en NaCl, séchées sur du sulfate de magnésium et filtrées ensuite
évaporées sous pression réduite.

O
O
Cl NH2
(I)

Formule brute : C8H8ClNO2

Masse molaire : 185,61 g/mole
Rdt = 83 %
Aspect : Solide marron foncé.
Ptf = 71°C
Rf : (éluant : hexane/AcOEt : 80/20) : 0.56
IR ʋmax cm-1 : 3366, 3481 (NH2), 2951 (Csp3-H), 1694 (C=O), 1575,1509,1485, (C=C)arom,
1242 (Csp3-H(CH3)). (Annexe 1)
RMN1H (DMSO, 400 MHz, δ (ppm)) : 3,86 (s, 3H, CH3), 5,79 (s, 2H, NH2), 6,60 (dd, 1H,J
= 2 Hz, J = 2 Hz), 6,66 (d, 1H,J = 2 Hz), 7,77 (d, 1H,J = 8 Hz). (Annexe 1)

2. Synthèse de 4-chloro-2-(((diméthylamino)méthylène)amino)benzoate de méthyle (II)

Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on introduit (0,5 g,
2,91 mmoles) de l’acide 4-chloroanthranilique, (0,45 g, 3,78 mmoles) de DMF-DMA dans du
DMF comme solvant à 60°C. La réaction est suivi par CCM jusqu’à disparition du réactif de
départ. Après un refroidissement, on ajoute l’éther diéthylique au mélange réactionnel, des
cristaux commencent à se former. Puis filtrer le solide, laver avec de l’eau puis les sécher à
température ambiante pendant deux nuits.
25
 PARTIE EXPÉRIMENTALES

O
O
Cl N N
(II)

Formule brute : C11H13ClN2O2

Masse molaire : 240,69 g/mole
Rdt = 62 %
Aspect : solide marron clair
Pf = 241°C
Rf : (éluant : (DCM et quelque goute de MeOH) : isomère (1) : 0,6, isomère (2) : 0,54
IR ʋmax cm-1 : 3062 (Csp3-H), 1647 (C=O), 1585 (C=N), [1514, 1473, 1409] (C=C) arom, 1351
(Csp3-H(CH3). (Annexe 2)
RMN1H(DMSO,400MHz,δ(ppm)) :3,04 (s, 3H, CH3), 3,27 (d, 6H, J = 28 Hz, 2 CH3), 7,13
(d, 1H, J = 8Hz), 7,63 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8Hz), 8,59 (s, 1H).(Annexe 2)

3. Synthése de 7-chloroquinazolin-4(3H)-one (III)

Méthode A : Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on

introduit (0,59 g, 2,45 mmoles) de 4-chloro-2-(((diméthylamino)méthylène)amino
benzoate de méthyle (II) avec (0,56 g, 7,26 mmoles) d’acétate d’ammonium dans quelques
gouttes d’éthanol. Après reflux de 24 h (l’avancement de la réaction est suivi par CCM), on
refroidit le mélange et 25 mL de DCM sont ajoutés. Après une décantation, la phase
organique est lavée avec de l’eau ensuite d’une solution saturée en NaCl, séchée sur du sulfate
de magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite.

Méthode B: Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on met
(0,5 g, 2,91 mmoles) de l’acide 4-chloroanthranillique, (1,6 g, 13 mmoles) de DMF-DMA
et (2,00 g, 26,00 mmoles) d’acétate d’ammonium. Le système est Chauffé à 110°C
(l’avancement de la réaction est suivi par CCM) puis on refroidit le mélange et 25 mL de
DCM sont ajoutés. Après une décantation, la phase organique est lavée avec de l’eau ensuite
d’une solution saturée en NaCl, séchée sur du sulfate de magnésium filtrée puis évaporée sous
pression réduite. Le résidu (solide) obtenu est purifié sur une colonne de chromatographie
avec comme un éluant éther/acétate (3/1).

26
 PARTIE EXPÉRIMENTALES

Méthode C : Dans un erlenmeyer rodé, on place (0,5 g, 2,91 mmoles) de l’acide 4-

chloroanthranillique, (1,6 g, 13 mmoles) de DMF-DMA et (2,00 g, 26,00 mmoles) d’acétate
d’amonium. L’ensemble est irradié sous micro-onde domestique à 360 W pendant 1 min 15.
Ensuite, on refroidit le mélange et 25 mL de DCM sont ajoutés. La phase organique est lavée
avec de l’eau puis d’une solution saturée en NaCl, séchée sur du sulfate de magnésium filtrée
puis évaporée sous pression réduite. Le résidu (solide) obtenu est purifié sur une colonne de
chromatographie avec comme un éluant éther/acétate (3/1).

Méthode D : Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on

introduit (0,5 g, 2,69 mmoles) de 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle (I), (0,96 g, 8,00
mmoles) de DMF-DMA et (1,03 g, 13,00 mmoles) d’acétate d’ammonium. Le tout est chauffé
à 100°C. Après avoir suivi l’avancement de la réaction par CCM, on refroidit le mélange et 25
mL de DCM sont ajoutés. La phase organique est lavée avec de l’eau, d’une solution saturée
en NaCl, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le
résidu (solide) obtenu est purifié sur une colonne de chromatographie avec comme un éluant
éther/acétate (3/1).

Méthode E : Dans un erlenmeyer rodé, on place (0,5 g, 2.69 mmoles) de 2-amino-4-

chlorobenzoate de méthyle (I), (0,96 g, 8 mmoles) de DMF-DMA et (1,03 g, 13 mmoles)
d’acétate d’ammonium. L’ensemble est irradié sous micro-onde domestique à 360 W pendant
2 min. Ensuite, on refroidit le mélange et 25 mL de DCM sont ajoutés. La phase organique est
lavée avec de l’eau ensuite d’une solution saturée en NaCl, séchée sur du sulfate de
magnésium filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu (solide) obtenu est purifié
sur une colonne de chromatographie avec comme un éluant éther/acétate (3/1).

O
NH
Cl N
(III)

Formule brute : C8H5ClN2O

Masse molaire : 180,59 g/mole
Rdt = 9 % (A), 38 % (B), 47 % (C), 20 % (D), 44 % (E)

Aspect : Solide blanc

Pf = 250-256 °C

27
 PARTIE EXPÉRIMENTALES

Rf : (éluant : Et2O/AcOEt : 3/1) : 0,4 (A), 0,38 (B), 0,36 (C), 0,41 (D), 0,42 (E)

IR ʋmax cm-1 : 3020 (N-H),1667 (C=O), 1604 (C=N), ,1490,1429 (C=C)arom. (A)
IR ʋmax cm-1 : 3163(N-H) ,1666(C=O), 1604(C=N) ,1439 ,1385 (C=C)aromatique .(B)

IRʋmax cm-1 :3023(N-H),1660(C=O),1607(C=N),1490,1430(C=C)arom. (C)

IR ʋmax cm-1 : 3162 (N-H),1663 (C=O), 1604 (C=N),1483,1439 (C=C)arom. (D)

IR ʋmax cm-1 : 3175 (N-H),1661 (C=O), 1605 (C=N), 1490,1420(C=C)arom. (E)

RMN1H (DMSO, 400MHz, δ (ppm)) : 7,56 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J = 2 Hz), 7,73 (d, 1H, J =
1,6 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,13 (d, 1H,J = 3,6 Hz), 12,07 (s, 1H,NH). (A) (Annexe 3)
RMN1H (DMSO, 400MHz, δ (ppm)) :7,56 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 2 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 2
Hz), 8,11 (s,1H), 8,13 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 12,37 (s, 1H,NH). (B) (Annexe 4)
RMN1H(DMSO,400MHz,δ(ppm)) : 7,55 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2
Hz), 8,10 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 12,37 (s, 1H,NH). (C) (Annexe 5)

RMN1H (DMSO, 400 MHz, δ (ppm)) : 7,56 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2
Hz), 8,11 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 4 Hz), 12,37 (s, 1H,NH). (D) (Annexe 6)

RMN1H (DMSO, 400 MHz, δ (ppm)) :7,56 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 2 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 2
Hz), 8,11 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 4 Hz), 12,37 (s, 1H,NH). (E) (Annexe 7)

4. Synthése de 7-chloro-2-méthyle quinazolin-4(3H)-one(IV)

Méthode A : Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on

introduit (0,50 g, 2,91 mmoles) de l’acide 4-chloroanthranilique, (1,24 g, 10,00 mmoles) de
l’orthoacétate de triméthyle et (1,00 g, 13,00 mmoles) d’acétate d’ammonium dans quelques
millilitres d’anhydride acétique. L’ensemble est chauffé à 100°C pendant 24 h et la réaction
est suivie par CCM. Après la fin de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel et on
ajoute de l’éther diéthylique, un solide commence à se cristalliser qui est filtré par la suite sur
un verre fritté et lavé avec de l’eau.

Méthode B : Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on

introduit (1,37 g, 7,98 mmoles) de l’acide 4-chloroanthranilique, (1,24 g, 10,00 mmoles) de
l’orthoacétate de triméthyle et (1,00 g, 13,00 mmoles) d’acétate d’ammonium dans de
l’éthanol absolu comme solvant. Le tout est chauffé au reflux d’éthanol pendant 24 h et la
réaction est suivie par CCM. Après la fin de la réaction, on refroidit le mélange réactionnel et

28
 PARTIE EXPÉRIMENTALES

on ajoute de l’éther diéthylique, un solide commence à se cristalliser qui est filtré par la suite
sur un verre fritté. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans de l’éthanol aqueux.

Méthode C : Dans un erlenmeyer rodé, on place (1,37 g, 7,98 mmoles) de l’acide 4-

chloroanthranilique, (1,24 g, 10 mmoles) de l’orthoacétate de triméthyle et (1,00 g, 13,00
mmoles) d’acétate d’amonium. L’ensemble est irradié sous micro-onde domestique à 360 W
pendant 6,5 x 2 min. Le résidu obtenu est plongé dans de l’eau, filtré sur un verre fritté puis
recristallisé dans l’éthanol aqueux.

O
NH
Cl N
(IV)

Formule brute : C9H7ClN2O

Masse molaire : 194,62 g/mole
Rdt : 10 % (A), 60 % (B), 64 % (C)
Aspect : Solide blanc
Pf = 264°C.
Rf : (éluant : Et2O/AcOEt, (3/1)) : 0,54, 0,56 (C)
IR ʋmax cm-1 : 2990 (N-H) , 1668 (C=O), 1600 (C=N), 1426 (C=C)arom. (Annexe 8)
IR ʋmax cm-1 : 2990 (N-H),1668 (C=O), 1600 (C=N), [1521, 1436] (C=C)arom. (Annexe 9)

IR ʋmax cm-1 : 3077 (N-H),1738 (C=O), 1669 (C=N), 1436 (C=C)arom. (Annexe 10)

RMN1H (DMSO, 400MHz, δ (ppm)) : 2,36 (s, 3H,CH3), 7,47 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, J = 2 Hz),
7,61 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,31 (s, 1H,NH). (A) (Annexe 8)
RMN1H (DMSO, 400MHz, δ (ppm)) : 2,35 (s, 3H, CH3), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,62 (s,
1H), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,32 (s, 1H,NH). (B) (Annexe 9)
RMN1H (DMSO, 400 MHz, δ (ppm)) : 2,35 (s, 3H, CH3), 7,48 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 2 Hz),
7,62 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,31 (s, 1H,NH). (C) (Annexe 10)

29
 PARTIE EXPÉRIMENTALES

5. 7-chloro-2-phényle-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one (V)

Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on introduit (0,51 g,
2,97 mmoles) de l’acide 4-chloroanthranilique dans 4 mL de pyridine à température ambiante,
la solution a été refroidie à 0°C et une solution de chlorure de benzoyle (1,2 eq) a été ajoutée
lentement sous agitation, pendant 30 minutes ensuite pendant 1h à température ambiante. La
pate obtenue est diluée avec de l'eau puis neutralisée avec une solution de bicarbonate de
sodium pour éliminer les réactifs de départ. La benzoxazine brute est séchée ensuite
recristallisée avec de l’EtOH absolu.

O
O
Cl N
(V)

Formule brute : C14H8ClNO2

Masse molaire : 257,67 g/mole
Rdt = 71 %
Aspect : Solide jaune claire
Pf : 182°C
Rf : (éluant : hexane/AcOEt : (80/20)) : 0,59
IR ʋmax cm-1 : 1753 (C=O), 1593 (C=N), [1419, 1461, 1560] (C=C)arom. (Annexe 11)
RMN1H (DMSO, 400MHz, δ(ppm)) :7,65 (m, 5H), 7,81 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8
Hz), 8,20 (d, 1H, J=8Hz). (Annexe 11)

6. Synthèse de 7-chloro-2-phényle quinazolin-4(3H)-one (VI)

Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on introduit (0,25 g,
0,97 mmoles) de 7-chloro-2-phényle-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one (V), (0,75 g, 8,00
mmoles) d’acétate d’ammonium dans quelques gouttes d’éthanol. L’ensemble est porté au
reflux d’éthanol pendant 24 h et l’avancement est suivi par CCM. Ensuite, le mélange
réactionnel est refroidi et 25 mL de DCM sont ajoutés. La phase organique est lavée avec de
l’eau puis d’une solution d’eau saturée en NaCl, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée
puis évaporée sous pression réduite.

30
 PARTIE EXPÉRIMENTALES

O
NH
Cl N
(VI)

Formule brute : C14H9ClN2O

Masse molaire : 256,69 g/mole
Rdt = 30 %
Aspect : Solide blanc
Pf ˃260°C
Rf : (éluant : Et2O/AcOEt : (3/1)) : 0,87
IR ʋmax cm-1 : 1668 (C=N), 1557 (C=C)arom, 3384 (O-H ). (Annexe 12)
RMN1H(DMSO,400MHz,δ(ppm)) : 7,57 (m, 5H), 7,77 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 11,51 (s, 1H,NH). (Annexe 12)

7. Synthèse de 7-chloro-3-phényle quinazolin-4(3H)-one(VII)

a. Préparation du réactif de Vilsmeier-Haack

Dans un tricol muni d’un réfrigérant, d’un barreau magnétique, d’un thermomètre et
d’une ampoule à brome : (8 mL) de POCl3 sont ajoutés puis refroidies à 0 °C à l’aide d’un
bain de glace. Ensuite, 6 mL de DMF sont additionnés goutte à goutte sous agitation. Après
30 minutes d’agitations, le produit formé est sous forme d’un sel de couleur jaune.

Cl
PO2Cl2 N H

b. Réaction de cyclisation

Dans un ballon muni d’un réfrigérant et d’un barreau magnétique, on introduit (0,50 g,
2,69 mmoles) de 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle (I), (1,30 g, 2,10 éq.g.) du réactif de
vilsmeier à température ambiante. L’avancement de réaction est suivie par CCM au bout
d’une heure ; lorsque l’intermédiaire se forme y ajouter (1,50 g, 6,00 eq, 16,00 mmoles)
d’aniline et on chauffe jusqu’à 150°C.

31
 PARTIE EXPÉRIMENTALES

Ensuite, on refroidit le mélange et 25 mL de DCM sont ajoutés. La phase organique est

extraite et lavée avec de l’eau puis d’une solution saturée en NaCl, séchée sur du sulfate de
magnésium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié sur une colonne
de chromatographie avec comme un éluant AcOEt/hexane (60/40).

O
N
Cl N
(VII)

Formule brute : C14H9ClN2O

Masse molaire : 256,69 g/mole

Rdt = 18%

Aspect : Solide blanc

Pf : 200°C.

Rf : (éluant : AcOEt/hexane (60/40)) : 0,78

IR ʋmax cm-1 : 1674 (C=O), 1602 (C=N), 1500, 1424 (C=C)arom. (Annexe 13)

RMN1H (DMSO, 400 MHz, δ (ppm)) : 7,54 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,56 (d, 3H, J = 2,8 Hz), 7,58
(m, 1H), 7,64 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 2 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8Hz), 8,40
(s, 1H). (Annexe 13)

32
CONCLUSION GENERALE
 Conclusion Générale

Conclusion Générale

Dans le présent travail nous avons pu mettre en avant l’objectif principal de notre
mémoire en suivant un chemin de synthèse facile, simple et rapide qui conduit au motif
Quinazolin-4-(3H)-one et qui s’effectue en one pot ; dans un 1er temps nous avons préparé
l’ester de l’acide 4-chloroanthranilique qui nous a servi de réactif de départ pour aboutir à la
7-chloroquinazolin-4(3H)-one. L’acide 4-chloroanthranilique a réagit de la même façon
donnant ainsi le même produit avec amélioration du temps de la réaction.

Dans un second temps, nous avons réussi à mettre au point la synthèse de la 7-

chloro-2-méthyle quinazolin-4(3H)-one avec les deux modes de chauffages offrant de bons
rendements.

Par la suite, nous avons synthétisé des dérivés de la quinazolin-4-(3H)-one

substitués.

En dernier lieu cette voie nous a permis d’avoir des produits avec des rendements
moyens à bons.

En perspective, nous espérons introduire des amines primaires, aniline substituées par
des groupements électrodonneurs en position 3 de la Quinazolin-4-(3H)-one et tester sa
réactivité pour obtenir le squelette Quinazoline.

Les hydrogènes du groupe méthyle en position 2 de la Quinazolin-4-(3H)-

one/Quinazoline sont des hydrogènes acides et donc un site très réactif vis-à-vis différents
électrophiles ; alors nous pensons les faire réagir avec des aldéhydes.

33
REFERENCES
 Références

Références

(1) Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S. Chimie organique: une approche orbitalaire; De
Boeck Supérieur, 2013.
(2) Tiwary, B.; Pradhan, K.; Nanda, A.; Chakraborty, R. Journal of Chemical Biology &
Therapeutics 2015, 1, 104.
(3) Ranjbar‐Karimi, R.; Davodian, T.; Mehrabi, H. Journal of Heterocyclic Chemistry
2018, 55, 475.
(4) Poojari, S.; KS, J. K.; Naik, S. Journal of Heterocyclic Chemistry 2017, 54, 3527.
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Journal of Heterocyclic Chemistry 2017, 54, 3331.
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Organic Chem. Curr. Res. 2016, 5, 174.
(7) Bhusari, K.P.; Mehere, A.P.; Warokar, A.S.; Deshmukh, M.P.; Dangre, S.C. Res. J.
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(18) Asif, M. International journal of medicinal chemistry 2014, 2014.

34
Annexes
 Annexe 1
110
P17 1290.806
1149.930
100

90
%Transmittance

2998.400 2881.454 692.778

3481.482
3366.615
80 1509.580
2951.256 908.665
848.289
1485.554
70 1437.032 1190.493
1575.695
1694.029 1614.976 767.178
1098.926
1242.602
60

50

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 40
Wavenumber

35
 Annexe 2 :

105
Missoum P1 classique

100

95
%Transmittance

3062.499 1070.477
90
2358.317 54
1235.504

85 936.409
1585.036 730.349
1647.033 1409.311
1473.175 896.085 689.138
80 828.448
1514.919 1351.156 863.844
781.996

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

36
 Annexe 3

105 P2

100
%Transmittance

95

90 1065.122
685.352
1389.063 785.278
1490.379 1238.355
85
912.791
1429.898 630.428
80 1604.553
1667.915
870.916

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

37
 Annexe 4 :

P3
100
688.311
%Transmittance

95

3163.016
90 631.454
1739.636 1385.956
2921.019
1439.756
1236.218 580.037
85
1297.337
1604.882
1666.001 781.912
80 872.986

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

38
 Annexe 5 :

103 P'33

102

101
%Transmittance

100

99

98
2865.360
97

96 1660.957 1236.772
1607.859
872.526
95

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

39
 Annexe 6 :

P25 1149.094
100 1729.086 1483.256
688.480
1296.916 578.485
95
%Transmittance

1876.053
90
1930.939
3162.551 1123.115
85 1384.386 631.173
1235.962
1439.736
80 1663.617 912.843 781.952
1604.180 872.919 542.632
75

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 40
Wavenumber

40
 Annexe 7 :

102 P'25

100
%Transmittance

98

3175.758

96
1236.477 687.878
1661.467 1605.811
94 874.060

53
3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

41
 Annexe 8 :

120 missoum P4

110

100
%Transmittance

90

80

688.332
70 2920.233 1290.240 1072.230 879.326

60 1668.781 776.375

50

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

42
 Annexe 9 :

110 missoum P6

105

100
%Transmittance

95

90
1233.214
1521.657
85
1436.884 879.415 688.490
1072.242
80 1668.723 776.211
2921.236

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

43
 Annexe 10 :

105
P18

100
%Transmittance

95

90 3077.342 2854.119
1436.528 1381.868
1019.991
1738.909 1669.888
85

775.778
80

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

44
 Annexe 11 :

P 16
100 1061.221 831.149
888.783

90
%Transmittance

80

70 1419.471 1176.998 926.074

1593.713 1461.897 585.964
1560.149 777.632
60 1022.127
1236.414
1753.004 684.671

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 40
Wavenumber

45
 Annexe 12 :

105 P23
100

95
%Transmittance

90

85

80

75

70 3215.727 1668.696 1557.461 821.348

3384.051
692.257
65

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

46
 Annexe 13 :

102
P29(3)
100

98
%Transmittance

96

94
2921.549
92

1602.939
90
1674.257 1252.959 781.252

88 688.118

3800 3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600
Wavenumber

47
 : ‫خص‬FG

‫ا‬GFG NG H7FF' '6G GG7?N P6F' ‫'ض‬7G‫ل‬䐣' H‫?د‬GH ، /N‫د‬NFF.F' /N‫و‬N/F' 0'/‫ا‬6GFF ‫ا‬N7N.G.F' /GH‫ا‬FG NG ?N77F' ?‫ا‬G.7g' H‫إ‬
./‫د‬N‫ جد‬/7‫شا‬F' 7‫ا‬GF‫? أ‬G /NFF/F' 0‫ا‬.G7GF' FG /‫د‬N‫ جد‬0‫&ا‬G 7N‫طو‬. OF‫ إ‬FNN‫و‬6?F' FN‫ث‬/‫ا‬.F' .?G/ 0gG‫ش‬G.
./?7'H 0‫ا‬FN.‫ط‬. FG ‫ا‬GF ‫ا‬GF /GGG G'‫د‬G' 7..?. 0‫ا‬F‫و‬FNFH8‫ا‬FNGF' H 0‫ا‬FNFH8‫ا‬FNGF' /F&‫ ?ا‬H‫ا‬N7F' '6G NG
FNFH8‫ا‬FNG H HH'-)G3(-4-FNFH8‫ا‬FNG ?‫و‬F FG 0‫ا‬.G7G7N6/.. ‫ا‬FGG.G' /NG'7‫وغ‬NF..F' /7'7‫د‬FF H7‫ط‬.F' ‫?د‬. H FG?F' G6G NG
.‫'ء‬76.F' ‫اء‬NGNGF' FNF'‫و‬F G'7./' ?G "GNHH7GN‫ا‬GF' "N&‫ا‬.7GGF' H7GF' 0‫وجا‬G H‫ا‬G?.7'H /N‫د‬NFF. /&G‫د‬. FN. /GF..G H7‫ط‬.

]/[H‫ز‬F‫ا‬.-G4-FNFNG-2-H7‫و‬FG-7 , [Link] 0'H‫ز‬F‫ا‬.H7‫و‬FG-4-‫و‬FNG'-2 ,FNFH8‫ا‬FNG , HH'-)G3(-4-FNFH8‫ا‬FNG :/‫فت'حي‬GF' 0'GF‫ك‬F'

.HH'-4-FN8‫ا‬7G' ]1,3[

-----------------------------
------------------------------------------------------------------------------------

Résumé :

L'augmentation rapide de la résistance bactérienne aux antibiotiques traditionnels et le taux

de maladies que connait ce siècle sont tous des problèmes qui ont incité les chercheurs
organiciens à développer de nouvelles classes de composés hétérocycliques avec de nouveaux
modes d'activité.

Dans ce contexte, la famille de quinazolines et de quinazolinones sont de bonnes cibles en

raison de leur large spectre d’applications.

Dans le présent mémoire et après avoir fait un aperçu bibliographique nous nous sommes
intéressés à la synthèse du motif quinazolin-4-(3H)-one et quinazoline selon plusieurs voies.
En utilisant soit un chauffage classique ou une irradiation sous micro-onde en respectant les
critères de la chimie verte.

Mots clés : quinazolin-4-(3H)-one, quinazoline, 2-amino-4-chlorobenzoate de méthyle, 7-

chloro-2-phényle-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one, one pot

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Abstract:

The rapid rise in bacterial resistance to traditional antibiotics as well the rate of diseases
known this century are all considered as problems that have pushed organic researchers to
develop new classes of heterocyclic compounds with new modes of activity.

In this context, the quinazolines and quinazolinones families are good targets due to their
wide range of applications.

After reviewing the literature that correspond the aim of this present study, we were interested
in the synthesis of quinazolin-4-(3H)-one and quinazoline in several ways, by using either a
conventional heating or microwave irradiations that respect the criteria of green chemistry.

Keywords: quinazolin-4-(3H)-one, quinazoline, methyl 2-amino-4-chlorobenzoate, 7-chloro-

2-phenyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one, one pot