INTRODUCTION
Le phénobarbital est appelé barbiturique qui agit en ralentissant
l'activité du cerveau.
Le phénobarbital a des propriétés sédatives et hypnotiques, qui
aideront les patients à se détendre avant une intervention chirurgicale
ou à dormir. Il réduit ou contrôle également les crises ou les
convulsions, à l'exception des crises d'absence (petit mal) ( 1 , 2 ).
L'élixir oral générique de phénobarbital est disponible et contient une
grande quantité d'alcool qui peut augmenter les éventuels effets
désagréables.
L’industrie pharmaceutique propose des formes orales solides
généralement inadaptées aux besoins pédiatriques. Cela oblige les
pharmacies à préparer des gélules avec des doses correspondant à
l'âge et au poids des enfants. Une suspension peut être envisagée, mais
présente certains inconvénients pratiques ( 3 ). Pour réduire les
préparations individualisées, des liquides oraux ont été développés.
Dans le cas du phénobarbital, il existe un élixir contenant une grande
quantité d'alcool qui n'est pas recommandé aux enfants ( 4 ).
Le phénobarbital a une faible solubilité dans l'eau (1 mg/ml) mais il
est librement soluble dans l'éthanol (100 mg/ml). Sa solubilité peut
généralement être augmentée par l'ajout de solvants miscibles à l'eau.
Il a également été démontré que la stabilité du phénobarbital dans les
formulations en solution est favorisée par l'utilisation d'un solvant
mixte d'eau et de solvants génériques tels que l'alcool, le propylène
glycol, la glycérine ou le polyéthylène glycol. C’est pour cette raison
que l’alcool est souvent utilisé dans les solutions de phénobarbital.
Pour les nouveau-nés, il est nécessaire de disposer d’une forme
posologique orale liquide de phénobarbital, facile à administrer, sans
alcool. Afin d'augmenter la solubilité du phénobarbital, un système de
co-solvant sans alcool doit être créé en utilisant des mélanges de
divers co-solvants oraux. Les cosolvants sont définis comme des
solvants organiques miscibles à l'eau qui sont utilisés dans les
formulations liquides de médicaments pour augmenter la solubilité
des substances peu solubles dans l'eau ( 5 ).
L'éthanol était le solvant le plus couramment utilisé dans les
préparations orales en raison de ses excellentes propriétés de solvant
pour de nombreux médicaments non polaires ainsi que de son goût
favorable. Son utilisation est cependant souvent indésirable dans les
préparations orales destinées aux patients pédiatriques. L'éthanol
peut également accentuer le goût salin des solutés ioniques ( 6 ). Le
sorbitol, la glycérine, le propylène glycol et plusieurs polymères de
polyéthylène glycol sont des cosolvants à la fois utiles et acceptables
dans la formulation de liquides oraux. Les cosolvants sont utilisés non
seulement pour affecter la solubilité du médicament, mais également
pour améliorer la solubilité des constituants volatils utilisés pour
conférer une saveur et une odeur souhaitables au produit ( 7 ). La plus
grande limitation de la cosolvabilité est la toxicité de la plupart des
solvants miscibles à l’eau, qui ont un potentiel élevé d’augmentation de
la solubilité des médicaments. Les propriétés toxicologiques d'un
solvant qui peuvent limiter ou éliminer son utilisation dans les
formulations médicamenteuses comprennent sa toxicité générale, sa
toxicité pour les organes cibles ou son irritation des tissus. Même s'il
s'avère relativement non toxique, un cosolvant peut rarement être
administré sous forme de solvant pur ou à 100 % en raison de son
mauvais goût ou de son odeur désagréable. Bien qu'un cosolvant
puisse augmenter la solubilité du médicament, il peut également
affecter la solubilité d'autres composants polaires ou ioniques de la
formulation tels que les matériaux tampons. Les premiers travaux de
formulation utilisant la cosolvabilité impliquaient une approche
empirique pour choisir le type et la quantité de cosolvant pour un
véhicule liquide. Une amélioration de l'approche purement empirique
a été l'introduction de méthodes d'allégation qui pourraient être
utilisées pour reformuler des véhicules sur la base de données
expérimentales de formulation ou de solubilité ( 7 , 8 ).
Ce processus est connu sous le nom de co-solvant, et les solvants
utilisés en combinaison pour augmenter la solubilité du soluté sont
appelés co-solvants. Le mécanisme responsable de l’amélioration de la
solubilité par co-solvabilité n’est pas clairement compris. Il a été
proposé qu'un système co-solvant fonctionne en réduisant la tension
interfaciale entre les solutions principalement aqueuses et le soluté
hydrophobe ( 8 ). La solubilité d'une substance dans un mélange de
solvants n'est généralement pas égale à la valeur prédite sur la base de
sa solubilité dans les solvants purs. Le rapport des solvants, ainsi que
le pH, peuvent modifier la solubilité du phénobarbital. Le
phénobarbital est stable dans l'air mais se décompose par des
méthodes d'hydrolyse en uréide et diamide ( 9 ). Ces produits de
dégradation modifient la couleur de la solution de l'incolore au jaune.
Une méthode courante pour minimiser la dégradation du
phénobarbital dans les formes posologiques en solution consiste à
dissoudre le médicament dans un solvant mixte d'eau et de solvants
organiques ( 10 , 11 ).
Par conséquent, le but de la présente enquête était de préparer des
solutions buvables de phénobarbital sans alcool couvrant les doses
pédiatriques et néonatales habituelles. La présente recherche
détermine également la durée de conservation de la solution buvable
sans alcool de phénobarbital.
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MATÉRIELS ET MÉTHODES
Matériaux
Du phénobarbital, du propylène glycol, de la glycérine, du saccharose,
de la saccharine sodique, de l'acide borique, de l'acide chlorhydrique,
de l'hydroxyde de sodium, de l'acétate de sodium trihydraté, de l'acide
acétique, du méthanol, du dichlorométhane, du sulfate de sodium
anhydre et du butyl parabène ont été utilisés. Tous les produits
chimiques mentionnés proviennent de Merck (Darmstadt, Allemagne).
Tous les produits chimiques et solvants étaient de qualité analytique.
Préparation de la solution buvable
La solution buvable de phénobarbital a été préparée à l’aide d’un
simple sirop USP. Pour préparer le sirop USP, le saccharose (850 g) a
été ajouté à de l'eau purifiée et chauffé jusqu'à ce que la solution soit
claire, puis suffisamment d'eau purifiée a été ajoutée pour obtenir 1
000 ml ( 5 ).
Afin d’étudier l’effet des cosolvants sur la solubilité du phénobarbital,
un diagramme de phases ternaire a été utilisé (Fig. 1). ChiffreFigure
11montre un système ternaire de sirop USP, de propylène glycol et de
glycérine ; un composant à chacun des sommets. Les unités peuvent
être le volume, la masse ou les taupes. Dans la présente étude, puisque
tous les co-solvants sont des liquides, le pourcentage en volume a été
utilisé. Des études préliminaires ont montré que si les concentrations
de propylène glycol, de glycérine et de sirop USP étaient
respectivement comprises entre 6 et 26 %, 14 et 34 % et 0 et 20 %, le
phénobarbital pourrait être facilement dissous. Cependant, diverses
proportions de cosolvants ont été examinées pour déterminer la
solubilité maximale du phénobarbital dans les cosolvants, comme le
montre la Fig. 1. Dans chaque formulation, la quantité de
phénobarbital a été maintenue constante à une concentration de 400
mg/100 ml et les volumes des trois composants (co-solvants) ont été
modifiés pour déterminer la concentration optimale de chaque
solvant. Par exemple, au point n°14 de la Fig. 1la concentration de
glycérine était de 28 %, le sirop USP de 2 % et le propylène glycol de
10 %. Un tampon acétate de sodium trihydraté pH 4,5 a été utilisé
comme véhicule fournissant un pH des produits entre 3,3 et 3,8
environ. Parmi toutes les formulations étudiées dans le présent travail,
quatre combinaisons de cosolvants ont pu dissoudre facilement le
phénobarbital. Leurs compositions sont répertoriées dans le tableau
TableauIje.
Fig. 1
Composants co-solvants utilisés dans le développement de diagrammes ternaires de
solutions sans alcool
Tableau I
Composants solvants des solutions de phénobarbital
Cosolvants
Code de formulation dans
le schéma Propylène glycol Glycérine Sirop USP
( v / v %) ( v / v %) ( v / v %)
F 1 (14) dix 28 2
F2 ( 15 ) 12 26 2
F3 ( 24 ) dix 26 4
F4 ( 33 ) dix 24 6
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Toutes les formulations ont utilisé du phénobarbital (400 mg/100 ml), du saccharose 30
( p / p %), de la saccharine sodique 0,35 ( p / p %), du butyl parabène 0,1 ( p / p %), de
l'huile de fraise 5 ( p /p %). / p %) et tampon pH 4,5 presque 25 (% v / v ).
Dosage du phénobarbital
Le spectre ultraviolet du phénobarbital pur (obtenu par extraction) n'a
montré aucune interférence avec les produits de dégradation du
phénobarbital. Par conséquent, la concentration du médicament a été
analysée au moyen d’un spectrophotomètre ultraviolet (UV). Le
spectre de la solution de phénobarbital à pH 4,5 n'a montré aucun pic,
lorsque le pH de la solution extraite de phénobarbital a été ajusté à 9,2
par le borax, un pic est apparu à 239 nm qui a été utilisé pour la
détermination de la concentration de phénobarbital (Fig. 2).
Figure 2
Comparaison des spectres de Phénobarbital à pH 6 et à pH 9,2 (tampon borax)
Afin de déterminer la courbe d'étalonnage standard du phénobarbital,
une solution mère de 100 mg/ml de phénobarbital à pH 9,2 (tampon
borax) a été préparée. Ensuite, diverses dilutions ont été réalisées
pour préparer une série de solutions contenant du phénobarbital avec
différentes concentrations comprises entre 4 et 24 µg/ml.
L'absorbance des solutions de phénobarbital a été mesurée à une
longueur d'onde de 239 nm par spectrophotomètre UV.
Mesure de viscosité
Un viscosimètre numérique rotatif Brookfield DVLV-II a été utilisé
pour mesurer la viscosité (Pa S ) des formulations de solutions à 20–
25 ° C. La broche numéro 1 tournait à 100 tr/min.
Tests de stabilité chimique et prévision de la durée de conservation
Afin de déterminer la durée de conservation des solutions de
phénobarbital, le test de stabilité accéléré (méthode d'Arrhenius) à
haute température a été utilisé ( 12 ). Selon la technique accélérée, les
vitesses de décomposition d'un médicament en solution à diverses
températures élevées sont obtenues en traçant certaines fonctions de
concentration en fonction du temps. Les logarithmes des taux
spécifiques de décomposition sont ensuite comparés aux réciproques
des températures absolues et la ligne résultante est extrapolée à la
température ambiante. Le k 25˚ est utilisé pour obtenir une mesure de la
stabilité du médicament dans des conditions de conservation
ordinaires. À cette fin, les solutions de phénobarbital ont été
conservées à différentes températures de 40, 50, 60 et 70 °C. Afin de
déterminer la stabilité chimique des solutions de phénobarbital, à
différents intervalles de temps (0, 7, 15, 30, 45, 60, 90 et 120 jours),
des échantillons de 1 ml de solution de phénobarbital contenant 4 mg
de principe actif ont été prélevés et transférés dans un petit entonnoir
de décantation. Ensuite, 0,2 ml d'acide chlorhydrique (3 N) ont été
ajoutés à la solution.
Après cela, le médicament a été extrait trois fois avec 2 ml de
dichlorométhane. La phase dichlorométhane a été transférée dans le
tube à essai et séchée sous azote gazeux. Les échantillons séchés ont
été dissous dans 2 ml de méthanol. La solution a été diluée deux fois
avec de l'eau distillée, suivie de cinq dilutions avec du tampon borax.
L'absorption des échantillons a été déterminée par spectrophotomètre
UV à une longueur d'onde de 239 nm ( 12 , 13 ). Après détermination
de la concentration de phénobarbital dans les échantillons prélevés, le
log pour cent de médicament restant dans les solutions est tracé en
fonction du temps en jours et la pente de la ligne résultante est
calculée. Les pentes aux différentes températures sont ensuite tracées
en fonction de 1/T, et le temps à 25 °C donne la durée de conservation
du produit en jours ( 13 – 15 ).
La durée de conservation ou t 90 % peut également être calculée à l'aide
de l'équation suivante. 12.
Selon les règles de la FDA, si le produit est conservé à 40 ± 2 °C
pendant 3 mois et qu'aucune réduction de la quantité de principe actif
n'est observée, la durée de conservation du produit sera de 2 ans
( 16 ) .
Analyses statistiques
Le cas échéant, les résultats ont été évalués à l'aide d'une analyse de
variance unidirectionnelle (à l'aide de SPSS version 13), où p < 0,05 a
été considéré comme représentant une différence statistiquement
significative.
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RÉSULTATS ET DISCUSSION
D'après la fig. 1, La zone de solubilité du phénobarbital a été indiquée
pour 20 échantillons (zone hachurée). Les échantillons préparés et
conservés pendant 2 mois à 4 °C au réfrigérateur pour étudier la
croissance cristalline du médicament. Le taux de dégradation varie
avec la température. En général, le taux diminue avec la diminution de
la température. Les résultats ont montré que 15 des 20 formulations
n’ont montré aucune croissance cristalline et ont été sélectionnées
pour des études plus approfondies. Aux échantillons sélectionnés, 30
% ou 40 % de saccharose ont été ajoutés et la croissance des cristaux
et tout changement de pH des solutions ont été enregistrés. Les
résultats ont montré que les formulations F1, F2, F3 et F4 (ces
formulations portent respectivement les numéros 14, 15, 24 et 33 sur
le diagramme ternaire de la Fig. 1) n'ont montré aucune croissance
cristalline ni changement de couleur ou de pH des solutions et ont été
sélectionnés pour le test de stabilité chimique. Le phénobarbital est
stable dans l'air mais se décompose par des méthodes d'hydrolyse en
uréide et diamide ( 9 ). Ces produits de dégradation modifient la
couleur de la solution du clair au jaune. Une méthode courante pour
minimiser la dégradation du phénobarbital dans les formes
posologiques en solution consiste à dissoudre le médicament dans un
solvant mixte d’eau et de solvants organiques.
Après avoir déterminé le niveau optimal de solvants et de sirop,
d'autres matériaux ont été ajoutés aux formulations de solutions
buvables, répertoriées dans le tableauje. Pour masquer le goût
désagréable, 0,35 % de saccharine sodique et 5 % d'huile de fraise ont
été ajoutés aux solutions. Du butyl paraben a été ajouté comme
conservateur aux solutions ( 5 , 13 ).
Avant que les solutions ne soient conservées dans l'étuve, leurs
fermetures étaient fermées sous azote gazeux afin d'expulser
l'oxygène hors de la bouteille.
À certains intervalles de temps, la concentration de phénobarbital a
été mesurée dans les solutions, en utilisant la méthode UV décrite ( 9 ).
Les résultats sont donnés dans la Fig. 3. La concentration
logarithmique de phénobarbital restant dans les solutions a été tracée
en fonction du temps. Une linéarité a été observée, indiquant que la
dégradation du phénobarbital suivait une réaction de premier ordre
( 12 , 17 ).
Figure 3
Relation linéaire entre les concentrations logarithmiques de médicament restées dans
les échantillons en fonction du temps à différentes températures
A partir de ces chiffres, les constantes de dégradation, K, ont été
calculées pour différentes températures et formulations. Le moment
auquel 10 % de phénobarbital se dégrade a également été calculé et
les résultats ont été présentés dans le tableauTableauIIII.
Tableau II
Les équations de régression concernent les tracés Log K VS. 1/ T × 1000 et formulations
à durée de conservation
Code de Interception K 25 °C × t 90
Pente (°K) R2
formulation (°K) 10 4 % (années)
−5,48 ±
F1 14,51 ± 0,55 0,9999 1.22 2,41 ± 0,40
0,19
−5,50 ±
F2 13,53 ± 0,2 0,9999 1.11 2,59 ± 0,19
0,07
−5,53 ±
F3 14,73 ± 0,027 0,9995 1,39 2,07 ± 0,01
0,01
−5,51 ±
F4 14,72 ± 0,48 0,9999 1,57 1,85 ± 0,27
0,16
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En figue. 4, un tracé d'Arrhenius de la dégradation du phénobarbital
dans les solutions est donné.
Figure 4
Relation linéaire entre la constante de dégradation logarithmique et l'inverse de la
température
Dans ce graphique, la constante de dégradation ln (ln K) est donnée en
fonction de l'inverse de la température ( 12 , 13 ). La dégradation du
phénobarbital semblait assez bien suivre l'équation d'Arrhenius. A
partir de cette équation, la stabilité du phénobarbital dans la solution à
une température déterminée a pu être estimée.
D'après le tableauje, les meilleures formulations étaient F1, F2 et F3.
La durée de conservation des formulations F1 et F2 était supérieure à
2 ans (2,41 et 2,59 ans respectivement, p > 0,05) et celle de la
formulation F3 était de près de 2 ans (2,07 ans, p < 0,05). La
formulation F4 avait une stabilité minimale pour une solution buvable
(moins de 2 ans, p < 0,05).
La viscosité des formulations F1, F2 et F3 était proche de 10 à 14 Pa S
et la formulation F4 avait une viscosité plus faible (7 Pa S). De plus, la
concentration d'eau dans la formulation F4 était supérieure à celle des
autres formulations. Les résultats ont montré que la relation entre la
température et la constante de dégradation de l’équation d’Arrhenius
montre que plus la valeur de la chaleur d’activation est élevée, plus la
stabilité dépend de la température (Fig. 4). Par conséquent, l’utilité de
la relation température-dépendance repose sur les mécanismes de
contrôle de la dégradation (premier ordre). Si la dégradation de
premier ordre décrit la dégradation du phénobarbital qui est
constante dans le temps, 3,3 demi-vies doivent s'écouler avant que la
quantité de phénobarbital restant soit réduite à 10 % de sa quantité
initiale, 6,6 demi-vies pour la réduire à 1 % et dix demi-vies. vies pour
le réduire à 0,1% du montant initial. Le degré de dégradation
nécessaire dépend de la quantité initiale appliquée, de la toxicité du
produit et de la manière dont il est préparé ( 12 , 13 , 17 ).
Les figs suivantes. ((33etet4)4) illustrent la forme de ces courbes de
dégradation de premier ordre pour des valeurs de demi-vie de 120
jours. Les courbes montrent la quantité de phénobarbital restant à
différents moments. L'instabilité physique des formulations liquides
implique la formation de précipités, de polymorphes moins solubles,
l'adsorption des substances médicamenteuses sur les surfaces des
récipients, la croissance microbienne et l'apparence du produit
( 17 , 18 ). Les résultats ont montré que seules les formulations
contenant 10 à 12 % de propylène glycol, 26 à 28 % de glycérine et 2 à
6 % de sirop USP ne présentaient aucune croissance cristalline. La
stabilité chimique (durée de conservation) des formulations
sélectionnées a été étudiée à l’aide du test de stabilité accéléré
d’Arrhenius. La période stable calculée était supérieure à 2 ans
(Tableau(Tableau IIII).
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SOMMAIRE ET CONCLUSION
Technique de cosolvabilité utilisée pour augmenter la solubilité du
phénobarbital. Nos résultats ont montré que le phénobarbital peut
être facilement dissous dans les mélanges de glycérine, de propylène
glycol et d'eau sans ajout d'alcool. Les formulations contenant 10 à 12
% de propylène glycol, 26 à 28 % de glycérine et 2 à 6 % de sirop USP
ne présentaient aucune croissance cristalline. Ces solvants ont
amélioré la durée de conservation et la stabilité chimique des
formulations sans alcool de phénobarbital. La cinétique de
dégradation du phénobarbital est du premier ordre. La stabilité
chimique (durée de conservation) des formulations sélectionnées a été
étudiée à l’aide du test de stabilité accéléré d’Arrhenius. La durée de
conservation des formulations sélectionnées était supérieure à 2 ans.
Aller à:
Remerciements
Le soutien financier du conseil de recherche de l'Université des
sciences médicales de Tabriz est grandement reconnu.
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Les références
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