République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de L’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université d’Oran des Sciences et de la Technologie Mohamed Boudiaf USTO-MB

Faculté des Sciences de la Nature et de la Vie

Département du Vivant et de L’environnement

Polycopie de cours de Pharmacotoxicologie

A l’usage des étudiants de 3ème Année Licence

TOXICOLOGIE

Présentée par : Dr. TERBECHE Ryme

2021-2022
Préambule
Le cours de pharmacotoxicologie est destiné aux étudiants de troisième année Licence,
spécialité Toxicologie. C'est une introduction générale aux bases de la pharmacologie et de la
toxicologie

La pharmacotoxicologie englobe la pharmacologie et la toxicologie. La pharmacologie est

une science qui étudie les interactions biologiques du médicament, sa posologie et ses
indications thérapeutiques. Selon l’OMS, le médicament est toute substance ou produit utilisé
ou destiné à être utilisé en vue de modifier ou d'étudier un système physiologique ou un état
pathologique dans l'intérêt du sujet auquel il est administré.

Quand à la toxicologie, elle étudie les poisons, leur détection et leurs effets. Un poison est une
substance toxique, lorsqu’il pénètre dans l’organisme, par n’importe qu’elle voie et quelque
soit sa dose, provoque des troubles d’une ou de plusieurs fonctions vitales pouvant entrainer
la mort.

L’objectif du cours est de comprendre le mécanisme d’action des médicaments et d’expliquer

leurs effets thérapeutiques en particulier, seront abordées les notions de cible thérapeutique,
de pharmacodynamie et les concepts de base de pharmacocinétique.

Contenu de la matière :

[Link]

- Généralité sur les médicaments

- Origine et nature des médicaments

II. Principaux groupes des substances actives

- Antibiotiques

- Antiseptiques

- Hormones

- Vitamines

- Médiateurs chimiques

III. Pharmacocinétique

- Voies d’absorption

-Distribution, paramètres pharmacocinétiques

- Biotransformation
– Élimination

IV. Pharmacodynamique

- Notion de récepteurs

- Fixation des médicaments sur les récepteurs biologiques

- Interaction médicamenteuses aux niveaux des récepteurs

- Allergie provoquée par l’hypersensibilité aux médicaments, détermination génétique de

l’idiosynergie aux médicaments

V. Toxicité des médicaments

- Les bases chimiques de la toxicité : notions de réactivité chimiques, cibles biochimiques

- Les bases biologiques de l’adaptation aux toxiques et notions de stress

- Sources et voies d’exposition

- Concepts de danger et de risque

- Notions de seuil, dose, efficacité, toxicité

- Principaux modes d’action toxique : réactifs électrophiles, liaisons covalentes, stress

oxydant, perturbations calcique et métaboliques, interactions avec récepteurs, inflammation et
immunité.

- Principaux end point de toxicité médicamenteuse : toxicité aiguë, irritation, allergie,

Chronique, génotoxicité, cancérotoxicité reprotoxicité (fertilité et développement).

VI. Pharmacologie

- Système nerveux végétatif et périphérique

- Cardiovasculaire et rénale

- Système nerveux central

- Gastro-intestinal

- Antianémique

- Anticancéreux
 TABLE DES MATIERES

CHAPITRE I : Introduction à la pharmacologie

1. Introduction 1
2. La pharmacologie 1
3. Relation entre la pharmacologie et les autres disciplines 1
4 Les différentes branches de la pharmacologie 2
5 Biopharmaceutique 5
6 Le médicament 5
6.1 Définition 8
6.2 Les fonctions du médicament 8
6.3 Origine des médicaments……8 8
6.4 Catégorie des médicaments 8
6.5 Dénomination des médicaments 10

CHAPITRE II : LES DIFFERENTES VOIES D4ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

1. Excipient à effet notoire 12

2. Voies d’administration des médicaments 12
3. Avantages et inconvénient des voies d’administration 22

CHAPITRE III : PRINCIPAUX GROUPES DES SUBSTANCES ACTIVES

1. Les Antibiotiques 23
2. Les Antiseptiques 30
3. Les Hormones 32
4. Les Vitamines 35
5. Les Médiateurs chimiques 37

CHAPITRE IV : PHARMACOCINETIQUE, PHARMACODYNAMIQUE et INTRACTIONS

MEDICAMENTEUSES

1 Pharmacocinétique 38
1.1 Absorption 38
1.2 Distribution 43
1.3 Métabolisme 44
1.4 Elimination 46
2. Pharmacodynamique 49
2.1 Récepteurs 49
2.2 Cible moléculaire 49
2.3 Notion de Ligand 50
3. Interaction médicamenteuses d’ordre pharmacodynamique 52
4. Interaction médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique 52
CHAPITRE V : La toxicité des médicaments

1. Définition de la Toxicologie 59
2. Toxique 59
3. Xénobiotique 59
4. Origine des Xénobiotiques 59
5. Modulation des effets toxiques 60
6. Les phases du processus d’intoxication 60
7. Les facteurs qui confèrent une toxicité un médicament 61
8. Différentes catégories d’intoxications Action toxique sur les biomolécules 63
9. Les principaux End point de toxicité médicamenteuse 65

CHAPITRE VI : PHARMACOLOGIE

1. Les Anticancéreux 71
2. Les Antianémiques 82

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
 Liste des figures :
Figure 1 : les secteurs de la pharmacologie

Figure 2 : pharmacocinétique et pharmacodynamique

Figure 3 : les étapes de la genèse d’un effet

Figure 4 : les étapes de la pharmacocinétique

Figure 5: La classification des voies d’administration des médicaments

Figure 6: Les principales voies d’administration des médicaments

Figure 7 : Libération et absorption du PA dans la voie orale

Figure 8 : Impact du pH sur la solubilisation et l’ionisation

Figure 9 : Effet de 1er passage hépatique du médicament

Figure 10 : Cycle entérohépatique

Figure 11 : La voie buccale

Figure 12 : Formes galéniques de la voie parentérale

Figure 13 : Schéma global des différentes voies d’administration des médicaments

Figure 14 : Observation macroscopique et microscopique d’un Pénicillium

Figure 15 : Mécanismes d'action des antibiotiques

Figure 16 : Structure chimique des β-lactames

Figure 17 : Structure chimique de la Polymyxine

Figure 18 : Structure chimique de l’énoxacine

Figure 19 : Structure chimique des tétracyclines

Figure 20 : Synthèse des dérivés de l'acide arachidonique et mode d'action des corticoides et des
A.I.N.S

Figure 21 : Récepteurs de l'histamine

Figure 22 : Etape de la dissolution du PA

Figure 23 : Passage du PA dans le sang

Figure 24 : La phagocytose et la pinocytose

Figure 25 : Interactions pharmacodynamiques

Figure 26 : Interactions pharmacodynamiques Antagonisme

Figure 27 : Interactions pharmacodynamiques Synergie additive

Figure 28 : Interactions pharmacodynamiques Synergie potentialisatrice

Figure 29 :Toxicocinétique/Toxicodynamie

Figure 30 : Devenir et voies de pénétration des toxiques dans l’organisme

Figure 31 : Les principaux End point de toxicité médicamenteuse

Figure 32: Allergie et Allergène

Figure 33 : Allergie médicamenteuse

Liste des tableaux :
Tableau 1 : les avantages et les inconvénients des différentes voies d’administration des
médicaments

Tableau 2 : Le spectre d’activité des ATS

Tableau 3 : présentant quelques médiateurs chimiques

Tableau 4 : exemples de risque en cas d’interaction de médicaments anticancéreux avec

d’autres médicaments
Chapitre 1 : Introduction à la
pharmacologie
Polycopie de cours de pharmacologie Dr TERBECHE R.

Chapitre 1 : Introduction à la pharmacologie

1. Introduction

Les civilisations ancienne utilisaient un mélange de magie, de religion et de drogues pour

traiter les maladies et attribuaient souvent à ces drogues un pouvoir magique.

Dans l’antiquité, la plupart des médicaments provenaient de plantes et de fragments ou de

liquides d’animaux.

La connaissance des drogues a crû parallèlement à celle des fonctions du corps (anatomie,
physiologie, biochimie) et de la chimie.

Les médicaments modernes sont développés en association par les structures universitaires et
industrielles.

2. La pharmacologie

D’un point de vue étymologique, le mot pharmacologie vient du grec pharmakon qui
désigne le médicament. Elle étudie les effets des produits biologiquement actifs sur
l’organisme et la façon dont il réagit à eux.

C’est la science des médicaments, la science des «drogues» (le mot «drogue» étant pris dans
le sens large de «toute substance chimique biologiquement active»).

Objectifs:

 La mise au point, la caractérisation, l’évaluation des nouveaux médicaments (c.à.d.

la quantification de l’activité) et la comparaison avec ceux existants;
 Etablissement de règles fournissant la base d’une utilisation médicale rationnelle,
efficace et sure : la posologie, le mode d’administration, les indications cliniques,
les contre-indications et les précautions d’emploie.

3. Relation entre la pharmacologie et les autres disciplines

La pharmacologie est en relation avec toutes les branches du savoir qui concernent le soin à
l’homme et l’animal malades, c’est-à-dire:

2
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 Les disciplines scientifiques diverses comme les mathématiques, la physique, la

chimie, la botanique, et plus particulièrement certaines disciplines du fait des
applications pharmacologiques: la physiologie, la toxicologie clinique et
biologique, les biomathématiques;
 La pharmacie et toutes les disciplines, médicales et chirurgicales y compris l’art
dentaire et l’art vétérinaire.

4. Les différentes branches de la pharmacologie

La pharmacologie est une discipline très vaste, qui présente différents secteurs ou branches
qui s’intriquent entre elles; les principales sont les suivantes:

La
pharmacologie

Pharmacologie Pharmacologie Pharmacologie Pharmacologie

générale spéciale fondamentale clinique

Figure 1 :

4.1. La pharmacologie générale: elle s’intéresse aux modalités de prescription et

d’administration des médicaments ;
a. La pharmacodynamie (PD) : elle décrit ce que le médicament fait à
l'organisme : c'est l'étude détaillée de la façon dont les médicaments
agissent (l’interaction récepteur/substance active). Cette réponse est une
composante de l'effet thérapeutique recherché.
Lors de cette étape, la substance active quitte le système sanguin pour
diffuser jusqu'au site d'action dans l'organe cible et se combine avec un
récepteur, une enzyme ou une structure cellulaire quelconque pour
provoquer la réponse pharmacologique.
b. La pharmacocinétique : A pour but d'étudier le devenir d'une
substance active contenue dans un médicament dans l'organisme. Elle
comprend quatre phases, se déroulant simultanément :
 L’absorption;

3
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 La distribution;
 Le métabolisme;
 L’élimination.
RQ: La détermination des paramètres pharmacocinétiques d'une
substance active apporte les informations qui permettent de choisir les
voies d'administration et la forme galénique, et d'adapter les posologies
pour son utilisation future.

Pharmacodynamique Pharmacocinétique

Action de l’organisme sur le

Action du médicament sur
médicament: le devenir du
l’organisme
médicament dans l’organisme

Figure 2 :

c. La pharmacovigilance : C’est l’étude des méthodes de détection et de

prévention des effets indésirables.
 Effet indésirable: une réaction nocive et non voulue, se
produisant aux posologies normalement utilisées chez
l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement
d'une maladie ou la modification d'une fonction
physiologique, ou résultant d'un mésusage du médicament
ou produit.
 Effet indésirable grave: un effet indésirable létal, ou
susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une
invalidité ou une incapacité, ou provoquant ou prolongeant
une hospitalisation.

4.2. La pharmacologie spéciale: C’est l’étude des médicaments regroupés

par «classes»; il peut s’agir, en fonction d’un critère de simple commodité, d’un:
 Classement physiologique: Diurétiques, anticoagulants,
parasympatholytiques, bêta-bloqueurs.

4
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 Classement par spectre d’action: Antibiotiques,

contraceptifs oraux.
 Classement par affinité thérapeutique: Antipaludiques,
anti staphylococciques, anti-ulcéreux, anticancéreux.
 Classement par structure chimique: Benzodiazépines,
tétracyclines, phénothiazines.

4.3. La pharmacologie fondamentale: Elle utilise les méthodes de la biologie

moléculaire et de la biologie cellulaire (analyse des sites de liaisons, régulation des
transcriptions au niveau nucléaire, contrôle de la mitose ou de la mort cellulaire
programmée), ce qu’on appelle la thérapie ciblée.
Par ex, la pharmacogénétique : est l'étude de l’influence du profil génétique sur
la variabilité de la réponse à un traitement médicamenteux. Elle étudie les
perturbations génétiques sur la dynamie et la cinétique du médicament surtout sur
la phase de métabolisme.

4.4. La pharmacologie clinique: C’est d’abord l’étude des effets des

médicaments chez l’homme dans le cadre rigoureusement organisé des protocoles
d’investigation et d’évaluation d’une substance destinée à devenir un médicament
nouveau: elle concerne alors les différentes étapes de l’essai clinique du
médicament en vue de l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché ou
AMM.
C’est ensuite l’étude continue du médicament chez l’homme tout au long de sa
carrière et l’application de l’expérience acquise à son bon usage et à la
personnalisation du traitement, pour un patient donné, avec le meilleur résultat
et le risque le plus réduit d’effets indésirables.

4.5. Les autres divisions:

a. La pharmaco-thérapeutique ou la pharmacothérapie: Ou plus
simplement la thérapeutique, est l’emploi des médicaments pour traiter
les maladies, par exemple:
 Tuer les parasites;
 Atténuer les symptômes, tels que la douleur ou la fièvre;

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 Remplacer des substances absentes, ou présentes en

quantité insuffisante, telle que l’insuline chez les patients
atteints de diabète de type l.
Il est certain que la connaissance de la pharmacologie est essentielle
pour l’usage rationnel des médicaments. La connaissance de la maladie
et de sa pathologie est également nécessaire.

b. La pharmaco-épidémiologie: La pharmaco-épidémiologie examine à la

fois le bénéfice et les effets indésirables d’un médicament sur de grands
nombres d’individus (grandes populations), par exemple:
 L’étude de l’effet exercé par le large emploi des
antibiotiques dans une communauté, sur le type de
pneumonies qui s’y développent;
 L’efficacité des médicaments pour modifier le taux de
mortalité.

c. La pharmaco-économie: C’est l’étude du prix des médicaments

prenant en compte:
 Le coût financier de la maladie considérée;
 Le coût financier global du développement de la fabrication
et la diffusion commerciale du médicament.
d. La pharmacotoxicologie: Elle étudie les effets nuisibles des produits
chimiques sur les humains, les animaux, ou les plantes, y compris les
produits employés comme médicaments ou comme pesticides.

5. Les étapes de la genèse d’un effet: Biopharmaceutique

La phase biopharmaceutique comporte les étapes de la mise à disposition des principes

actifs dans l'organisme. Pour une formulation destinée à la voie orale, elle se compose de
deux phases successives : libération et dissolution. Elle précède la phase
pharmacocinétique, qui décrit ce qui se passe une fois que le produit est prêt à pénétrer
dans l'organisme.

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5.1. La libération : Lors de l'administration par voie orale d'un comprimé par
exemple, forme pharmaceutique solide, la première étape de la mise à disposition
du principe actif est sa libération. Elle diffère selon le type de formulation: pour un
comprimé, elle se fait généralement par désintégration de la forme solide, suivie
d'une désagrégation en particules de petite taille, pour faciliter la dissolution, qui est
l'étape suivante. Pour une forme gélule, cette étape se résume à l'ouverture de la
gélule. Dans le cas d'une forme suspension ou solution cette étape n'existe pas (pas
d’excipient).

5.2. La dissolution : Pour traverser les membranes biologiques ou pour être

absorbé, le principe actif doit être dispersé à l'état moléculaire, en milieu aqueux, au
site d'absorption. Lors de l'administration d'un comprimé par exemple, le tube
digestif correspond au site d'absorption, à l'intérieur duquel le principe actif doit
être solubilisé pour être absorbé.

Les étapes de la genèse d’un effet

Exposition au Réponse
médicament thérapeutique

ABSORPTION

ELIMINATION
Concentrations
Plasma

DISTRIBUTION
?
Concentrations
Biophase

PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE

Figure 3 :

6. Les étapes de la pharmacocinétique

6.1. Absorption : Etapes du devenir qui conduisent le produit administré de son
site d’administration jusqu’à la circulation générale.
6.2. Distribution : Répartition du produit administré dans l’organisme à partir de
la circulation générale.

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6.3. Métabolisme : Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques
des composés administrés essentiellement : biotransformations hépatiques.
6.4. Elimination : Ensemble des processus qui permettent aux composés
administrés de quitter l’organisme :
 Excrétion : urinaire, biliaire, salivaire, dans le lait, etc.
 Métabolisation.

Paramètres pharmacocinétiques

Etapes Paramètres PK

1 - Absorption 1 - Biodisponibilité

2 - Distribution 2 - Volume de distribution,

% de liaison aux protéines plasmatiques

3 - Métabolisme 3 - Clairance

4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie

Figure 3 :

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*MEDICAMENTS
1. Définition
On entend par médicament toute substance ou une composition présentée comme possédant
des propriétés curatives, préventives à l’égard des maladies humaines…ainsi que tout
produit administrée à l’homme ou à l’animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de
restaurer, corriger ou modifier des fonctions organiques.

2. Les fonctions des médicaments

 Fonction thérapeutique: c’est la plus habituelle ; elle peut être :
o préventive: (vaccination, contraceptif…)
o curative:
 Etiologique : le médicament s’attaque à la cause de la maladie ;
 Substitutive : il apporte l’élément manquant à l’organisme ;
 Symptộmatique: il s’attaque seulement aux manifestations cliniques de
la maladie, sans pouvoir en traiter la cause.
 Fonction diagnostique: il peut s’agir d’opacifiants radiologiques, de traceurs,
utilisés pour des explorations fonctionnelles.

3. Origine
3.1. Végétale: L’utilisation des plantes en thérapeutique (Phytothérapie) est très
ancienne. on utilise soit la plante entière, soit les produits d’extraction qu’elles
fournissent. Plante entière ou parties de plantes, généralement utilisées sous forme
de tisanes:
 Menthe (feuille) : sédative
 Bourdaine (écorce) : laxatif
 Eucalyptus (feuille) : antiseptique
 Réglisse (racine) : diurétique
Produits d’extraction de plantes : Obtenir ces produits nécessite d’utiliser des
méthodes pour les extraire de la plante, les isoler puis les purifier.
 Alcaloïdes : Substances organiques azotées comme :
 La quinine : extraite de l’écorce de quinquina
 La morphine : extraite de la capsule du pavot à opium

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 La cocaïne : extraite des feuilles de coca

 Hétérosides comme la digitaline extraite de la feuille de digitale..

3.2. Animale: Hormones Ex: l’insuline, enzymes Ex: alpha-amylase, extraits de

sang humain. Ex: fibrinogène.

3.3. Synthétique: C’est la principale source de production des médicaments

modernes.
 Soit par synthèse totale, exemple: ACIDE ACETYL SALICYLIQUE,
CHLORAMPHENICOL.
 Soit par hémi-synthèse : d’origine naturelle qui subit des transformations:
molécule efficace, exple: certaines pénicillines

3.4. Biogénétique: On utilisant les méthodes de "génie génétique", on peut

fabriquer des substances naturelles polypeptidiques présentant toutes les
caractéristiques de leur modèle humain. Ex :
 Des hormones (hormone de croissance, l’insuline) ;
 Des facteurs de croissance hématopoïétiques ;

3.5. Microbiologique : Il s’agit essentiellement de :

 Vaccins obtenus à partir de bactéries ou de virus. Ex: Vaccin BCG (contre
la tuberculose), vaccin antigrippal ;
 Certains antibiotiques comme la pénicilline, obtenue à partir de la culture
de champignon du genre Pénicillium ;

3.6. Minérale: Ce sont souvent des produits minéraux naturels employés comme
principes actifs ou excipients de médicaments (Eau, Talc, Argiles, Bicarbonate de
sodium, Sulfate de magnésium).
Ex de médicament à base d’argile : Simiticone (Smecta*).

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4. Catégorie des médicaments

Les médicaments peuvent être classés en plusieurs catégories :

4.1. Médicaments officinaux: sont les médicaments que le pharmacien doit

détenir dans son officine, et dont les caractéristiques sont décrites dans un livre
qui a force de loi, la pharmacopée européenne, autrefois appelé : codex.
4.2. Médicaments magistraux: il s’agit de médicaments destinés à un seul
malade, dont la composition est indiquée par le médecin et qui sont préparés
extemporanément (pas de préparation à l’avance) par le pharmacien.
4.3. Les préparations hospitalières: Elles correspondent à des médicaments
préparés sur prescription médicale hospitalière, à l’avance ou extemporanément,
dans le cas ou il n’existe pas de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée.
Ces médicaments sont préparés dans la pharmacie de l’établissement de santé et
sont uniquement destinés à être délivrés dans cet établissement à un ou plusieurs
malades, qu’ils soient hospitalisés ou non, exemple: les anticancéreux.

5. Dénomination des médicaments

Chaque médicament fait l’objet d’une dénomination ; On peut distinguer :

5.1. La dénomination scientifique ou chimique : répondant à la nomenclature

internationale mais souvent trop compliquée pour être utilisée en pratique
quotidienne.
Ex : Acide acétyl salicylique ;
5.2. La dénomination commune internationale (DCI) : attribuant à chaque
principe actif un nom simple et utilisable dans tous les pays (proposition de
l’OMS).
Ex : Aspirine ;
5.3. La dénomination commerciale ou spéciale : (Spécialité pharmaceutique),
c’est le nom de marque déposée par le fabriquant. Ils sont généralement rédigés en
lettres majuscules.
Ex : CATALGINE® .

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6. Prescription des médicaments

Prescrire un médicament est un acte médical qui consiste en la rédaction d’une ordonnance,
indispensable et obligatoire à la délivrance par le pharmacien de médicaments contenant des
substances vénéneuses :

 Liste I (ancien tableau A) = Médicaments toxiques

 Liste II (ancien tableau C) = Médicaments dangereux
 Liste III Stupéfiants (ancien tableau B) = Médicaments toxicomanogènes

L’ordonnance doit être écrite lisiblement et doit être établie sur papier à en-tête précisant le
nom et l’adresse du médecin.

Elle doit comporter : la date, le nom, le sexe et l’âge du patient, les noms des médicaments, la
posologie, le mode d’administration, la durée de traitement pour chaque médicament et la
signature du médecin.

12
Chapitre 2 : Les différentes Voies
d’administration des médicaments
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Chapitre 2 : Les différentes Voies d’administration des

médicaments

1. Introduction

Un médicament est un mélange de substance qui contient un principe actif mélangé avec des
excipients, Les excipients permettent d'administrer le médicament, ils vont également
conditionner le médicament. En principe, ils n'ont pas d'activité propre.

Médicament va s'attribuer soit au principe actif seul ou le mélange du principe actif et des
excipients.

La galénique est la science et l’art de conserver et de présenter les médicaments, de la

manière la plus adaptée à leur mode d’administration, avec la garantie d’un dosage précis,
d’une stabilité satisfaisante et d’une utilisation simple permettant l’observance d’un
traitement…

Excipient à effet notoire :

 Acide benzoique → peut augmenter le risque de jaunisse chez le nouveau ne.

 Ethanol → dangereux chez les personnes souffrant de maladie du foie,

d’alcoolisme, d’épilepsie, les femmes enceintes et les enfants de moins de 12 ans.

 Sulfites → réactions allergiques, bronchospasmes.

2. Voies d’administration des médicaments

 Voies sans effraction :

o Voies entérales : voie orale, voie sublinguale, voie rectale

o Voies locales (œil, oreille, peau, ...)

 Voies avec effraction :

14
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o Voies parentérales voie veineuse, voie musculaire, voie sous cutanée, voies
locales (articulaire, thécale (une injection intrathécale est une injection qui
se fait à l'intérieur d'une enveloppe de protection).

Explication : Très globalement, on a l’habitude de séparer les voies d’entrée des

médicaments qui ne touchent pas à l’intégrité des barrières de l’organisme, qui empruntent
des cheminements ne nécessitant pas d’effraction et celles qui inversement traverse les
frontières naturelles délimitant l’individu au moyen d’une effraction de la barrière naturelle
constituée par la peau, les muqueuses.

Les voies sans effractions concernent essentiellement les différents étages du tube digestif et
vont utiliser les capacités d’absorption de ce dernier.

La voie la plus utilisée concerne le passage à travers la muqueuse gastro-intestinale qui est
normalement le lieu de résorption des substances nutritives de l’alimentation et qui dispose
d’équipements enzymatiques orientés dans ce sens. Il s’agit d’une muqueuse, donc d’un tissu
vascularisé, de très grande surface si l’on tient compte des replis villositaires,

D’autres zones du tube digestif sont également utilisées et présentent des propriétés
spécifiques, qu’il s’agisse de l’extrémité orale ou de l’extrémité anale,

Dans tous les cas, le passage médicamenteux se fera sans effraction,

A coté du tube digestif, la surface cutanée représente une zone de grande dimension et qui est
aussi perméable à un certain nombre de substances,

Cette perméabilité est sélective mais bien réelle et les progrès récents de la galénique ont
permis de l’utiliser de façon tout à fait intéressante,

La voie pulmonaire est naturellement ouverte aux substances gazeuses et volatiles, elle est
utilisée depuis très longtemps, dans le cadre de paratiques différents, en particulier pour
l’absorption des composants de la fumée de tabac…

Lors de l’opportunité de pratiquer des soins médicamenteux dans des zones locales facilement
accessibles, des voies directes, dites locales ont pu être utilisée, voie cutanée lorqu’il s’agit
non plus d’utiliser la peau comme zone de transfert mais qu’il faut la traiter en tant qu’organe
malade, voie oculaire aussi par exemple,

15
Polycopie de cours de pharmacologie Dr TERBECHE R.

Dans tous ces cas, il s’agit de zones directement accessibles,

A coté de ces voies que l’on pourrait qualifié de naturelles, il est possible d’introduire de
façon plus brutale et agressive des médicaments dans l’organisme en les déposant directement
dans un tissu, une cavité après avoir rompu l’intégrité de l’enveloppe corporelle,

C’est le cas lorsqu’on dépose le médicament dans la profondeur du derme, dans une veine,
dans un muscle,

C’est également le cas lorsqu’on dépose un médicament pour une zone très limitée, pour une
action locale mais que cette zone n’est pas accessible normalement, cest par exemple le cas de
l’administration intra-articulaire,

Figure 5: La classification des voies d’administration des médicaments

16
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Figure 6: Les principales voies d’administration des médicaments

2.1. Formes orales : (la voie orale):

2.1.1. Formes pharmaceutiques destinées à la voie orale
 Formes solides
o Comprimé (classique, effervescent….)
o Capsule
o Gélule
o Granule
o Sachet
 Formes liquides
o Sirop
o Suspension
o Ampoule buvable
o Gouttes buvables
o Emulsion

*l’Absorption par Voie orale: *Pour être absorbé un médicament doit être solubilisé :

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Figure 7 : Libération et absorption du PA dans la voie orale

Figure 8 : Impact du pH sur la solubilisation et l’ionisation

 Forme non ionisé liposoluble passage à travers la membrane

 Forme ionisé hydrosoluble passage avec l’eau

2.1.2. Forme à libération différée : moment de libération différente forme

conventionnelle :
a. Forme galénique gastro-résistantes :
 Protection dégradation acidité gastrique
 Protection de la muqueuse gastrique
b. Forme à libération modifiée (LM)

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c. Forme à libération prolongée (LP)

2.1.3. La voie entérale : orale : Premier passage hépatique :

 Existe pour la plupart des médicaments
 Captage du PA par les hépatocytes
o Réaction enzymatique
 Quantité dans circulation sanguine diminuée

Effet de 1er passage

Elimination dans la paroi intestinale :

« Premier passage » (métabolisme), excrétion (P-gp)

Veine porte Circulation

FOIE générale

Intestin
Elimination hépatique
« Premier passage »

Elimination intestinale 17

Figure 9 : Effet de 1er passage hépatique du médicament

19
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Cycle entérohépatique

Foie

Veine porte
Estomac

Voies biliaires

18

Figure 10 : Cycle entérohépatique

2.1.4. Facteurs de variation de la cinétique d’absorption digestive :

 Facteurs pathologiques :
o Maladies gastro-intestinales
o Insuffisance cardiaque ( flux sanguin)
o Traitements (ex. morphine : interaction directe sur le PA
dans la lumière du TD)
 Alimentation :
o Viscosité du bol alimentaire
o Modification du pH
o Composition du repas (rôle des lipides)

2.2. La voie buccale : 2 types d’absorption :

 Voie sublinguale : PA sous la langue, richement vascularisée
 Voie perlinguale : PA absorbé par la muqueuse de la langue et
l’intérieur des joues)

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Figure 11 : La voie buccale

2.3. La voie rectale :
 Obtention d’un effet local
o Constipation
o Hémorroïdes
 Obtention d’un effet systémique
o Fièvre
o Prévention des convulsions chez l’enfant
 Formes pharmaceutiques
o Suppositoires (action locale ou générale)
o Pommade (action locale)
 Lavement (action locale ou générale)

2.4. La voie pulmonaire :

 Paroi de la muqueuse très mince (< 1µm )
 Surface d’échange importante (100 à 200 m²)
 Vascularisation et débit sanguin élevés  bonne voie de résorption
Exemples de dispositifs :
 Aérosol-doseur pressurisé
 Inhalateur à poudre sèche
 Nébuliseur
2.5. Voie cutanée : action peut être : locale, régionale, systémique
 Formes liquides : lotions, liniments (onguents, …)
 Formes semi-épaisses : crèmes, pommade, gels, ….
 Dispositifs transdermiques : patchs : support adhésif portant une
compresse imprégnée d’un composé capable de pénétration

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transcutanée, importante diffusion systémique, utilisé dans le cas du

sevrage tabagique, antalgique, …
2.6. Voie parentérale :
 Différentes formes :
o Les solutions
o Les émulsions
o Les suspensions
o Les formes solides (poudre injectables)
 Différentes voies :
o Intraveineuse IV
o Intramusculaire IM
o Sous-cutanée SC

Figure 12 : Formes galéniques de la voie parentérale

En général :

Le choix de la forme galénique ca dépendre de la voie d’administration (VA) et de l’action

attendue mais aussi des propriétés physicochimique du PA, mais du souhait d’atteindre un site
spécifique de l’organisme (ciblage du médicament).

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Figure 13 : Schéma global des différentes voies d’administration des médicaments

 Action thérapeutique attendu :

-Action locale : par exemple la désinfection d’une plaie superficielle par un

médicament antiseptique Forme galénique= solution d’antiseptique à usage externe

-Action systémique : le PA doit atteindre différentes parties de l’organisme, par

exemple le traitement de l’hypertension artérielle Forme galénique : comprimé de PA
administré per os (voie rectale, orale, sublinguale).

 Propriétés physico-chimiques du PA :

-Stabilité : en fonction de la VA : le PA va dans des milieux physiologiques

exemple : les liquides du tube digestif (pH, enzymes…) Stabilité du PA dans ces milieux ?
Dégradation du PA avant d’avoir agit ?il faut une forme galénique protégeant le PA

-Franchissement des barrières biologiques : les propriétés du PA lui permettent-il

de franchir les barrières biologiques pour arriver en concentration suffisante au site
d’action ?il faut une forme galénique aidant au franchissement des barrières.

 Ciblage du médicament : conduire le PA jusqu’au site spécifique d’action.

 Autres paramètres influant le choix de la forme galénique :

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-le confort du patient : faciliter, diminuer le nombre de prises.

-l’âge des patients : enfants, personne âgées, ….

3. Les avantages et les inconvénients des voies d’administration :

Le tableau suivant montre les avantages et les inconvénients des différentes
voies d’administration des médicaments
Tableau 1 : les avantages et les inconvénients des différentes voies
d’administration des médicaments

Voie Avantages Inconvénients

d’administration

 Prise facile par le malade  Altération du PA par les

Voie orale
 Bon passage du médicament dans le sang sécrétions gastriques et
(au moins 50%) intestinales
 Pas d’altération du PA par les sécrétions  Risque d’introduction de
Voies
gastriques et intestinales germes pathogènes dans
parentérales
 Pas de premier passage hépatique l’organisme
 Absorption très rapide, utilisable en  Faible quantité du PA
Voie perlinguale :
urgence administrable
résorption
 Pas de destruction par les sécrétions  Résorption irrégulière
sublinguale
digestives
 Pas de premier passage hépatique
 Absorption rapide  Irritation de la muqueuse
Voie rectale
 Facilité de l’emploi chez l’enfant rectale
 Pas de destruction par les sécrétions  Quantité limitée de produit
digestives que l’ont peut administrer :
chez l’adulte pas de
suppositoire à3gr
 Pas de destruction par les sécrétions  Réactions allergiques
Voie percutanée
digestives  Absorption modifiée en
 Pas de premier passage hépatique fonction de l’état de la peau
Voie pulmonaire  Action locale ou générale en fonction de la  Muqueuse fragile
taille des particules  Résorption irréguliére

24
Chapitre 3 : Les principaux groupes des
substances actives
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Chapitre 3 : Les principaux groupes des substances actives :

1- les Antibiotiques « ATB »

1. Définition

L’origine du mot antibiotique vient du grec anti : « contre », et bios : « la vie ».

Une substance antibiotique est un « médicament » qui a pour effet soit d'empêcher la
prolifération des bactéries (ce fut le cas du premier découvert, la pénicilline), soit de les tuer
de façon ciblée.

On parlera selon le cas d'antibiotiques "bactériostatiques" ou "bactéricides". Le but de tout

traitement antibiotique est d'aider le système immunitaire dans sa lutte contre les bactéries.
Dans tous les cas c'est le système immunitaire qui finira de débarrasser l'organisme malade
des dernières bactéries.

2. Historique

Le premier antibiotique découvert fut la Pénicilline en 1928 par le Dr A. Fleming. Il provient

de la moisissure pénicillium. Cette découverte majeure, une des plus importantes du 20ème
siècle, permettra quelques années plus tard (en 1940) la mise sur la marché de l'antibiotique
pénicilline (pénicilline G) qui permettra de sauver des millions de vies.

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Figure 14 : Observation macroscopique et microscopique d’un Pénicillium

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3. Les modalités d’action des ATB

• Action sur la paroi des bactéries

• Action sur la membrane des cellules

• Action sur l’ADN

• Action sur la synthèse protéique

Figure 15 : Mécanismes d'action des antibiotiques

3.1. Action sur la paroi des bactéries

Les antibiotiques prennent pour cible des enzymes intervenant dans la synthèse de la paroi
bactérienne. Cela entraîne la destruction des bactéries existantes.

Les β-lactames sont les principales enzymes intervenant dans ce mode d’action.

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Figure 16 : Structure chimique des β-lactames

3.2. Action sur la membrane des cellules

L’antibiotique a des propriétés de surfactant* qui lui permettent de s’insérer parmi les
phospholipides de la membrane externe. Cela perturbe la perméabilité membranaire qui
augmente de façon anormale. La diffusion de substances hydrosolubles hors de la bactérie est
alors possible, ce qui entraîne sa destruction.

Les polymyxines agissent selon ce mode d’action.

Figure 17 : Structure chimique de la Polymyxine

3.3. Action sur l’ADN

L'antibiotique va se fixer sur l'ADN et empêcher la progression de l'ADN polymérase. Cela

inhibe la réplication de l'ADN, indispensable à la formation de nouvelles bactéries, ainsi que
la transcription.

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Les fluoroquinolones agissent suivant ce mode d'action (ex : énoxacine).

Figure 18 : Structure chimique de l’énoxacine

3.4. Action sur la synthèse protéique

Différentes classes d’antibiotiques agissent en interférant avec la synthèse protéique

bactérienne, et l’une des trois étapes principales de la traduction :

• L’initiation

• L’élongation

• La terminaison

Les tétracyclines (auréomycine) et les macrolides (érythromycine) agissent suivant ce mode

d’action.

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Figure 19 : Structure chimique des tétracyclines

4. Les résistances aux antibiotiques

• Résistance naturelle : toutes les souches d’une même espèce sont résistantes. On
rencontre ce type de résistance chez les souches sauvages, n’ayant jamais été en
contact avec un antibiotique.

• Résistance acquise : la résistance acquise survient lorsque quelques souches d’une

même espèce normalement sensibles deviennent résistantes.

5. Modalité de résistance chez la bactérie

• Le brouillage : la bactérie synthétise des protéines qui peuvent séquestrer

l’antibiotique ou le dégrader pour le rendre inoffensif (hydrolases, transférases...). Ce
brouillage peut se faire à l’extérieur (bêta-lactamase sur les antibiotiques de la famille
des pénicillines) de la cellule, comme à l’intérieur.

• Le camouflage : la bactérie peut modifier la cible de l’antibiotique. Celle-ci n’est plus

reconnue et devient insensible à l’antibiotique.

• Le blindage : la bactérie empêche l’accès de l’antibiotique aux cibles intracellulaires,

par :

- Modification de la perméabilité membranaire;

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- Mise en place d’un système d’expulsion de l’antibiotique. Une pompe

membranaire refoule l’antibiotique qui entre dans la cellule.

• L’esquive : la bactérie substitue une autre molécule à la cible. L’antibiotique, en se

fixant sur ce leurre, ne remplit pas son rôle.

• La constitution en biofilm.

6. Les paramètres d’activité d’un antibiotique

• Le spectre d’activité: C’est l’ensemble des germes sur lesquels l’ATB exerce son
action : bactériostatique ou bactéricide. Il traduit l’activité de cet ATB. On parle de
spectre : très large – large – moyen – étroit.

• La concentration minimale inhibitrice (CMI):concentration minimale inhibitrice. La

plus faible quantité d’ATB permettant d'inhiber (bactériostase) totalement la
multiplication bactérienne, après 18 à 24 heures de contact à 37 °.

• La concentration minimale bactéricide (CMB):La plus faible concentration d’ATB

permettant de détruire (bactéricidie) 99,9 % des bactéries après 18 à 24 heures de
contact avec l'antibiotique.

• Le temps d’antibiotique utile

7. Sensibilité de la bactérie aux ATB

CMI : concentration minimale inhibitrice

La plus faible quantité d’ATB permettant d'inhiber (bactériostase) totalement la

multiplication bactérienne, après 18 à 24 heures de contact à 37 °.

CMB : concentration minimale bactéricide.

La plus faible concentration d’ATB permettant de détruire (bactéricidie) 99,9 % des bactéries
après 18 à 24 heures de contact avec l'antibiotique.

L’ATB est actif soit par : bactériostase ou bactéricidie.

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8. Durée De Traitement

• Généralement de 5 à 10 jours, parfois monodose ou parfois plus long. Selon la

pathologie une bi ou trithérapie peut être mise en place.

9. Choix de l’antibiothérapie

Il est défini en fonction :

• Du spectre d’action de l’ATB,

• Du patient (état pathologique : hypersensibilité à une molécule, insuffisance

rénale…et physiologique : âge, grossesse, allaitement, …),

• De sa voie d’élimination (hépatique, biliaire, rénale, …),

• De sa résistance,

• Des ses effets indésirable.

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2-Les antiseptiques (ATS)

1. Définition :
Préparations ayant la propriété d'éliminer ou de tuer les microorganismes ou d'inactiver les
virus sur des tissus vivants (peau saine, muqueuses, plaies). Les préparations antiseptiques
sont présentées dans leur forme d'utilisation et sont utilisées telles quelles sauf exception
justifiée et autorisée. Elles présentent une activité antibactérienne, antifongique, antivirale.
La destination d'emploi des préparations antiseptiques est précisée : peau saine, muqueuses,
plaies, ainsi que la durée d'application nécessaire à l'obtention de l'activité.
En fonction de l'indication, l'inactivation par d'éventuelles "substances interférentes" ainsi que
les incompatibilités sont indiquées.
Elles n'altèrent pas les tissus sur lesquels elles sont placées (tolérance).

2. Modes d'action des antiseptiques

Les antiseptiques sont capables de:
- inhiber la croissance des micro-organismes (bactériostase, fongistase, virustase).

- avoir une action létale (bactéricidie, fongicidie, virucidie, sporicidie).

- certains antiseptiques présentent ces deux modes d’action en fonction des doses.

- d’autres ont toujours une action létale ou toujours une action bactériostatique ou
fongistatique quelle que soit la concentration utilisée.

Les antibiotiques agissent en provoquant des:

- atteintes membranaires ;

- blocages des enzymes, des protéines, ect ... ;

- Coagulation des constituants intracellulaires.

3. Quelques exemples d’ATS:

❖ Produits chlorés: agissent en détruisant les protéines au niveau membranaire et

chromosomique.

❖ Produits iodés: agissent par destruction des protéines enzymatiques et membranaires.

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❖ Biguanides: à faible dose, ils causent la destruction de la membrane plasmique. A forte

dose, ils causent une précipitation des protéines et acides nucléiques.

4. Principales familles des antiseptiques :

➢ Les antiseptiques majeurs (exp : dérivés iodés, dérivés chlorés, les alcools).
➢ Les antiseptiques intermédiaires et les antiseptiques mineurs (Ammonium quaternaires,
acide borique, acide salicylique, dérivés métallique).
➢ Les antiseptiques à déconseiller (dérivés mercuriels).
➢ Les produits considérés à tort comme antiseptiques (peroxyde d’hydrogène, colorant,
ether).

5. Spectre d’activité des ATS :

Le tableau suivant montre le spectre d’activité des ATS

Tableau 2 : Le spectre d’activité des ATS

familles Spectre d’activité

Gram+ Gram - Mycobactéries Levures Moisissures Virus nus Virus Spores
enveloppés
Alcools + + + +/- +/- +/- +/- -
Aldehydes + + + + + + + +
Ammoniums + +/- - + + +/- +/- -
quaternaires
Biguanides + + +/- + +/- +/- +/- -
Halogènes + + + + + + + +
chlorés et iodés
Oxydants : + + + + + + + +
désinfectants

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3- Les hormones :

1. Les traitements des maladies perturbant nos hormones

Les traitements des maladies hormonales ont pour objectif de corriger les anomalies de
fonctionnement des glandes endocrines et d’obtenir un retour à des taux normaux des
hormones dans le sang.

Prescrits à posologie adaptée, les médicaments entraînent une amélioration progressive et

durable de la qualité de vie, faisant disparaître les symptômes associés aux troubles
hormonaux. Arrêtés sans avis médical, leur interruption provoque le plus souvent le retour des
symptômes.

Les effets indésirables rapportés aux médicaments dépendent des : molécules prescrites, des
médicaments associés et de leurs prises régulières ou non.

En fonction de leur mécanisme d’action, les médicaments des maladies hormonales se

classent en quatre groupes :
 Les médicaments de substitution,
 Les médicaments de stimulation,
 Les médicaments freinateurs,
 Les médicaments à visée symptomatique.

1.1. Les médicaments de substitution

(Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme).

Lorsqu’une glande endocrine ne produit pas assez d’hormone, il existe donc un déficit
hormonal qu’il est donc légitime de compenser pour revenir à une situation normale et
physiologique. C’est le cas fréquemment rencontré lorsqu’il existe une hypothyroïdie ou bien,
quand il existe un diabète de type 1 lié à une carence quasi-absolue en insuline ou bien encore
une insuffisance surrénale lente.

Les médicaments de substitution sont donc des médicaments qui se substituent

physiologiquement aux hormones déficitaires.

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En règle générale, la dose administrée chaque jour est fixe et correspond aux besoins du
patient. Cette dose varie d’une personne à l’autre, selon :- sa corpulence (sa masse corporelle,
exemple : une patiente pesant 55 kg en hypothyroïdie, aura besoin vraisemblablement de 75
microgrammes de Lévothyroxine alors qu’une patiente du même âge mais pesant 85 kg aura
plus besoin de 125 microgrammes !), son âge et son profil hormonal et éventuellement les
médicaments associés.

1.2. Les médicaments de potentialisation ou de stimulation

(Il y a production mais insuffisante).

Lorsque l’activité d’une hormone produite par une glande endocrine s’avère insuffisante,
voire inappropriée (instable), il faut proposer un traitement stimulant hormonal visant à
corriger ce désordre.

L’exemple le plus parlant concerne le diabète de type 2, ou encore appelé diabète de la

maturité. Les patients continuent à produire de l’insuline mais cette production est inadaptée
et conduit à la survenue d’épisodes de plus en plus fréquents d’hyperglycémies. Pour
contrôler ce désordre hormonal, les cliniciens disposent de plusieurs types de médicaments de
stimulation de la production de l’’insuline.

Enfin, pour répondre plus particulièrement à la demande des femmes et notamment celles
ménopausées qui n’arrivent pas à stabiliser leur poids, voire à maigrir, certains médecins
n’hésitent pas à proposer des acides aminés destinées à stimuler la production d’hormones
sensées réduire les cellules graisseuses.

1.3. Les médicaments à visée symptomatique

(Molécules chimiques ou naturelles, pour la correction des troubles hormonaux).

Les désordres hormonaux sont le plus souvent découverts à l’occasion de symptômes

d’apparition récente, comme par exemple un amaigrissement important malgré une
alimentation normale ou bien encore, des ongles cassants avec une chute inquiétante des
cheveux. Parfois, les symptômes sont moins évocateurs d’une maladie hormonale, comme par
exemple une fatigue persistante à cause du surmenage ou bien une prise de poids progressive

37
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associée à une alimentation trop riche ou encore un sommeil perturbé.

Ces symptômes, qu’ils soient liés ou non à une maladie hormonale, sont souvent invalidants.
Pour soulager le patient le médecin fait appel à des molécules chimiques ou naturelles.
Par exemple, des fourmillements des mains pourront être traités par des cures de magnésium
alors que des crampes des jambes chez un diabétique connu seront traitées par un médicament
spécifique, comme la gabapentine.

En principe, dans le cadre des désordres hormonaux, ces médicaments à visée symptomatique
sont prescrits jusqu’à la correction des troubles hormonaux.

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1. Définition
Les compléments alimentaires comprennent principalement des vitamines, des sels minéraux,
des anti-oxydants qui se présentent sous la forme de gélules, capsules, ampoules ou tisanes.

Leur but est de combler une carence induite par une alimentation déséquilibrée. En effet, une
alimentation équilibrée doit fournir à l'organisme tous les nutriments nécessaires à son bon
fonctionnement. Mais l'alimentation entraîne parfois des carences en calcium, fer,
magnésium, vitamine D, fibres... qui peuvent être comblées par les compléments alimentaires.

2. Effets secondaires

Les gélules de compléments alimentaires et de vitamines, consommées en trop grandes

quantités sans avis médical, car vendues sans ordonnance peuvent avoir des effets
secondaires.

Ces produits sont soumis à des doses journalières à ne pas dépasser. Les apports journaliers
recommandés, AJR, doivent être respectés.

Aucun complément alimentaire ne remplace les vitamines contenues dans les fruits et
légumes : manger une orange apporte suffisamment de vitamine c que prendre un comprimé
de VIT C.

Certains compléments alimentaires sont contre-indiqués avec certains médicaments. La vit C

n'est pas indiquée avec les anticoagulants.

3. Personnes nécessitant un apport de vitamine

 Enfants et adolescents : Les enfants et adolescents en période de croissance peuvent
présenter un risque de carence en VITD.
 Femmes en âge de procréer : La carence en VIT B9, encore appelée acide folique,
fréquente chez les femmes enceintes, est prévenue par la supplémentation en acide
folique dès le désir de grossesse. Un traitement d'acide folique permet de diminuer les
risques malformations neurologiques du fœtus. Une carence en folates ou Vitamine B9
peut provoquer un défaut de fermeture du tube neuronal du fœtus.
 Personnes âgées : Les personne âgées, peuvent avoir un taux de vit D abaissé, surtout
en cas de dénutrition.

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 Végétaliens : Les personnes ne mangeant aucun produit d'origine animale ou des

produits qu'ils produisent, comme les œufs par exemple. peuvent présenter des
carences vitaminiques.
 Personnes suivant des régimes : Les personnes suivant un régime trop restrictif,
comme au cours d'un jeûne, peuvent avoir des carences vitaminiques.

4. Quelques enquêtes
 Enquête Suvimax : L'enquête [Link] de 2004, Suppléments en Vitamines et
Minéraux Antioxydants, a montré que la consommation de 5 fruits et légumes par jour
permettait d'apporter suffisamment de vitamines et sels minéraux, réduisant ainsi le
risque de cancers et la mortalité globale chez les hommes.
 Etude américaine : L'étude Select, Essais de prévention du cancer par le sélénium et
la vitamine E, révèle les dangers pour la santé d'une supplémentation en vitamines.
Cette étude a permis de suivre depuis 2001, plus de 35.500 hommes issus de trois
pays, les Etats-Unis, le Canada et Porto Rico. L'étude a mis en évidence une
augmentation de 17% du risque de cancer de la prostate ont été constaté.

5. Conseils de prudence :
 Prendre l'avis de son médecin ou d'un spécialiste si vous consommez des compléments
alimentaires pendant plusieurs mois ou années.
 Ne pas prendre trop de vitamines ou de compléments alimentaires à la fois : certaines
associations ne sont pas recommandées, comme celles de la VIT C et du fer.
 Ne prenez pas de compléments alimentaires sur une trop longue période ni en trop
grande quantité.
 Respecter les apports journaliers recommandés, AJR.
 Certains compléments alimentaires sont contre-indiqués avec des médicaments,
comme par exemple la Vitamine E et les anticoagulants.
 Vérifiez sur les étiquettes les quantités de chaque produit et leur proportion par rapport
aux apports journaliers recommandés (AJR).
 Ces produits devraient être réservés à certaines indications médicales précises,
notamment chez des personnes ayant un régime très restrictif.


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5. Les médiateurs chimiques

1. Définition

 Substance synthétisée par une cellule exemple : cytokine, prostaglandine, intervenant

dans un processus de l’organisme (l’inflammation, conduction nerveuse), certains
sont :

o Contenus dans les cellules avant leur activation,

exemple :l’Acetylcholine :neurotransmetteur /neuromédiateur : contenu dans
les terminaisons des cellules nerveuses et favorisent la transmission de l’influx
nerveux.

o D’autres ne sont fabriqués qu’en ces de besoin, exemple : les cytokines :

protéines sécrétées par certaines cellules (lymphocytes, monocytes ou
macrophages) et participent à la régulation du système immunitaire , d’autres
médiateurs circulent dans le milieu extracellulaire, exemple : du complément,
système enzymatique présent dans le sérum sanguin et jouant un role essentiel
dans les réactions de défense de l’organisme.

 Lors de l'introduction d'un pathogène dans l'organisme, des cellules de l'immunité

innée résidentes des tissus (macrophages, cellules dendritiques et mastocytes)
produisent des médiateurs chimiques qui déclenchent et stimulent la réaction
inflammatoire. Ce sont ces médiateurs qui sont responsables des manifestations
caractéristiques de l’hypersensibilité et de l'inflammation : augmentation de la
perméabilité vasculaire, vasodilatation, fièvre et douleur.

 Substances provenant du plasma ou des cellules et intervenant dans tous les

stades de l’inflammation. Il existe:
 Médiateurs d’origine plasmatique présents dans le plasma sous forme de
précurseurs qui doivent être activés (par protéolyse) pour acquérir leurs
propriétés.

 Médiateurs d’origine cellulaire qui sont soit préformés et séquestrés dans des granules
intracellulaires (le stimulus inflammatoire entraîne la dégranulation). Soit: synthétisés
de novo.

 Les médiateurs exercent leur action en se fixant à des récepteurs membranaires des
cellules cibles:

41
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 Un médiateur peut déclencher la libération d'autres médiateurs par les cellules

cibles et qui agissent de façon synergique ou antagoniste.
 l'activation de divers médiateurs peut se répéter au cours du processus
inflammatoire, entrainant des mécanismes d'amplification ou de résistance à
l'action médiatrice initiale.
 La régulation du déroulement de la réaction inflammatoire implique que les
médiateurs sont rapidement inactivés par un ou plusieurs inhibiteurs.

 L'histamine est un médiateur chimique qui provoque des réactions allergiques
caractérisées par la bronchoconstriction, vasodilatation, hypotension, rougeur,
chaleur, douleur.
 Au niveau de l'organisme humain, deux types de récepteurs histaminiques
existent:
 - Récepteur H1: peau, voies nasales et respiratoires.
 - Récepteur H2: paroi de l'estomac, glandes salivaires, glandes lacrymales,
épiderme.
 Les antihistaminiques: substances antagonistes compétitives à l'histamine. Ils
occupent les récepteurs de l'histamine pour contrer (empêcher) ses effets.
 Les médicaments anti-inflammatoires: deux grandes catégories de
médicaments anti-inflammatoires existent:
 - Les dérivés glucorocorticoides (corticoïdes)
 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S)
 Ils agissent sur la synthèse des dérivés de l'acide arachidonique (prostaglandines,
leucotriènes):
 Les corticoides inhibent la phospholipase A2 (inhibent, donc, les deux voies
métaboliques de l'acide arachidonique).

 Les A.I.N.S bloquent la cyclo-oxygénase.

42
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Figure 20 : Synthèse des dérivés de l'acide arachidonique et mode d'action des corticoides et des
A.I.N.S

L'acide arachidonique provient de l'hydrolyse des phospholipides membranaires par la

phospholipase A2. Il existe 4 types d'eicosanoïdes: les prostaglandines, les
prostacyclines, les thromboxanes et les leucotriènes.
La synthèse des prostanoïdes (Les prostaglandines, les prostacyclines et les
thromboxanes) est catalysée par une cyclooxygénase (COX) alors que celle des
leucotriènes par une lipoxygénase.
Ce sont des immunomodulateurs locaux et des médiateurs de l’allergie et de
l’inflammation. Les métabolites de l’acide arachidonique sont des médiateurs majeurs
dans l’immunité innée et adaptative.
✓Les leucotriènes agissent comme vasoconstricteurs, bronchoconstricteurs et
augmentent la perméabilité vasculaire.
✓Les prostaglandines jouent un rôle dans la vasodilatation, l'hyperperméabilité
vasculaire, le chimiotactisme, la douleur et la fièvre.
✓Les thromboxanes sont des cytokines à effet vasoconstricteur, forment des agrégats
plaquettaires, aident à la coagulation sanguine et à la formation des thrombus ou caillot
sanguin.
✓Les prostacyclines sont des antiagrégants plaquettaires et ont une action vaso-
dilatatrice.

Tableau 3 : présentant quelques médiateurs chimiques

Histamine Amine stockée dans les Molécule vasoactive(modifie le calibre

granules des mastocytes des vaisseaux : vasodilatation,
vasoconstriction)

Prostaglandines Médiateurs lipidiques Impliqués dans la vasodilatation.

formés à la suite de Augmentent la sensibilité aux stimuli
l'activation des douloureux et la température de référence
mastocytes. dans l'hypothalamus.

Cytokines Médiateurs libérés par Augmentent le recrutement et la

les mastocytes et les production des cellules et molécules de
macrophages. l'immunité.

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Figure 21 : Récepteurs de l'histamine

44
CHAPITRE 4 : PHARMACOCINETIQUE ET
PHARMACODYNAMIQUE
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CHAPITRE 4 : PHARMACOCINETIQUE ET PHARMACODYNAMIQUE :

[Link] PHARMACOCINETIQUE :
1. DEFINITION :

La pharmacocinétique est l'étude de devenir du médicament dans

l'organisme. Elle comporte quatre étapes : absorption, distribution,
métabolisme et l'élimination du produit.

1.1. Résorption :
La résorption est le passage du médicament de son site d’application
(quel que soit son lieu d’administration) à la circulation générale.
Dans le cas de la voie orale, après libération du principe actif de sa forme
pharmaceutique, le médicament passe du tube digestif dans la
circulation générale en traversant la muqueuse digestive et l’épithélium
vasculaire.

46
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*Les facteurs condionnant le passage des médicaments à travers les

membranes de l’organisme:
 Il y a deux facteurs qui conditionnent le passage des Mdts dans le sang:
 -1les caractéristiques physico-chimiques du Mdt: la molécule est elle
hydrophile, lipophile, ionisable
-hydrophile: soluble dans l’eau, elle suit l’eau dans l’organisme. Si sa
masse moléculaire le lui permet, elle pénétrera dans les cellules, par les
pores.
 -lipophile: elle peut franchir librement une membrane cellulaire
(lipophile) au travers de la bicouche phospholipidique
 -ionisable:il s’agit de la capacité de la molécule de se transformer en ion
 II-la structure particulière de la membrane plasmique: la membrane
plasmatique est une bicouche phospholipidique qui entoure toutes les
cellules, elle comprend: une double couche lipidique, des structures
proteiques, et d’une trentaines d’enzymes dont l’ATPase, qui fournit
l’énergie nécessaire aux échanges

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La fonction de la membrane plasmique est de contrôler les échanges

cellulaires. Elle permet le transfert des ions (Na+, K+,…) de molécules
organiques (glucose et acides aminés) et de molécules spécifiques
(médicament)
La double couche est interrompue par des pores ou canaux, de
dimension variable, qui permettent les échanges. Ils peuvent se former
et s’ouvrir pour laisser passer certains constituants. Ces échanges se font
également à l’aide de protéines contenues dans la membrane et qui
servent de transporteurs.
Différents types de transport des médicaments à travers les
membranes:
Le mdt utilisera les systèmes de transport des molécules physiologiques:
 1-Diffusion passive:
Pour diffuser passivement à travers la membrane, de nature lipidique, les
molécules doivent être liposolubles et non ionisées.
Les médicaments sont le plus souvent des acides ou des bases faibles.
Ces médicaments existent donc sous 2 formes ionisées et non ionisées.
Seule cette dernière franchit les membranes.

48
Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

 Un acide faible sous forme non ionisée, en milieu acide et son absorption
sera favorisée dans l’estomac.
 A l’inverse, une base faible, très fortement ionisée en milieu acide, ne
sera pas absorbée au niveau de l’estomac mais sera absorbée au niveau
intestinal où le pH est plus élevé basique.
 C’est le mode de transport le plus fréquent pour les drogues. Il existe un
gradient de concentration de part et d’autre de la membrane plasmique.
Ce transport suit la loi de Fick (passage du milieu le plus concentré vers le
moins concentré)
 Ce processus va dans le sens d’un gradient de concentration.
 Il ne consomme donc pas d’énergie.
 Il n’est pas spécifique d’un médicament, n’est pas saturable, pas de
phénomène de compétition.
 Dépend de la masse molaire de la substance médicamenteuse.

2-DIFFUSION FACILITÉE:
 Se fait dans le sens du gradient de concentration, à l’aide d’un
transporteur.
 Ne nécessite pas d’énergie
 Phénomène spécifique et saturable
 Il concerne des molécules non ionisées, liposolubles
3-TRANSPORT ACTIF:
On appelle transport actif le passage d’une substance à travers une
membrane contre un gradient de concentration.
Les principales caractéristiques de ce processus sont les suivantes :
 Contre le gradient de concentration, à l’aide d’un transporteur (proteine
qui permet le passage de la molécule à travers la membrane)
 Nécessite de l’énergie l’ATP
 Transport saturable et spécifique: le nombre de transporteurs est limité,
de même que l’utilisation d’énergie
 Parmi les mdts, les molécules proches des molécules physiologiques
peuvent bénéficier de ce type de transport
 Exemple : Vitamine B12.

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AUTRES MÉCANISMES :
5- La filtration glomérulaire: passage de l’eau et de petites molécules à
travers les pores membranaires: passage de petites molécules dont le
diamètre= ou< aux diamètres des pores
6-la phagocytose et la pinocytose: Il y a parfois une invagination de la
membrane cellulaire qui englobe une gouttelette du milieu extérieur
dont le contenu est ensuite intégré à l’hyaloplasme. La pinocytose est
destinée pour des particules liquides. La phagocytose se produit pour des
éléments solides. (exemple mdts: ATB)

*Quelques paramètres caractéristiques de la phase d’absorption:

1- LA Biodisponibilité:
 Définition :
 La biodisponibilité d’un médicament correspond à la proportion de mdt
qui sera biologiquement disponible pour exercer un effet thérapeutique
 C’est le pourcentage de la dose administrée qui atteint la circulation
générale et la vitesse avec laquelle elle l’atteint.
 La biodisponibilité est caractéristique d’un médicament donné: elle est
variable en fonction de la voie d’administration et de la forme galénique
utilisée
 Ex : biodisponibilité = 60% ; 60% de la dose à administrer est présente
dans la circulation générale
. 2- La Bioéquivalence:
 Deux mdts sont dits « bioéquivalents » quand ils ont un profil
pharmacocinétique identique (les génériques)

1.2-La distribution des médicaments :

La diffusion est la répartition du médicament dans l’ensemble de l’organisme.

50
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Elle se fait en 2 temps :

-Le transport du médicament dans le sang ou transport plasmatique.

-La diffusion tissulaire c.à.d. le passage du médicament du sang vers les

tissus et organes.
1) Transport plasmatique :
A. Liaison protéique:
 La liaison médicament-protéine plasmatique est une liaison
réversible.
 Il existe de nombreuses protéines dans le plasma : albumines,
globulines, glycoprotéines et lipoprotéines.
 L’albumine est la plus importante sur le plan quantitatif et fixe, un
très grand nombre de médicaments, de façon non spécifique.
 Enfant – sujet âgé : la fixation protéique est plus faible. La forme
libre sera plus importante et l’activité sera augmentée
adaptation de la posologie
 Insuffisance rénale ou hépatique : la fixation protéique est plus
faible Adaptation de la posologie
B. Fixation au niveau des éléments figurés:
 Moins importante que la fixation sur les protéines plasmatiques.
 Les leucocytes n’interviennent pas dans le transport des médicaments
contrairement aux hématies:
les mdts concernés les immunosuppresseurs: mdts pour la greffe
exemple: la ciclosporine
2) Diffusion tissulaire:
 La diffusion tissulaire correspond au passage de la forme libre du
médicament du sang (compartiment central) vers les tissus et organes
(compartiment périphérique) dans lesquels il se fixe.
 La diffusion du médicament dépendra de l’importance de la
vascularisation des tissus : le sang va apporter le médicament dans
toutes les parties du corps.
On distingue 4 types de classes en fonction de la vascularisation :
 Classe I : tissus très vascularisés
Cœur, cerveau, poumons, foie, reins, rate, glandes endocrines.
 Classe II : tissus moins irrigués

51
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Peau, muscles.
 Classe III : tissus encore moins irrigués
Tissu adipeux, moelle osseuse.
 Classe IV : tissus très peu irrigués
Os, dents, tendons.

1.3. Métabolisme :
Après son absorption le médicament est distribué dans l’organisme, puis
éliminé soit sous forme inchangé, soit sous forme de métabolite.

Actif
enzyme

métabolites Inactif

Le métabolisme d’un médicament correspond à la transformation par

une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs
composés, dits métabolites qui peuvent être actifs , inactifs
pharmacologiquement ou parfois toxiques.

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2. Réactions métaboliques mises en jeu

Phase I Phase II

 Oxydation -Glucuronoconjugaison
 Hydrolyse -Sulfoconjugaison
 Réduction -Acétylation

*Réaction de Phase I: Modification de la structure de la molécule: elles

permettent la formation d’un métabolite plus polaire (hydrophile), ce qui
favorise l’élimination rénal :

◦ Oxydation
◦ Réduction
◦ Hydrolyses
La plupart sont réalisées essentiellement au niveau hépatique par les
cytochromes P450
53
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 Les familles CYP1, CYP2 et CYP3 sont les principales enzymes concernées
par le métabolisme des médicaments

*Phase II: Ajout de groupements – conjugaison :

 L’addition sur une molécule d’un groupement conjugué augmente son
caractère hydrophile et favorise son élimination:
 les principaux groupements pouvant être fixés sont:
 *méthyle…………….méthylation
 *acétyle……............ .acétylation
 *sulfate………...........sulfatation
 *glucuronidation…….acide glucuronique

3. Lieu de la métabolisation :
Le lieu principal de la métabolisation
est le FOIE car il est riche en enzymes.
La métabolisation peut aussi avoir lieu dans d’autres organes :
 Reins, Poumons, Tube digestif.

4. Conséquences de la métabolisation :
Un même médicament peut subir une ou plusieurs transformations
simultanées ou successives aboutissant à la formation de nombreux
métabolites.

5. quelques exemples :

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Formation d’un métabolite inactif à partir d’une molécule active

Phénobarbital hydroxyphénnobarbital

Formation d’un métabolite actif à partir d’une molécule Inactive

L-dopa Dopamine

Formation de métabolite actif à partir d’une molécule active

Imipramine Démethylimipramine

Formation de métabolite à activité différente à partir d’une molécule active

Iproniazide (ATDépressif) isoniazide (anti-tuberculeux)

Formation d’un métabolite toxique à partir d’une molécule active

Paracétamol N-acétyl p-benzoquinone imine (NAPQI)

14

6. Facteurs influençant la métabolisation :

 Age : Chez le nouveau-né le système enzymatique est peu développé
d’où un risque de toxicité plus important des médicaments.
 Etats pathologiques : En cas d’insuffisance hépatique (cirrhose –
hépatite), la métabolisation sera diminuée et nécessitera parfois de
réduire la posologie.
 Alimentation (pamplemousse : inhibiteur enzymatique).

1.4. L’élimination :
1. Différentes voies d’élimination
a. Élimination rénale
 L'élimination rénale est la principale voie d'excrétion des médicaments.
Le rein élimine la plus part des médicaments soit sous forme intact soit
sous forme métabolisée.
 L'unité fonctionnelle rénale est le néphron.
 A travers ses différents segments, il permettra l'élimination des
médicaments
a.1. [Link] filtration glomérulaire
 La filtration glomérulaire est un processus
 de filtration du plasma à travers une

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 membrane semi-perméable (le glomérule), non sélective, induisant la

formation d'une urine primitive.
 Processus passif
 Seule la fraction libre des mdts (non liée aux protéines plasmatique)
hydrosolubles diffuse à travers le glomérule
Il agit par trois mécanismes différents:
a.2. La réabsorption tubulaire:
Est le passage d'une molécule de la lumière tubulaire de néphron vers le
sang. Elle peut se faire selon deux mécanismes l'un passif et l'autre actif.
-mdt sous forme fraction non ionisée liposoluble
a.3. Sécrétion tubulaire
 Elle consiste à transporter les substances du liquide per tubulaire vers la
lumière tubulaire.
 Processus actif consommant de l’énergie
 Mdts sous forme ionisée (acide faible ou base faible)

b. Elimination biliaire (hépatique)

 Le médicament est excrété, par la bile, dans l’intestin et éliminé
définitivement de l’organisme dans les matières fécales ou fèces.

c. Elimination pulmonaire dans l’air expiré

Elle concerne les substances volatiles. Exemple : antiseptiques
pulmonaires (eucalyptol).

d. Eliminations diverses
Les sécrétions lacrymales, nasales, génitales, la peau, le lait maternel et
les phanères représentent des milieux dans lesquels les médicaments
peuvent être éliminés; mais n'ayant qu'un volume restreint, ils ne
participent qu'accessoirement à l'élimination des médicaments.

Exemples:
 Les sulfamides apparaissent dans les larmes,
ainsi que la rifampicine qui est capable de les colorer en rouge.
 Les tétracyclines, "éliminées" par la salive, colorent les dents en jaune
chez les enfants.

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 Elimination des iodures, bromures, acide benzoique et vitamine B1 dans

la sueur.
2. Notion de demi-vie d’élimination
 La demi-vie d’élimination (T1/2) est le temps que l’organisme met pour
éliminer la moitié de la dose administrée c.-à-d. le temps pour que la
concentration plasmatique diminue de moitié.
3. Notion de clairance
La clairance (Cl) indique la capacité d’un organe a épurer totalement un
volume de fluide par unité de temps (ml/mn).
◦ Organisme : Cl totale
◦ Organe : Cl hépatique (ClH), Cl rénale (ClR)

II- LA PHARMACODYNAMIQUE :

*1.Définition :Pharmacodynamie :

 Effets pharmacologiques des médicaments

 modes d'action
-L'effet d'un médicament résulte d'une interaction du médicament avec
son site d'action (cible moléculaire).

2. Classification des médicaments :

*médicaments à action non spécifique : selon les propriétés physico-
chimiques :exple : mdts antiacides fixent les ions H+
*médicaments à action spécifiques : cibles cellulaires agissant sur un
récepteur

3. Récepteur membranaire: cibles moléculaires des mdts:

-Les récepteurs sont de structure macromoléculaire protéique

-le récepteur ® permet la liaison spécifique d’un médiateur qui peut être:
*Endogène (hormone, facteur de croissance)
*Mdt
-on parle de ligand : toute substance capable de se liée à un ®

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Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

4. Cibles moléculaires : Les protéines cellulaires (cible protéique) représentent

la quasi totalité des cibles des médicaments à action spécifique. Selon leur rôle
dans la cellule, on distingue:

*protéines cibles jouant le rôle de récepteur

*protéines cibles assurant le passage transmembranaire d’un ion ou d’un

métabolite

*protéines cibles à rôle enzymatique : Dans ce cas, le médicament peut être un

substrat de l'enzyme (destiné à combler un déficit en substrat endogène) ou un
inhibiteur de l'activité enzymatique. L’inhibition peut être réversible ou
irréversible.

5. Notion de Ligand :

Toute substance capable de se lier au récepteur ou toute macromolécule de

l'organisme sans préjuger les conséquences de cette liaison

6. Notion d’Agoniste :

Molécules capables d’engendrer par leur liaison à un récepteur spécifique une

réponse biologique comparable à celle du médiateur naturel

7. Agoniste Endogène :

- Médiateurs, neuromédiateurs, hormones

Induisent une réponse biologique en se fixant au récepteur et sont produits de

façon endogène par l’organisme

8. Agoniste de Synthèse :

-Possèdent le même effet QUALITATIF que les médiateurs

- Quantitativement, l’effet engendré par liaison au récepteur peut être:

-semblable à celui du médiateur: agoniste entier

-inférieur à celui du médiateur: agoniste partiel

9. Agoniste entier :
58
Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

Utilisé comme médicament pour pallier un déficit de médiateur

10. Agoniste Partiel :

Prend la place du médiateur mais stimule le récepteur plus faiblement

11. Notion d’Antagoniste :

Molécules qui en se fixant sur le récepteur ne déclenchent pas de réponse

biologique mais s’opposent à l’effet du médiateur endogène

12. Antagoniste Compétitif :

Si le médicament se lie au même site que le médiateur: site orthostérique

13. Antagoniste non Compétitif : Si le médicament se lie à un autre site que le

médiateur: site allostérique

Conséquence: diminution de l’affinité du récepteur pour son médiateur

59
Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

III- Interaction médicamenteuses IAM d’ordre

pharmacodynamique :
[Link]: Définitions

• « Interaction » médicamenteuse

– L ’effet d ’un médicament est augmenté ou diminué par la

présence d ’un autre médicament, de nourriture, de boisson…..

– On considère que les IAM sont des modifications des effets des
mdts par la prise d’un autre mdt ou une autre substance

Le terme d ’« interaction » est réservé pour décrire des événements se passant

à l’intérieur de l’organisme.

2.Mécanismes des interactions médicamenteuses :

• La grande majorité des interactions peuvent être classées en 2 grandes

catégories:

– Interactions pharmacocinétiques (absorption, distribution,

métabolisme, élimination)

– Interactions pharmacodynamiques: les interactions sont liées aux

mécanismes d’action

60
Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

Les interactions pharmacodynamiques :

C- à -d par interaction au niveau du récepteur

A Récepteur Effet
pharmacologique

Il ne s’agit plus ici de compétition dans les

mécanismes d’élimination ou de transformation des
Médicaments mais bien d’action directe au niveau des
récepteurs aux Médicaments.

Expliquées par des mécanismes d'action :

- identiques  synergie additive
- complémentaires synergie potentialisatrice
- opposés  antagonisme

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Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

Interactions pharmacodynamiques :
Effets
A + B = effet de A diminue
opposés
ANTAGONISME
A
+ B B Récepteur

Exp : β stimulant + β bloquant

Lorsque 02 MDTS d’effet inverse peuvent se fixer sur le

récepteur, on observe une diminution de l’effet
recherché et un antagonisme.

Interactions pharmacodynamiques :
Augmentation des effets Via des mécanismes identiques

effet augmenté
A + B’ = SYNERGIE additive

Récepteur
A Même
Effets

B’ Récepteur

Exemple: association de deux antiasthmatiques β2 stimulants

ventoline et salbutamol

Lorsque 02 MDTS différents peuvent se fixer sur un même

récepteur, et le stimuler tous les 02 (agonistes), on assiste à une
augmentation de l’effet et à une synergie additive

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Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

Interactions pharmacodynamiques :
Augmentation des effets Via des mécanismes identiques

effet augmenté
A + B’ = SYNERGIE additive

Récepteur
A Même
Effets

B’ Récepteur

Exemple: association de deux antiasthmatiques β2 stimulants

ventoline et salbutamol

Lorsque 02 MDTS différents peuvent se fixer sur un même

récepteur, et le stimuler tous les 02 (agonistes), on assiste à une
augmentation de l’effet et à une synergie additive

Interactions pharmacodynamiques :

effet augmenté
A + B’ = SYNERGIE additive

Récepteur
A Même
Effets

B’ Récepteur

63
Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

Interactions pharmacodynamiques :

Augmentation des effets Via des mécanismes différents

complémentaires

A B’
+ = effet augmenté ++++
SYNERGIE potentialisatrice

Récepteur1
A
Potentialisation
d’Effets
B’ Récepteur2

synergie potentialisatrice :Exemples:

- bêta-lactamine (pénicillines)+ aminoside

Paroi noyau

- association de deux antihypertenseurs

Addition, synergie, antagonisme :

 Synergie Additive : Effet de (A+B) = Effet A + Effet B

 Synergie potentialisatrice : Effet de (A+B) > Effet A + Effet B

 Antagonisme : Effet de (A+B) < Effet A + Effet B ou effet de A annulé

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Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

Ces 3 types d’interactions aboutissent à 2 effets :

- interaction négative (diminution de l’effet thérapeutique, augmentation

des effets indésirables)

- interaction bénéfique (augmentation de l’effet thérapeutique,

diminution des effets indésirables)

IV- Interaction médicamenteuses IAM d’ordre

pharmacocinétique :
*Interactions pharmacocinétiques:
les 4étapes ADME peuvent être touchées par IAM
[Link]:

 Rappels sur l’absorption :

  passage du principe actif dans la circulation générale (sanguine)

 Passage à travers plusieurs muqueuses (muqueuse digestive pour

la voie orale)

 biodisponibilité du médicament

L’interaction dans cette étape peut résulter de :

 Modification, Action sur le pH:

 Exemple : Antiacides et médicaments absorbés sous forme acide 

Il est nécessaire de décaler les prises médicamenteuses (de 2h)

-> acide faibles (résorption )

ex : pénicillines

 Création d’une barrière physique

 Exemple : SMECTA  administration à distance du SMECTA

 Fixation à un autre médicament  complexes  absorption diminuée

65
Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

 Exemple : tetracyclines et sels de calcium  il est nécessaire de

décaler les prises médicamenteuses ( d’au moins 2 heures si
possible)

 Il faut aussi séparer entre la prise du Fer et du Ca et pas avec du

lait

 L’action de l’absorbants qui va conduire à rejeter le Mdt dans les

excréments: Intérêt clinique

 Le charbon actif capte les médicaments au niveau du tube digestif

et empêche leur absorption Utilisation dans les tentatives de
suicide

2. La Distribution :
 Rappels sur la distribution :

 Les médicaments existent sous deux formes dans le sang : fraction

libre et fraction liée aux protéines plasmatiques.

 Seule la fraction libre de la molécule a une action

pharmacologique.

3. Métabolisme :

Le foie peut transformer le MDT en métabolites ( A’) :cette phase met en jeu
plusieurs agents: des enzymes et des transporteurs

Apparition de phénomène:

-Induction enzymatique : l’induction est un phénomène retardé

et qui persiste à l’arrêt de l’inducteur pendant encore quelques jrs, exple :
oestroprogestatif + rifampicine

-inhibition enzymatique : l’inhibition est un phénomènes

immédiat et qui disparait avec l’arrêt de l’inhibiteur exple : jus de
pamplemousse et la prise du mdt antituberculeux (l’isoniazide),

-Compétition enzymatiques : mdt est métabolisé prioritairement

Exp : théophylline A + macrolides B

66
Polycopie de cours de pharmacotoxicologie Dr TERBECHE R.

4. L’ELIMINATION :

 Rappel sur l’élimination :

 Les médicaments ou leur métabolites sont le plus souvent éliminés

par voie urinaire (autres : pulmonaire ou biliaire)

 Les médicaments commanditaires d’insuffisance rénale

(médicaments néphrotoxiques et autres) peuvent diminuer l’élimination
d’autres médicaments, ainsi augmenter leur concentration sanguine et
donc leur activité :

 Elle se fait par:

1. Interactions par compétition pour l’élimination tubulaire :

 Certains médicaments sont éliminés activement par le rein par des

transporteurs membranaires

 Deux médicaments ayant le même transporteur entrent en

compétition. Il y a donc une diminution d’élimination du produit
ayant la plus faible affinité pour le transporteur

 Exemple : le probénécide (BENEMIDE®) diminue l’élimination de

l’amoxicilline

2. Interactions par modification du pH urinaire :

 Certains médicaments comme le bicarbonate de sodium

augmentent le pH urinaire

 Certains médicaments acides comme l’aspirine voient leur

excrétion augmentée lors de l’augmentation du pH urinaire

67
Chapitre 5 : La Toxicité des médicaments
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

Chapitre 5 : La Toxicité des médicaments

1. La Toxicologie

Science qui étudie les poisons ou toxiques, de leurs :

 Origine,

 Propriété,

 Mécanisme d’action,

 De leur recherche,

 Des moyens de lutter contre leurs actions nocives.

2. Toxique ou poison

Substance qui après pénétration dans l’organisme provoque des troubles d’une ou plusieurs
fonctions vitales.

3. Xénobiotique

Substance étrangère à la matière vivante : c’est une substance exogène.

4. Origine

 Produits ménagers,

 Gaz polluant l’air,

 Déchets polluant l’eau de consommation,

 Végétaux toxiques : plantes, champignons,

 Médicaments,

 Aliments,

69
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

 Produits d’hygiène,

L’important c’est la dose : « Toutes les choses sont poison, et rien n'est sans poison; seule
la dose fait qu'une chose n'est pas un poison. » Paracelse 1533

5. Modulation des effets toxiques

Toute substance est toxique. Cette toxicité varie en fonction de la quantité, du temps
d’exposition et de l’état physiologique du patient. Voyons les différents facteurs liés à ces
effets toxiques ainsi que les différentes toxicités observées.

La Toxicocinétique : étude descriptive et quantitative du devenir des toxiques dans

l’organisme, équivaut à la pharmacocinétique dans le cas des substances médicamenteuses

La (pharmaco)toxicologie

Toxicodynamie Toxicocinétique

Action Action
du toxique sur de l’organisme sur
l’organisme le toxique

Figure 29 :Toxicocinétique/Toxicodynamie
6. Les phases du processus d'intoxication
6.1. La phase d'exposition : mise en contact avec le toxique suivie de sa résorption
6.2. La phase toxico cinétique : elle commence après la résorption et aboutit à la
présence du toxique dans le milieu intérieur. La nature et l'intensité des effets d'un
xénobiotique sur un organisme sont en relation avec la concentration du produit

70
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

actif au niveau des organes cibles. Celle-ci dépend de la dose introduite et de

facteurs tels que l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME).
La fraction de substance qui passe de la phase d'exposition à la phase toxico
cinétique détermine sa disponibilité chimique
6.3. La phase toxico dynamique : (interaction avec le tissu cible) : La fraction de
substance qui passe de la phase toxico cinétique à la phase toxico dynamique
détermine la disponibilité biologique ou bio disponibilité.
C'est à l'issue de la phase toxico dynamique que l'on peut observer les effets
toxiques d'une substance.
6.4. La phase toxicocinétique :

Figure 30 : Devenir et voies de pénétration des toxiques dans l’organisme

7. Facteurs qui confèrent une toxicité à un xénobiotique
7.1. Facteurs dépendants du médicament
 Nature chimique du principe actif

71
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

 Liposoluble: elle pourra pénétrer à travers la barriére

hématoencéphalique (BHE) et décelopper une neurotoxicité (exple:
effet sédatif avec les morphiniques et l’alcool).
 Hydrosoluble: elle diffusera dans l’organisme entier, développant une
toxicité périphérique (exple: hépatotoxicité du paracétamol à forte
dose).
 Médicament
 Nature des excipients: on peut citer:

-Lactose: contre indiqué chez les personnes souffrant d’une galactosémie ou de syndrome de
malabsorption du glucose/galactose ou d’un déficit en lactase.

-Amidon de blé: peut provoquer des réactions allergiques chez personnes allergiques au blé,
des intolérances chez les personnes souffrantes de maladie cœliaque.

-Lécithine de soja: risque de survenue de réaction d’hypersensibilité (choc anaphylactique,

urticaire) quelle que soit la voie d’administration.

 Voie et vitesse d’administration: quelques exemples :

- Une morsure de serpent : peut être mortelle, alors que la toxicité du venin est neutralisée par
voie orale.

- L’inhalation de nicotine ou de monoxyde de carbone (CO): par voie pulmonaire est d’autant
plus dangereuse qu’il y a un passage direct dans la circulation générale.

-Administration en intraveineuse (IV) ou par perfusion: une administration trop rapide

l’antihypertenseur (clonidine) peut provoquer une crise hypertensive par vasoconstriction trop
importante. Elle doit se faire en 7 à 10min.

 Recherche des interactions médicamenteuses: Coadministration:

-L’aspirine et l’AVK: risque hémorragique du à une interaction pharmacocinétique. Les AVK

sont fortement liées aux protéines plasmatiques (97%). L’aspirine se lie aux mêmes sites de
fixation et déplace l’AVK, augmente sa concentration plasmatique libre, d’où le risque de
surdosage.

 Recherche des interactions alimentaires:

72
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

-Fer et thé.

-Aliments riches en vit K et AVK (antagonisme).

7.2. Facteurs dépendants du patient

 Etat physiologique

-L’âge : la dépression respiratoire produites par les dérivés morphiniques (morphine, codéine)
et les benzodiazépines sont accentuées chez les nourrissons et les personnes âgées.

-Le sexe (grossesse et lactation): antidiabétiques oraux (tératogènes), les benzodiazépines

(dépression respiratoire).

-Le poids et la masse corporelle: les posologies moyennes conseillées sont calculées pour un
adulte de 70kg et de surface corporelle de 1,73m². Toute modification importante en plus ou
en moins doit mener à la modification de la posologie.

 Etat pathologique

-Une insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique perturbera la cinétique du principe actif dans
l’organisme

 Environnement

-La pollution atmosphérique accentue la toxicité des substances au niveau pulmonaire.

-La pollution sur le lieu de travail: contact avec des toxiques (amiante, solvants organiques, )

-Pollution domestique: détergents, peintures, …).

-Eau potable: présence de résidus polluants (engrais, plomb, …).

8. Différentes catégories d’intoxication

La toxicité se différencie selon la nature du produit toxique toxicité directe ou indirecte) et

selon les effets toxiques (aigue, à moyen terme et à long terme).

 Selon les effets toxiques

73
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

-Intoxications aigue (short term): Elle résulte de l'administration d'une dose unique ou de
fractions de doses réparties sur 24 h. Elle entraîne la mort ou une anomalie particulière
comme les troubles nerveux, une altération de la formule sanguine.

Les études menées pour l’obtention de l’AMM consistent à déterminer cette dose d’essais sur
des animaux. La toxicité relative des produits est caractérisée par une valeur, la DL50 : la
Dose Létale qui tue la moitié de la population (des animaux).

-Intoxications sub aigues (à moyen terme) : Elle résulte de l'administration d'une substance
pendant une période allant de14 jours à 3 mois (expositions répétées pendant un temps limité).

-Intoxications chronique (à log terme) : Résulte de l’absorption répétée, pendant un temps

suffisamment long (+ 90 jours – 18 mois) de faibles doses de toxique. Il s’agit d’une toxicité
qui apparaît par cumul du toxique dans l’organisme appelée « toxicité cumulative »

-Effet local et effet systémique : L’effet local correspond à une action immédiate du produit
au niveau de la zone de contact : tube digestif, peau, appareil respiratoire.

L’effet systémique résulte de l’action du toxique après absorption et distribution dans

différentes parties de l’organisme humain

 Selon la nature du produit toxique

-Toxicité directe : Ce sont des produits doués d'une grande réactivité chimique. Ils agissent
directement sur l'organisme (organes cibles) sans qu'aucune biotransformation. C'est le cas
d'agents alkylants (anticancéreux) très réactifs (sulfate de méthyle, diazométhane,
formaldéhyde).

-Toxicité indirecte : La substance n’est pas toxique tel quel mais nécessite une
métabolisation enzymatique préalable dans l'organisme pour qu’un effet toxique se manifeste
(foie).

Des mécanismes enzymatiques de métabolisation existent également dans d'autres organes

(reins, cerveau, placenta, poumons, peau, cavité nasale...). Ceci explique la toxicité sélective
de certains composés.

74
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

Leur interaction avec les protéines amènera à une nécrose plus ou moins réparable, à des
atteintes immunitaires. Tandis que l'interaction avec les acides nucléiques (ADN) pourra
déclencher l'apparition d'une mutation suivie éventuellement d'un processus tumoral.

Figure 31 : Les principaux End point de toxicité médicamenteuse

9. Action toxique sur les biomolécules

9.1. Effet réversible et effet irréversible

Les effets réversibles disparaissent dès que l’exposition à la molécule toxique cesse. Les
effets irréversibles persistent voire progressent après la phase d’exposition.

 Action basée sur liaison réversible (non covalente): la propriété fondamentale

de cette action est qu’elle est liée a la concentration du toxique les fluides de
l’organisme et que cette action disparaît avec l’élimination du toxique. Le
facteur temps est un paramètre important, à cause des longueurs de la phase

75
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

d’expositions. Parmi les toxiques ayant une liaison réversible avec leur site
moléculaire: les pesticides organophosphorés, les pesticides carbamates.
 Action basée sur une liaison irréversible : ce type de réaction s’intéresse les
molécules chimiquement réactives, les effets toxiques dépend du type de
biomolécules touché. Les toxiques sont en principe toujours activés avant
d’exercer leur action et se sont les sites nucléophiles (NH2,SH) des
biomolécules qui sont visés ;les liaisons sont covalentes et stable. Parmi les
effets toxiques observés, on range la mutagenèse, la cancérogenèse, la
tetratogènèse, la sensibilisation allergique. Cette situation concerne les
radiations ionisantes.
 Effet immédiat ou aigu et effet retardé ou chronique : Contrairement aux
effets immédiats ou aigus qui apparaissent rapidement après l’exposition,
certains effets apparaissent tardivement, comme par exemple l’effet
cancérogène qui survient plusieurs années après l’exposition, dans ce cas il
s’agit d’effet retardé ou chronique.
Cette chronologie variable dans les effets est liée à la fois à la dose de toxique et
au niveau d’exposition.
Le terme d’effet subaigu est employé pour décrire un état intermédiaire entre les
effets aigus et les effets chroniques.
Les toxiques ne produisent pas des effets de même intensité sur tous les organes
(ex. : le rein) ou les tissus (ex. : le sang). Des changements adaptatifs causés par
un produit chimique dans un tissu ou un organe peuvent être accompagnés de
changements fonctionnels et morphologiques.
Pour un tissu tel que celui du foie, qui a une importante capacité de régénération,
la majorité des atteintes sont réversibles ; au contraire, elles sont généralement
irréversibles lorsqu'il s'agit d'une atteinte du système nerveux. Des effets tels que
la cancérogénicité et la tératogénicité sont généralement considérés comme des
effets irréversibles.
9.2. Effet morphologique, fonctionnel ou biochimique

L’effet morphologique conduit à une modification tissulaire comme par exemple une
nécrose ou une néoplasie. Il est généralement irréversible. L’effet fonctionnel correspond à un
changement des fonctions d’un organe. Il est en général réversible comme par exemple la

76
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

stéatose hépatique (apparaition de vésicules lipidiques dans le foie : macrosécrétion) ou

l’hépatite.

 Atteinte transitoire d'une fonction de l'organisme ou d'un organe (ex. : une

modification de la fréquence respiratoire lors de l'exposition à un asphyxiant
simple) sans créer de lésions et ils sont généralement réversibles.
 Des altérations biochimiques peuvent également se produire sans être
accompagnées de changements morphologiques apparents (ex. : l'inhibition des
cholinestérases causée par les insecticides organophosphorés.

10. Principaux End point de toxicité médicamenteuse

10.1. Mutagenèse

Le phénomène de mutagenèse résulte d’interactions entre des agents mutagènes et le matériel

génétique des organismes.

L’action se traduit par des mutations génétiques et/ou des modifications chromosomiques, les
gènes se situant en un point précis d’un chromosome. Les mutations au niveau du gène
correspondent à des modifications au niveau des molécules d’ADN. Le gène peut être morcelé
ou recombiné au niveau des segments d’ADN.

Les modifications chromosomiques correspondent à des anomalies de nombre (augmentation

ou diminution) ou de structure (délétions, duplications, translocations) des chromosomes.

Il y a une corrélation importante entre effets mutagènes et cancérogènes pour une même
molécule

10.2. Cancérogenèse

L'ADN des chromosomes du noyau cellulaire est la cible privilégiée des agents cancérogènes
(produits chimiques, radiations ionisantes).

Processus pathologique entraînant l’apparition de cellules malignes, envahissant

progressivement les tissus et capables de migrer en provoquant l’apparition de foyers
secondaires (métastases).

10.3. Tératogenèse

77
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

Ce sont des substances qui agissent principalement sur l'embryon à des stades bien précis de
son développement et qui induisent une ou des anomalies, se manifestant par des
malformations.

Apparition de malformations congénitales au cours du développement de l’embryon (ou

embryogenèse) après exposition de la femme enceinte à des facteurs d’altération exogènes.

10.3. La reprotoxicité : Toxicologie de la reproduction : étudie les effets sur la fertilité,

le développement embryonnaire et le développement périnatal.

10.4. Génotoxicité: altération de l’ADN

10.5. Cytotoxicité: dysfonctionnement de la cellule: mort cellulaire.

10.6. Immunotoxicité : Modification du nombre de cellules du système immunitaire. 2

types d’effets :
 L’immunosuppression : augmente la sensibilité aux infections.
 L’immunostimulation : se manifeste par le développement d’une maladie auto –
immune ou par un syndrome allergique.

10.7. Allergie : Ils déclenchent une réaction anormale du système de défense

immunitaire. Il en résulte divers troubles variables selon la cible: eczéma,
conjonctivite, asthme, bronchite, …
 ALLERGIE  Toxicité, Infection, Irritation, et toute réaction inflammatoire
non spécifique.
 ALLERGIE = Etat d’hypersensibilité dont le mécanisme correspond à une
réponse immunitaire normale de l’organisme suite à une stimulation par un
antigène (réaction de défense).
 La première stimulation (phase silencieuse) aboutit à une
sensibilisation.
 Les stimulations ultérieures (phase réactionnelle) déclenchent une
réaction inflammatoire.

78
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

Figure 32: Allergie et Allergène

L’allergie médicamenteuse n’est qu’un des effets secondaires des médicaments.

Figure 33 : Allergie médicamenteuse

79
Chapitre 5 La Toxicité des médicaments

10.8. Stress oxydatif

La réduction de l'oxygène moléculaire en eau induit la formation de dérivés oxygénés réactifs,

susceptibles de provoquer des lésions. Un déséquilibre entre leur production et leur
élimination aboutit au "stress oxydatif". Certaines agressions, comme les irradiations,
participent à la création de radicaux oxygène activés actifs.

RH2 + O2 ------------R + H2O2

H2O2 -------------O2 + OH- + OH° (superoxyde réactif potentiel d’effets cytotoxiques

majeurs)

Les mécanismes d'action d'un grand nombre de substances toxiques impliquent une élévation
de composés oxygénés dans la cellule, ce qui entraîne le stress oxydatif.

Des polluants de l'environnement tels que l'herbicide paraquat, les hydrocarbures halogénés,
les pesticides organochlorés (ex: heptachlore et DDT ), génèrent des intermédiaires réactifs,
le peroxyde d'hydrogène, le radical hydroxyle et l'ion superoxyde, capables d'endommager
les constituants des cellules et induire la toxicité.

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Chapitre 6 : Pharmacologie
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Chapitre 6 : Pharmacologie

1. Les anticancéreux
I- Généralité :

La maladie cancéreuse se caractérise principalement par la prolifération incontrôlée ainsi que

par l’échappement à la mort programmée (apoptose) des cellules malignes. Actuellement, son
traitement vise à l’éradication complète de ces cellules, à travers leur ablation, en inhibant
leur prolifération et en induisant leur mort. Cette stratégie fait appel à plusieurs moyens,
utilisés seuls ou en combinaison : la chirurgie d’exérèse, la radiothérapie et les traitements
médicamenteux. Parmi ces derniers nous trouvons la chimiothérapie cytotoxique,
l’immunothérapie, l’hormonothérapie et les thérapies ciblées

La thérapeutique en cancérologie implique la prise en charge de :

- la tumeur
- la prévention des récidives et métastases
- des effets induits par la tumeur
(douleur, compressions…)
- des effets iatrogènes (médicamenteux, post chirurgicaux…)
 Les abords thérapeutiques de la tumeur incluent :
- chimiothérapie
- chirurgie
- radiothérapie
- hormonothérapie
II-Le rationnel du traitement :
◦ détruire toutes les cellules tumorales en prolifération sans détruire les tissus et cellules saines
◦ empêcher l’apparition de résistance
◦ éviter les toxicités, les effets indésirables et maintenir la qualité de vie.
III-Les médicaments anticancéreux:
Les médicaments anticancéreux peuvent être classés schématiquement selon leurs cibles
cellulaires et/ou leur mécanisme d’action en plusieurs catégories

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IV-CLASSIFICATION ET MECANISMES D'ACTION :

I. LES AGENTS ALKYLANTS/APPARENTES
Mode d'action : Ils agissent sur la duplication de l'ADN ou sur sa transcription ien créant des
ponts ntra-moléculaires entre les deux chaines d'ADN, ce qui a pour conséquence d'interdire
leur duplication
 Moutardes azotés : Alkeran ®(melphalan), Chloraminophene ®(chrorambucil),Endoxan
®(cyclophosphamide), Holoxan ® (ifosfamide)
 Nitroso- urées : Bicnu ® (carmustine),
Muphoran ®(fotémustine)
 Dérivés des platines : Carboplatine ®(carboplatine), Cisplatine ®(cisplatine), Eloxatine ®
(oxaliplatine)
 Autres : Amétycine ® (mitomycine C), Déticène ®(dacarbazine)
II . ANTIMETABOLITES

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Mode d'Action :Ils inhibent la synthèse des acides nucléiques en se substituant aux bases
puriques et pyrimidiques indispensables à cette synthèse. Ils agissent à la phase S du cycle
cellulaire, ils sont donc "phase-dépendants" et sont responsables de la mort de la cellule.
 Antifolates : méthotrexate ® (méthotrexate)
Tomudex ® (raltitrexed)
 Antipuriques :Fludara ® (fludarabine)
 Antipyrimidiques : Aracytine ® (cytarabine)
Gemzar ® (gemcitabine), Fluorouracile ®(5FU)
III. AGENTS DU FUSEAU
Mode d’action : bloquent le contact des microtubules : pas de division cellulaire : mort des
cellules cancéreuses
 Poison du fuseau : Oncovin ® (vincristine),
Velbe ®(vinblastine), Navelbine ® (vinorelbine)
Eldisine ® (vindésine)
 Stabilisants du fuseau : Taxol ® (paclitaxel) et taxotère ® (docetaxel)
IV . INHIBITEURS DES TOPOISOMERASES
- Anti – topoisomérase I :
Mode d’action : Les topoisomérases sont des enzymes assurant la spiralisation /
déspiralisation de l'ADN après avoir créé des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II)
brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion générées au moment
de la réplication
Campto ® (irinotécan) et Hycamtin ® (topotécan)
- Anti- topoisomérase II:
 intercalants :
Mode d’action : å un empêchement de la progression des ARN et ADN polymérases
å une inhibition de la réplication et de la transcription
Doxorubicine ®(doxorubicine)
Cérubidine ®(daunorubicine), Zavedos ® (idarubicine), Farmorubicine ® (épirubicine)

 Dérivés de podophyllotoxine :
Mode d’action : stabilisent le complexe de clivage, empêchant l'étape de religation et
provoquent une coupure définitive des brins d'ADN
Vépeside ® (étoposide, étopophos)
V. AUTRES :

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- Bléomycine ®(bléomycine)
- Kidrolase ®(asparaginase)

 *-Bléomycine ®(bléomycine): antibiotiques

 Elle provoque la formation de radicaux libres
Qui alterent l’ADN et induisent de multiples cassures de l’ADN. Ilya inhibition de la synthese
Et de la transcription del’ADN. La bleomycine est metabolisee en derives inactifs par une
hydrolase
Absente des tissus cutanes et pulmonaire d’où sa
Toxicite pulmonaire(fibrose). Elle est peu myelosuppressive ce qui est interessant pour son
Utilisation en association avec d’autres cytotoxiques:--‐ Sa posologie est de10-20mg/m2, 1a
2fois par semaines en Iv ou IM, SC
Il ne faut pas depasser la dose de 400mg a cause
De sa toxicite pulmonaire.
--‐ Sa demie vie est de 3 heures.
 --‐ Autres EI: alopecie, dermatite et hypersensibilite.
 --‐ Indications:tumeurs epidermoides, (ORL, oesophage, peau…), cancer des testicules et
lymphomes.
V-L’apparition des effets indésirables est dépendante de plusieurs facteurs :
◦ Le médicament lui-même: chaque substance à des effets indésirables généraux et spécifiques
◦ Les doses administrées
◦ tolérance individuelle au médicament
◦ L’état général
◦ La chimiothérapie anticancéreuse fait appel à des médicaments qui interfèrent avec le
fonctionnement cellulaire aboutissant à la mort cellulaire (médicaments cytotoxiques) ou à
l’arrêt de la prolifération cellulaire (médicaments cytostatiques).
◦ -Les médicaments cytotoxiques ont un index thérapeutique étroit et leurs effets indésirables
sont le plus souvent la conséquence directe de leurs effets sur les cellules non tumorales, car
les altérations cellulaires qu’ils induisent ne sont pas spécifiques des cellules cancéreuses. Les
tissus atteints préférentiellement sont ceux dont les cellules ont un potentiel prolifératif élevé,
tels que la moelle osseuse (en induisant

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◦ anémie, thrombopénie, leucopénie, pancytopénie) ou la muqueuse digestive (en induisant

mucite, stomatite, diarrhée). Ces toxicités sont souvent dose-limitantes et peuvent être à
l’origine de complications sévères.
◦ - Les médicaments anticancéreux induisent également à différents degrés des vomissements,
une alopécie, une infertilité ainsi que divers effets indésirables spécifiques à une classe ou à
une molécule particulière.
◦ -Les médicaments cytostatiques, leur activité n’aboutit souvent pas à une réduction tumorale
mais à un retard de croissance tumorale et peuvent avoir un effet synergique avec les produits
cytotoxiques.
VI-Toxicité de la chimiothérapie: EI
Toxicité aiguë
◦ Hématologique
◦ Vomissements
◦ Mucites
◦ Choc anaphylactique
◦ Alopécie
◦ Insuffisance rénale
◦ Détresse respiratoire
◦ Asthénie
Toxicité chronique
- Cutané
- Hypersensibilité
- Rénales
- Vésicales
- Cardiaques
- Pulmonaire
- Digestive
- Neurologique
1. TROUBLES HEMATOLOGIQUES :
Myelotoxicité : toxicité majeure
 Leucopénie , Neutropénie: due à la chute des GB
Clinique : contrôle de la température, frissons, rougeurs, hallucinations
 Thrombopénie

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due à la chute des plaquettes

Clinique: polypnée, tachycardie, HTA, paleur
Risque hémorragique, gingivorragie, hématurie
 Anémie
Anémie :due à la chute des GR et de Hb
Clinique :paleur, asthénie, cheveux et ongles cassants
2. ALOPECIE :
- Chute des cheveux
Les molécules les plus alopéciant sont:
- l’endoxan
- Taxol
- Navelbine
- holoxan
3. TOUBLES DIGESTIFS :
a) Nausées vomissements
 Nausées : pâleur, sueur, augmentation de la salivation: technique de relaxation, respiration par
la bouche
 Vomissements : utilisation de neuroleptique : servir un repas froid, éviter odeur de tabac,
éviter les plats gras epicés jus de fruit et café au lait
b) Troubles du transit : diarrhées ex: 5FU et constipation ex : Etoposide, Vincristine
c) Atteintes des muqueuses
Ulcère, hémorragies, candidose
Ex : 5FU, anthracyclines
4-TOXICITE URINAIRE :
 Cisplatine :
toxicité rénale : Cisplatine > Carboplatine
Cisplatine:
◦ sévèrement néphrotoxique et nécessite des mesures d’hyperhydratation et diurèse forcée
 Méthotrexate : précipitation tubulaire (alcaliniser les urines avec bicarbonates, contrôle répété
de l’urée et créat)
5. TOXICITE VESICALE :
 ENDOXAN et HOLOXAN métabolisé en :
◦ des cystites hémorragiques : l’acroléine, inactive, en est la responsable

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-Chimioprotection : Mesna (Uromitexan ®)

inactivation de l’acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale
[Link] CARDIAQUE :
troubles du rythme, tachycardie et IDM
Anthracyclines : cumulative
(ex : 550 mg/m2 adriamycine)
Insuffisance cardiaque irréversible
Chimioprotection : (Dexrazoxane ) Cardioxane® : Effet cardioprotecteur
[Link] :
cisplatine : ototoxicité
8. Fertilité - Fonctions gonadiques :
surtout les alkylants
Homme : oligo-azoospermie souvent définitive, pas de perturbation de la fonction endocrine

Femme : aménorrhée, ménopause chimio induite fonction de l'âge

Risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre

VII-Prévention des effets indésirables communs aux anticancéreux :

 1 Prévention de l’alopécie
 2 Prévention des mucites
 3 Nausées et vomissements
 4 Myélotoxicité

1-Alopécie :
-Toujours réversible
-10 jours après le début
-Repousse après plusieurs semaines
-Éventuellement changement de couleur ou d’aspect

2- Muscites :
-Elles débutent par un érythème de la muqueuse accompagné de sensations de brûlure

-Apparaissent ensuite des ulcérations et une douleur importante entraînant une dysphagie

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*Prévention :

 Evaluation de l’état bucco-dentaire (clinique et radiologique)

 Restauration ou extraction de toutes les dents atteintes de caries

 Hygiène bucco-dentaire (attention aux saignements si les plaquettes sont basses)

 Bains de bouche : bicarbonate de sodium 1,4% + amphotéricine B + lidocaïne + Eludril®

 En cas de surinfection bactérienne , virale ou fongique rajouter aciclovir ou fluconazole

3-Myelotoxicite :

- Thrombopénie

- Neutropénie :

- Anémie

- Neutropénies :

 Risques : fièvre, infections

 Traitement par Prévention : injection de facteur de croissance hématopoietique NEUPOGEN

-Thrombopénies

Transfusion de plaquettes

-Anémie :

 Traitement des anémies < 7,5 g/l

◦ Transfusion (uniquement si anémie importante)

risque infectieux (CMV, hépatites, HIV, parasites, …), allergies, …

◦ Erythropoïétines

 Epoetin alpha (EPREX®), Epoietin bêta (NEORECORMON®)

 Darbepoietin (ARANESP®)

- donner du fer FUMAFER et vitamines

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X-Surveillance des effets:

Avant le début de chaque cure, il est indispensable de procéder à un interrogatoire, un examen

clinique et un bilan biologique qui conditionnent la mise en route de la chimiothérapie. Selon
les résultats de cette évaluation, la chimiothérapie pourra être autorisée, différée ou contre-
indiquée en fct de :

- Evaluation de l’état général

- Recherche d’une toxicité de la cure précédente : clinique par l’interrogatoire et l’examen

physique, et biologique (surveillance intercure de la numération formule sanguine, des
fonctions rénales et hépatiques) systématiquement

- Des examens spécifiques peuvent être proposés en cas de signes d’appel cliniques

- Recherche d’interactions médicamenteuses potentielles

- -Recherche et traitement de foyers infectieux ou porte d’entrée potentielle

- -Contraception

- -Comorbidité (fonction cardiaque, rénale, pulmonaire, hépatique)

- -Examen du capital veineux

- -Hémogramme avec plaquettes

- -Calcémie, kaliémie, protidémie, créatininémie

- -Bilirubine totale, phosphatases alcalines, transaminases

- -Une adaptation des doses est souvent proposée chez le patient âgé.

XI-Interactions médicamenteuses :

Comme pour tous les médicaments, un risque de diminution des effets thérapeutiques ou
d’augmentation des effets toxiques est possible par interaction pharmacocinétique ou
pharmacodynamique. Compte tenu de la diversité des médicaments anticancéreux, le risque
doit être évalué au cas par cas mais quelques exemples sont donnés dans le tableau ci-
dessous:

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Tableau 4 : exemples de risque en cas d’interaction de médicaments anticancéreux avec

d’autres médicaments

Médicament Médicament Mécanisme de Risque associé à

anticancéreux interférant l’interaction l’interaction

Tous Vaccins vivants Immunodépre Maladie généralisée Contre-indiqués

ssion

Méthotrexate Aspirine, AINS Déplacement Augmentation de la Contre-indiqués

de sa liaison toxicité
aux protéines hématologique et
plasmatiques rénale
Pénicillines Diminution de Augmentation de la Déconseillée
la sécrétion toxicité
tubulaire hématologique et
rénale rénale
Cisplatine Aminosides, Effets Augmentation Précaution
amphotéricine toxiques de la d’emploi
B, ciclosporine additifs néphrotoxicité
et de
l'ototoxicité

Taxa Azolés, Inhibition de Augmentation de la Précaution

nes inhibiteurs leur toxicité d’emploi
de protéase métabolisme

91
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2 . Les Antianémiques

1-Rappel physiopathologique :
L'anémie est définie par un taux d'hémoglobine inférieur à 13g/dl et 12g/dl respectivement
chez les hommes et les femmes
Le fer est un des composants principaux de l'hème, présente dans différentes protéines comme
l'hémoglobine.
Une carence en fer conduit à une anémie arégénérative microcytaire.
L'anémie (la carence en fer) peut être la conséquence de pertes sanguines chroniques
(digestives hautes ou basses ou gynécologiques), de destruction périphérique excessive
(hémolyse) ou par insuffisance de production médullaire (carences en fer, vit B9 ou B12)
La vitamine B9 est indispensable à la synthèse de l'ADN. On la trouve dans les légumes ou
certaines céréales. Les conséquences d'une carence s'observent d'abord dans les globules
rouges. La carence entraine une anémie arégénérative macrocytaire.
La vitamine B12 est contenue dans les viandes, laitages et les oeufs. Elle participe à la
synthèse de l'ADN et donc de la multiplication cellulaire. Comme pour la vitamine B9, sa
carence occasionne une anémie arégénérative macrocytaire.
- L'érythropoïétine (plus connue EPO) est le facteur de croissance erythroblastique; elle est
synthétisée par le rein. En cas insuffisance rénale chronique sévère, les taux circulants
d'érythropoïétine s'abaissent, entrainant une anémie chronique, en l'absence de toute carence
en fer ou vitamine.
2- Les Antianémiques

Les antianémiques sont des médicaments destinés à lutter contre toutes les formes d'anémies.
Celles-ci correspondent à un trouble sanguin.

Caractérisées par un manque d'érythrocytes (ces carences peuvent correspondre à une

insuffisance en fer ou en vitamine B12 par exemple). Elles entraînent dans tous les cas des
problèmes liés au fait que le transport de l'oxygène par le sang n'est plus assuré normalement.

3- comment agissent les antianémiques :

Les antianémiques améliorent la qualité du sang en favorisant la reconstitution des globules

rouges. Pour ce faire, ils rétablissent les quantités normales d'hémoglobine, de fer ou de

92
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vitamine B12 dans le sang, en fonction des besoins précis du patient. Les antianémiques
peuvent être administrés par voie orale ou encore par voie parentérale.

4- les médicaments existants :

La foldine ou vitamine B9, "folates" est principalement donnée par voie orale. La carence
nécessite au moins 2 mois de traitement oral journalier

la vitamine B12, donnée par voie orale ou parentérale

le fer, donné par voie orale sous forme de sels, pouvant également être administré par voie
intraveineuse. La carence pour être reconstituée demande 3 à 6 mois de traitement journalier
oral.

l'érythropoïtine donnés par voie injectable, sous cutanée ou intraveineuse

5- mécanismes d’action des différentes molécules :

L'apport de fer, vitamine B9 ou B12 permettent, en cas de carence de l'une d'entre elles, de
reconstituer les réserves de l'organisme et de permettre à la moelle de synthétiser des
réticulocytes (l'anémie devient alors régénérative) jusqu'à normaliser le nombre de globules
rouges circulants et le taux d'hémoglobinémie.

L'érythropoïétine stimule la synthèse de réticulocytes médullaires en cas de synthèse

insuffisante d'érythropoïétine (insuffisance rénale chronique sévère ou hémodialysée) ou
destruction médullaire excessive (cancers avec chimiothérapie

6- les contre indications ou précautions d’emploi :

L'utilisation de ces médicaments est contrindiquée en cas d'allergie au fer ou à l'un des
ingrédients du médicament concerné. Elle est également déconseillée lors d'une infection
rénale aiguë. Pour un traitement par injection intraveineuse, des antécédents d'asthme peuvent
également constituer une contrindication.

7- les effets indésirables :

93
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Pour le fer: coloration des selles en noir (prévenir les patients), troubles digestifs fréquents
(nausées, diarrhée, constipation crampes intestinales) pouvant mener le patient à interrompre
le traitement

en perfusion intraveineuse risque d'intolérance choc anaphylactique

Erythropoïétines et analogues:-élévation de la pression artérielle

-risque augmenté d'AVC si hémoglobinémie dépassant 12g/dl

8- Surveilances des effets :

Erythropoïétines et analogues:

-hémoglobinémie : chaque mois pour une cible entre 11 et 12g/dl

Fer:

-troubles digestifs, couleur des selles

-hémoglobinémie, réticulocytes et VGM

-ferritinémie

Vitamine B9 et B12:

-hémoglobinémie, réticulocytes et VGM

-concentration plasmatique des vitamines

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Références bibliographiques
Polycopie : Pharmacotoxicologie Dr TERBECHE Ryme

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