LES DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS ou héréditaires

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Définition : Défaillance qualitative ou quantitative d'un ou plusieurs éléments du système immunitaire :
=> Susceptibilité plus ou moins grande aux infections essentiellement
=>Pathogènes opportunistes profitent pour s'implanter
=> Maladies génétiques rares (fréquence estimées 1/5000 dans la population générale)
=> Plus de 330 maladies décrites
=> Eliminer Immunodéficiences secondaires ou acquises avant de penser au DIP (car plus fréquents )
=> Dysfonctionnements plus ou moins étendus du SI suite à : - des infections (ex VIH) / - une malnutrition- une
prise de substances : immunosuppresseurs, agents chimiothérapiques... / -des pathologies graves affectant le
système lymphoïde: leucémies
II. CONSEQUENCES D’UN DEFICIT IMMUNITAIRE
▪ Sensibilité accrue aux infections : - déficits de l'immunité cellulaire → infec ons par des agents
intracellulaires ( bactéries, parasites, virus et agents fungiques).
- Déficit immunité humorale → infec ons par des germes extra-cellulaires. Infections anormales par leur
agent causal (infections opportunistes), leur fréquence et/ou leur sévérité (nécessité d’hospitalisation,
antibiothérapie intraveineuse...)
▪ Proliférations tumorales : - Il existe un risque accru de prolifération maligne dans les déficits immunitaires.
Rôle de l’immunité anti-tumorale dans la maîtrise des cellules cancéreuses.
- Dans les déficits congénitaux → lymphomes +++
▪ Manifestations auto-immunes : -Le système immunitaire (SI), en plus de son rôle de défense contre les
infections, il assure une régulation de l'auto-immunité physiologique.
- Tout déficit du SI entraîne donc un dérèglement de cette fonction et expose la malade à des maladies auto-
immunes tel que les cytopénies auto-immunes.
III. CLASSIFICATION DES DIP :
1-Déficits immunitaires combinés (DIC) :
=> DIP affectant surtout les cellules T mais influent la fonction des lymphocytes B
▪ Peuvent être liées:
– Soit à des défauts graves de fonctionnement des T et B => Déficits Immunitaires Combinés Sévères (DICS =
SCID « severe combined immunodeficiency)
– Soit à une fonction altérée avec présence parfois de lymphocytes normaux => Déficits Immunitaires
Combinées (DIC = CID « combined immunodeficiency)
Déficits immunitaires combinés sévères (DICS) :
- Découvert par McGuire en 1973 à Washington (Etats-Unis).
- Base génétique n’est connue que depuis 1997.
- Symptômes : Apparaissent dès les 1ers jours de vie/ Infections respiratoires ou digestives
=> Mort est inévitable en l’absence de greffe de moelle
=> Le mécanisme le plus fréquent est un déficit en RAG-1/RAG-2.
=> Les gènes RAG gènes codant pour un complexe enzymatique nécessaire pour le réarrangement des parties
variables des TCR et BCR empêche le développement de cellules B et T possédant des récepteurs
fonctionnelles .
- Lymphopénie T profonde associée à une lymphopénie B ou NK
- Taux d'immunoglobulines (G, A, VF) diminue .
Déficits immunitaires combinés (DIC) :
Exemple : Déficit d’expression de l’HLA classe II
-Absence d’expression de HLA-II
-transmission autosomique récessive,
-Gènes HLA normaux et gènes impliqués codant pour des facteurs de transcription des gènes HLA comme
CIITA (CMH II Transciption Activating)
-Infections respiratoires, digestives par des bactéries et virus opportunistes dès les premiers mois de la vie
2. Immunodéficiences HUMORAUX :
=>Représente 75% des DIP et se caractérise par :
=>Un déficit en immunoglobulines, touchant soit une seule fraction, soit plusieurs, voire toutes les fractions
d'Ig.
-des tableaux cliniques proches et évocateurs : infections ORL ou pulmonaires récurrentes
NB : Les bébés sont protégés pendant les 6 premiers mois de la vie par les anticorps maternels qui
disparaissent entre 6 et 12 mois. Donc c’est seulement après l’âge de 6 mois qu’on a des signes cliniques.
Déficit global en anticorps : Déficit sélectif en anticorps :
Agammaglobulinémie Déficit IgA / Syndrome HyperIgM/Déficit en sous-classes IgG
=>Exemple1 : Agammaglobulinémie liée au sexe (XLA) ou maladie de BRUTON
-Maladie masculine (liée à l'X) apparaît généralement à partir de 6 mois
Elle est caractérisée par : * Absence de LcB dans le sang et les tissus lymphoïdes.
* Agammaglobulinémie globale.
=>Origine et génétique : * Défaut de maturation des précurseurs des LcB.
* Anomalie génétique du gène XLA localisé sur le bras long du chromosome X qui code pour
la Bruton-tyrosine kinase (BTK) spécifique de la lignée B.
=> Description clinique : * Infections à répétitions à bactéries à développement extra-cellulaires,
* de localisation ORL et bronchique, se compliquant souvent de dilatation de bronches.
Biologie
* Concentration sérique en Ac très faible, voir indétectable.
* LB pratiquement absents dans le sang périphérique (< 2% des lymphocytes).
* LT dont les fonctions et le nombre sont normaux.
=> Exemple2 : Syndrome Hyper IgM
-Défaut de l’Axe CD40-CD40L
-Patient ne produit qu’un seul isotype d’Ig = IgM
-Diagnostic par cytométrie en flux (Expression CD40/CD40L) et étude génétique.
3.Déficits de l'immunité innée :
1. Défaut des cellules phagocytaires :
A – Quantitatif :
=>Définition de neutropénie : Une baisse des PNN dans le sang audessous de 1500 elements/mm3, Le risque
d’infection est élévé si le taux de PNN est inférieur à 200 éléments/mm3
=>La neutropénie congénitale sévère est un déficit immunitaire caractérisé par un taux de polynucléaires bas
(<200/mm3) sans déficit lymphocytaire associé.
B– Qualitatif :
Exemple1 : Granulomatose septique chronique
=> Défaut de l’élimination intracellulaire des bactéries par des radicaux d’oxygène microbicides anions
superoxydes ( O2-) et du peroxyde d’H (H2O2)  persistance inflammation chronique avec formation de
granulomes
=> moléculaires de la NADPH oxydase: mutation du gène codant pour l’une des sous-unités du cyt b558
=>Transmission liée à l’X
Exemple2 : Déficit en molécules d’adhésion
=>Caractérisé par : - Infections bactériennes dès la naissance
- Hyperleucytose majeure (> 50 000/mm3 ) est retrouvée au niveau du sang
Exemple3 : Migration et extravasation des Monocytes et PNN
=> Défaut Génétique : Mutation gène de la protéine CD18= chaîne β des intégrines CD11a, b et c
=> Défaut spécifique : Pas d’expression des protéines membranaires de la famille β2 des intégrines
=> Fonctions déficitaires : - Pas d’adhésion à l’endoth. vas.
-Pas de chimiotactisme / -Coopération T/B défectueuse / -Pas d’opsonisation
=> Sensibilité Infections : -Peau, poumon, gencives
-Germes : Bactéries pyogènes, Candida, +/- Virus
2-Déficiences du système du complément :
=> Nombreux mais 2 fréquents : - Déficit en C1 inh / - Déficit en C2
=> Déficit en C1inh: -Œdème angioneurotique , Œdèmes récidivants des extrémités, du tronc et de la face,
évoluant par crises de 2 à 4 jours
-Gravité : atteinte des voies respiratoires
-C1inh  Inhibe l’activité enzymatique du C1r et C1s
3-Les nouveaux déficits immunitaires :
=>Prédisposition génétique à développer des infections à un seul germe : ex tuberculose, herpes..
=> Exemple : Polymorphismes génétiques affectant l’IFN γ et ses récepteurs
- Polymorphismes des gènes des récepteurs de l’IFN-γ
- Défauts de l’axe IL-12/IFNγ et prédisposition aux infections mycobactériennes.
IV-COMMENT EXPLORER : Pour diagnostiquer un DIP
=> Penser aux DIP si Infections inhabituelles
=> Faire une première exploration :
– Eliminer DI acquis (VIH +, Malnutrition sévère, Néoplasie, Maladies chroniques (Diabète, IRC) ,Traitement
immunosuppresseur , Splenectomie, asplénie fonctionnelle)
– Demander NFS +Hémogramme + dosage IgG IgA, IgM et IgE sérique
=> Si Anomalie : Discuter la suite des explorations:
– SPL, tests fonctionnels, CH50...
– Immunoglobuline/Anticorps : • Difficilement interprétable avant l’âge de 6 mois (l’essentiel des IgG d’origine
maternelle)
• Apprécient production globale (sans tenir compte de leur spécificité)
=> Examens biologiques de deuxième intention : - Phénotypage des lymphocytes du sang périphérique
- Etude fonctionnelle des lymphocytes / polynucléaires
- Exploration du complément
- Dosage des sous classes d’Immunoglobulines sérique
- Sérologies post-vaccinales
=> Etude des sous-populations lymphocytaires du sang périphérique :
•Etude quantitative des SPL par Cytométrie de Flux
• A interpréter en fonction de l’âge
• Marqueurs cellulaires étudiés :
– Lymphocytes T CD3, CD4, CD8
– Lymphocytes B CD19, CD20
– Cellules NK CD16 CD56 (CD3-)
– Vu notre contexte maghrébin HLA classe II (HLA-DR)
– Aussi de façon orientée : lymphocytes maternels (CD45RA, CD45RO)
=> Etude fonctionnelle des lymphocytes T :
• Test de transformation lymphoblastique (TTL)
= Mesure in vitro la capacité proliférative des lymphocytes T vis-à-vis de :
- Mitogènes (PHA)
- Antigènes (nécessitent une sensibilisation antérieure du patient)
• Indication : Exploration des DIC
TTL vis-à-vis d’antigènes vaccinaux à interpréter durant les 2 années qui suivent la vaccination (au-delà, un test
négatif nécessite confirmation après rappel vaccinal
=> Etude fonctionnelle des Polynucléaires :
-Indication : Granulomatose septique chronique
-Test au NBT (Nitroblue tetrazolium reduction)
-Test au DHR par cytométrie de Flux
=> Dosage des sous classes des IgG :
• A demander après l’âge de 18 mois
• Intérêt : déficits partiels en sous classes d’IgG (IgG2 et IgG4)
=> Etude des réponses vaccinales :
• Apprécie la capacité de production d’anticorps spécifiques
• 2 types : - Anti-protidiques (Vaccin anti-tétanique)
- Anti-polysaccharidiques (Pneumocoque non conjugué ) :
• Pendant les 6 premiers mois de vie, sérologies faussement positives
(Ac maternels) → interpréter avec prudence
• Enfant de moins de 2ans : défaut de production d’anticorps anti-polysaccharidiques
(physiologique) → n’est donc évaluable qu’après cet âge
=> Exploration du système du complément :
• CH50 : - Voie classique du complément
- Défaut d’un des composés de C1 à C9 → baisse de CH50
- Diagnostic confirmé par dosage spécifique des divers composants.
• AP50 : - Voie alterne du complément
- Si anomalie, compléter par dosage des différents composés (D, H, I et properdine)
V- CONCLUSION :
=> Gravité des DI congénitaux – Sous diagnostiqué !!!
=> DI les mieux caractérisés = ceux qui se manifestent en bas âge
=> Les plus graves = DI qui empêchent toute fonction des cellules T
et affectent de façon directe ou indirecte les fonctions des cellules B
• DI perturbant les cellules B => début symptômes > 6mois d’âge,
susceptibilité particulière aux bactéries pyogènes.
• DI des composants des phases initiales de l’activation du
complément => Réduction de la capacité d’opsonisation