01/10/2024 10h00 – 12h00 L3 Pharma

Pr. Badens Catherine 2024/2025

UE04 - Génétique
Examen des caractéristiques
génétiques à des fins médicales
Rédacteurs : Rouquier Romain / Berthélémy Antoine
Ronéo n°
Nombre de pages : 19

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 I- Définitions

Nous avons une définition selon le code de la santé publique (CSP) :

L’examen des caractéristiques génétiques consiste à analyser les caractéristiques génétiques héritées
ou acquises à un stade précoce du développement prénatal.
C’est une définition très précise qui se réfère à des lois.
Cette définition va s’appliquer dans certains examens d’analyses de biologie médicale mais avec un
contexte un peu particulier sur le plan réglementaire.
Il faut bien comprendre cette définition car on parle bien de caractéristiques génétiques qui sont héritées
ou bien acquises à un stade précoce du développement prénatal.
Cela signifie que ce sont les caractéristiques acquises avant la naissance donc cela ne concerne pas
les mutations que l’on peut acquérir pendant la vie adulte, comme dans le cas des cancers.
Ces caractères génétiques peuvent avoir été transmis par les parents (hérités) ou bien survenir chez la
personne assez tôt avant la naissance ou pendant la vie fœtale et qui pourront éventuellement être
transmis à la descendance.

II- Indications de ces examens génétiques :

Nous avons différents cas où ces examens génétiques vont être prescrits (il y en a 5 en tout).

A- La confirmation d’un diagnostic clinique de maladie génétique

C’est un test à visée diagnostique. Le clinicien fait un premier examen et a une suspicion d’une maladie
génétique. Cette suspicion peut être plus ou moins forte selon les maladies. Parfois ce sont des
maladies qui sont très typiques sur le plan génétique comme : la mucoviscidose, les maladies
hémoglobiniques (drépanocytose), dans lesquelles on a une présentation clinique qui est très forte donc
là on fera un test génétique pour confirmer.

Mais parfois, on a des suspicions qui sont moins précises car certaines maladies ont une présentation
clinique pas très spécifique comme le syndrome avec retard mental, on peut avoir des symptômes de
déficit intellectuel isolé dont les causes génétiques peuvent être très variées.

Ici la confirmation diagnostique joue un rôle plus important car elle va permettre de préciser quel est le
mécanisme moléculaire réellement impliqué.

Dans ce on va avoir schématiquement deux possibilités soit :

• Une personne qui est atteinte qui présente les signes cliniques (ex. Mucoviscidose : patient
ayant des signes cliniques, on recherche alors une mutation du gène CFTR) ;
• Une personne apparentée à une personne atteinte et qui ne présente pas encore des
symptômes.

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 ➢ Lorsque l’on a une confirmation de diagnostic clinique chez une personne atteinte :

Dans ce cas on réalise le test pour le patient, on a une maladie héréditaire plus ou moins spécifique, on
fait un test pour confirmer la maladie chez la personne.

Mais ce test est très encadré car si on fait un diagnostic génétique chez une personne malade, comme
ce sont des anomalies transmissibles, on va potentiellement aussi faire un diagnostic chez les
personnes apparentées : les parents certainement et éventuellement on peut avoir une suspicion chez
les frères et sœurs, cousins, oncles, tantes...

Cela peut entraîner dans les familles plusieurs sentiments qui peuvent jouer sur leurs équilibres
psychologiques : culpabilité chez les parents, inquiétude pour ceux qui ne savent pas s’ils sont porteurs
ou non, déception si c’est le conjoint qui a transmis, incertitude sur la période à laquelle vont survenir
les signes cliniques ou sur l’évolution que va avoir la maladie...

C’est pour cela que l’on accompagne ces diagnostics d’une aide psychologique.

Tout cela va déboucher sur une prise en charge spécifique : conseils génétiques, diagnostic prénatal et
éventuellement une interruption volontaire de grossesse (IVG) si les fœtus sont atteints.

➢ Dans le cas où on fait un test génétique chez une personne non symptomatique au moment
du diagnostic on appelle cela un test présymptomatique (test de prédisposition).

Test qui est demandé par un sujet asymptomatique en raison d’un antécédent familial.

Cas d’un Diagnostic chez les apparentés :

Ces tests sont aussi très encadrés et concernent des maladies monogéniques à expression tardive
donc elles ne sont pas congénitales (présentes à la naissance mais pas forcément héréditaires).
Beaucoup de maladies surviennent à l’âge adulte.

Ainsi on a un ascendant qui est atteint d’une maladie génétique survenant à l’âge adulte, les enfants de
cette personne peuvent vouloir savoir s’ils vont développer la maladie plus tard dans leur vie. La
personne est saine lors du test.

On ne fait pas ce genre de test sans raisons, il faut un ascendant atteint de la maladie.

Dans ces maladies à expression tardive on a des maladies à pénétrance complète comme le Chorée
de Huntington (maladie grave survenant le plus souvent après 40 ans / 50 ans et qui entraînent le décès
des patients 5 à 10 ans après le diagnostic) ou des maladies à pénétrance incomplète comme la
prédisposition à développer des tumeurs (augmente le risque de développer des cancers, mais la
probabilité n’est pas de 100%).

Pénétrance = probabilité de développer la maladie si on est porteur de la mutation.

La plupart des maladies génétiques ont une pénétrance complète (ex. Mucoviscidose).

La Chorée de Huntington a une pénétrance complète à 70 ans. A 70 ans, 100% des personnes ayant
la mutation auront la maladie. A 50 ans, la pénétrance est incomplète pour la Chorée de Huntington.

(A 50 ans la pénétrance est de 50%)

La pénétrance peut évoluer avec l’âge, comme avec les maladies à évolution tardive, car une maladie
qui avait une pénétrance incomplète peut devenir complète.

Souvent ce test présymptomatique est demandé par un sujet asymptomatique en raison d’un
antécédent familial, ce n’est pas un diagnostic systématique.

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Après ce test on aura :

• Une certitude sur le génotype, on peut dire à la personne si elle est porteuse et si elle a un
risque de développer la maladie.

• Une incertitude sur le phénotype : on ne sait pas exactement si la maladie va se déclarer et

quand, dans ce dernier cas, il faudra proposer une prise en charge de prévention ou un
encadrement psychologique.

On aura deux situations :

• Soit il existe un moyen de prévention : c’est le cas des prédispositions aux tumeurs, l’intérêt
de faire ce diagnostic est que l’on peut proposer à la personne un programme de dépistage des
tumeurs plus rapproché et plus précoce.

Mais il faut s’assurer de l’acceptabilité par le patient des mesures préventives (radios, mammographie,
tests répétés), de l’efficacité des mesures proposées (dans le cas du cancer on sait que cela à une
efficacité mais cela ne va pas guérir le patient) et également considérer l’impact sur la durée de vie et
la qualité de vie.

• S’il n’existe pas ni traitement, ni prévention : dans ce cadre-là le test est demandé « pour
savoir », pour que la personne organise sa vie privée.

En résumé, ce test donne une certitude génétique mais il demeure toujours une incertitude
phénotypique car on ne sait pas quand la maladie va survenir et dans le cas de maladie à pénétrance
incomplète, la maladie peut ne jamais apparaître. Cela fait donc vivre la personne avec une épée de
Damoclès en cas de test positif.

Néanmoins, dans certains cas comme les cancers, le fait de savoir que l’on est prédisposé à développer
la maladie va impliquer des dépistages plus fréquents que la normale. Mais parfois, il n’existe ni
traitements ni préventions (ex. Chorée de Huntington).

Arbre généalogique

Rond = femme

Carré = homme

Sur cet arbre généalogique on voit que :

La mère du fils (45 ans) a perdu sa propre mère ayant développé la Chorée de Huntington à 50 ans
dont elle avait été diagnostiquée. Le fils Alain de 22 ans souhaite connaître son statut par rapport à la
Chorée de Huntington mais sa mère préfère rester dans l’ignorance.

On voit que ces tests présymptomatiques peuvent donner des situations compliquées dans les familles,
car si on fait le test et que le fils est porteur on va forcément faire le diagnostic aussi chez la mère, si le
fils est porteur c’est que la mère lui a transmis.

Ce sont donc des situations délicates, on peut parfois proposer des diagnostics indirects pour essayer
de respecter les volontés de chacun mais ce n’est pas toujours facile.

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Pour que soit réalisé ce genre de test, il faut faire une demande. Suite à cette demande, il y a un délai
de réflexion qui est incompressible (au moins 2 à 4 semaines). Il y a également des consultations avec
la psychologue avant et après.

Il faut bien distinguer les tests présymptomatiques, où le risque de développer la maladie est vraiment
très élevé, des tests de susceptibilités qui confèrent un faible risque de développer une maladie
multifactorielle. C’est l’exemple du diabète insulino-dépendant où de certaines maladies mentales.

Les tests de susceptibilités n’ont pas une grande valeur prédictive et ne sont pas utilisés en pratique
médicale. Donc, test présymptomatique ≠ test de susceptibilité

On ne réalise pas ces tests en routine, il concerne des maladies monogéniques avec des mutations
moléculaires précises.

B- Choix d’un traitement (moins fréquent)

Exemple d’indication : le traitement pharmacologique spécifique de la mucoviscidose.

On connaît certaines maladies génétiques pour lesquelles on va avoir un traitement possible mais
seulement quand ce sont certaines mutations qui sont impliquées. Dans la plupart des maladies
génétiques il peut y avoir plusieurs mutations dans un même gène qui vont donner la même maladie.
On peut trouver plusieurs mutations dans une maladie et donc plusieurs traitements vont être
spécifiques de certaines mutations (exemple pour la mucoviscidose où il y a plus de 1000 mutations qui
vont conduire à cette maladie).

Nous avons le cas de la mucoviscidose, qui est une anomalie d’un canal chlore exprimé dans le poumon
et dans l’épithélium intestinal. Pour être efficace, ce canal doit se situer sur la membrane de la cellule.
Si mutations, le canal est mal dirigé à la membrane et cela entraîne un mauvais fonctionnement. La
protéine est exprimée mais elle fonctionne mal car il y a une délétion d’un AA, la phénylalanine en
position 508 (pour la mutation la + fréquente). Il y a de nombreuses mutations qui peuvent être
responsables de la mucoviscidose même si au niveau clinique c’est toujours la même maladie.

Il a été mis en avant un médicament qui améliore la mucoviscidose car il agit sur le canal chlore anormal
mais que dans une mutation particulière : la mutation pF508del.

On a deux molécules :

• Le Lumacaftor molécule « correctrice » qui permet d’augmenter la quantité de CFTR (canal)

qui vont à la membrane.

Car un des problèmes de cette mutation est qu’elle entraîne une anomalie du transport intracellulaire
du canal et ce canal reste à l’intérieur de la cellule au lieu d’être amené à la membrane.

• L’Ivacaftor molécule « potentiatrice » permet d’augmenter la probabilité d’ouverture du canal

chlorure CFTR. Elle permet d’améliorer le fonctionnement de ce canal une fois qu’il est à la
membrane et cela facilite l’ouverture du canal chlorure.

Pour bénéficier de ce traitement il faut que les patients aient un test moléculaire et que l’on soit sûr de
la mutation. S’il s’agit d’une autre mutation, le traitement ne sert à rien.

Ces deux molécules sont efficaces si il y a présence du canal. Si la mutation aboutie à l’absence totale
du canal ces molécules n’auront aucun effet.

C- Le conseil génétique

Le conseil génétique est une consultation médicale particulière faite par un médecin généticien ou un
médecin spécialiste au cours d’un entretien, ou par un conseiller en génétique.

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Les conseillers en génétique sont des personnes qui ont un master PRO qui leur donne le droit de faire
des consultations génétiques dans un centre de génétique spécialisé et sous la responsabilité d’un
médecin généticien.

Au cours de cette consultation médicale on va communiquer des informations :

- Sur la maladie génétique (âge de survenue, évolution, possibilité de traitement...) ;

- Sur le risque de développer cette maladie ;
- Sur le risque de transmission qui dépend du mode de transmission de la maladie (maladie
autosomique récessif ou dominant, pénétrance complète ou incomplète).

Les possibilités de prise en charge thérapeutique, on en a certaines pour lesquelles on peut proposer
un traitement telles que la mucoviscidose, la drépanocytose même si ce sont des pathologies
incurables ; alors que pour la prise en charge des retards mentaux on a un peu moins de moyens.

Les possibilités de prévention sont de proposer de faire un diagnostic prénatal et de faire une
interruption de grossesse si le fœtus est atteint (voir suite du cours), parler des autres possibilités
comme accueillir un enfant, ne pas avoir d’enfant, adopter ...

Il faut aussi aider à la communication de l’information au reste de la famille car un diagnostic chez une
personne peut soulever la question également chez d’autres membres de la famille. On encourage les
personnes qui se font diagnostiquer à communiquer les informations avec le reste de leur famille. Afin
de prévenir, informer, accompagner les autres membres de la famille possiblement atteints. Cette
information est souvent problématique car la responsabilité repose malheureusement souvent sur la
personne qui s’est fait diagnostiquer en 1er. Annonce qui peut être très difficile.

Souvent pour délivrer ce conseil génétique, le médecin va être amené en amont ou au cours de la
consultation à prescrire des examens des caractéristiques génétiques pour avoir des informations sur
le risque, modes de transmission et des possibilités de prises en charge.

Attention ici on parle d’examens fait à des fins médicales uniquement ; les examens des caractéristiques
génétiques à des fins non médicales ne sont pas concernés par les lois de bioéthique.

On a dans ce cas deux types de tests :

• Tests d’identification de la personne (droit civil : étude de paternité, droit pénal : crime, viol...)
À l'hôpital, il n’y a jamais de recherche de parenté, cela se fait dans les labos de la police
scientifique.

• Analyses génétiques pratiquées sur des cellules cancéreuses (car on retrouve des anomalies
acquises pendant la vie enfance ou adulte, cela concerne uniquement la lignée cellulaire
tumorale dans le tissu qui porte la tumeur)

D- Le diagnostic prénatal : elle en parle après

E- Le programme de recherche
Concerne les programmes qui vont avoir pour but de trouver des traitements par exemple ou pour mieux
connaître certaines pathologies. On va réaliser ces tests pour trouver les anomalies moléculaires en
cause. C’est encadré par la réglementation encadrant la recherche sur la personne humaine.

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 III- Aspects règlementaires et éthiques
(Qui est constamment renouvelé ).

1. Définition et objet
Code de la Santé Publique – Art. R1131-1

L'examen des caractéristiques génétiques consiste à analyser ses caractéristiques génétiques

héritées ou acquises à un stade précoce du développement prénatal. ++++

Cette analyse via les tests génétiques a pour objet :

- Soit de poser, de confirmer ou d'infirmer le diagnostic d'une maladie à caractère génétique chez
une personne.
- Soit de rechercher chez une personne pas encore malade (en présymptomatique) une
éventuelle cause génétique de développer cette maladie plus tard et de chercher les
caractéristiques d'un ou plusieurs gènes susceptibles d'être à l'origine du développement d'une
maladie chez une personne ou les membres de sa famille potentiellement concernés.
- Soit d'adapter la prise en charge médicale d'une personne selon ses caractéristiques
génétiques – Rechercher un traitement.

Ces points sont dans la loi.

2. Consentement
Le consentement est très important.

Pour faire un examen de biologie médicale simple, on n’a pas besoin de demander au patient si il est
d’accord et de signer un consentement écrit, on suppose qu’il est d’accord et on lui fait l’analyse.

Alors que pour les tests génétiques, on doit s’assurer que le patient est d’accord, donc on va lui délivrer
une information précise sur le test génétique, le contexte de l’analyse puis on va recueillir un
consentement écrit signé avant la réalisation de l’examen après que la personne a été dûment
informée de la nature et de la finalité du test. On laisse la personne prendre son temps de réfléchir avant
de donner son consentement.

Dans ce consentement on va faire l’état de l’indication du test, pour quelle maladie on lui demande son
consentement.

Ce consentement est révocable sans justification et à tout moment, il peut toujours changer d’avis
même après il peut demander la destruction de son échantillon d’ADN / ses résultats / son dossier.

Car ces tests ont des implications pour le sujet pendant toute sa vie et également sa famille.

Les examens des caractéristiques génétiques d'une personne ne peuvent être entrepris qu'à des fins
médicales ou de recherche scientifique.

3. Consultation spécialisée
La prescription, l’information du patient et l’annonce des résultats doivent se faire dans un contexte de
consultations spécialisées.

Ces tests doivent être prescrits dans une consultation spécialisée faites par un médecin généticien ou
spécialiste :

- Chez un patient présentant un symptôme d'une maladie génétique, la prescription d'un

examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d'une consultation
médicale individuelle.

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 - Chez une personne asymptomatique mais présentant des antécédents familiaux c’est la
même chose.

Cette consultation est effectuée dans un centre par un médecin œuvrant au sein d'une équipe
pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques.

Donc elles doivent être faites dans un service de génétique dans laquelle il peut avoir aussi
psychologues, des gynécologues, biologistes, généticiens...

Les réponses aux diagnostiques ne sont pas prise par une seule et unique personne, c’est une décision
collégiale : réflexion collective réunissant plusieurs professionnels de différentes disciplines.

Cette équipe se dote d'un protocole type de prise en charge et se déclare auprès de l'Agence de la
biomédecine = centre pluridisciplinaire capable de prendre en charge l’ensemble et qui évalue
régulièrement les activités des centres de génétiques.

4. Information à la famille
La loi a beaucoup évolué par rapport à la 1ère loi de bioéthique de 1994.

Une fois que l’on fait ces tests génétiques on sait qu’il y a des conséquences pour les membres de la
famille puisque le patrimoine génétique est partagé.

Donc si une personne à un diagnostic positif, on va inciter la personne à faire diffuser cette information
dans la famille.

Sur ce point la loi a évolué :

Avant, dans la loi, le partage de cette information était une simple proposition au patient de diffuser
l’information dans la famille mais on s’est rendu compte que souvent l’information passait mal dans la
famille, il y avait des conflits entre les familles divisées, éloignées... Donc on s’aperçoit que si on fait
une simple proposition l’information ne va pas être diffusée ce qui représente pour le reste de la famille
une perte de chance d’être pris en charge et d’avoir par exemple une chance d’avoir un diagnostic
prénatal. Ensuite la loi est passée à l’incitation forte, et maintenant à l’obligation.

Le fait pour le patient de ne pas transmettre l'information relative à son anomalie génétique peut
servir de fondement à une action en responsabilité à son encontre.

On a donc une limite entre confidentialité (autonomie du patient) des tests génétiques et obligation de
transmission de l’information. Cela concerne les personnes ayant réalisé un test. C’est encore différent
pour les personnes ne voulant pas faire de test , donc on ne peut pas les obliger à faire le test.

Personne n’est obligé de la faire mais si on fait le test, il faut informer le reste des membres de la famille
qui seraient susceptibles de partager la même mutation par exemple.

En effet, si un membre de la famille n’a pas été averti d’un test génétique au préalable et qu’il se trouve
que la maladie fait surface ; il peut poursuivre un autre membre de la famille qui était au courant
d’un examen génétique préalable et qui ne lui a pas dit donc ne lui a pas permis de bénéficier
d’un diagnostic.

➢ De plus on se pose la question de qui diffuse l’information ?

o Le médecin ?
o Le patient ?

Quand tout va bien et que les familles sont unies : le patient averti sa famille mais il peut aussi demander
que ce soit le médecin qui avertisse la famille voir même que cette information soit le plus possible
anonymisée (pas toujours facile).

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Souvent il y a beaucoup de culpabilité sur la personne qui a été malade en premier (culpabilité, faute
ressentie), c’est pour cela que certains patients ne veulent pas diffuser l’information.

➢ On se demande également comment s’assurer que l’information a été diffusée ?

A l’heure actuelle dans la loi, il n’y a pas de texte mentionnant un contrôle à postériori qui serait
fait par le médecin. Quand on se retrouve face à un refus ferme d’informer la famille, on n’a pas de
conduite à tenir bien précise qui soit mentionnée dans la loi.

Attention : un médecin ne peut pas décider de diffuser l’information, il faut que le patient demande au
médecin de diffuser l’info pour que le médecin puisse avertir le reste de la famille. Il faut respecter le
secret médical mais aussi le droit à l’information.

5. Respect de l’autonomie
Il faut faire participer le patient un maximum à cette décision de faire un test génétique, on le fait avant
pour s’assurer que le patient ait bien compris toutes les implications et notamment le fait d’informer
sa famille.

Pour cela, il faut prendre grand soin de l’information que l’on délivre, on doit communiquer une
information directe sur les tests génétiques, la maladie en cause...

Il faut s’assurer de la compréhension du message : information et document écrit à lire chez lui et
on lui fait signer le consentement si possible à la consultation suivante (DELAIS DE REFLEXION) de
façon à lui laisser un laps de temps pour qu’il ait le temps de digérer, de comprendre, poser ses
questions...

Mais c’est plus problématique de recueillir un consentement quand ce sont des mineurs et des
personnes sous tutelle :

- Pour les mineurs (avant 15 ans), il faut recueillir le consentement des parents. Pour les grands
mineurs (à partir de 15 ans), il faut faire des consentements adaptés et des notes d’informations
spécifiques, même si ce sont les parents qui signent le consentement final, il y a quand même un recueil
de la volonté des adolescents/jeunes adultes.

- Pour les personnes sous tutelle : on adapte l’information à leur degré d’information et d’autonomie,
ce sera le tuteur qui signera le consentement mais on va essayer d’informer la personne sous tutelle et
de s’adapter à elle.

Pour le respect de l’autonomie, il est dit dans la loi que :

- Seul le médecin prescripteur de l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne est
habilité à communiquer les résultats de cet examen à la personne concernée au cours d’une
consultation dédiée (titulaire de l’autorité parentale ou représentant légal).

Ils ne sont pas transmis directement par le laboratoire au patient, mais c’est transmis au médecin
qui doit recevoir le patient et lui expliquer les résultats au cours d’une consultation.

- Les entreprises et assurances ne doivent pas tenir compte des résultats de l’examen des
caractéristiques génétiques d’une personne.

En outre, ils ne peuvent poser aucune question relative aux tests génétiques et à leurs résultats, ni
demander à une personne de se soumettre à des tests génétiques avant que ne soit conclu le contrat
et pendant toute la durée de celui-ci. Nul ne peut faire l’objet de discrimination en raison de ses
caractéristiques génétiques.

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 6. Formation des praticiens : qui vont prescrire ou réaliser
Il y a eu la création d’une spécialité médicale de génétique médicale dans l’internat en médecine.

Les internes sont formés à la prescription, réalisation des diagnostics...

Il est mentionné dans la loi que cet exercice de la génétique médicale est pluridisciplinaire avec
différentes spécialités médicales : biologiste, psychiatre / psychologue, chercheurs, pédiatres,
gynécologues, généticiens et toutes les spécialités en lien avec la maladie génétique.

Pour réaliser des tests génétiques, il faut avoir des agréments (délivrés par l’agence de la biomédecine)
et autorisations spécifiques à la fois pour les praticiens et les laboratoires pour le diagnostic. Il y a ici
aussi des contrôles qualités comme dans d’autres secteurs de la biologie médicale.

IV- Diagnostic prénatal, préimplantatoire, prénatal non-invasif

A- Le diagnostic prénatal
1. Stratégie

La stratégie est de faire un prélèvement fœtal précoce à partir de la 10e Semaine d'Aménorrhée (SA).

Ensuite on fait une analyse génétique qui prend 2 à 15 jours.

Si on peut, on fait 2 méthodes d’analyse pour conforter le résultat. On va également rechercher une
contamination maternelle du prélèvement fœtal (car on passe à travers le tissu maternel que ce soit
pour une amniocentèse (= prélèvement de liquide amniotique) ou un prélèvement.

L’objectif est de savoir si le fœtus est atteint ou pas.

S’il est atteint, on peut éventuellement proposer une interruption de grossesse (ce n’est jamais
obligatoire, on s’assure avant de réaliser le diagnostic prénatal que le couple comprenne qu’à l’issu du
diagnostic, il peut y avoir une interruption de grossesse mais que même si le résultat est positif, ils
peuvent choisir de mener la grossesse à son terme).

Dans la loi, il est dit que le diagnostic prénatal est indiqué dans les cas de maladie incurable (pas de
traitement existant) et d’une particulière gravité ++.

Les praticiens qui acceptent de faire un diagnostic prénatal doivent s’assurer que cette indication est
respectée. Il n’y a donc pas de liste, c’est une décision qui est prise de façon collégiale +++ et qui
doit être consensuelle.

Dans cette décision, on prend en compte la gravité de la maladie, le contexte familial (ex : demande
des parents, par quoi est-elle motivée ? par exemple par la présence d’enfants déjà atteint dans la
famille...) !!!!! Attention !!!!! il ne faut pas confondre le diagnostic prénatal (recherche d’une
anomalie génétique chez le fœtus) avec deux autres procédures : le dépistage anténatal ou prénatal et
le dépistage néonatal.

• Le dépistage anténatal n’est pas un pas un diagnostic, c’est un dépistage++, il concerne les
futurs parents, se fait sans à priori, un peu de façon systématique (ex : dans le cas des maladies
de l’hémoglobine avec la recherche d’un trait drépanocytaire) chez des parents originaires d’un
pays à risque. C’est une recherche d’anomalie sans a priori qui s’adresse à la population en
général.

• Le dépistage néonatal concerne les nouveau-nés pour dépister des maladies génétiques.
• Le diagnostic correspond plus à une recherche d’anomalie chez des individus précis qui
présentent des symptômes ou des chances élevées d'être atteints par certaines maladies. On
utilise des tests plus précis et souvent plus coûteux.

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Il est possible parfois que les tests de dépistage et de diagnostic soient les mêmes comme par exemple
dans la mammographie qui est utilisée pour le dépistage chez toutes les femmes de 50 ans mais c’est
également le test de première intention dans le diagnostic de certaines maladies.

Il faut également faire attention à la différence entre les différents termes : prénatal (chez les parents ou
chez le fœtus) et néonatal (sur le nouveau-né directement après la naissance).

2. Les différents moyens de prélèvement d’origine fœtal :

Il existe différents moyens de faire des prélèvements de cellules fœtales, qui se font à différents stades
de la grossesse mais qui implique tous des risques de perte fœtale+++ (= risque de fausse couche)
plus ou moins élevés. Donc une des limites de ce diagnostic prénatal est le risque de la perte d’un
fœtus sain.

Pour le sang fœtal : prélèvement au niveau du cordon, ce n’est plus réalisé car il se fait tard dans la
grossesse donc si besoin d’interruption, c’est compliqué, et risque de perte fœtale trop élevé (3%). Ce
qui se fait maintenant, c’est le prélèvement du liquide amniotique (le moins précoce mais avec le risque
le moins élevé), du placenta et des villosités choriales (forme précoce du placenta).

3. Techniques d’analyse

(Aneuploïde : anomalie du nombre de chromosome)

Elles varient en fonction de l’anomalie recherchée :

- Pour les maladies monogéniques : application des techniques de biologie moléculaire

(exemple : séquençage) ;
- Pour les aneuploïdies, grands réarrangements (- anomalies qui concernent les chromosomes)
Caryotype, Puces à ADN (CGH Array).

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 4. Aspect réglementaire du diagnostic prénatal

Cette activité de diagnostic prénatal est soumise à agrément (agrément supplémentaire) que ce soit
pour le laboratoire ou pour le praticien.

Au préalable, il faudra un conseil génétique et un recueil du consentement éclairé des parents, avec
une information délivrée, claire et loyale.

Toute demande de diagnostic prénatal passe par le CPDPN (centre pluridisciplinaire de diagnostic
prénatal) qui regroupe plusieurs spécialistes (généticiens, conseillers en génétique, gynécologues) et
la décision se fait de manière collégiale. L’activité prénatale est monitorée par l’Agence de la
Biomédecine, c’est-à-dire qu’on demande aux laboratoires de fournir des bilans sur leur activité de
diagnostic prénatal, sur le taux d’interruption de grossesse et sur la nature des pathologies rencontrées
(risques d’aneuploïdies – trisomie 21 – et le risques de maladies génétiques monogéniques).

L'activité est suivie au national par l’Agence de Biomédecine qui recense tous les bilans d'activités
nationaux.

5. Les principales indications

• Risques d’aneuploïdies (trisomie 21, la plus fréquente) ;
• Risque de maladies génétiques monogéniques par exemple la mucoviscidose (par
transmission mendélienne la plupart du temps).
Cela suppose évidemment que la maladie ait été diagnostiquée sur le plan moléculaire. Une maladie
pour laquelle on ne connaît pas la cause moléculaire ne pourra pas être testée lors d'un test prénatal.

6. Adhésion à la pratique du DPN

Le DPN n’est absolument pas obligatoire tout comme l’éventuelle interruption de grossesse proposée.
Le choix revient aux parents.

C’est-à-dire l’acceptation des couples pour la procédure.

Elle dépend de :

• L’existence d’un enfant malade dans la famille : le couple a déjà un vécu sur la maladie, il a
tendance à plus accepter cette stratégie de DPN.

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 • L’âge de la grossesse au moment de l’annonce du DPN : plus facile au début qu’en fin de
grossesse.
• La culture/religion : certaines religions sont opposées à cette pratique de l’interruption de
grossesse.

7. Les alternatives au DPN

Ces alternatives permettent de contourner les inconvénients du DPN comme le risque de fausse couche
spontané et l’interruption de grossesse.

Il en existe deux :

- Le DPI (diagnostic pré-implantatoire) ;

- Le DPNI (diagnostic prénatal non-invasif).

B- Le Diagnostic Pré-implantatoire (DPI)

Le DPI commence par une procédure de fécondation in vitro (FIV). Tout d'abord, les ovocytes sont
prélevés chez la future mère après une stimulation ovarienne, tandis qu'un recueil de sperme est
effectué chez le père. Ensuite, la fécondation a lieu en laboratoire, permettant d'obtenir un ou plusieurs
embryons. Dans une FIV classique, les embryons viables sont simplement réimplantés dans l'utérus.

Cependant, dans le cadre d’un DPI, une étape supplémentaire est ajoutée : un test génétique des
embryons. Ce test est réalisé très précocement, lorsque l’embryon est au stade de 4 à 8 cellules. Une
seule cellule est prélevée afin de détecter d'éventuelles anomalies génétiques. Cette analyse permet
de sélectionner les embryons sains, indemnes d'anomalies génétiques (non porteurs de maladies
dominantes ou sans aneuploïdie), afin de ne réimplanter que ceux dont le phénotype est jugé sain.

L’un des principaux avantages du DPI est qu’il permet d’éviter une ponction fœtale, éliminant ainsi
le risque de fausse couche associé à cette procédure. De plus, cette technique prévient la nécessité
d'une interruption de grossesse, puisque seuls les embryons sains sont réimplantés.

Le DPI offre également la possibilité de sélectionner des embryons présentant un phénotype

HLA compatible avec un premier enfant atteint d’une maladie génétique. Cela s'applique
particulièrement aux maladies génétiques pouvant être traitées par des greffes de cellules souches
hématopoïétiques, comme les greffes de moelle osseuse. Des pathologies telles que la thalassémie ou
la drépanocytose peuvent en effet être traitées par greffe de moelle, qui doit être HLA compatible pour
éviter les complications liées au rejet du greffon contre l’hôte.

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Ainsi, dans les cas où un premier enfant est atteint d'une maladie génétique traitable par greffe, et où
le couple envisage une nouvelle grossesse, il est possible de proposer un DPI. Cela permet de
sélectionner non seulement des embryons sains, indemnes de la maladie, mais également HLA
compatibles avec le premier enfant. Cela facilite l'utilisation des cellules du sang de cordon ombilical
pour une greffe de moelle, puisque les précurseurs hématopoïétiques présents dans le sang placentaire
peuvent servir à cette fin.

En résumé, le DPI permet non seulement de garantir la naissance d’un enfant sain, mais offre
aussi la possibilité que cet enfant soit un donneur potentiel pour son frère ou sa sœur lorsque
aucun autre membre de la famille ne peut être donneur.

Ça reste théorique, car les procédures de FIV ont un faible taux de réussite : seulement 20 % des
embryons aboutissent à une naissance viable. Si l’on ajoute le tri des embryons pour la maladie
génétique, ainsi que celui pour la compatibilité HLA, on réduit encore les chances de succès. C’est donc
très rare, et on les appelle d’ailleurs les « enfants médicaments » (un terme popularisé par les
journalistes, bien qu’il ne faille évidemment pas les nommer ainsi).

C- Le diagnostic prénatal non invasif

C’est une stratégie très employée actuellement.

Au niveau du prélèvement fœtal, on ne va pas être invasif, c'est-à-dire qu'on ne va pas réaliser de
prélèvement transabdominal ou transvaginal, ni aller chercher des cellules du fœtus. On va plutôt
travailler sur les cellules fœtales qui circulent dans le sang maternel (+++).

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Il a en effet été démontré que les femmes enceintes ont, dans leur circulation sanguine, un certain
pourcentage de cellules fœtales (moins de 10 %).

On peut détecter des cellules intactes, mais il existe également de l'ADN circulant (provenant des
cellules fœtales mais partiellement dégradé). Si l’on sépare les cellules du plasma, on trouvera dans le
plasma maternel à la fois de l'ADN de la mère et de l'ADN fœtal.

La difficulté réside dans le fait que cet ADN fœtal est noyé dans l'ADN maternel. Il faut donc utiliser des
techniques très sensibles pour identifier l'ADN fœtal au milieu de l'ADN maternel. Ainsi, on ne mettra
pas en œuvre des techniques de cytogénétique (qui analysent les cellules), mais plutôt des techniques
de biologie moléculaire, qui ciblent spécifiquement l'ADN.

L’ADN fœtal provient du détachement des cellules au niveau de l’embryon ou du placenta qui vont
ensuite se lyser et libérer l’ADN. La concentration d’ADN fœtal est relativement élevée par rapport aux
cellules fœtales et son analyse est plus simple car on n’a pas à sélectionner les cellules fœtales dans
le sang maternel, c’est plus direct.

Ainsi, on ne peut effectuer qu’une seule approche moléculaire car on travaille sur de l’ADN libre. Dans
le DPNI, on met en évidence des séquences spécifiques du fœtus.

On retrouve :

- Les séquences spécifiques du chromosome Y : détermine le sexe du futur né ;

- Les séquences du gène RhD chez les femmes Rh (-) ;
- Mutation transmise par le père (mutation ponctuelle – technique beaucoup plus difficile - ;
- Séquençage haut débit massif et évaluation quantitative du nombre de séquence en fonction
du chromosome (diagnostic de la trisomie 21).

1. Cas particuliers des maladies liées au chromosome X

Le diagnostic prénatal n’est pas nécessaire chez les fœtus de sexe féminin, car ceux-ci ne
développent pas la maladie, même s'ils en sont porteurs. Toutefois, le diagnostic de sexe précoce,
réalisé autour de la 7e semaine d’aménorrhée (SA), peut être effectué par caryotype (via une ponction)
ou échographie (méthode plus tardive). Par conséquent, les fœtus de sexe féminin peuvent être
exposés à un risque « inutile ».

En ce qui concerne la prévention de l’allo-immunisation RhD, avant l'avènement du diagnostic

prénatal non invasif (DPNI), des anticorps anti-D étaient systématiquement administrés en fin de
grossesse aux femmes Rhésus négatif (Rh-) afin de prévenir l'allo-immunisation, sans connaissance
préalable du rhésus du fœtus. Ce protocole comportait un risque infectieux, car le produit administré
est d’origine humaine et disponible en quantité limitée. De plus, ce traitement était superflu chez les
femmes Rh- portant un fœtus Rh- et, par conséquent, entraînait un gaspillage de produit.

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Aujourd’hui, grâce à la possibilité d'analyser l'ADN fœtal circulant, il est désormais possible de
déterminer la présence ou l'absence du gène RhD. Cette avancée permet de réserver le traitement
préventif aux femmes Rh- qui portent un fœtus Rh+, optimisant ainsi l’utilisation des anticorps anti-D et
réduisant les risques inutiles.

2. Le séquençage à haut débit (Next Generation Sequencing).

Le séquençage à haut débit est une méthode largement utilisée pour détecter des différences
quantitatives dans les séquences d'ADN provenant des différents chromosomes. Cette approche
permet de diagnostiquer des anomalies chromosomiques, telles que la trisomie 21, mais également
les trisomies 13 et 18.

Principe :

Le processus commence par le séquençage de l'ADN circulant dans le sang maternel. Un prélèvement
est effectué pour récupérer uniquement le plasma, qui contient une petite quantité d'ADN fœtal (environ
1/1000 par rapport à l'ADN maternel).

Ensuite, un séquençage massif est réalisé, réparti uniformément sur l'ensemble des chromosomes. Des
ratios sont calculés entre les séquences provenant du chromosome 21 et celles d'autres
chromosomes. Grâce à l'analyse d'un très grand nombre de séquences, il devient possible de détecter
une différence statistiquement significative en cas de trisomie.

(Remarque : le séquençage ne vise pas à analyser les détails de l'ADN maternel (on ne s’intéresse pas
à l’ordre des nucléotides de la mère), mais à détecter des anomalies dans l'ADN fœtal à travers des
mesures quantitatives).

Cette méthode inclut un traitement statistique des données, permettant un « dosage

chromosomique ». Pour la trisomie 21, cette technique atteint 100 % de spécificité et 100 % de
sensibilité, ce qui signifie qu'elle peut détecter avec précision la présence de cette anomalie.

En avril 2013, le Comité consultatif national d’éthique pour les sciences de la vie et la santé (CCNE) a
donné son avis favorable à cette pratique, qui est désormais proposée de manière routinière pour les
grossesses présentant un risque supérieur à 1/1000, et elle est prise en charge par la sécurité sociale.

Cependant, il est important de vérifier les résultats obtenus par le séquençage à haut débit en réalisant
une amniocentèse avant d'envisager une interruption de grossesse.

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 3. Dépistage par échographie ou marqueurs sériques :

Avant l'introduction des tests sur le sang circulant (comme le DPNI), le dépistage des anomalies
chromosomiques se faisait principalement par échographie et par l'analyse des marqueurs sériques. À
l'époque, une amniocentèse était recommandée uniquement pour les femmes dont le risque d'avoir un
enfant présentant une anomalie était supérieur à 1/250. Ce seuil de 250 est lié à la probabilité de fausse
couche associée à la procédure d'amniocentèse, qui est d'environ 1/250. Ainsi, lorsque le risque
d'anomalie chromosomique devient supérieur à ce risque de fausse couche, il est justifié de proposer
l'amniocentèse pour un diagnostic plus précis.

Aujourd'hui, avec l'avènement du DPNI, qui ne comporte aucun risque de fausse couche, la nécessité
de maintenir ces dépistages traditionnels est remise en question.

Dépistage de la trisomie 21 :

Les facteurs de risque associés à la trisomie 21 sont variés, avec un impact significatif de l'âge maternel.
En effet, plus la mère est âgée, plus le risque d'avoir un fœtus présentant une aneuploïdie augmente.
Ainsi, il est couramment admis qu'à partir de 38 ans, il est recommandé de passer directement au
dépistage prénatal non invasif (DPNI), sans recourir au dépistage par marqueurs sériques, en raison
d'un risque suffisamment élevé.

Pour les femmes de moins de 38 ans, un dépistage combiné est réalisé. Ce dépistage inclut :

• Échographie : Au cours du premier trimestre (préférentiellement) ou au début du second

trimestre, une mesure de l'épaisseur de la nuque (clarté nucale) est effectuée. Des études ont
montré qu'une augmentation de cette épaisseur est associée à un risque accru d'aneuploïdie.

• Marqueurs sériques : Des analyses sanguines mesurent des marqueurs spécifiques dont les
niveaux peuvent indiquer un risque de trisomie 21.

L'évaluation de ces paramètres, combinée à l'épaisseur de la nuque, permet de calculer un risque global
à l'aide d'un algorithme.

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Débat portant sur des considérations économiques et éthiques. En particulier, des parents
d'enfants trisomiques et des membres du monde associatif expriment des préoccupations concernant
un dépistage systématique qui pourrait mener à une diminution significative, voire à une disparition des
personnes atteintes de trisomie 21.

Actuellement, la stratégie recommandée consiste à proposer le DPNI lorsque le dépistage par

échographie et marqueurs sériques indique un risque supérieur à 1/1000. Ce changement reflète une
volonté de combiner l'efficacité des nouvelles technologies tout en respectant les valeurs éthiques et
les choix individuels des familles.

D- Conclusion
Le diagnostic prénatal est largement pratiqué dans de nombreux pays, malgré une évolution rapide vers
le DPN non invasif (surtout pour la trisomie 21). Cette procédure de DPN, qui peut mener à une
interruption de grossesse, doit toujours être mise en balance avec les progrès de la prise en charge
clinique des patients. C’est-à-dire que s’il y a 15 ans, une maladie était incurable et qu’aujourd’hui elle
est traitable, on laissera l’enfant naître avec la maladie.

La prof explique que dans cette matière, ils vont mettre une banque de questions types
sur Ametice (environ 65) et que ce seront des questions de ce type au partiel. (Un peu comme en
pharmacognosie l’année dernière).

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Questions type sur ce cours :

QCMs :

QCM 1 : Au sujet du diagnostic prénatal, quelles sont les propositions exactes :

A- Il est obligatoirement pratiqué en cas de maladie incurable et d’une particulière gravité.
B- Il consiste à pratiquer l’examen des caractéristiques génétiques d’un fœtus à risque pour une
maladie.
C- Il peut conduire à proposer une interruption de grossesse.
D- Il peut être pratiqué dans tous les laboratoires de biologie moléculaire.
E- Il est réalisé sur un échantillon de sang fœtal.

QCM 2 : Au sujet de l’examen des caractéristiques génétiques à des fins médicales, quelles sont
les propositions exactes :
A- Il peut être réalisé chez un sujet asymptomatique.
B- Le résultat est toujours transmis sous pli confidentiel au patient.
C- Le médecin prescripteur doit recueillir le consentement oral du patient.
D- Il ne peut être pratiqué chez un mineur.
E- Il doit être pratiqué par un praticien titulaire d’un agrément.

Correction :

QCM 1 : BC QCM 2 : AE
A- Faux, pas obligatoirement.
B- Faux, transmis lors d’une consultation.
D- Faux, il faut un agrément.
C- Faux, consentement écrit.
E- Faux, sang fœtal ➔ trop invasif / plutôt
D- Faux, c’est le contraire – il peut.
cellules amniotiques ou du placenta.

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