M I S E A U P O I N T

Syndromes de reconstitution immunitaire

chez les patients infectés par le VIH
Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-infected patients

● G. Breton*

RÉSUMÉ. Le traitement par antirétroviraux de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) entraîne une reconstitution des
réponses immunitaires et a permis une diminution de la fréquence et de la mortalité des infections opportunistes. Cependant, cette reconsti-
tution peut parfois être pathologique et être à l’origine d’un syndrome de reconstitution immunitaire (SRI). Ce syndrome regroupe l’ensemble
des manifestations pathologiques liées à la présence d’une réponse immunitaire excessive dirigée contre des antigènes d’un agent infectieux
ou non infectieux. Les manifestations du SRI sont polymorphes et le diagnostic est complexe.
La survenue d’un SRI est un événement fréquent, observé chez près d’un tiers des patients au cours de la tuberculose, des infections à myco-
bactéries atypiques, des infections à cryptocoque ou liées au cytomégalovirus. De nombreux autres agents infectieux peuvent être à l’origine
de SRI, ainsi que des pathologies auto-immunes ou inflammatoires. La prise en charge thérapeutique des SRI n’est pas codifiée. La reconsti-
tution immunitaire étant l’objectif du traitement antirétroviral, ce traitement ne doit pas, dans la mesure du possible, être arrêté. L’évolution
est parfois favorable, mais il est souvent nécessaire d’utiliser des anti-inflammatoires, en particulier stéroïdiens. La physiopathologie,
partiellement élucidée, associe une reconstitution des réponses immunitaires acquises, mais aussi innées, et des phénomènes inflammatoires
sous le contrôle du polymorphisme génétique de l’hôte. Les principaux facteurs de risque de la survenue d’un SRI sont représentés par
l’immunodépression profonde (CD4 < 50/mm3), la dissémination de l’infection initiale, l’introduction rapide du traitement antirétroviral chez
les patients traités pour une infection opportuniste.
La survenue de SRI complique la prise en charge des patients infectés par le VIH. Une meilleure connaissance du SRI et de ses facteurs favo-
risants est nécessaire afin d’améliorer le diagnostic et de développer des stratégies préventives.
Mots-clés : Syndrome de reconstitution immune - VIH - Traitement antirétroviral - Tuberculose - Mycobactérie atypique - Cryptococcose -
Cytomégalovirus - Maladies systémiques.

ABSTRACT. Antiretroviral therapy of immunodeficiency virus (HIV) infection induces a reconstitution of immune response and has led to
a decrease in the frequency and in the mortality of opportunistic infections. However, this immune reconstitution is sometimes deleterious
and may cause immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS). This syndrome includes all pathological manifestations attributed to an
exaggerated immune response to various infectious or not infectious antigens. The clinical manifestations of IRIS are pleiomorphic and the
diagnosis is complex.
The occurrence of IRIS is a frequent event, observed in almost one third of patients during tuberculosis, Mycobacterium avium complex infec-
tions, cryptococcosis and cytomegalovirus infections. Numerous infectious and autoimmune diseases may induce IRIS. The treatment of IRIS
has not been validated by clinical studies. The immune reconstitution being the goal of antiretroviral therapy, this treatment should not be stop-
ped. The outcome is sometimes spontaneously favourable, however anti-inflammatory drugs, especially corticosteroids, are frequently requi-
red. The physiopathology is partially elucidated and associates the reconstitution of specific and non specific immune response, inflammatory
phenomena under the control of the host genetic polymorphism. The main risk factors of IRIS are represented by the severe immunodepression
(CD4< 50/mm3), the extension of the infection, and the introduction of antiretroviral therapy shortly after the treatment of an opportunistic
infection.
The occurrence of IRIS complicates the treatment of HIV infected patients. A better knowledge of IRIS and of its predictive factors is required
in order to improve the diagnosis and the preventive strategies.
Keywords: Immune reconstitution inflammatory syndrome - HIV - Antiretroviral therapy - Tuberculosis - Mycobacterium avium complex -
Cryptococcosis - Cytomegalovirus - Autoimmune diseases.

* Service de médecine interne, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris.

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vant l’épidémie du sida, des manifestations inhabituelles, réduction majeure de la réplication virale et une reconstitution au

A comme l’augmentation de la taille d’adénopathies ou

l’apparition de tuberculomes intracrâniens, ont été
décrites au cours du traitement de la tuberculose (1, 2). Ces aggra-
moins partielle des réponses immunitaires, tant sur le plan quanti-
tatif que qualitatif (5). Cette reconstitution évolue en deux phases :
une phase précoce, dans les trois premiers mois, avec une aug-
vations ont été qualifiées de “paradoxales”, car elles survenaient mentation souvent rapide du nombre de lymphocytes CD4, reflé-
malgré un traitement antituberculeux bien conduit. Elles corres- tant la redistribution des lymphocytes CD4 mémoires séquestrés
pondent, en fait, à la reconstitution de l’immunité antituberculeuse. dans les organes lymphoïdes, suivie d’une phase plus lente avec la
La tuberculose induit en effet une immunodépression que les anti- régénération de lymphocytes CD4 naïfs (5, 13). Cette régénération
tuberculeux corrigent progressivement (3). L’infection par le VIH lymphocytaire permet une augmentation de la diversité du réper-
était à l’origine d’une augmentation de la fréquence de ces mani- toire antigénique des récepteurs des lymphocytes T, et elle est asso-
festations avant même l’introduction des antirétroviraux (4). ciée à une production de cytokines de type Th1 comme l’IL-2 et
l’IFNγ, qui possèdent d’importantes propriétés pro-inflammatoires
Au cours de l’infection par le VIH, les multithérapies antiré- (14, 15). Parallèlement, la suppression de la réplication virale induit
trovirales permettent de contrôler la réplication virale et entraî- une diminution de l’activation du système immunitaire et des phé-
nent une augmentation du nombre et de la fonctionnalité des nomènes d’apoptose (5). Ces effets permettent la réapparition rapide
lymphocytes CD4 à l’origine de la reconstitution au moins par- d’une immunité spécifique dirigée contre les antigènes de l’envi-
tielle de la réponse immunitaire (5). Cette reconstitution se tra- ronnement [toxine staphyloccoccique, candidine] (16, 17), mais
duit au plan individuel et collectif par une diminution de la fré- aussi contre les antigènes d’agents infectieux responsables d’in-
quence des infections opportunistes et de leur mortalité (6). fections opportunistes [cytomégalovirus, Mycobacterium avium
complex] (18, 19).
Elle peut cependant être aussi à l’origine de manifestations patho-
logiques. Ces manifestations sont associées à la capacité retrouvée
du système immunitaire de développer une réponse immunitaire SYNDROME DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
spécifique et/ou inflammatoire non spécifique vis-à-vis d’antigènes
d’agents infectieux ou non infectieux. Elles sont regroupées sous Le SRI regroupe l’ensemble des manifestations pathologiques
l’appellation de syndrome de reconstitution immunitaire (SRI) et qui sont attribuées à la reconstitution de la réponse immune spé-
sont observées avec la plupart des agents infectieux responsables cifique et/ou inflammatoire vis-à-vis d’agents infectieux ou non
d’infections opportunistes, mais ce syndrome regroupe aussi des infectieux après introduction d’un traitement antirétroviral (7-
manifestations auto-immunes ou inflammatoires (7-12). Nous pré- 12). Ce syndrome peut être observé avec de nombreux agents
sentons une revue des SRI chez les patients infectés par le VIH. infectieux, mais aussi au cours de pathologies auto-immunes ou
inflammatoires [tableau I] (7-12). De façon schématique, on
peut distinguer deux formes différentes de SRI. Premièrement,
RECONSTITUTION IMMUNITAIRE SOUS TRAITEMENT dans le cas d’une infection opportuniste révélant l’infection par
ANTIRÉTROVIRAL le VIH, le traitement initial de l’infection opportuniste permet
l’amélioration des symptômes. Le traitement antirétroviral intro-
L’infection par le virus VIH entraîne une destruction progressive duit secondairement peut être à l’origine de manifestations liées
des mécanismes de défense, et particulièrement de ceux dépendant à la réponse immunitaire vis-à-vis de fragments antigéniques
de l’immunité cellulaire. Le VIH infecte les lymphocytes CD4 et de l’agent pathogène devenu inactif microbiologiquement.
les cellules présentatrices d’antigènes exprimant à leur surface le Deuxièmement, après l’instauration d’un traitement antirétro-
récepteur CD4. La diminution du nombre de lymphocytes CD4 est viral, la restauration d’une réponse immunitaire dirigée contre
multifactorielle : effet cytopathogène direct du VIH, réponse CD8 un agent infectieux quiescent mais viable peut démasquer une
cytotoxique dirigée contre les cellules CD4 infectées, ou encore infection latente jusque-là. Le diagnostic de l’infection oppor-
phénomènes d’apoptose et diminution de la régénération thymique. tuniste est alors porté, bien que le nombre de lymphocytes CD4
À cette diminution quantitative des effecteurs du système immu- soit élevé, à un seuil où cette infection n’est habituellement pas
nitaire s’ajoute une diminution qualitative : la réplication intense observée. Les manifestations des SRI sont diverses et dépen-
et chronique du VIH est à l’origine d’une hyperactivation du sys- dent du pathogène impliqué, mais elles sont marquées par leur
tème immunitaire qui en diminue la fonctionnalité. Ces anomalies caractère inflammatoire, ce qui a fait proposer à Shelburne et
sont à l’origine d’un profond déficit, en particulier de l’immunité al. de considérer que ces différentes manifestations sont en fait
cellulaire spécifique (CD4 Th1) et non spécifique (monocyte- des formes cliniques d’un seul syndrome, qu’il a suggéré de
macrophage), qui sont des éléments clés de la défense contre les regrouper sous l’appellation d’Immune Reconstitution Inflam-
pathogènes intracellulaires comme, par exemple, la tuberculose ou matory Syndrome (11). Ce diagnostic doit être évoqué devant
le cryptocoque. Les traitements antirétroviraux permettent une l’association des critères suivants (figure 1) :

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Tableau I. Agents infectieux et non infectieux à l’origine de

syndromes de reconstitution immunitaire (SRI) au cours de Symptômes après
introduction ART
l’infection par le VIH (7-12).
Agent infectieux, Manifestations cliniques Infection opportuniste Patient initialement
non infectieux lors du SRI en cours de traitement asymptomatique

Mycobactéries Mycobacterium tuberculosis Fièvre, lymphadénite,

lésion pulmonaire Effet indésirable/ART ?
Mycobacterium avium complex Fièvre, lymphadénite Effet indésirable/
Mycobacterium leprae Réaction de réversion traitement
Effet indésirable, ou prophylaxie
Bactéries Bartonella henselae Encéphalite, lymphadénite traitement infection primaire ?
Chlamydia trachomatis Fiessinger-Leroy-Reiter opportuniste (curatif
ou prophylaxie
Mycoses Cryptococcus neoformans Méningite aseptique, lymphadénite secondaire) ?
Pathologie communautaire ?
Histoplasma capsulatum Lymphadénite ✓ infectieux (pneumopathie
Mycose cutanée ? Folliculite bactérienne...)
Rechute infection ✓ non infectieux (thrombose veineuse,
opportuniste ? néoplasie...)
Virus VZV Récurrence de zona ✓ résistance microbiologique
HSV Ulcération chronique ✓ inobservance
CMV Uvéite, pneumopathie ✓ interaction médicamenteuse
HHV8 Kaposi extensif
Virus JC Aggravation de LEMP Nouvelle infection
Hépatite virale C et B Élévation des transaminases, opportuniste ?
séroconversion
Parvovirus B19 Encéphalite SYNDROME DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
HPV Récurrence condylome
EBV Lymphome
BK virus Cystite hémorragique Présence facteur de risque SRI
✓ nadir CD4 < 50-100/mm3
VIH Encéphalomyélite, ✓ infection opportuniste disséminée
vascularite cérébrale ✓ début rapide ART
Réponse immunovirologique
✓ diminution CV > 1 log
Parasites Pneumocystis jiroveci Pneumopathie ✓ augmentation CD4 (nombre ou pourcentage)
Leishmania infantum, Uvéite, dermatite post-kala azar
L. major Figure 1. Arbre diagnostique proposé devant la survenue de symp-

}
Microsporidie Kératoconjonctivite tômes cliniques, biologiques ou morphologiques après le début du
Maladies Sarcoïdose traitement antirétroviral (ART) chez un patient infecté par le VIH.
inflammatoires Basedow
Guillain et Barré Apparition ou poussée évolutive
Lupus Tableau II. Critères diagnostiques et classification du syndrome
Polymyosite de reconstitution immunitaire proposés par French et al. (9).
VZV : virus varicelle zona ; HSV : Herpes simplex virus ; HHV8 : Herpèsvirus du CRITÈRES MAJEURS
groupe 8 ; HPV : papillomavirus ; EBV : virus Epstein-Barr.
■ Présentation atypique d’une pathologie opportuniste ou tumorale
chez des patients répondant au traitement antirétroviral
✓ Apparition de manifestations cliniques, biologiques ou mor- ✓ Maladie localisée
phologiques après l’introduction du traitement antirétroviral ✓ Réaction inflammatoire exagérée
chez un patient infecté par le VIH. ✓ Réponse inflammatoire atypique dans les tissus
✓ Progression de l’atteinte d’un organe ou augmentation de taille
✓ Manifestations non expliquées par un effet indésirable des de lésions préexistantes après une amélioration initiale sous
traitements, par une infection opportuniste ou communautaire traitement spécifique avant le début du traitement antirétroviral et après
nouvellement acquise, par un échec du traitement d’une infec- exclusion d’une toxicité médicamenteuse ou d’un autre diagnostic
■ Diminution de la charge virale VIH > 1 log10 copies/ml
tion (résistance, inobservance…) ou par l’évolution d’une
infection préalablement identifiée. CRITÈRES MINEURS
✓ Survenue de ces manifestations dans un contexte d’effica- ✓ Augmentation des lymphocytes CD4 après traitement antirétroviral
✓ Augmentation de la réponse immunitaire spécifique
cité du traitement antirétroviral : baisse significative de la ✓ Résolution spontanée sans traitement spécifique anti-infectieux ou
charge virale VIH et, habituellement, augmentation des lym- antitumoral avec poursuite du traitement antirétroviral
phocytes CD4 en valeur absolue et/ou en pourcentage. CLASSIFICATION
■ Pathologie de reconstitution immunitaire infectieuse
La difficulté du diagnostic de SRI qui repose sur l’association ✓ Précoce (< 3 mois après l’introduction du traitement antirétroviral)
de ces critères hétérogènes est à l’origine de nombreuses défi- liée à une réponse immune vis-à-vis d’un agent infectieux
nitions, de plusieurs classifications et de multiples appellations opportuniste actif mais quiescent
✓ Tardif (> 3 mois après l’introduction du traitement antirétroviral)
différentes qui ne favorisent pas son identification : aggrava- liée à une réponse immunitaire vis-à-vis d’un antigène d’un agent
tion paradoxale, réactions inflammatoires, désordre de restau- infectieux non viable
ration immune, syndrome inflammatoire de reconstitution ■ Sarcoïdose de reconstitution immunitaire
■ Pathologie auto-immune de reconstitution immunitaire
immune, maladie de restauration immune (tableau II).

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PHYSIOPATHOLOGIE DU SYNDROME DE RECONSTITUTION laires constitués de lymphocytes CD8 (25). La survenue de SRI
IMMUNITAIRE au cours des infections à cytomégalovirus a été associée à une
augmentation plasmatique d’IL-6, à la présence d’immuno-
La physiopathologie du SRI est partiellement élucidée. La globulines G anti-CMV ainsi que de CD30 soluble (26, 27).
situation intracellulaire de la majorité des agents infectieux à Ces marqueurs qui témoignent d’une réponse cellulaire de type
l’origine de SRI fait supposer que les mécanismes de régula- Th2 sont en faveur de la reconstitution d’une immunité anti-
tion de la réponse immunitaire cellulaire sont particulièrement CMV pathologique avec une orientation Th2 et une réponse
impliqués. Cependant, la diversité des agents infectieux ou non CD8 cytotoxique excessive (26, 27).
infectieux pouvant être à l’origine de SRI est telle que l’exis-
tence de plusieurs mécanismes est probable. Le principal élé- Ces mécanismes immunologiques sont sous le contrôle du poly-
ment commun de l’immunopathologie des SRI est la reconsti- morphisme génétique du complexe majeur d’histocompatibi-
tution d’une immunité cellulaire spécifique après l’instauration lité et plus particulièrement de certains allèles des gènes codant
des traitements antirétroviraux, comme cela a été mis en évi- pour les cytokines du TNFα, de l’IL-6 et de l’IL-12 qui ont été
dence dans le cas d’une infection par Mycobacterium avium associés à la survenue de SRI au cours d’infections liées à des
complex ou par le cytomégalovirus (18, 19). Herpèsvirus (28, 29).

Les SRI associés aux infections mycobactériennes et fongiques La physiopathologie du SRI paraît donc complexe, avec des
semblent plutôt liés à la réapparition d’une hypersensibilité interactions entre les agents infectieux, la réponse immunitaire
retardée (9). La repositivation de l’intradermoréaction à la cellulaire spécifique et non spécifique et le polymorphisme
tuberculine observée dans les SRI impliquant la tuberculose génétique de l’hôte.
est en faveur de cette hypothèse (4). La mise en évidence, lors
de SRI, de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires, avec
parfois de la nécrose, est très inhabituelle chez les patients au FACTEURS DE RISQUE DE SURVENUE DU SYNDROME
stade sida, où les infections mycobactériennes et fongiques sont DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
associées à un granulome inflammatoire constitué essentielle-
ment d’histiocytes sans cellules géantes et à la présence de Même si les SRI sont observés en l’absence de traitements anti-
nombreux agents infectieux (20, 21). En effet, la capacité à for- rétroviraux, l’introduction de ces traitements, dont l’objectif
mer des granulomes est dépendante de la fonctionnalité de la principal est justement la reconstitution immunitaire, repré-
réponse immunitaire cellulaire ; c’est bien connu dans la lèpre, sente sans surprise le principal facteur de risque de survenue
où la réponse granulomateuse décrit un spectre s’étendant d’un d’une reconstitution immunitaire pathologique s’exprimant par
infiltrat histiocytaire diffus contenant de nombreux agents un SRI (4, 30). Le type de traitement antirétroviral utilisé (asso-
infectieux (pôle lépromateux) à des granulomes bien formés ciation contenant des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs
épithélioïdes et gigantocellulaires contenant de rares agents non nucléosidiques, trithérapie d’inhibiteurs nucléosidiques)
infectieux (pôle tuberculoïde) (21). La conversion d’un infil- ne semble pas influencer la survenue d’un SRI.
trat histiocytaire, avant traitement antirétroviral, à un granu-
lome constitué de cellules épithélioïdes et géantes après l’ins- Une dizaine d’études, le plus souvent rétrospectives, incluant
tauration du traitement antirétroviral, constatée au cours de SRI de 17 à 180 patients, ont permis d’identifier trois principaux
associé à Histoplasma capsulatum, est évocatrice de la restau- facteurs de risque de survenue de SRI au cours de diverses
ration d’une activation macrophagique dépendante de la pathologies infectieuses [tuberculose, mycobactériose aty-
réponse cellulaire spécifique de type Th1 qui est peut-être pique, cryptococcose, infection à CMV, VHC (8, 30-38)].
excessive et dérégulée (22). Les SRI associés à la sarcoïdose
sont vraisemblablement d’un mécanisme proche. Ces mani- ✓ L’immunodépression initiale (CD4 < 50/mm3) est associée
festations associées à la formation de granulomes dépendent à la survenue d’un SRI (8). Ce facteur est retrouvé en particu-
de la réponse CD4 (23). lier au cours de cryptococcoses, de mycobactérioses atypiques
et d’infection à CMV (8, 30, 31), mais il reste controversé au
Dans le cas des infections virales, en particulier avec les Her- cours des tuberculoses (33, 35-37).
pèsvirus, le mécanisme semble plutôt lié à une réponse CD8
cytotoxique, indépendamment de la réponse CD4, comme cela ✓ La dissémination initiale de l’infection est un facteur de
a été montré lors des récurrences de zona après introduction risque de la survenue d’un SRI. Le titre initial élevé de l’anti-
d’un traitement antirétroviral (24) ou au cours de SRI associés gène cryptococcique dans le LCR (32), la présence d’hémo-
à des leucoencéphalopathies multifocales progressives, liées cultures fongiques positives (31), la dissémination de la tuber-
au virus JC, avec la mise en évidence d’infiltrats périvascu- culose (33-35, 37), et l’existence d’une lésion initiale rétinienne

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à CMV atteignant au moins 30 % de la rétine (38) sont des fac- rétroviraux ont aussi été rapportés (40, 41). Enfin, des aggra-
teurs de risque associés au SRI. vations paradoxales de la tuberculose ont été signalées depuis
l’existence des antituberculeux, et des cas d’aggravation sous
✓ L’introduction précoce des antirétroviraux après le début du traitement avant même l’introduction des antirétroviraux ont
traitement antifongique dans les cryptococcoses [< 30 jours, été décrits, semblant plus fréquents chez les patients infectés
< 50 jours, < 60 jours selon les études] (30-32) et après le début par le VIH (4).
des traitements antituberculeux dans les tuberculoses
(< 40 jours, < 50 jours ou < 2 mois) (30, 36, 37) est associée à ● Mycobacterium avium complex. Les infections à mycobac-
la survenue d’un SRI. téries atypiques sont fréquemment asymptomatiques au cours
de l’infection par le VIH chez les patients très immunodépri-
De plus, lors du diagnostic de SRI, la baisse de la charge virale més et peuvent être démasquées par le traitement antirétrovi-
VIH (30, 36) et l’augmentation des lymphocytes CD4 [en pour- ral. Dans une série rétrospective de 35 patients traités pour une
centage plus qu’en valeur absolue] (33, 35) sont plus pronon- infection à M. avium complex, le diagnostic avait été effectué,
cées. Ces éléments peuvent être utiles pour l’identification du après l’introduction du traitement antirétroviral, au cours d’un
SRI. SRI, chez 31 % d’entre eux (30). Parmi les 64 cas rapportés
dans la littérature, les symptômes sont survenus habituellement
dans les 4 semaines qui suivaient l’introduction du traitement
ASPECTS ÉTIOLOGIQUES ET CLINIQUES DES SYNDROMES antirétroviral chez des patients initialement asymptomatiques,
DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE profondément immunodéprimés [CD4 = 25/mm3 en médiane]
(40). La présentation clinique était inhabituelle en comparai-
Arbitrairement, il existe deux grands cadres d’expression cli- son du tableau classiquement décrit chez les patients immu-
nique du SRI. La forme “infectieuse” se manifeste de façon nodéprimés: rareté des formes disséminées, absence d’amai-
variable selon l’agent infectieux. La forme “immunitaire” se grissement, existence de localisations inhabituelles telles que
manifeste par une pathologie inflammatoire ou auto-immune. des adénopathies (69 %) parfois nécrotiques évoluant vers la
fistulisation, des lésions pulmonaires (19 %), des ostéomyé-
Agents infectieux fréquemment associés à la survenue d’un lites, des bursites, des myosites, des masses granulomateuses
SRI abdominales, cérébrales ou cutanées (40). Le diagnostic a
● Mycobacterium tuberculosis. C’est l’agent infectieux le reposé sur la culture des différents prélèvements, mais les
plus fréquemment à l’origine de SRI. Plus d’une centaine de hémocultures le plus souvent négatives traduisaient le carac-
cas ont été rapportés dans des séries rétrospectives ou dans des tère localisé de l’infection. Le nombre de lymphocytes CD4
cas isolés (4, 30, 33-37, 39, 40). Quatre-vingt-onze SRI ont était en moyenne de 140/mm3 au moment du diagnostic (40).
été observés parmi les 289 patients traités pour une tuberculose Quelques cas de SRI au cours d’infections avec d’autres myco-
étudiés dans les sept principales séries rétrospectives (4, 30, bactéries atypiques ont été rapportés (40).
33-37, 39). La fréquence du SRI variait de 25 % à 43 % selon
les études. Les manifestations sont survenues en moyenne De façon rare, des SRI au cours du traitement d’infections à
30 jours (11 jours à 2 mois et demi en moyenne selon les mycobactérie atypique ont été observés après l’introduction du
séries) après l’introduction du traitement antirétroviral chez traitement antirétroviral comme dans la tuberculose. Toutefois,
des patients traités efficacement par antituberculeux. Parmi ces cas ne représentaient que 8 % des cas de SRI associés aux
les 86 patients pour lesquels des données cliniques sont ana- mycobactéries atypiques (40).
lysables, les principales manifestations cliniques ont été l’ap-
parition ou l’augmentation de taille d’adénopathies (71 %), la Les SRI au cours de la tuberculose ou des mycobactérioses aty-
réapparition d’une fièvre (50 %), l’apparition ou l’aggravation piques prennent donc un aspect très différent. La survenue d’un
d’infiltrats pulmonaires, d’une miliaire ou d’épanchements SRI au cours de la tuberculose se produit quasiment exclusi-
pleuraux (28 %) (4, 30, 33, 34, 37, 39). De nombreuses autres vement chez des patients en cours de traitement antituberculeux
manifestations ont été rapportées avec une fréquence moindre : lorsque les antirétroviraux sont introduits. Les SRI associés
ascite, atteinte digestive, abcès splénique, arthrite, abcès du aux mycobactéries atypiques surviennent le plus souvent chez
psoas, méningite, tuberculome intracrânien, lésions cutanées, des patients asymptomatiques lors du début du traitement anti-
hypercalcémie ou encore insuffisance rénale secondaire à une rétroviral. Ces différences peuvent s’expliquer par le caractère
miliaire rénale (4, 30, 33-37, 39, 40). La quasi-totalité des SRI moins pathogène des mycobactéries atypiques, qui sont plus
a été observée chez des patients traités pour une tuberculose souvent asymptomatiques que la tuberculose et dont le dia-
après l’introduction du traitement antirétroviral ; cependant, gnostic n’est pas toujours fait avant le début du traitement anti-
quelques cas de tuberculose révélée après la mise sous anti- rétroviral (42).

120 La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006

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● Cryptococcus neoformans. La fréquence des SRI au cours de la reconstitution immunitaire. La présentation clinique simi-
des infections à C. neoformans après introduction du traite- laire à celle observée chez les patients non traités par antiré-
ment antirétroviral a été évaluée à 31 % dans une étude rétro- troviraux, la diminution de l’incidence des rétinites après l’in-
spective de 59 patients traités pour une cryptococcose (30) et troduction du traitement antirétroviral et la mise en évidence
à 8 % dans une étude rétrospective multicentrique de de l’absence de réponse spécifique vis-à-vis du CMV dans ces
120 patients (31). Parmi les 52 cas rapportés, les manifesta- rétinites survenant après l’introduction du traitement antiré-
tions sont survenues en moyenne 4 mois (3 jours à 3 ans) après troviral sont plus en faveur d’un retard de reconstitution immu-
l’introduction du traitement antirétroviral chez des patients qui nitaire spécifique anti-CMV que d’un SRI (47). Cependant, on
avaient été traités efficacement pour une cryptococcose et qui retrouve de rares observations de manifestations inhabituelles
recevaient pour la plupart une prophylaxie secondaire antifon- (infections disséminées et pneumopathie) chez des patients ini-
gique (20, 30, 31). Les deux tableaux cliniques les plus fré- tialement asymptomatiques, ou avec un antécédent d’infection
quents étaient caractérisés par l’apparition de méningites asep- à CMV traitée, après l’instauration des traitements antirétro-
tiques avec une hypercellularité franche, inhabituelle en cas viraux (48, 49).
d’immunodépression profonde, et une hypertension parfois
importante du liquide cérébrospinal (70 %) ou d’adénopathies Agents infectieux d’association rare ou controversée à la sur-
nécrotiques souvent médiastinales (31 %). Ces manifestations venue d’un SRI
étaient associées dans 61 % des cas à une fièvre. Plus rarement ● Virus varicelle zona (VZV). Un doublement de l’incidence
ont été rapportés des lésions inflammatoires intracérébrales ou des récurrences de zona dans les 4 à 16 semaines qui suivent le
intramédullaires, des pneumopathies nécrosantes, des abcès début du traitement antirétroviral a été observé (24). Le rôle de
sous-cutanés ou rétropharyngés et, enfin, une hypercalcémie la réponse immunitaire à l’origine des récurrences de zona est
associée à des adénopathies médiastinales (20). probable, même si ces manifestations ne sont pas très évocatrices
de SRI. En effet, la présentation clinique de ces récurrences est
L’existence d’infections asymptomatiques à C. neoformans a comparable à celle observée chez les patients infectés par le VIH
été observée chez les patients immunodéprimés (43). L’instau- et les formes compliquées sont rares. La survenue d’un zona est
ration du traitement antirétroviral peut démasquer une infection un événement fréquent chez les patients infectés par le VIH,
latente à C. neoformans, comme cela a été rapporté dans 7 cas. indépendant de la profondeur de l’immunodépression, avec une
Les SRI se traduisaient par des méningites inflammatoires avec incidence quinze fois supérieure à celle observée dans la popu-
hypercellularité, des pneumopathies nodulaires, des lésions lation générale. Il ne semble pas y avoir de nette diminution de
cutanées abcédées ou granulomateuses, parfois associées à de l’incidence du zona chez les patients traités par antirétroviraux
la fièvre, en moyenne 30 jours (7 jours à 3 mois) après l’intro- (50).
duction du traitement antirétroviral chez des patients initiale-
ment asymptomatiques dont le nombre de lymphocytes CD4 ● Virus de Herpès simplex (HSV). Trois cas d’érosions géni-
était passé en moyenne de 19/mm3 à 90/mm3 (20). tales chroniques ne répondant pas au traitement antiviral
herpétique et associées à un infiltrat inflammatoire ont été rap-
● Cytomégalovirus (CMV). Chez les patients traités pour une portés (51). D’autres lésions herpétiques ont été occasionnel-
rétinite à CMV, on peut observer, après l’introduction des trai- lement observées, mais la présentation clinique et l’évolution
tements antirétroviraux, des SRI se manifestant par des uvéites ne semblaient pas en faveur d’un diagnostic de SRI. En effet,
inflammatoires. Trois études rétrospectives de 30, 34 et 48 pa- les lésions herpétiques sont fréquentes chez les patients infec-
tients traités pour une rétinite ont montré une fréquence de SRI tés par le VIH (52).
de 63 %, 38 % et 44 % respectivement, survenant en moyenne
après 28 à 43 semaines de traitement antirétroviral selon les ● Herpèsvirus du groupe 8 (HHV8). Quatre cas de SRI asso-
études (44-46). Les uvéites touchaient principalement le seg- cié à une maladie de Kaposi ont été observés, se manifestant
ment postérieur de l’œil et se manifestaient par une hyalite et par des lésions épiglottiques obstructives et des lésions cuta-
un œdème rétinien responsable d’une baisse d’acuité visuelle. nées, pulmonaires ou multiviscérales rapidement extensives
Les panuvéites ou les uvéites antérieures étaient plus rares. (11, 53, 54).
L’évolution vers la cataracte a été fréquente. Ces atteintes sont
à différencier des uvéites médicamenteuses (rifabutine et cido- ● Virus JC. Des formes cliniques d’évolution rapide de
fovir). leucoencéphalopathie multifocale progressive avec des
lésions multiples rehaussées par le gadolinium à l’IRM ont
La survenue de rétinites à CMV dans les premiers mois de trai- été rapportées chez 14 patients 3 semaines à 2 mois après le
tement antirétroviral, alors que les CD4 sont supérieurs à début du traitement antirétroviral (11, 25, 55, 56). Huit
100/mm3, a été l’objet d’une controverse sur le rôle favorisant patients ont, par ailleurs, présenté une aggravation clinique

La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 121

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rapide d’une leucoencéphalopathie multifocale progressive ● Divers. Des SRI ont été rapportés de façon anecdotique avec
diagnostiquée avant le début du traitement antirétroviral. Les de nombreux autres agents infectieux, qui sont détaillés dans
manifestations sont apparues 4 semaines à 4 mois après l’ins- le tableau I.
tauration du traitement antirétroviral et, là encore, l’aspect
IRM est atypique avec des lésions multiples et des prises de SRI à type de pathologies inflammatoires ou auto-immunes
contraste (11, 57-60). ● Sarcoïdose. Vingt-quatre cas de sarcoïdose ont été décrits
chez des patients infectés par le VIH-1 après l’instauration d’un
● Pneumocystis jiroveci (anciennement carinii). Treize cas traitement antirétroviral (23). Il a été observé soit des aggra-
de patients traités pour une pneumocystose pulmonaire dont vations d’une sarcoïdose préexistante, soit l’apparition de
les symptômes se sont aggravés 9 jours en moyenne (3 à symptômes en cours de traitement par antirétroviraux. Les
17 jours) après l’introduction des antirétroviraux ont été rap- manifestations cliniques et histologiques étaient comparables
portés. Les manifestations incluaient des pneumonies en voie à celles habituellement retrouvées chez les patients non infec-
d’organisation et des syndromes de détresse respiratoire (61- tés par le VIH. Les manifestations cliniques sont survenues en
64). La fréquence exacte est mal connue, et il est possible que moyenne 29 mois (3 à 43 mois) après l’introduction du traite-
l’utilisation fréquente d’une corticothérapie dans les formes ment antirétroviral ; le nombre de lymphocytes était de
hypoxémiantes de pneumocystose limite la fréquence des SRI. 315/mm3 en moyenne (23).
Exceptionnellement, des atteintes pulmonaires granuloma-
teuses contenant des kystes de Pneumocystis ont été rappor- ● Maladie de Basedow et hyperthyroïdie. La fréquence des
tées chez des patients, initialement asymptomatiques, après dysthyroïdies a été estimée à 0,5 % dans une étude rétrospec-
l’introduction des antirétroviraux et alors que le nombre de tive multicentrique incluant 1 523 patients ; elle était plus éle-
lymphocytes CD4 était supérieur à 200/mm3 (11). vée chez les femmes (3 %) (70). Cette fréquence est supérieure
à celle attendue dans la population générale. Vingt cas de mala-
● Hépatite C, hépatite B. Depuis l’introduction des antiré- die de Basedow et 2 cas d’hyperthyroïdie ont été observés (65,
troviraux, des observations d’élévation transitoire des trans- 66). Les symptômes sont survenus en moyenne 17 mois après
aminases, d’évolution fibrosante rapide (65), de manifesta- le début du traitement antirétroviral (8 à 32 mois) (70,71).
tions liées à une cryoglobulinémie (66) ou, au contraire, d’une
clairance du virus VHC (67) et de séroconversion VHB avec ● Divers. Des SRI ont été rapportés avec d’autres maladies
négativation de la réplication virale ont été rapportées (68). inflammatoires ou auto-immunes (tableau I).
Le rôle de la réponse immune dans ces manifestations, en par-
ticulier en cas d’élévation des transaminases, n’est pas tou-
jours confirmé compte tenu des multiples autres causes pos- ASPECTS THÉRAPEUTIQUES DU SYNDROME
sibles, avec au premier plan la toxicité des antirétroviraux DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
(69).
Principes généraux
● Histoplasma capsulatum. La survenue de manifestations L’hétérogénéité des présentations cliniques et le caractère
inflammatoires atypiques au cours d’une infection à H. cap- rétrospectif des études rendent prématuré l’établissement de
sulatum a été rapportée chez 5 patients : abcès hépatique, recommandations thérapeutiques. Le SRI étant un marqueur
arthrite, uvéite, adénopathies nécrotiques parfois compressives, de la reconstitution immunitaire, le traitement antirétroviral
en moyenne 45 jours après le début du traitement antirétrovi- doit dans la mesure du possible être maintenu tant que la réac-
ral (22). Les différentes formes de SRI sont observées au cours tion inflammatoire ne met pas en jeu le pronostic vital. Cepen-
des infections à H. capsulatum : aggravation malgré un traite- dant, le doute diagnostique sur une intolérance médicamen-
ment antifongique efficace après introduction du traitement teuse, devant un SRI qui se manifeste par une fièvre, impose
antirétroviral, ou infection latente révélée par le traitement anti- parfois cette attitude. La poursuite du traitement spécifique de
rétroviral (22). l’agent infectieux à l’origine du SRI est recommandée pour
diminuer au maximum la quantité d’antigènes considérée
● Mycobacterium leprae. La survenue d’une lèpre borderline comme étant à l’origine de ce syndrome.
tuberculoïde avec une réaction de réversion de type I a été
observée chez 10 patients initialement asymptomatiques en La place des traitements immunomodulateurs est vraisembla-
moyenne 2 mois après l’introduction du traitement antirétro- blement importante et il existe une certaine expérience clinique
viral. Par ailleurs, des réactions de réversion de type I ont été de l’utilisation de la corticothérapie dans les SRI impliquant la
décrites chez trois patients qui présentaient une lèpre lors du tuberculose, les mycobactéries atypiques, le cryptococcoque et
diagnostic de l’infection par le VIH (40). le cytomégalovirus. La corticothérapie par voie locale ou géné-

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rale est le traitement qui a été le plus utilisé et semble efficace patients. Une corticothérapie a été utilisée chez 22 % des patients,
dans les uvéites après une infection à CMV (45). Les indications, des anti-inflammatoires non stéroïdiens chez un patient. Des
posologies et durées de la corticothérapie ne sont pas validées et gestes invasifs : ponction lombaire évacuatrice lors de ménin-
sont à discuter en fonction de chaque situation clinique. Une gites avec hypertension du liquide cérébrospinal et des gestes
posologie de 1 mg/kg/j de prednisone est souvent utilisée dans chirurgicaux de drainage d’adénopathies ont été pratiqués chez
les SRI associés à la tuberculose ; elle est recommandée sur la 35 % des patients (20). Le traitement antifongique est parfois
base d’avis d’experts, mais n’a pas été évaluée par des études majoré (amphotéricine B par voie intraveineuse), mais il est vrai-
cliniques (72). On pèsera le bénéfice d’une corticothérapie chez semblable que le renforcement du traitement n’est pas respon-
les patients les plus immunodéprimés contre le risque de les expo- sable de cette amélioration, car les cultures mycologiques sont
ser aux infections opportunistes surajoutées, en particulier, à restées négatives (20). Cette attitude thérapeutique témoigne plus
cytomégalovirus et autres virus du groupe herpès. Le rapport des difficultés diagnostiques et du doute initial sur une éventuelle
bénéfice/risque de la corticothérapie est d’autant plus important rechute de la cryptococcose que de l’intérêt d’un tel traitement.
à étudier que l’évolution des SRI peut être favorable sans aucune Le traitement des SRI révélant des infections latentes repose
modification thérapeutique. Les anti-inflammatoires non stéroï- avant tout sur le traitement anti-infectieux spécifique. Bien évi-
diens ont parfois été utilisés ; cependant, en raison des interac- demment, en fonction de l’intensité des signes inflammatoires
tions avec les inhibiteurs de protéase, il existe un risque d’aug- et de l’évolution, on peut discuter du choix entre l’introduction
mentation des concentrations plasmatiques et de la toxicité des d’anti-inflammatoires et la chirurgie.
anti-inflammatoires non stéroïdiens. D’autres immunomodula-
teurs, comme la thalidomide, pourraient être intéressants. Prévention des SRI
La prévention de la survenue d’un SRI est un objectif impor-
Traitement des SRI au cours de la tuberculose tant dans la prise en charge des patients infectés par le VIH. Elle
L’évolution des SRI associés à la tuberculose est le plus sou- repose tout d’abord sur la recherche systématique d’une infec-
vent favorable, même si des formes graves sont parfois obser- tion paucisymptomatique chez les patients profondément immu-
vées : détresse respiratoire, obstruction des voies aériennes et nodéprimés avant l’introduction du traitement antirétroviral de
accidents thromboemboliques secondaires à des adénopathies façon à commencer le traitement d’une infection opportuniste
compressives, rupture splénique, péritonite par perforation le plus tôt possible. Dans la série de Breen, parmi 13 patients
digestive et lésions expansives intracrâniennes, ces dernières qui ont eu une tuberculose après le début du traitement antiré-
étant parfois fatales (33, 40). L’évolution a été spontanément troviral, 7 avaient des symptômes évoquant une tuberculose
favorable sans modification des traitements chez 20 % des avant le début des antirétroviraux et 4 ont présenté un SRI (41).
patients parmi les 93 pour lesquels des données thérapeutiques
sont disponibles. Le traitement antirétroviral a été arrêté chez Parmi les facteurs de risque de SRI, on retrouve l’introduction
13 % d’entre eux. Une corticothérapie a été utilisée chez 52 % rapide du traitement antirétroviral après celui de l’infection
des patients. Un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien opportuniste. Le fait de retarder la mise en route du traitement
a été administré à 10 % des patients. Un geste chirurgical a été antirétroviral permettrait de limiter le risque de SRI. Malgré
réalisé chez 4 % des patients (33, 35-37, 39, 40). les autres avantages de cette stratégie, qui pourrait également
diminuer les interactions médicamenteuses, les toxicités médi-
Traitement des SRI associés aux mycobactéries atypiques camenteuses, le nombre de comprimés et le risque d’inobser-
L’évolution des SRI associés aux mycobactéries atypiques est vance, le retard du traitement antirétroviral peut cependant être
le plus souvent favorable. Les formes compliquées sont très délétère. En effet, le risque d’infections opportunistes associées
rares. L’évolution a été spontanément favorable après le début est majeur en l’absence de traitement antirétroviral chez les
du traitement antimycobactérien chez 61 % des patients parmi patients très immunodéprimés (CD4 < 50 ou 100/mm3), qui
les 33 pour lesquels des données thérapeutiques sont dispo- sont aussi les plus à risque de SRI. Une étude rétrospective de
nibles. Le traitement antirétroviral a été arrêté chez 9 % d’entre 188 patients infectés par le VIH et traités pour une tuberculose
eux et 39 % ont nécessité un geste invasif, le plus souvent des a montré que le fait de retarder le traitement antirétroviral chez
ponctions évacuatrices d’adénopathie nécrotique à visée plus les patients avec des lymphocytes CD4 < 100/mm3 était asso-
souvent diagnostique que thérapeutique. Une corticothérapie cié à la survenue d’une nouvelle infection opportuniste chez
n’a été utilisée que chez 6 % des patients (40). 25 % des patients, versus 3,5 % de ceux qui avaient été traités
d’emblée par antirétroviraux (73). Malgré les difficultés ren-
Traitement des SRI associés au cryptocoque contrées dans la conduite diagnostique et thérapeutique et les
Des données évolutives des SRI au cours des cryptococcoses complications potentielles liées à la survenue d’un SRI, la pré-
sont disponibles pour 24 patients. L’évolution a été spontané- vention de cette pathologie dont l’évolution est parfois spon-
ment favorable sans modification thérapeutique chez 44 % des tanément favorable ne doit pas faire perdre de vue les risques

La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 123

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peut-être plus importants de retarder l’introduction des antiré- 12. Hirsch HH, Kaufmann G, Sendi P, Battegay M. Immune reconstitution in
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troviraux. La réponse à cette question sera probablement appor- 13. Pakker NG, Roos MT, van Leeuwen R et al. Patterns of T-cell repopulation,
tée par les études prospectives qui devraient débuter prochai- virus load reduction, and restoration of T-cell function in HIV-infected persons
during therapy with different antiretroviral agents. J Acquir Immune Defic Syndr
nement au Cambodge et aux États-Unis. Enfin, d’autres Hum Retrovirol 1997;16:318-26.
stratégies nécessiteraient d’être évaluées, comme par exemple 14. Imami N, Antonopoulos C, Hardy GA, Gazzard B, Gotch FM. Assessment of
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La survenue d’un SRI est un événement relativement fréquent 17. Valdez H, Smith KY, Landay A et al. Response to immunization with recall and
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de SRI, qui est actuellement fondé sur un ensemble de critères 1999;13:177-84.
hétérogènes, est difficile à confirmer. Même si l’évolution est 19. Komanduri KV, Viswanathan MN, Wieder ED et al. Restoration of cytome-
galovirus-specific CD4+ T-lymphocyte responses after ganciclovir and highly
parfois spontanément favorable, des complications sont pos- active antiretroviral therapy in individuals infected with HIV-1. Nat Med
sibles. Le traitement n’est pas codifié mais la corticothérapie 1998;4:953-6.
paraît efficace, bien qu’elle puisse être délétère chez les patients 20. Breton G, Dupont B. Syndromes de reconstitution immunologique au cours
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la survenue fréquente de SRI lorsque les traitements antirétro- matory syndrome in HIV-infected patients with disseminated histoplasmosis.
viraux seront disponibles à une large échelle et rend nécessaire AIDS 2006;20:119-21.
la réalisation d’études prospectives afin d’améliorer le diagnos- 23. Foulon G, Wislez M, Naccache JM et al. Sarcoidosis in HIV-infected patients
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La Lettre de l’Infectiologue - Tome XXI - n° 3 - mai-juin 2006 125