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Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques en neurologie
inflammatoire
Histoire de la neurologie
La greffe et son effet immunologique étaient centrés sur des patients fortement invalidés, ayant une
pathologie avancée, non répondeurs aux prises en charge
Les études préliminaires suggèrent que l'ASCH entraîne une
conventionnelles et parfois montrant une activité clinique ou
importante immunosuppression plutôt qu'une réelle reprogram-
IRM dans l'année précédent la greffe. Ces études souvent rétro-
mation du système immunologique. La greffe hématopoïétique
spectives, de petite taille et hétérogènes rapportaient une réduc-
et la reconstitution du système immunitaire prend alors 3 à
tion voire annulation de nouvelle lésions rehaussées par la
6 mois [11]. Muraro et al. a démontré que l'utilisation de condi-
gadolinium dès l'étape de mobilisation utilisant du cyclophospha-
tionnements myelosuppresseurs reconfigure le système immu-
mide [6,18–21]. Il était cependant observé globalement une
nitaire et sa maturation chez les patients en redéfinissant le
poursuite de la détérioration progressive du handicap chez la
répertoire des cellules CD4+. La reconstitution autoimmune se
moitié des patients entre 3 et 5 ans après [16,21]. Cependant, il
met en place avec deux modalités : une expansion homéo-
était aussi remarqué l'absence de progression à 15 ans pour
statique des cellules T et B matures résiduelles du greffon et
44 % des patients dont l'IRM était active avant greffe contre 10 %
une lymphopoïèse par les CSH nouvellement greffées [11].
pour les autres [22]. Une autre analyse rétrospective montrait
Le taux sanguins des cellules TCD4+ remonte progressive-
dans une cohorte de 281 patients autogreffés dont plus des 2/
ment par apport au T CD8+et le rapport CD4+/CD8+ diminue
3 étaient progressifs, que le plus jeune âge, le statut rémittent, un
jusque 6 mois et atteint son niveau de base en 1 an [11].
score EDSS plus faible et un plus faible nombre d'immunothé-
L'étude longitudinale des sous populations montre une repo-
rapies antérieures étaient des paramètres de meilleur pronostic
pulation T différente de la situation de base. Alors, qu'en pré-
[3]. Une phase II testant l'ACSH dans une cohorte comprenant
greffe les lymphocytes T CD4+ mémoire prédominent, ils sont
57 % de formes rémittentes montrait 60 % de NEDA à 36 mois
remplacés en post-greffe par une plus grande proportion de
[23]. Les formes rémittentes semblent ainsi être un paramètre
lymphocytes TCD4+ naïfs à 2 ans de traitement [11] avec une
robuste de meilleure réponse à l'ASCH même en condition d'IRM
réduction de 76 % du ratio T mémoires/T naïfs. L'étude du
active. Dans certaines études, l'ASCH est utilisée dans les for-
répertoire des TCD4+ montre une plus grande diversité en
mes « agressives » de SEP caractérisée sur une durée de
post-greffe comparativement -au répertoire post-greffe [11].
maladie courte la récurrence de poussées sévères [24–28] et
Les clones T CD4+ dominants sont complètement déplétés
rapportent une suppression ou une stabilisation de la progression
après le conditionnement et remplacés par des nouveaux
de l'activité de la maladie. Les études suivantes et plus récentes
clones [12]. Contrairement au pool des CD4+ les cellules
incluaient alors beaucoup plus voire exclusivement des patients
TCD8+ montrent en post-greffe un renouvellement moins
rémittents avec l'observation chez des patients pris en charge
complet de leur spécificités clonales et donc la persistance
suffisamment tôt une amélioration du handicap à 4 ans signifi-
aussi de clones pré-existants TCD8+ [11].
cative, l'absence de progression à 4 ans avec l'absence de
L'analyse du répertoire des cellules du liquide cérébro-spinal
poussée pour 75 % d'entre eux à 4 ans [28]. Dans l'étude de
(LCS) montre à 4 ans de l'ASCH, dans une situation de stabilité
phase II HALT-MS associant de forte dose d'immunosuppression
clinique, que la reconstitution des cellules du LCS inclue une
à l'autogreffe le NEDA (No Evidence of Disease Activity) était
majorité de nouveaux clonotypes T générés par les CSH et une
défini pour 70 % des patients à 4 ans (70 % après 62 mois de
petite proportion de clones générés à partir des cellules T mémoi-
suivi) [25].
res pré-existants dans les sang avant-greffe et donc résistant
Il y a actuellement uniquement deux essais thérapeutiques
à l'immunodepression [12]. Ces clones persistants ne seraient
prospectifs comparant l'ASCH aux traitements actuellement
donc pas des médiateurs d'auto-réactivité ou alors, ils seraient
utilisés et validés dans la SEP, toutes les deux avec des biais
incapables de générer une auto-réactivité dans les nouvelles
méthodologiques. L'étude ASTIMS comparait ainsi l'ASCH
conditions post-greffe. Les cellules T CD4+ régulatrices
avec la mitoxantrone chez des patients rémittents ou progres-
(CD25highCD39+FoxP3+) et CD8+ régulatrices (CD157+) aug-
sifs : l'ASCH (BEAM-ATG) était meilleur pour la réduction de
mentent après l'ASCH avec traitement non myéloablatifs [11,12].
nouvelle lésion T2 à 4 ans et la suppression des lésions
Les lymphocytes B totaux diminuent modérément à 2 mois et
rehaussées par le gadolinium et le contrôle des poussées
dépassent la ligne de base entre 1 et 2 ans après l'ASCH [13].
cliniques mais n'avait pas d'action différente sur le contrôle
Les cellules CD19+ augmentent à 18 et 24 mois post-greffe
de l'EDSS et donc du handicap probablement en raison de
principalement chez les répondeurs et la plupart des cellules
la forte proportion de patients progressifs (67 %) [29]. L'étude
sont naïves et expriment PD-1 [14].
MIST était une étude ouverte de 110 patients randomisés pour
Concernant les bandes oligoclonales, certaines études obser-
recevoir soit l'ASCH (Cy-ATG) soit un traitement de fond de
vent une diminution de la présence de BOC (bandes oligo-
référence quelconque (alemtuzumab exclu et non disponibilité
clonales) dans le LCS ou leur disparition à long terme [15]
des anti-CD20 ou de la cladribine) [30]. Dans cette étude le
d'autres n'observent pas de changement [6,16,17].
contrôle anti-inflammatoire était significativement plus impor-
tant avec l'ACSH avec un NEDA chez 78 % des patients à 5 ans
contre 2,97 % dans l'autre bras. Soulignons enfin que la compa-
DONNÉES D'EFFICACITÉ raison des NEDA entre les différents traitements de fond et/ou
procédures de traitements doit rester prudente en l'absence
Les études de phase I et II de l'ACSH ont permis de préciser d'essais comparatifs prospectifs, contrôlés et randomisés et en
les chiffres de morbidité et des modifications des variables IRM aveugle. La méta-analyse de Sormani et al. en 2017 démontrait
et du LCS. Les résultats suggèrent que le traitement est fai- l'association significative entre la phase ou la forme rémittente
sable dans les formes sévères de SEP à la condition de de la maladie et le bénéfice de l'ASCH (contrôle de la progres-
critères d'éligibilité stricts appliqués aux patients comme aux sion du handicap et taux de mortalité nul ou faible) [31]. Les
centres greffeurs. choix stratégiques entre l'escalade et l'approche immunothé-
Les premières expériences cliniques d'ACSH dans la SEP ont rapique agressive immédiate restent à faire en mesurant les
démarré en 1995 en Europe et en Amérique du Nord [18] et risques d'infections modérées à sévères et la réactivation
Pour citer cet article : Zéphir H. Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques en neurologie inflammatoire.
Pratique Neurologique – FMC (2023), [Link]