HLA " Humain leucocyte antigens"
I - INTRODUCTION :
L'idée de LANDSTEINER en 1931, qu'il existe des analogue de groupes sanguins sur les
tissus, a conduit Gorer en 1936 à identifier un groupe d'antigènes responsables de
l'allongement de la survie des greffes de peau chez la souris. Ce groupe d’antigènes est
appelé le système H2. Les gènes codant pour ces antigènes sont localisés sur une région du
génome, sur le chromosome 17. Ce complexe génique est appelé " le complexe majeur
d'histocompatibilité " (CMH). Le CMH humain est localisé sur le bras court du
chromosome 6 et les antigènes codés par ces gènes sont appelés HLA " Humain leucocyte
antigens". Ces derniers sont mis en évidence par J. DAUSSET en 1958. Donc les molécules
d'HLA, ce sont des glycoprotéines transmembranaires responsables de rejet de greffes.
II - DEFINITIONS:
GENE : C'est une séquence d'ADN dont dépendent la transmission et le
développement des caractères héréditaires de l'individu.
LOCUS : c’est la position sur le chromosome où se localise un gène.
ALLELE : c’est une variation d'expressions d’un gène à l'intérieur de l'espèce.
HAPLOTYPE : c’est l’ensemble des allèles portés par un chromosome.
III- CLASSES D'HLA:
• On distingue deux classes essentielles de molécules d'HLA selon: la structure
biochimique, la localisation de leurs gènes et leurs rôles biologiques et qui
sont HLA classe I et HLA classe II. Entre ces deux classes, il existe un nombre
de gènes dont la plupart codent pour des protéines jouant un rôle important
dans la réponse immunitaire ; ce qui permet à plusieurs auteurs de les
nommer HLA classe III.
A - HLA classe I :
• Ce sont les premières molécules découvertes, en agglutinant les cellules
sanguines avec des anticorps spécifiques. Actuellement leur détection se fait
par une technique sérologique (lymphocytotoxicité ) ou par des techniques de
biologie moléculaire. Les gènes qui codent pour ces protéines se localisent sur
la partie télomérique du bras court du chromosome 6.
a-STRUCTURE :
La molécule d’HLA classe I est constituée principalement de la chaine lourde
alpha. C’est une glycoprotéine transmembranaire de 45kd( kilodaltons) et de
345 aa environ. Elle est associée d’une façon non covalente à un polypeptide de
99 aa et de 12 kd qui est codé par un gène localisé sur le chromosome 15 : la β2
micro globuline (B2M). Ce polypeptide est nécessaire à l’expression de la
chaine lourde Alpha. Les cellules qui ne le produisent pas, ne peuvent pas
exprimer les molécules l’HLA I (exemple : cellule DAUDI).
La chaine lourde comporte trois parties ; la partie extracellulaire est constituée de
273 aa. Lapartie transmembranaire est hydrophobe et hélicoïdale de 26aa. La partie
intra cytoplasmique est de 30 à35 aa.
• La partie extra-membranaire comporte trois domaines α1, α2, α3. Le
domaine α3 est homologue aux domaines constants des immunoglobulines. Il
s’associe à la B2M et interagit avec la molécule CD8. Les domaines α1 et αs2
portent les séquences variables responsables de spécificités alléliques. Ils
constituent la niche ou se loge le peptide antigénique à présenter.
• b- PRODUITS D'HLA CLASSE I:
• il existe trois molécules principales d'HLA I dites classiques (HLA A, HLAB
et HLA C). Elles sont codées par des gènes différents localisés sur la même
région sur le chromosome 6. Une autre catégorie de molécules HLA I dites
non classiques ayant la même structure et la même localisation
chromosomique que les classiques mais elles n'ont pas la même distribution
tissulaire (HLA E, F, G, H).Toutes ces molécules ont le même model
structural.
• Les molécules d’HLA I classiques se caractérisent par leur polymorphisme
qui est à base de la diversité phénotypique observée et qui est portée sur les
domaines α1 etα2. Ces molécules ont des déterminants privés qui les
définissent et des déterminants publics responsables de réactions croisées. Le
nombre d'allèles possible pour chaque locus est très élevé . Si l'on ne retient
que les spécificités définies sérologiquement, individualise 20 allèles d'HLA A,
40 allèles d'HLA B et 10 allèles d'HLA C, soit 8 X1000 haplotypes distincts
théoriquement.
• c- GENETIQUE :
• La région du CMH I s'étend sur 1500 Kb environ .Chaque gène de cette
région (HLA A, B, C, E, F, G, H) est constitué de 7 exons et code pour la
chaine lourde α.
• Chaque gène s'exprime différemment chez les individus de même espèce
"polymorphisme " Chaque individu ne peut exprimer que deux allèles au
maximum. La transmission génétique est codominante et en bloc (haplotype).
• d- DISTRIBUTION :
• Les molécules d'HLA I sont exprimées par toutes les cellules sanguines
granulocytes, monocytes, lymphocytes, plaquettes sauf les hématies ; et par
tous les tissus sauf (Os, spermatozoide ,et le cartilage ). Ces molécules se
trouvent aussi forme soluble dans le sang et dans les liquides biologiques.
L'expression de ces molécules est augmentée par certaines cytokines (IFN,
IL1, IL4 ...).
• e- ROLES BIOLOGIQUES:
• ces molécules possèdent plusieurs rôles important dans l’homéostasie et le
fonctionnement du système immunitaire, parmi ces on peut énumérer :
• (1) La présentation de l'antigène aux lymphocytes TCD8+.
• (2) La sélection positive et sélection négative de lymphocytes T CD8+ dans le
thymus.
• (3) La régulation de la fonction des natural killer.
• (4) La compatibilité foeto-maternelle
• f- DETECTION: la détermination de ces molécules se fait par la
technique sérologique (lymphocytotoxicité) ou par les techniques de
biologie moléculaire.
B – HLA classe II (HLA D) :
• les molécules de cette classe ont été découvertes par la technique de
stimulation lymphocytaire mutuelle in vitro (réaction lymphocytaire mixte)
(MLR).Les gènes codant pour ces molécules se localisent la même région dans
la partie centromerique du chromosome 6. Cette région comporte trois sous
régions principales : HLA DR, HLA DP, HLA DQ. Les molécules d'HLA D
peuvent être déterminées par la technique sérologique.
• a - TRUCTURE :
• La molécule d'HLA II est un hétéro -dimère transmembranaire, constituée de
2 chaines glycprotéiques : chaine lourde alpha (30-34Kd) et une chaîne légère
Béta (26 - 29 K). Elles sont codées par des gènes distincts, localisés sur la
région centromérique du bras court du Chromosome 6. Les deux chaines
Alpha et Bêta ont le même modèle structural. La partie extracellulaire est
formée de 196 aa environ et constituée de deux domaines (α1 /α2 et β1 /β2).
• La partie transmembranaire est formée de 30 aa environ et la partie intra
cytoplasmique est formée de 10 à environ. Les molécules d'HLA II exigent à leur
transport cytoplasmique une autre protéine codée par le chromosome 5, appelée la
chaine Li. Elle se détache du complexe des molécules d’HLA dans le phagosome
avant leur expression membranaire.
• b- PRODUITS D'HLA CLASSE II :
La région d'HLA classe Il code pour trois molécules principal (HLA DR ,HLA
DP et HLA DQ) . Chacune est constituée de deux chaînes (α et β) ayant le
même modèle structural . Les domaines α2 et β2 sont constants ; par contre les
domaines α 1et β1 sont variables, c'est à dire, portent le polymorphisme ; sauf
pour HLA DR la chaine α est constante et le polymorphisme n'est porté que
sur le domaine B1. Le domaine β2 interagit avec la molécule CD4. Les allèles
décrits chez les individus sont : 18 allèles pour HLA DR, 9 allèles pour HLA
DQ et 6 allèles pour HLA DP.
• c- GENETIQUE:
• La région codant pour les molécules d’HLA classe II s’étend sur une partie
1000 kb environ. Le locus DP a deux gènes (α et β) Le locus DQ a deux gènes
aussi (α et β) mais le locus DR a un seul gène α et un seul gène β1 responsable
de la spécificité DR. Selon l’haplotype on trouve d’autres gènes β
responsables d’autres spécificités en s’exprimant selon l’haplotype. Ces gènes
s’associent toujours à la première chaine α
• . Le gène β5 code la spécificité DR51 et s’associe avec (DR 15, DR16). le gène DR
β3code pour la spécificité HLA DR 52 et s’associe avec (DR3, DR 11, DR 12, DR 13
et DR14) et le gène DR β4 code pour spécificité HLA DR 53et s’associe avec (DR
4,DR 7 et DR9) . La transmission est codonnante et en bloc. Chaque individu ne
peut exprimer que deux allèles d’un locus donné.
• e- ROLES BIOLOGIQUES :
• La Présentation de l’antigène aux lymphocytes T CD4.
• La Sélection positive et sélection négative de lymphocytes T CD4+ dans le
thymus.
• f- DETECTION:
• Reaction lymphocytaire mixte.
• PCR.
• Sérologie pour HLA DR.
IV / APPLICATION DU SYSYEME HLA :
Transplantation.
Exclusion de paternité.
Transfusion sanguine.
Anthropologie.
V- HLA et MALADIES:
• il existe chez l’homme une corrélation entre la susceptibilité à
certaines maladies et certains haplotypes d’HLA. Exemple : plus
de 70% des malades atteints d’une spondylarthrite ankylosante
ayant HLA B27.
VI – CONCLUSION:
• Les molécules d’HLA sont des molécules transmembranaires,
exprimées par plusieurs cellules et tissus dont le rôle biologique
essentiel est la sélection positive et la sélection négative de
lymphocytes T dans le thymus ainsi la présentation des antigènes à
ces lymphocytes T.