I.
INTRODUCTION
Bonjour, aujourd’hui Angelina, Lilou et moi-même allons vous présentez
l’acide mycophénolique, sa biosynthèse ainsi que son utilisation contre les
rejets de greffes.
L’acide mycophénolique, de formule brute C17H21ClO6, est un puissant
inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate
déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse
de novo des nucléotides guanine.
L’acide mycophénolique est, de nos jours, principalement utilisé à la suite
de greffe, surtout à la suite de transplantations rénales, hépatiques ou
cardiaques. Après la transplantation d’un organe, l'objectif d’un traitement
immunosuppresseur tel que le traitement par l’acide mycophénolique va
être de maintenir le greffon fonctionnel. Il s'agit de prévenir et de traiter
les rejets du greffon contre l'hôte, qu'il s'agisse de rejets aigus, survenant
le plus souvent dans les trois premiers mois après la transplantation ou de
rejets chroniques, responsables d'une altération progressive et irréversible
de sa fonction. Les schémas thérapeutiques actuels associent plusieurs
immunosuppresseurs de mécanismes d'action différents dont l’acide
mycophénolique est l’un des plus importants et l’un des plus utilisés.
Nous reviendrons plus en détail sur son utilité par la suite. Tout d’abord,
intéressons-nous plutôt à sa structure et à son origine végétale
II. Origine et biosynthèse
L'acide mycophenolique, utilisé de nos jours lors des rejets de greffes, est
principalement connu pour son extraction d’origine végétale à partir de
champignons tels que le Penicillium dans la très grande majorité des cas,
bien qu’il soit également présent dans certaines espèces d’Aspergillus. On
peut également le retrouver dans une moindre mesure, dans certaines
espèces plantes du genre Euphorbia. Sa biosynthèse implique plusieurs
étapes enzymatiques qui transforment des précurseurs biologiques
végétaux en acide mycophenolique sous une forme utilisable. Les
enzymes spécifiques responsables de cette biosynthèse comprennent des
oxydases et des transférases, qui agissent sur des substrats comme
l'acide mevalonique.
Parmi les précurseurs de l'acide mycophenolique, on retrouve donc l'acide
mévalonique, un intermédiaire clé dans la voie des terpènes et des stérols.
Plusieurs enzymes sont impliquées dans la transformation des précurseurs
en acide mycophenolique. Parmis eux, on retrouve les Polyketide
synthases qui catalysent la formation de chaînes carbonées complexes
mais aussi des oxygénases qui ajoutent des groupes fonctionnels comme
des hydroxyles.
La biosynthèse de l’acide mycophenolique passe donc par plusieurs
composés intermédiaires souvent à travers des réactions de cyclisation et
d'oxydation avant d’aboutir au produit final.
Niveau structure, l'acide mycophenolique, qui est un composé organique,
possède un noyau aromatique avec un groupe hydroxyle et une chaîne
aliphatique. Sa structure est caractérisée par une partie bicyclique qui est
typique des dérivés des acides carboxyliques.
III. Nature de la toxicité et mécanisme d'action
Le mécanisme d’action de l'acide mycophenolique consiste en l’inhibition,
tout spécifiquement, de l'enzymes inosine monophosphate déhydrogénase
, enzyme essentielle à la synthèse de purines. En inhibant cette enzyme,
l'acide mycophenolique va alors limiter la prolifération des lymphocytes T
et B, réduisant ainsi, par la même occasion, la réponse immunitaire de
l’organisme.
Cette inhibition est particulièrement utile après une transplantation
d'organe, où il est crucial de prévenir le rejet du greffon, causé par une
réponse immunitaire violente face à ce « morceau/ organe » incorporé au
corps et qui ne présente pas les mêmes récepteurs du CMH que les autres
cellules/organes du corps du patient.
Attention à trop forte concentration, l’acide mycophénolique peut devenir
nocif et toxique en raison d’un arrêt trop important de la réponse
immunitaire conduisant à une immunodepression majeure chez le patient
qui est alors en proie à la moindre infection, même minime, pouvant aller
jusqu’au décès de la personne.
De plus, l’acide mycophenolique peut être la source de nombres effets
secondaires. Selon le Vidal, site de référence sur le produit de santé et
l’information médical, les principaux effets indésirables liés à la prise
d’acide mycophenolique sont
IV. Utilisation clinique
Comme énoncé précédemment, l'acide mycophenolique est couramment
et principalement utilisé dans les protocoles d’après greffes, souvent en
association avec d'autres médicaments comme les corticostéroïdes et les
inhibiteurs de calcineurine. Il est administré sous la forme de
mycophénolate mofétil (MMF) qui correspond à l'ester 2-
morpholinoéthylique de l’acide mycophénolyque. Le mycophénolate
mofétil (MMF) est une prodrogue c’est-à-dire une
substance pharmacologique (ou médicament), administrée sous une forme
inactive ou beaucoup moins active et qui une fois assimilée sera
métabolisée in vivo en un métabolite très actif par hydrolyse.
L’acide mycophénolique est actuellement commercialisé par de nombreux
laboratoires (Biogaran, Sandoz et Teva) sous le nom de Mycophélonate
mofétil ou parfois sous le nom de Myfortic. C’est un traitement
relativement très onéreux, ce qui pourrait représenter un frein sociétal à
sa prise. Heureusement, c’est un médicament remboursé à 100% pour la
sécurité sociale, ce qui permet un accès à toute personne en ayant la
nécessité.
V. Découverte
Petit point rapide sur sa découverte : L'acide mycophénolique a été isolé
pour la première fois par un groupe de chercheurs dans les années 1970
(plus précisément en 1972), groupe dirigé à l’époque par le
professeur/chercheur John F. Z. McDonald qui est a priori le premier à
l’avoir isolé malgré des controverses sur le sujet. Ce composé a ensuite
été étudié et caractérisé plus en profondeur par divers scientifiques au fil
des ans, notamment pour ses propriétés pharmacologiques fascinantes et
son potentiel en tant qu'agent immunosuppresseur. Malgré nos
recherches, nous n'avons pas trouvé plus d’information sur sa découverte
si ce n’est qu’il a sûrement été découvert « par hasard » sans réelle idée
préalables sur son utilité. Les propriétés pharmacologiques ont été
découvertes à la suite de cette première isolation de l’acide
mycophénolique.
VI. En conclusion
L'acide mycophenolique est un agent clé dans la gestion des greffes
d'organes, permettant d'améliorer la survie des greffons et de réduire les
complications liées au rejet. Sa compréhension biochimique et son
utilisation clinique sont essentielles pour le succès des procédures de
transplantation.
L'acide mycophenolique est un exemple fascinant de la chimie naturelle,
où des processus biosynthétiques complexes aboutissent à des composés
ayant une grande importance pharmacologique. Sa structure et sa
biosynthèse montrent comment les organismes, qu'ils soient fongiques ou
végétaux puisque issu du Pénicilliums et de l’Aspergillus, peuvent produire
des molécules aux propriétés biologiques, sur le corps, significatives.
L'acide mycophénolique, découvert dans les années 1970 par John
McDonald, a suscité un intérêt particulier en raison de ses propriétés
immunosuppressives souvent utilisé sous forme de mycophénolate mofétil
(MMF), qui est la forme médicamenteuse la plus courante. Évidement, à
l’instar de beaucoup d’autres substances pharmacologiques, l’acide
mycophénolique a des effets négatifs pouvant aller du simple problème
gastro-intestinal à des complications beaucoup plus graves et
dangereuses en raison de sa toxicité. Il convient alors d’en faire un usage
précautionneux et toujours sous la surveillance de son médecin.