Pharmacocinétique
= étudie le devenir des médicaments dans l’organisme
I. Absorption
Transfert du principe actif du site d’administration jusqu’à la circulation sanguine
On peut choisir différentes voies selon :
- objectif thérapeutique
- -choix du malade
- propriétés physicochimiques
- taille des molécules
- processus d’élimination
1. Voie intraveineuse
Biodisponibilité = 100%
(Biodisponibilité = fraction du principe actif libéré qui parvient sous forme inchangée
dans la circulation sanguine)
Avantages Inconvénients
- Effet rapide - pas de recours si erreur
- Pas de destruction enzymatique - pas de substances huileuses
- Pas de facteurs de variation - surveillance
- Possibilité d’injecter des médicaments - maintient d’un abord veineux
irritants
2. Voie sous-cutanée
Biodisponibilité inférieure à celle de l’intramusculaire car la vascularisation est moins
importante.
Avantages Inconvénients
- douloureuse
- que pour les médicaments non irritant
- vitesse d’absorption lente
3. Voie intramusculaire
Avantages Inconvénients
- permet d’injecter des médicaments - risque infectieux
douloureux par voie cutanée - risque de piqure vasculaire
- risque de piqure nerveuse
- contre-indiquée avec les anticoagulants
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4. Per os
Administrationèbarrière digestive (enzymes pouvant induire des biotransformations)
è système porte è foie (premier passage hépatique)
Le passage dans la circulation sanguine se fait par diffusion passive / par système
transporteurs.
Paramètres réduisant la biodisponibilité :
- forme galénique
- alimentation
- premier passage hépatique
Avantages Inconvénients
- administration aisée - Veine porte
- doses élevées en une fois - Irritation tube digestive
- économique
- Temps de latence avant effet
- Odeur / gout
5. Voie rectale
Vascularisation du rectum suffisante
Avantages Inconvénients
- pas d’action des enzymes digestives - produits irritants
-‐
pédiatrie - barrière hépatique
- quand vomissements
- 50% des médicaments évitent le premier
passage hépatique
6. Voie sublinguale et nasale
Permettent une absorption rapide (vascularisation) mais limitée (surface)
7. Voie pulmonaire
Médicaments volatiles et gazeux
Avantages Inconvénients
- rapide - difficulté de contrôle du dosage
- pas de passage hépatique - administration pas simple
- application locale
- irritations locales
8. Voie oculaire
Action locale mais attention, peut passer en systémique ;
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9. Principes de l’absorption
a. Etape de dissolution / libération
Désintégration de la forme solide de la molécule en forme résorbable par l’organisme.
La dissolution se fait selon l’hydrosolubilité.
b. Etape de résorption
Une fois la dissolution passée ; passage de la barrière digestive
Ø Diffusion passive
Molécules liposolubles + non ionisées
Ne consomme pas d’énergie
Pas spécifique à un médicament
Pas saturable
Pas de phénomène de compétition
Ø Transport actif
Ce mécanisme peut être induit ou inhibé par d’autres subsrtances médicamenteuses
L’expression de ces transporteurs peut être génétiquement déterminé par le
polymorphisme.
10. Facteurs modifiants l’absorption
- Solubilité
- Vitesse de dissolution
- Conditions locales du site d’absorption
- Concentration du médicament
- Circulation sanguine locale (massages)
De la vitesse d’absorption dépend le délai d’apparition des effets
II. Distribution
1. Transport sanguin
Dans le sang la substance médicamenteuse peut se retrouver sous forme libre ou liée
aux protéines plasmatiques
Formes liées :
La partie liée n’a pas de fonction pharmaceutique
Ralentit la dégradation et l’élimination
Liaison à l’albumine, les lipoprotéines, la globuline.
Les liaisons dépendent de : l’affinité et de la quantité de protéines disponibles
La fixation peut également se faire sur les éléments figurés du sang.
2. Transport tissulaire
Répartition du médicament dans les tissus et organes
La diffusion est importante si la forme libre est importante.
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La diffusion tissulaire nécessite le passage des membranes lipidiques. Ils faut donc des
molécules liposolubles ou de faible masse moléculaire.
Paramètres qi gouvernent cette étape :
- gradient de concentration
- différentes affinités
- débit sanguin local
- liposolubilité
-
3 barrières physiologiques :
- hémato-encéphalique
- hémato-oculaire
- placentaire
III. Métabolisation
Modification chimique (réaction enzymatique ou hydrolysé) du médicament en
métabolites.
But : rendre le médicament hydrosoluble pour l’éliminer (certains médicaments sont
éliminés sous forme inchangée)
Les molécules lipophiles passent les membranes pendant les phases d’absorption et de
distribution mais leur liposolubilité ne permet pas leur élimination par voie rénale. Dans
ce cas soit des biotransformations ont lieu, soit élimination par voie biliaire.
Organes où à lieu la métabolisation :
- Foie
- Intestin
- Poumons
Prodrogue = médicament est inactif mais son métabolite est actif.
1. Réaction de fonctionnalisation
Cytochrome P450 (protéine enzymatique permettant la transformation d’un substrat
hydrophobe en substrat hydrophile)
L’activité enzymatique peut être modifiée par la prise de médicaments
Si inhibition de C. P450 : diminution du métabolisme : efficacité augmente
Si induction du C. P450 : augmentation du métabolisme : efficacité diminue
2. Réaction de conjugaison
But : rendre les molécules hydrosolubles
Réaction due aux enzymes cystoliques
3. Facteurs de variabilité
Facteurs physio-pathologiques
Interactions médicamenteuses (induction / inhibition)
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Polymorphisme génétique (la capacité de métaboliser les médicaments présente des
variabilités individuelles)
4. Caractéristiques de biotransformation
Clairance = volume de sang totalement épuré par unité de temps
Demi-vie = temps qu’il faut à l’organisme pour éliminer la moitié du médicament
IV. Excrétion
1. Elimination rénale
Seule la fraction libre du médicament peut être filtrée par le glomérule
Dépend de :
- poids de la molécule
- degré de fixation aux protéines plasmatiques
- pression sanguine
Attention !!! En cas d’insuffisance rénale préférer les médicaments avec d’autres voies
d’élimination
2. Elimination biliaire / intestinale
Permet d’éliminer les molécules non excrétées par le rein (grosses molécules
hydrosolubles)
Si les molécules sont capables de passer la barrière intestinale (matières fécales)
3. Elimination pulmonaire
Elimination des composés volatiles dans l’air expiré
Autres voies d’élimination
Cheveux, lait, larmes, salive
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