Presse Med 2005; 34: 1245-53 © 2005, Masson, Paris M I S E A U P O I N T

Immunologie/Virologie

Vaccination antivirale et immunité

muqueuse respiratoire
F. Denis, S. Alain
S. Hantz, P. Lagrange Un concept séduisant pour des résultats encore décevants

Key points Points essentiels

Antiviral vaccination and respiratory mucosal immunity • Les surfaces muqueuses de l’arbre respiratoire constituent une
Still disappointing results from a seductive idea porte d’entrée très importante et un site critique pour la réponse
immune. Les principaux anticorps sécrétés localement appar-
• Mucosal surfaces of the respiratory tract represent a major portal tiennent à l’isotype IgA (S-Ig A). Les cellules effectrices qui dominent
Correspondance: of entry for most human viruses and a critical component of the au niveau de la muqueuse ne sont pas des cellules IgA de type B,
François Denis, mammalian immunologic repertoire. The major antibody isotype mais les lymphocytes T qui peuvent représenter jusqu’à 80 % de la
Laboratoire in external secretions is secretory immunoglobin A (S-IgA). The totalité des populations lymphocytaires de la muqueuse.
de bactériologie-
major effector cells in mucosal surfaces, however, are not IgA B • L’immunoprophylaxie par voie muqueuse constitue une
virologie-hygiène,
CHU Dupuytren, cells, but T lymphocytes, which may account for up to 80% of the approche intéressante pour contrôler les infections acquises par
2 avenue Martin mucosal lymphoid cell population. cette voie. Des immunoglobulines spécifiques administrées
Luther King, • Mucosal immunoprophylaxis is theoretically an important localement peuvent prévenir des infections virales comme cela a
87042 Limoges Cedex
approach to control infections acquired through these portals. été démontré pour le virus respiratoire syncytial; mais les quantités
Tél.: 05 55 05 61 66
Fax: 05 55 05 67 22 Passive antibodies can protect against mucosal viral infections, as d’anticorps nécessaires pour être actives sont très importantes et
fdenis@[Link] shown for respiratory syncytial virus, but very high quantities of difficiles à obtenir.
passive antibodies are needed to restrict virus replication on • Parmi les facteurs susceptibles d’induire une réponse immune
mucosal surface. muqueuse et une immunité à médiation cellulaire, on trouve la
• Factors likely to induce mucosal antibody and cell-mediated voie orale ou respiratoire et des virus réplicatifs.
immune responses include oral or respiratory routes of • Très peu de vaccins antiviraux muqueux ont été développés; le
immunization and active (effectively replicating) vaccine agents. seul exemple pour les virus respiratoires reste le vaccin grippal
• Very few antiviral vaccines have been developed to protect the atténué administré par voie nasale. D’autres vaccins commercialisés
mucosal surface of the respiratory tract, and only an attenuated par voie parentérale ont été utilisés expérimentalement par voie
influenza virus vaccine uses the nasal route. Other vaccines, nasale, qu’il s’agisse de vaccins vivants (varicelle, rougeole) ou
approved for parenteral use, have been administered inactivés (grippe injectable); ils n’induisent par cette voie
experimentally by the nasal route; these include active (replicating) inhabituelle qu’une réponse locale modérée.
and inactive (nonreplicating) vaccines. By this route they induce • La voie muqueuse ne constitue pas une voie essentielle et
only a moderate local mucosal response. incontournable pour élaborer un vaccin actif contre des virus
• Neither the development of mucosal immunity nor the respiratoires. L’exemple du vaccin grippe atténué administré par
administration of vaccines via the mucosal route is essential for voie nasale est prometteur pour l’avenir de la vaccination par voie
control or prevention of most respiratory viral infections and muqueuse.
diseases acquired through the respiratory tract. Nonetheless, the
example of the live attenuated intranasal influenza vaccine, which
induces both systemic and local immune response, is promising for
the future of mucosal immunization against respiratory viral
infections.

F. Denis, S. Alain, S. Hantz, P. Lagrange

Presse Med 2005; 34: 1245-53 © 2005, Masson, Paris

8 octobre 2005 • tome 34 • n°17 La Presse Médicale - 1245

M I S E A U P O I N T Vaccination antivirale et immunité muqueuse respiratoire
Immunologie/Virologie Un concept séduisant pour des résultats encore décevants

organisme humain est exposé à des agresseurs ment et classiquement les immunoglobulines A (IgA)

L’ de l’environnement (virus, bactéries, parasites,

champignons) contre lesquels il doit se
défendre; sa survie en dépend. Les microbes profitent
sécrétoires,voire les immunoglobulines G (IgG) qui attei-
gnent la lumière par transsudation.

de toutes les “portes d’entrée” possibles pour infecter LES IMMUNOGLOBULINES

l’organisme. Les muqueuses qui tapissent les voies res- ❚ Les immunoglobulines A sécrétoires
piratoires, le tube digestif mais aussi le système urinaire, • Nature et synthèse
les voies génitales, etc. constituent, du fait de leur situa- La plupart des immunoglobulines sécrétoires (S-Ig)
tion anatomique, de leur surface considérable, de leur appartient à l’isotype majoritaire [Link] que, dans le
structure et de leur relative fragilité, des cibles et des sérum,cet isotype est présent sous forme monomérique
portes d’entrée pour tous les micro-organismes, particu- (M-IgA), il est dans les muqueuses sous forme polymé-
lièrement pour les virus. rique:dimérique ou tétramérique (P-IgA).Les S-IgA com-
prennent une chaîne de 80 kd appelée composant sécré-
Immunité et infection de la muqueuse toire qui correspond à un fragment du récepteur (P-IgR)
respiratoire assurant le transport des P-IgA au travers des cellules
muqueuses.
Les muqueuses sont bien armées pour résister aux agres- Le transport des S-IgA se fait par transcytose. Les anti-
sions. Outre des moyens de défense mécaniques et non corps sont libérés par des cellules spécialisées, en l’oc-
spécifiques,elles disposent en abondance des acteurs du currence des plasmocytes à demi-vie courte (6 jours),
système immunitaire puisque 80 % de toutes les cellules situés juste en dessous de la membrane basale de l’épi-
immunitaires se situent au niveau des [Link] la thélium; ils traversent la membrane basale, sont pris en
défense anti-microbienne, l’immunité muqueuse est charge par le récepteur spécialisé (la composante sécré-
impliquée dans la prévention de l’allergie. toire) et sont transportés dans une vésicule au travers de
1
Des structures lymphoïdes tapissent les muqueuses la cellule épithéliale et libérés dans le mucus .
respiratoires du nez et des bronches; d’autres struc- On distingue 2 sous-classes d’IgA (IgA1 et IgA2) dont la
tures se retrouvent au niveau des voies respiratoires proportion varie selon les [Link] IgA2 sont nettement
telles que les amygdales ou l’anneau de Waldeyer. Les plus abondantes dans les sécrétions (jusqu’à 60 % des
cryptes amygdaliennes captent les virus qui traversent IgA) que dans le sérum (10 % des IgA).
l’épithélium muqueux pour parvenir aux tissus lym- La régulation de la synthèse des IgA sécrétoires est indé-
phoïdes. Les poumons contiennent des quantités pendante de celle des IgA sériques; la quantité synthéti-
importantes de macro- sée par jour est égale à celle de l’ensemble de toutes les
phages dans les immunoglobulines sériques.
2
alvéoles et de cellules Selon J.-[Link] ,« le système immunitaire sécrétoire est
Glossaire dendritiques dans l’épi- au moins équivalent en volume au système immunitaire
BALT bronchus-associated lymphoïd thélium des voies respi- systémique ». Dans toutes les muqueuses où elles sont
tissue ratoires et les parois observées, les cellules M (équivalents fonctionnels des
CAIV cold adaptated influenza vaccine des alvéoles ; ces cel- plaques de Peyer) semblent constituer un site de passage
CTL cytotoxic T lymphocyte
GALT gut-associated lymphoid tissue
lules captent les anti- privilégié des antigènes et des virus pour les amener au
HA hémagglutinine gènes viraux et les contact des lymphocytes.
IgA immunoglobuline A transportent directe- Les lymphocytes B stimulés dans les formations induc-
IgG immunoglobuline G ment vers les ganglions trices entreprennent un cycle de maturation dans le sang
IPV-Salk vaccin polio injectable
M-IgA immunoglobuline A monomérique
lymphatiques pour les puis gagnent préférentiellement les sites effecteurs du
MALT mucosa-associated lymphoid tissue présenter aux lympho- système immunitaire sécrétoire (MALT: mucosa associa-
NA neuraminidase cytes. ted lymphoïd tissue), subdivisé en zones fonctionnelles
NALT nasal-associated lymphoid tissue Les effecteurs du sys- telles que le GALT (intestin), le NALT (fosses nasales et
OPV-Sabin vaccin polio oral
P-IgA immunoglobuline A polymérique
tème immunitaire des le pharynx) et le BALT (bronches); les deux derniers
P-IgR récepteur des immunoglobulines muqueuses se répartis- nous intéressent tout particulièrement (figure 1).La loca-
polymériques sent en 2 catégories: les lisation préférentielle des lymphocytes B producteurs
S-Ig immunoglobuline sécrétoire effecteurs cellulaires d’IgA sécrétoire a été montrée par des techniques de
TIV trivalent inactivated influenza vaccine
VRS virus respiratoire syncytial
(lymphocytes et macro- numération par Elispot au sein des tissus muqueux. Les
phages) et les effecteurs lymphocytes B possèdent des marqueurs spécifiques sui-
humoraux, essentielle- vant leur site d’induction et leur localisation secondaire

1246 - La Presse Médicale 8 octobre 2005 • tome 34 • n°17

 F. Denis, S. Alain, S. Hantz, P. Lagrange

Sites inducteurs muqueux Sites effecteurs muqueux

Amygdales Antigène Cellules M

Végétations adénoïdes
(NALT) • Centre Lamina propria Glandes
• germinatif Tractus gastro-intestinal mammaire
• Tractus respiratoire ? salivaire
Tractus urogénital ? lacrymale
sudorale ?

CFD Lymphocytes S-IgA

MALT

Plaques de Peyer Sang

(GALT) Antigène
Plasmocytes

Cellules M
•
Sang
Cellules T CD4+ / CD8+

Canal thoracique

Zone T Zone B Ganglions lymphatiques

mésentériques

Figure 1 Schéma du système immunitaire sécrétoire MALT (mucosa-associated lymphoid tissue).

de maturation : ces marqueurs sont désignés sous le

terme de récepteurs spécifiques de site (par exemple: Entraînement par le mucus
“gut mucosa homing receptor”, α4β7 pour les lympho-
cytes B sécrétoires migrant spécifiquement vers le tube S-IgA
S

S
digestif et la L-sélectine pour les lymphocytes B systé-
miques).Après une immunisation par voie orale, 97 %
des lymphocytes B avaient le récepteur α4β7 , alors
qu’après une immunisation parentérale, seuls 58 % de
ces lymphocytes l’avaient, les 42 % restants avaient le
∩∩

∩∩

∩∩

∩∩
∩∩

∩∩

∩∩

∩∩

∩∩
∩∩

3 P-IgR
marqueur L-sélectine . Les lymphocytes B matures sont
transformés en plasmocytes sécrétants après un
P-IgA
deuxième contact avec l’antigène.
• Rôle des anticorps immunoglobuline A sécrétoire Exclusion Transcytose Élimination
Les S-IgA ont pour rôle principal d’empêcher la propa- immune des complexes des virus
gation des virus dans l’organisme au-delà de la muqueuse immuns intra-épithéliaux
respiratoire, selon 3 mécanismes démontrés in vitro
(figure 2):
Figure 2 Les 3 principaux modes d’action des IgA sécrétoires (S-IgA). Les IgA polymères
- l’exclusion immune fait que le virus recouvert d’IgA ne
(P-IgA) synthétisées dans le chorion se fixent sur le récepteur des immunoglobulines
peut se fixer sur le récepteur cellulaire et est entraîné polymériques (P-IgR) et sont ensuite transportées activement par transcytose à travers
par le mucus; la cellule épithéliale. Les 3 modes d’action sont explicités dans le texte.
- la transcytose des complexes immuns permet aux virus
Source: Bouvet JP. Immunité des muqueuses. In “Immunité et infection.
qui ont échappé au premier mécanisme et qui ont fran- Concepts immunopathologiques et perspectives thérapeutiques”. JL Mege, JP Revillard,
chi la barrière cellulaire de la muqueuse d’être en contact D. Raoult Ed., Arnette-Paris 1997, p. 27-38.

8 octobre 2005 • tome 34 • n°17 La Presse Médicale - 1247

M I S E A U P O I N T Vaccination antivirale et immunité muqueuse respiratoire
Immunologie/Virologie Un concept séduisant pour des résultats encore décevants

avec les P-IgA synthétisées dans le chorion et les IgG ACTEURS DE L’IMMUNITÉ CELLULAIRE
sériques ou locales, de constituer un immun complexe ❚ Les cellules auxiliaires
qui sera reconduit à la surface apicale de la cellule; Les cellules épithéliales des muqueuses sont générale-
- l’élimination des virus intra-épithéliaux est possible par ment incapables de présenter un antigène présent à la
capture des virus par des IgA spécifiques durant la trans- [Link] sein de l’épithélium muqueux se trouvent des
cytose et par reconduction vers la lumière et le mucus. cellules M chargées de transférer l’antigène dans les tis-
Les S-IgA ont pour rôle soit le maintien des virus spéci- sus sous-jacents afin que les cellules présentatrices d’an-
fiques de ces S-IgA en dehors des cellules de l’arbre res- tigène captent cet antigène et l’exposent aux lympho-
piratoire, soit le rejet des virus qui auraient pénétré ou cytes B et T.
franchi la muqueuse [Link] déficits en IgA sont
les plus fréquents des déficits immunitaires congénitaux ❚ Les lymphocytes T des muqueuses
chez l’homme et ils affectent fréquemment l’immunité Les lymphocytes T sont trouvés in situ avec le même
muqueuse. pourcentage de cellules CD4+ et CD8+ que le sang cir-
culant mais ils possèdent de nombreuses différences
❚ Les immunogloblines M sécrétoires phénotypiques et fonctionnelles.
Les S-IgM sont rares sauf en cas de déficit en IgA; leur Les cellules cytotoxiques CD8+ sont présentes mais sans
intérêt fonctionnel est limité. activité particuliè[Link] y a peu de véritables cellules natu-
ral killer locales.
❚ Les immunogloblines G sécrétoires Les lymphocytes intra-épithéliaux intercalés entre les cel-
Dans certaines sécrétions (pulmonaires,gingivales,etc.), lules épithéliales constituent un ensemble très hétéro-
il y a 80 à 90 % d’IgG. Elles sont dirigées contre un agent gène de lymphocytes T; ils portent des marqueurs cyto-
pathogène muqueux si celui-ci a franchi la muqueuse lytiques et sont considérés comme étant la première bar-
3
et/ou si les antigènes ont diffusé à travers celle-ci. Elles rière cellulaire contre les agents pathogènes .
dépendent du système immunitaire systémique et sont
produites sur place ou diffusées à partir du sang. En cas VIRUS PÉNÉTRANT PAR LA MUQUEUSE RESPIRATOIRE
d’infection, le passage des IgG à partir du plasma est Les virus susceptibles de pénétrer dans l’organisme par
accru. Ces anticorps résistent aux enzymes protéoly- voie aérienne sont nombreux (tableau 1); la plupart
tiques et ont une très haute affinité.Des auteurs ont évo- n’ont pas l’arbre respiratoire et le poumon comme cible
qué les IgG sécrétoires, mais si le rôle joué par les IgG principale. Certains peuvent pénétrer dans l’organisme
“plasmatiques”dans la défense muqueuse est important, selon d’autres voies: muqueuses notamment par le trac-
la place d’éventuelles S-IgG est discutée. tus gastro-intestinal (entérovirus, adénovirus), par voie
conjonctivale ou transcutanée.
Tableau 1
Vaccins “actuels” dirigés contre des virus
Virus initiant une maladie via le nasopharynx et/ou l’arbre pénétrant par la muqueuse respiratoire
respiratoire (liste non limitative)
Les vaccins viraux administrables par voie muqueuse
Localisation de la maladie Famille du virus Exemples de virus
sont exclusivement des vaccins vivants atténués et en
Infection respiratoire haute Picornaviridae Rhinovirus aucun cas inactivés.
Adenoviridae Adénovirus
Infection respiratoire basse Coronaviridae Coronavirus humain, SRAS
VACCINS CONTRE LA POLIOMYÉLITE : VACCINS INACTIVÉS
Orthomyxoviridae Influenza
Paramyxoviridae Respiratoire syncitial ET VACCINS ORAUX
Bunyaviridae Sin Nombre On oppose les 2 vaccins : l’inactivé injectable (IPV-
Pas d'atteinte respiratoire Picornaviridae Poliovirus, Coxsackie, Salk) et le vivant atténué oral “muqueux” (OPV-Sabin).
échovirus Ils ont chacun leurs avantages et leurs inconvénients.
Togaviridae Rubéole Le vaccin “Sabin” n’est plus disponible en France. Ils
Paramyxoviridae Oreillons, rougeole préviennent les poliomyélites puisqu’ils induisent tous
Bunyaviridae Hantavirus
Arenaviridae Virus de Lassa
deux la synthèse d’anticorps circulants IgM et surtout
Reoviridae Reovirus IgG qui persistent de manière durable et qui, en cas
Papovaviridae Papillomavirus d’infection par un poliovirus sauvage, neutralisent la
Herpesviridae Virus varicelle-zona virémie et empêchent la propagation du virus vers les
Poxviridae Variole tissus nerveux. Le vaccin Sabin administré “physiolo-

1248 - La Presse Médicale 8 octobre 2005 • tome 34 • n°17

 F. Denis, S. Alain, S. Hantz, P. Lagrange

giquement” par voie orale a l’avantage théorique d’in-

I gG sériques
duire une immunité muqueuse (S-IgA) s’opposant 1/512
chez les vaccinés à la pénétration d’un virus sauvage à

Titre d’anticorps anti-poliovirus

travers la muqueuse pharyngée ou digestive.
Dans la réalité, cette hypothèse de l’immunité 1/128 Tué : voie parentérale

muqueuse induite par le vaccin Sabin, même si elle est Vivant : voie orale
attractive, est peut-être inexacte dans la durée. La ciné-
tique de cette immunité humorale (systémique) et 1/32
I gA nasales
muqueuse (locale) après administration d’OPV a été I gM sériques
4
bien étudiée par Ogra et al. (figure 3). Il apparaît que I gA sériques
la réponse IgA nasale et duodénale est démontrée
après OPV atteignant un plateau 2 semaines après la
vaccination par OPV, mais elle n’est pas décelable I gA duodénales
après IPV. 1/2
Si l’immunité muqueuse peut être trouvée en l’ab- I gA nasales
sence d’immunité humorale décelable, en général et duodénales
1
l’immunité muqueuse est souvent corrélée au titre 16 32 48 64 80 96
Vaccination
des anticorps humoraux. Cependant, aucune réfé-
Jours
rence n’est disponible concernant la persistance sur
le long terme de la sécrétion d’IgA après administra-
5 Figure 3 Cinétique des anticorps systémiques et muqueux après administration
tion d’OPV . De ce fait, si l’induction d’une immunité
muqueuse après vaccination OPV est démontrée, son d’un vaccin poliomyélitique vivant atténué par voie orale.

implication dans la prévention de l’infection est Source : Ogra PL, Fishaut M, Gallagher MR. Viral vaccination via the mucosal routes.
théorique. Rev Infect Dis 1980; 2: 352-69.

VACCINS CONTRE LA GRIPPE

❚ Immunité au cours de l’infection grippale tion secondaire, les IgA prédominent dans les sécré-
Au cours de l’infection grippale, le système immun tions nasales et l’on trouve une réponse sérique IgA.
muqueux constitue la première ligne de défense La résistance à l’infection et/ou à la maladie grippale
contre l’infection. Les anticorps neutralisants trouvés est corrélée avec le taux des anticorps dirigés contre
dans les sécrétions nasales sont dirigés contre les HA et NA présents au niveau local et/ou sérique.
hémagglutinines (HA) et les neuraminidases (NA) des Beaucoup d’auteurs s’accordent à reconnaître que la
virus grippaux, ils appartiennent essentiellement à réponse à médiation cellulaire ne contribue pas signifi-
l’isotype IgA et sont produits localement. Durant les cativement à la prévention des infections. Des lympho-
“primo-infections” grippales, les 3 classes d’immuno- cytes spécifiques sont trouvés dans le sang et le pou-
globulines (IgG, IgA, IgM) spécifiques de HA sont mon chez les sujets infectés par les virus grippaux. La
trouvées dans les lavages de nez, mais les IgA et les réponse cytotoxique est détectable dans le sang après 6
6
IgM plus fréquemment que les IgG . Les IgA et en par- à 14 jours et disparaît ensuite au-delà de 21 jours tant
tie les IgM sont sécrétées localement alors que les chez les sujets infectés que chez les vaccinés.
IgG proviennent d’exsudats sériques. Chez les sujets Il existe une grande variabilité inter-individus quant à
ayant des IgA locales, on trouve également des IgA la réactivité des lymphocytes T cytotoxiques (CTL).
sériques. Les IgA locales produites en réponse à l’in-
fection naturelle et spécifiques persistent de 3 à 5 ❚ Vaccins grippaux inactivés
mois. De plus, des cellules mémoires IgA ont été Les vaccins anti-grippe les plus utilisés sont des vac-
détectées localement. cins tués (TIV) administrés par voie parentérale. Ils
Dans le sérum, après primo-infection, les 3 classes d’Ig ont une efficacité en termes de prévention de la mala-
sont produites en 10 à 14 jours. Le pic des IgA et des die et de la mortalité estimée entre 60 et 100 % avec
IgM se situe au bout de 2 semaines et le titre des anti- une efficacité moindre chez les jeunes (“naïfs” à
corps décline ensuite alors que le pic des IgG est l’égard du virus grippal) et chez les sujets âgés ne pré-
trouvé au bout de 4 à 6 [Link] qu’IgA et IgM venant chez ces derniers que 30 à 70 % des hospitali-
dominent dans la réponse primaire, les IgG et les IgA sations. Dans les 2 semaines suivant la vaccination,
prédominent dans la réponse [Link]ès infec- 90 % des vaccinés ont des anticorps à des titres consi-

8 octobre 2005 • tome 34 • n°17 La Presse Médicale - 1249

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Immunologie/Virologie Un concept séduisant pour des résultats encore décevants

dérés comme protecteurs. La réponse sérique se situe ce vaccin et l’accroissement des CTL dans le sang péri-
essentiellement dans les IgG (essentiellement les phérique revient à la ligne de base dans les 6 mois sui-
IgG1), les concentrations en IgM et IgA étant faibles. vant l’injection.
On observe régulièrement dans le sang des lympho-
cytes spécifiques, sécréteurs d’IgA et d’IgG. Ces cel- ❚ Vaccins grippaux vivants atténués administrés
lules sont susceptibles de migrer dans les amygdales par voie muqueuse
(pic au bout d’une semaine) mais pas dans la Le vaccin grippal vivant atténué sensible à la tempéra-
muqueuse. ture (dit cold adaptated ou CAIV) serait efficace pour
On trouve des anticorps dans la salive ; l’origine de prévenir une grippe chez 78 à 100 % des vaccinés; la
ces anticorps n’est pas connue mais ils pourraient protection s’étendrait sur une durée de l’ordre de
venir des amygdales ou des tissus lymphoïdes locaux. 8 mois. Ce vaccin entraîne une montée des anticorps
Dans les fluides buccaux, les S-IgA1 dominent par rap- sériques dans les classes IgM et IgA 2 semaines après
port aux S-IgA2. Chez les jeunes enfants “naïfs”, la vaccination, déclinant ensuite après 4 semaines, alors
réponse immune IgM domine, et la réponse tant IgA que le pic des IgG se situe entre les 4e et 12e semaines
systémique que S-IgA dans la bouche et la salive est post-vaccination et persisterait au moins 1 an. Il induit
extrêmement faible. la production nasale d’IgA avec un pic entre 2 et
Greenbaum et al.6 ont utilisé des vaccins inactivés avec 11 semaines qui peut persister chez l’enfant durant
les formulations différentes selon les années en les 1 an, mais qui décline le plus souvent au-delà de 6 mois.
administrant non par la voie parentérale normale mais Il existe une “certaine”corrélation entre les titres d’IgG
par voie intranasale, en étudiant à la fois la réponse et IgA sériques et muqueux. Mais la synthèse d’anti-
sérique (IgG) et muqueuse (IgA). corps muqueux est considérée comme un meilleur
Il apparaît (tableau 2) que l’accroissement des titres indicateur que les anticorps sériques de l’immunogé-
est plus modeste dans le liquide de lavage nasal que nicité du vaccin atténué. Plusieurs travaux ont analysé
dans le sérum, mais qu’il concerne toutes les souches les résultats comparatifs de vaccinations avec des vac-
sauf la H3N2 (1997/1998). Par ailleurs les réponses cins vivants atténués administrés par voie pernasale
sériques et nasales sont parfois dissociées, et en com- (CAIV) et de vaccins tués (TIV) en pratiquant une
binant les deux on observe un fort pourcentage de épreuve chez les populations avec des souches sau-
7
répondeurs (60-86 %). Des vaccins inactivés adminis- vages H1N1 et H3N2 ; ils ont montré que la protection
trés par voie muqueuse sont susceptibles d’induire était corrélée avec le titre des anticorps sériques pour
une immunité locale. les vaccins inactivés (titre moyen IHA: 6,4 log2), mais
La réponse cytotoxique T après administration parenté- pas pour les vaccins vivants (titre moyen IHA : 1,6
rale de vaccins inactivés a été peu étudiée,la stimulation log2), alors que pour ces derniers la corrélation est
des cellules T CD8+ cytotoxiques n’est pas attendue de trouvée avec le titre des IgA au niveau nasal (titre

Tableau 2

Réponse anticorps muqueux (IgA) et sériques (IgG) après administration de deux doses
par voie intranasale d’un vaccin grippal inactivé

Antigènes Accroissement du titre (GMT) Réponse immune (%)

Sérum IgA nasales Sérique Nasale Totale
1996/1997
H1N1 4,6 2,0 55,5 66,6 86,6
H3N2 2,5 1,5 37,0 60,0 66,6
B 2,0 1,6 39,3 73,3 80,0
1997/1998
H1N1 1,6 1,4 17,9 48,1 59,3
H3N2 1,7 1,1 21,4 48,1 59,3
B 2,1 1,6 28,4 59,3 63,0

GMT : Geometric Mean Titer

Source : Greenbaum E, Engelhard D, Levy R, Schlezinger M, Morag A, Zakay-Rones Z. Mucosal (S-Ig A) and serum (IgG) immunologic
responses in young adults following intranasal administration of one or two doses of inactived trivalent anti-influenza vaccine. Vaccine
2004; 22: 2566-77.

1250 - La Presse Médicale 8 octobre 2005 • tome 34 • n°17

 F. Denis, S. Alain, S. Hantz, P. Lagrange

moyen IHA: 6,9 log2). À noter que le vaccin atténué Nous développerons davantage les données obtenues
confère une réponse anticorps avec une réactivité croi- avec les différents vaccins rubéole. Il existe des diffé-
sée, ce qui laisse espérer une protection contre les rences notables quant à l’immunité locale nasopharyn-
souches mutées au cours d’une même saison. Cette gée (IgA) selon la voie d’administration et les vaccins
14,15
discordance entre titres sériques modestes et bonne rubéole utilisés . Il existe une synthèse d’IgA naso-
protection est en faveur d’une protection conférée par pharyngées antirubéoliques consistante et prolongée,
7-10
la synthèse d’IgA dans la muqueuse nasale . après infection naturelle et après immunisation intra-
De plus, ce vaccin vivant stimule lymphoprolifération, nasale, avec la souche vaccinale vivante atténuée RA
réponse CTL et sécrétion d’interféron gamma. 27/3. Par contre la réponse locale est faible ou non
Schématiquement le vaccin tué injectable (TIV) indui- décelable après immunisation parentérale avec les
rait une réponse plus importante que le vaccin souches vaccinales HPV77 ou Cendehill. Une propriété
muqueux (CAIV) dans les IgG et IgA sériques à l’égard de la vaccination avec la souche RA 27/3 est son apti-
des HA. Alors que ce vaccin atténué induit des titres tude à induire, comme l’infection naturelle, des S-IgA au
d’IgA observés dans le lavage nasal plus élevés que le niveau du nasopharynx; S-IgA qui peuvent prévenir une
vaccin inactivé, on peut considérer que respective- infection par une souche sauvage. La vaccination paren-
ment 50 % des vaccinés par le CAIV et 25 % des vacci- térale avec la souche RA 27/3 entraîne une réponse S-
nés TIV produisent des IgA muqueux, mais que les TIV IgA moins intense que l’administration par voie nasale,
induisent des anticorps muqueux essentiellement dans mais néanmoins détectable ; toutefois pour certains
15
l’isotype IgG. auteurs cette immunité locale est transitoire et joue-
Les deux vaccins stimulent différemment le système rait de fait peu de rôle dans la protection conférée par
immunitaire avec une efficacité assez voisine qui serait ce vaccin.
toutefois en faveur du CAIV par rapport au TIV (effica- Pour ces 4 vaccinations, l’immunité conférée est essen-
cité 85 % versus 71 %), mais tous deux entraînent une tiellement voire exclusivement humorale et l’efficacité
immunogénicité et une efficacité réduites chez les vaccinale ne saurait être attribuée à une immunité
sujets âgés, ce qui a pu faire proposer une association muqueuse qui aurait pu empêcher une pénétration
CAIV plus TIV. virale, mais à une immunité humorale et/ou cellulaire;
Après vaccination antigrippale avec du CAIV, on a cependant, les études sur l’immunité cellulaire sont
observé des taux d’IgA muqueux plus bas chez des actuellement très limitées.
sujets âgés en bonne santé que ceux trouvés chez des De plus, la réponse anamnestique conférée par la cir-
11,12
enfants ou des adultes jeunes . culation de virus sauvage chez les vaccinés est en
En 2005, aucun vaccin grippal vivant administrable par faveur d’une stimulation antigénique, donc d’une péné-
voie muqueuse n’est disponible en France. tration du virus et non d’une exclusion virale..., ce qui
n’est pas compatible avec une exclusion immune mais
VACCINS VIVANTS : ROUGEOLE-OREILLONS-RUBÉOLE- qui l’est peut être avec une transcytose ou une élimi-
VARICELLE nation de virus intra-épithéliaux.
Les 4 virus rougeole-oreillons-rubéole-varicelle ont pour
porte d’entrée la muqueuse respiratoire préférentielle- Vaccins du futur dans la prévention
ment, voire exclusivement. Après ce passage transmu- des infections respiratoires virales
queux,la propagation virale est consécutive à 1 ou 2 épi-
sodes virémiques. L’un des premiers objectifs dans le développement
Avec ces 4 vaccins, on observe le développement d’une de vaccins contre des virus respiratoires pour les-
immunité sérique IgM + IgG chez 95 à 98 % des sujets quels l’approche “muqueuse” était logique concerne
vaccinés, avec persistance au cours du temps des seules la mise au point d’un vaccin contre le virus respira-
IgG. Les S-IgA sont observées en petite quantité dans les toire syncytial (VRS) vu la fréquence et la gravité de la
16,17
sécrétions nasales et de manière très transitoire. maladie .
Dans le cas de la vaccination contre la varicelle, les IgA
circulantes sont détectées seulement occasionnelle- VACCIN CONTRE LE VIRUS RESPIRATOIRE SYNCYTIAL
ment après vaccination par inhalation (ce qui n’est pas L’infection par un virus sauvage induit la production
la voie courante), mais elles sont indétectables chez les d’anticorps contre la plupart des protéines du virus,
13
sujets immunisés par voie sous-cutanée . On ne sait principalement contre les protéines F et G. Mais la
pas si les IgA muqueuses sont susceptibles de confé- réponse est incomplète et les surinfections sont fré-
rer une protection. quentes même en présence d’anticorps neutralisants

8 octobre 2005 • tome 34 • n°17 La Presse Médicale - 1251

M I S E A U P O I N T Vaccination antivirale et immunité muqueuse respiratoire
Immunologie/Virologie Un concept séduisant pour des résultats encore décevants

sériques16. Mais lors d’infections expérimentales de • Vaccin inactivé par le formol

l’adulte, on constate que la présence et le titre des anti- Il n’induit pas d’immunité locale et les anticorps neutra-
corps neutralisants sont corrélés avec la protection et lisants sont à un niveau insuffisant dans le sérum.
que la production d’IgA dans les muqueuses respira- • Vaccin sous-unitaire
16
toires coïncide avec l’élimination du virus . L’immunité Les protéines F et G induisent des anticorps neutra-
cellulaire joue un rôle majeur dans l’évolution de l’in- lisants. On a donc utilisé ces protéines ou des sous-
fection comme en attestent les éliminations virales pro- unités notamment de la protéine F (PFP1 et PFP2). Si
longées rencontrées chez les immunodéprimés et les ces vaccins sont bien tolérés, les anticorps induits
17
sujets déficients en cellules T . ont une immunité modérée.
L’expression des acides aminés 130 à 230 de la pro-
❚ Mécanisme de protection attendu d’une vaccination téine G par E. coli a permis d’obtenir une construc-
contre le virus respiratoire syncytial tion avec un composant BB ayant un effet immuno-
Deux approches utilisant une immunoprophylaxie stimulant qui constitue le vaccin dit BBG2 Na. Ce der-
sont susceptibles d’éclairer le mécanisme de protec- nier est très immunogène, paraît bien toléré et est
18,19
tion attendu d’une vaccination .Des essais ont été évalué dans des essais de phase III.
conduits d’une part avec un sérum hyper-immun Même si des progrès considérables ont été obtenus dans
d’origine humaine (Respigam®) et d’autre part avec la connaissance de la physiopathologie de l’infection à
un anticorps monoclonal humanisé IgG1K (Synagis®) VRS,les résultats de l’immunisation muqueuse sont déce-
dirigés contre un épitope du site antigénique A de la vants malgré l’efficacité démontrée d’IgA anti-VRS par
protéine de fusion du VRS. immunothérapie.
Le sérum hyper-immun réduit de 41 % les hospitali-
sations pour infection à VRS. AUTRES VACCINS ANTIVIRAUX ADMINISTRABLES
L’anticorps monoclonal permet lui aussi une diminu- PAR VOIE MUQUEUSE
tion significative de la prévalence des hospitalisations La vaccination par voie muqueuse a fait l’objet de
par rapport aux groupes témoins (8,1 à 10,6 %, ver- nombreux travaux et de nombreuses revues concer-
sus 4,8 %); le taux de réduction des hospitalisations nant notamment la prévention des maladies enté-
varie avec l’âge, allant de 39 % tous âges confondus à riques; ils sont moins nombreux dans la prévention
78 % chez les moins de 6 mois ; l’administration de d’infections respiratoires ou se propageant par voie
ces immunoglobulines monoclonales est recomman- aérienne.
dée chez les prématurés nés à un terme inférieur ou Dans le cas du vaccin rougeole, une meilleure
égal à 32 semaines. Cet anticorps monoclonal est immunité pour rait être obtenue par voie
22
injecté tous les 30 jours. L’immunisation passive muqueuse. Une étude menée en Thaïlande a
contre le VRS est efficace après administration comparé les réponses induites avec la souche vac-
18
muqueuse ou parentérale . Elle laisse espérer le cinale vivante Edmonston-Zagreb, en administra-
développement de vaccins efficaces. tion par voie intranasale et sous-cutanée chez des
enfants de 6 mois ; il en ressort que l’application
❚ Approches vaccinales explorées pour le vaccin intranasale est moins immunogène que la voie
contre le virus respiratoire syncytial parentérale et qu’elle est affectée par les interfé-
• Vaccin vivant atténué rences dues à des infections respiratoires conco-
Divers mutants ont été testés: utilisant des mutants ther- mitantes pendant la période de suivi.
mosensibles CPTS (cold passaged temperature sensitive), Des travaux ont porté sur un vaccin rougeole,
souches génétiquement modifiées avec incorporation oreillons, rubéole (vaccin ROR) administré par voie
des protéines F et G, souches chimériques sous-cutanée ou respiratoire chez l’adulte. L’étude
humains/bovins. Ces approches sont conceptuellement des titres d’anticorps a montré que l’administration
intéressantes, la vaccination mimant l’infection, mais les par aérosol présentait une meilleure efficacité que
essais ont été décevants avec des effets secondaires. la voie parentérale, sans majoration des effets indé-
23
En 2005, des virus vivants atténués recombinants avec sirables .
24-28
de multiples mutations sont testés chez des enfants et Les approches “muqueuses respiratoires” utilisent
18-21
des nourrissons . Les premiers résultats sont encou- soit des vaccins vivants atténués, soit des systèmes
rageants en termes d’immunogénicité et de protection. permettant une libération retardée d’antigènes puri-
D’autres études devront prouver leur innocuité et leur fiés, ou des virus tués associés ou non à un adjuvant
efficacité à large échelle. des IgA: la toxine cholérique ou sa sous-unité B. La

1252 - La Presse Médicale 8 octobre 2005 • tome 34 • n°17

 F. Denis, S. Alain, S. Hantz, P. Lagrange

libération différée peut être obtenue en ayant recours grippe. Même dans ces cas, le rôle joué par les IgA
à des liposomes ou à des polymères ayant une demi- sécrétoires est discutable. On peut conclure avec
2
vie prolongée. J.-P. Bouvet que « l’utilisation du système sécrétoire
en vaccinologie en est à un stade expérimental et
Conclusion devrait se développer dans les prochaines années ».
Les progrès réalisés dans le domaine des vaccinations
Des progrès considérables ont été réalisés dans la par voie muqueuse sont plus lents que ce que l’on
connaissance du système immunitaire muqueux. pouvait espérer, ne fût-ce que dans les années 1990. Il
Même si la vaccination antivirale par voie muqueuse est possible que les progrès viennent d’une approche
est extrêmement satisfaisante sur le plan conceptuel, plus sophistiquée avec une immunisation “génétique”
les résultats sont décevants en dehors des 2 modèles par voie muqueuse par application d’ADN plasmi-
Conflits
que constitue la vaccination avec des souches dique exprimant un antigène sous contrôle d’un pro- d’intérêt:
vivantes atténuées de virus de la poliomyélite et de la moteur eucaryotique. ■ Aucun

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