LES ANTIBIOTIQUES
2018/2019
PLAN
▸ Généralités
▸ Critères de choix d’un ATB
▸ Modes d’action d’un ATB
▸ Résistance ATB
▸ Classification des ATB
▸ Principales Familles des ATB selon les mécanismes
d’action
I. GÉNÉRALITÉS
✓ Un Antibiotique est une substance chimique élaborée par un organisme vivant
(naturellement) ou obtenue par synthèse ou hémi/semi-synthèse. Il agit sur une
étape essentielle du métabolisme.
✓ Il peut être:
Bactériostase Bactéricide
• CMI: Concentration Minimale • CMB: Concentration Minimale
Inhibitrice Bactéricide
• Arrêt du développement de la • Arrêt du développement de la
bactérie par inhibition partielle ou bactérie par mort cellulaire avec ou
totale de leur croissance et sans lyse , tue 99% d’une population
multiplication (en 18 à 24h) bactérienne (en 18 à 24h)
• Normalement après 24h, les signes
cliniques diminuent
✓ Un même ATB peut être bactériostatique à faible dose et bactéricide à dose
plus élevée
I. GÉNÉRALITÉS
Le spectre d’activité d’un ATB est défini par les espèces
bactériennes sur lesquelles il est actif:
‣ Spectre large: bactéries Gram négatif ET bactéries
Gram positif
‣ Spectre étroit: Variété de bactéries, Gram négatif OU
Gram positif
‣ Spectre limité: spécifique à une espèce bactérienne
(ex: antituberculeux, antistaphylococciques..)
II. CRITÈRES DE CHOIX D’UN ATB
4 Critères majeurs
1- Bactériologique
• Sensibles
• Intermédiaire
• Résistant
2- Pharmacocinétique
L’ATB choisi doit diffuser, être présent sous forme active au site infecté, et à une
concentration supérieure à la CMI vis-à-vis du germe isolé.
3- Individuels
Le choix d’un ATB doit prendre en compte le terrain, ex: femme enceinte, allergique,
immunodéprimé….
4- De risque
ATB le moins toxique.
ATB à spectre étroit (l’ ATB à spectre large est plus fortement inducteurs de résistances)
ATB le moins cher (retombées économique)
III. MODE D’ACTION DES ATB
Pour qu’un ATB soit actif, il doit être
capable de:
• Traverser les couches externes de la
bactérie (paroi, membrane) et y
pénétrer
• Trouver une cible
• Ne pas être inactivé (ex: enzymes
bétalactamases)
• Ne pas être expulsé par la pompe à
efflux
➡ Chacune de ces conditions constitue une cible pour la résistance.
IV. RÉSISTANCE AUX ATB
Une souche bactérienne est dite résistante à un antibiotique quand elle
est capable de se développer en présence d’une concentration élevée
de cet antibiotique.
✓ Résistance naturelle: expression d’un ou plusieurs mécanismes de
résistance innés, propres à l’espèce bactérienne (toutes les souches
d’une même espèce sont résistantes). Elle permet de définir le spectre
théorique ou spectre clinique d’un ATB.
✓ Résistance acquise: survient lorsque qqs couches d’une même espèce
normalement sensible deviennent résistantes par modification de son
patrimoine génétique (chromosomique ou plasmidique)
✓ Résistance croisée: concerne plusieurs ATB de même famille ou
même groupe car elle fait intervenir le même mécanisme de résistance
✓ Résistance associée: ATB pas de même famille mais mécanisme de
résistance commun
- Evénement rare
- Héréditaire.
- Faible pourcentage de souches
pathogènes isolées en pathologie - Concerne la quasi-totalité des ATB.
clinique. - Représente la majorité des cas isolés en
pathologie clinique.
IV. RÉSISTANCE AUX ATB
MECANISMES DE RESISTANCE AUX ATB
Défaut pour
atteindre la
cible
Résistances croisées à plusieurs familles d’ATB
V. CLASSIFICATION DES ATB
Nombre de molécules élevé => Classification permet de faciliter le choix
thérapeutique
Classement par famille (communauté):
- De structure
- De mécanisme d’action
- De toxicité
➡ 10 Familles
➡ Quelques produits orphelins
Dans la même famille, on a des groupes voir sous-groupes:
- Même spectre d’activité
- Par améliorations successives du groupe
V. CLASSIFICATION DES ATB
➡ Dénomination chimique
1- Cinq classes principales:
- Béta-lactamines (Pénicillines,céphalosporines…)
- Fluoroquinolones
- Macrolides
- Aminosides
- Glycopeptides
2- D’autres moins utilisées:
- Cyclines
- Phénicolés
- Sulfamides
- Polymyxines
3 - Orphelins :
- Acide fusidique,
- Fosfomycine ,
- Rifampicine…..
➡Dénomination commune internationale (DCI)
Fluoroquinolones ( Ciprofloxacine , Levofloxacine…)
➡Nom commercial: ( Clamoxyl , Augmentin….)
PRINCIPALES FAMILLES DES
ATB SELON LES MÉCANISMES
D’ACTION
PLAN
‣ ATB Inhibant la synthèse de la paroi bactérienne
• Les β-Lactamines
• Les Glycopeptides
• Fosfomycine
‣ ATB inhibant la synthèse des protéines
• Aminosides
• Cyclines
• Macrolides
• Phénicolés
‣ ATB inhibant la synthèse des acides nucléiques
• Quinolones
• Fluoroquinolones
• Rifampicine
‣ ATB inhibant la synthèse de la membrane
‣ ATB agissant sur la synthèse des folates
I. ATB INHIBANT LA SYNTHÈSE DE LA PAROI BACTÉRIENNE
Les β-Lactamines
• Bactéricides
• Cellule détruite par osmose
• Agissent en se liant sur les Protéines de Liaison aux Noyau β-lactame
Pénicillines (PLP) et inhibent la synthèse des protéines
de la paroi (peptidoglycane)
Pour toute infection communautaire ou hospitalière on commence par
les β-lactamines:
- Les moins chers
- Les plus anciens (effets secondaires connus)
- Bactéricides
➡ Pénicillines ➡ Carbapénèmes
➡ Céphalosporines ➡ Monobactames
➡ Inhibiteurs des β-lactamases
Les β-Lactamines
Pénicillines
1. Pénicilline (G), Pénicilline (V):
✓ Actif sur les Cocci Gram +, les Cocci Gram - , les Bacilles +, les
anaérobies sauf les bactéroides et sur [Link] (spirochète mais pas
tous)
✓ Rapidement hydrolysés par pénicillinase
✓ Inactif sur les Bacilles Gram - (ont une résistance naturelle)
Si on suspecte une infection par bactérie anaérobie on n’utilise pas la
pénicilline (90% bactéroides)
2. Pénicilline (M):
✓ Pénicillines résistantes à la pénicinillase (Méticilline, oxacilline,
cloxacilline…)
✓ Antistaphylococcique majeur
✓ Résistance à la méticilline = Résistance à toutes les β-lactamines
➡ SARM= Staphylocoques Aureus Résistants à la Méticilline
Les β-Lactamines
Pénicillines
3. Pénicilline (A) : Aminopénicillines:
✓ Semi-synthétiques
✓ Ampicilline, amoxicilline…
✓ Spectre plus large:
‣ Cocci Gram + (Strepto y compris SPN « Streptocoque Pneumonae »)
‣ Cocci Gram - (Neisseria) / Bacilles Gram + (Listeria)
‣ Bacilles Gram - non productrices de β-lactamase (entérobactéries,
haemophilius)
✓ Inactif sur staphylocoques
Carboxypénicilline : « Ticarcilline »
• Pénicilline antipyocianique
• Spectre élargi au pseudomonas et entérobactéries
Uréidopénicilline : « Pipéracilline »
• Spectre plus large: Bacilles Gram - (entérobactéries productrices β-lactamase)
Amidinopénicillines : « mécillinam »
• Spectre: entérobactéries des voies urinaires
Les β-Lactamines
Céphalosporines (semi-synthétiques)
Génération 1: céfalotine, céfalexine…
✓ Large spectre: Gram+ > Gram – (sauf Entérocoques)
✓ Inactifs sur Pseudomonas (résistance naturelle)
Génération 2: céfamandole, céfoxitine, céfuroxime
✓ Plus actifs contre Gram- que 1ère génération
✓ Certains dérivés actifs sur Bacterioides fragilis
Génération 3: céfotaxime, céftriaxone, céftazidime
✓ Activité moindre sur les Gram +
✓ Meilleure activité sur les entérobactéries, y compris souches productrices de
β-lactamases
✓ La Céftazidime est active sur Pseudomonas aeruginosa
✓ NB: Les entérocoques et listéria : résistance naturelle
Suspicion infection pyocyanique => Céphalosporine 3ème génération
(meilleure activité)
Les β-Lactamines
Céphalosporines
Génération 4 : céfépime…
✓ Spectre comparable à 3ème génération
✓ Stabilité contre les β-lactamases.
✓ Intérêt: infections à bacilles Gram - résistantes aux autres céphalosporines.
Génération 5: efficace contre:
- Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM)
- Les bactéries Gram +
Inhibiteurs des β-Lactamases
➡ Seuls : pas d’activité antibiotique propre
➡ Structure semblable à celle des pénicillines, servent à
• ENTEROBACTERIES
piéger les Béta-Lactamases bactériennes
• HAEMOPHILUS
• STAPHYLOCOQUE SECRETEUR
➡ En association : synergie DE BETALACTMASE
- Ac clavulanique + Amoxicilline • PSEUDOMONAS
+ Ticarcilline
- Tazobactam + Pipéracilline
- Sulbactam + Ampicilline
+ Amoxicilline
Les β-Lactamines
Carbapénèmes
Imipénème, Ertapénème, Méropénème, Doripénème
✓ Spectre large : Bacilles G- et G+ sauf SARM
✓ Grande stabilité aux β-lactamases à spectre étendu (BLSE)
✓ Résistance par Carbapénémase (Impasse thérapeutique)
✓ Pour toute infection en milieu de réanimation (nosocomiale), on commence
traitement par Carbapénèmes pas Céphalosporines 3ème génération
(stabilité)
Monobactames (Aztréonam)
✓ Seule molécule
✓ Spectre uniquement Bactéries Gram - y compris Pyocyanique
✓ Inactif sur Gram+ et Anaérobies
➡ Infection pyocyanique résistante à céphalosporine 3ème génération =>
Monobactam
Glycopeptides Fosfomycine
Vancomycine
Teicoplanine
• Bactéricide
• Activité: Bactéricide • Spectre très large: Surtout B+ mais
aussi B-
• Spectre étroit: Cocci +, Bacilles +,
et les Anaérobies • Risque de résistance +++ donc
utilisée en association (jamais en
• Indications:
monothérapie)
- Staphylocoques Méti R
• Réservé aux infections sévères à
- Pneumocoques et Entérocoques
germes multirésistants, notamment
Péni R les infections à Staphylocoques
Méti-R
➡ Bactéries Gram - résistantes
naturellement
II. ATB INHIBANT LA SYNTHÈSE DES PROTÉINES
Aminosides
(Gentamicine, Netilmicine, Tobramycine, Amikacine)
✓ Antibiotiques bactéricides
✓ Utilisés en association avec β-Lactamines pour plus d’efficacité
(Gentamicine utilisée en monothérapie++)
✓ Se fixent sur ribosome et inhibent traduction
✓ Spectre large: Staphylocoques, Cocci -, Bacilles -, Bacilles +
✓ Ils traversent la membrane cytoplasmique par un phénomène actif
nécessitant de l’énergie (O2) qui n’existe pas chez: Anaérobies,
Streptocoques (Anaérobies préférentiels) => Aucune action mais il ne
s’agit pas d’une résistance naturelle
✓ Résistance naturelle pour les bactéries intracellulaires
✓ La résistance n’est pas généralisée à l’ensemble des aminosides
✓ Oto et néphrotoxique: surveillance fonction rénale
Cyclines Phénicolés
Générations:
- Tétracycline (communautaire) ✓ Spectre large: CG+, Bacilles G-
- Minocycline (communautaire) , Doxicycline
(entérobactéries), Chlamydiales et
- Tygécycline (utilisation spéciale lorsque la
bactéries est résistantes pour les autres Rickettsie
molécules)
✓ Inhibition de la synthèse protéique ✓ Bactériostatique
bactérienne par fixation sur le
ribosome ✓ Indications précises: fièvres
✓ Bactériostatique typhoïdes..
✓ Diffusion intra et extracellulaire (sauf ✓ Toxicité: Aplasie médullaire (arrêt
articulations, SNC)
synthèse cellules sanguines)
✓ Spectre large: Bactéries intracellulaire
(Rickettsies, Chlamydia et ✓ Bonne diffusion lymphatique
mycoplasmes..)
hématoméningée
✓ Bactéries Anaérobies sont résistantes
naturelles ✓ Inhibe polymérase => arrêt
✓ Résistances acquises fréquentes et synthèse protéique
facilement
✓ Utilisation rétrécie (action néfaste sur
le foie)
Macrolides
✓ Spectre limité: Bacilles +,
Anaérobies, Bactéries
intracellulaires
✓ Résistance naturelle des
Bacilles - : imperméabilité
✓ Diffusent dans les tissus voire à
l’intérieur des cellules
✓ Résistances acquises
fréquentes (presque tjrs
résistance pénicilline =
résistance erythrocine)
✓ Les Kétolides nouvelles molécules (bactéricide) la télithromycine
‣ Activité sur : Pneumocoque Erythro R , H. influenzae.
Macrolides apparentés
2- Synergistines ou streptogramines
1- Lincosamides
• Pristinamycine ...
• Lincosamine, Clindamycine
• Bactériostatiques
• Spectre étroit : Gram +, Anaérobies
• Spectre: Gram +
III. ATB INHIBANT LA SYNTHÈSE DES ACIDES NUCLÉIQUES
✓ Blocage de l’ADN gyrase (Inhibent la transcription de l’ADN)
✓ Bactéricides
Quinolones 1ère Génération
✓ 100% synthétiques
✓ Acide Nalidixique
✓ Diffusion quasi-nulle, ATB urinaire seulement
✓ Spectre étroit: Bacilles -
Quinolones 2è Génération : Fluoroquinolones
✓ ciprofloxacine, levofloxacine,ofloxacine,norfloxacine…
✓ Très bonne diffusion (os, poumons, tissus mous…)
✓ Spectre large: Staphylocoques et Gonocoques, BGN, Bactéries intracellulaires
✓ Mutation vers résistance+++ donc ils sont utilisés en association ou pour un
traitement très court (résistance plus lente)
✓ Indications raisonnées:
- Levofloxacine/Moxifloxacine : pneumocoque…
- Norfloxacine : infections urinaires
✓ Entraînent une destruction du cartilage osseux => problème de croissance
Rifampicine
✓Inhibe l’ARN polymérase => bloque trascription bactérienne
✓Spectre large: CG+ (antistaphylococcique si multiR), CG-, Bacilles
G+ et G- (Brucella), Germes intracellulaires (Legionella…)
✓Mutation vers résistance fréquente
✓Indication limitée: Tuberculose
IV. ATB INHIBANT SYNTHÈSE IV. ATB AGISSANT SUR LA
DE LA MEMBRANE SYNTHÈSE DES FOLATES
Polypeptides Sulfamides ou Trimethoprime :
(Colistine) Bactériostatique
✓ Bactéricides Sulfamides + Trimethoprime
(Bactrim) :Bactéricide
✓ Se fixent sur les phospholipides
(détergents) => rupture barrière ✓ Inactivent les enzymes
osmotique impliqués dans la synthèse des
acides aminés constituants de
✓ Faible diffusion et toxicité +++
l’ADN
✓ Actifs sur les Bacilles Gram -
✓ Spectre large sauf:
✓ Traitement pour les impasses - Pyocyanique
thérapeutiques (Bactéries
- Tréponèmes
Multirésistantes « BMR »)
- Anaérobies
Antituberculeux
Bactéricides sur le BK
✓ Streptomycine premier antibiotique à large spectre utilisé dans le
traitement de la tuberculose.
✓ Rifampicine : complexe tuberculosis mais aussi mycobactéries
atypiques
✓ Isoniazide : actif sur [Link] et les autres espèces du
complexe tuberculosis
✓ Pyrazinamide actif sur [Link] mais inactif sur [Link].
✓ Ethambutol actif sur [Link] et mycobactéries