MASTER 2 RECHERCHE

UE8

COURS DE CATALYSE HOMOGENE

Sylvain ANTONIOTTI

LCMBA UMR 6001 CNRS,

Bat. Recherche Chimie, bureau 417
28 avenue de Valrose, 06108 Nice cedex 2, FRANCE

[Link]@[Link]
1
0492076172
2007-2008
Définitions d’un catalyseur :

« 1. CHIM. Corps qui catalyse. 2. Fig. Elément qui provoque une réaction par
sa seule présence ou par son intervention. » Petit Larousse

« Un catalyseur est une espèce qui augmente la vitesse d'une transformation,

sans figurer dans l'équation de la réaction et sans modifier la composition du
système à l'état final. » [Link]

« Molécule qui, en petite quantité,

accélère la vitesse d'une réaction et
qui revient à sa forme initiale à la fin
de la réaction. Les enzymes sont des
catalyseurs biologiques. » [Link]
[Link]/

2
Exemple simple de catalyse acide : hydrolyse d’un ester

O O
H+
Bilan : R + HO H R + HO Et
OEt OH

Mécanisme :
H+
OH OH
O H H
+ +
R HO H R OH R OH
OEt OEt OEt

OH O O
R OH + H+ R OH R
OEt OEt OH
H +

3
Catalyse acide : hydrolyse d’un ester

O O
H+
Bilan : R + HO H R + HO Et
OEt OH

Mécanisme :
H+
OH OH
O H H
+ +
R HO H R OH R OH
OEt OEt OEt

OH O O
R OH + H+ R OH R
OEt OEt OH
H +

4
 PLAN du COURS

Introduction, généralités

1. Formation de liaisons C-hétéroatome (O, S, N)

a) Par addition sur des double-liaisons
b) Par addition sur des triple-liaisons
4. Catalyse enzymatique
c) Par addition sur des allènes a) Enzymes, généralités
b) Classes de réaction
2. Formation de liaisons C-C c) Applications en synthèse organique
a) Par réarrangement de diènes-1,6
b) Par réarrangement d’ènynes-1,6 5. Organocatalyse
c) Par cyclisation d’alcynes a) Aldolisation
d) Par métathèse des oléfines b) Réaction de Knoevenagel
e) Par couplage de Heck
f) Par couplage de Suzuki
g) Par couplage de Sonogashira 6. Hydrogénation catalytique
h) Par couplage de Stille a) Palladium ou platine supporté
i) Par couplage de Negishi b) Hydrogénation asymétrique (Ru, Rh)

3. Catalyse d’oxydation 7. Applications industrielles

a) Système au fer a) Fischer – Tropsch
b) Système au ruthénium b) Hydroformylation/Hydrocarboxylation
c) Système au manganèse c) Procédé Monsanto
d) Système à l’osmium d) Synthèse du Menthol
e) Procédé Wacker 5
Bibliographie recommandée

Transition metals for organic synthesis Vol.1 & 2

Edited by Matthias Beller and Carsten Bolm
Wiley-VCH
Côte BU sciences=546.6 TRA

Comprehensive organic transformations

Richard C. Larock
Wiley-VCH
Côte BU sciences=547.2 LAR

Advanced organic chemistry

Jerry March
John Wiley and sons
Côte BU sciences=547.1 MAR

Chimie inorganique
James Huhhey, Ellen Keiter and Richard Keiter
DeBoeck Université
Côte BU sciences=546 HUH 6
Généralités

A quoi sert la catalyse ?

- Réduire les quantités de déchets par rapports aux réactions

stœchiométriques

- Apporter la sélectivité dans les réactions :

O O
Chimiosélective

Régiosélective

+ Diastéréosélective

HO OH HO OH

Enantiosélective
HO OH 7
Généralités

Comment ?

Par la catalyse organométallique et la catalyse enzymatique

Catalyse organométallique : souvent basée sur un métal de transition et une

combinaison de ligands qui vont permettre de créer un environnement
moléculaire stérique et électrique parfait pour orienter la réactivité vers une
réaction donnée :
EtOOC
THF
COOEt OAc

COOEt
Br
+ Na+ -
OAc COOEt
COOEt
(Ph3P)4Pd
Br COOEt
THF

Catalyse enzymatique : les enzymes sont des macromolécules biologiques

constituées d’acides aminés chiraux et ayant une architecture
tridimensionnelle fonctionnelle 8
Généralités

Quelques catalyseurs

Cl PCy3 Ph Cl P
Ru Ru
Cl PCy Cl P
3

Grubbs
1ère genération

N N
Mn
O Cl O

9
Catalyseur de Jacobsen
1. Formation de liaisons C-hétéroatome (O, S, N)

10
 1. Formation de liaisons C-hétéroatome (O, S, N)

Le plus souvent, la formation de liaisons carbone-hétéroatome procèdent par

addition électrophile de composés hétérofonctionalisés, faisant appel aux
doublets non-liants de l’hétéroatome.
Alkoxyle
hydrogène

R
O H R O H
cat.
+ = Hydroalkoxylation

Carboxyle
hydrogène
R
O R
O H O H
cat.
+ O = Hydrocarboxylation

Amine
hydrogène

R
H
N H R N H
H cat.
+ = Hydroamination
11
1. Formation de liaisons C-hétéroatome (O, S, N)

a) Par addition sur des double-liaisons

Activation électrophile d’oléfines

δ+ δ+
δ+

Polarisation Appauvrissement Site électrophile

AL

δ+ δ+

Polarisation induite par un acide de Lewis

12
1. Formation de liaisons C-hétéroatome (O, S, N)

a) Par addition sur des double-liaisons

Activation électrophile d’oléfines

δ+ δ+
δ+

Polarisation Appauvrissement Site électrophile

AL

δ+
δ+

Polarisation induite par un acide de Lewis

13
1. a)

Acides et superacides de Lewis

Gilbert N. Lewis
En 1923, il propose une nouvelle définition de l’acido-basicité :
- l’acide est accepteur d’une paire d’électrons
- la base est donneur d’une paire d’électrons.

James B. Conant
Il est le premier à employer le terme de superacide pour des
substances plus acides que les acides minéraux (1927).

Ronald J. Gillespie
Connu pour le modèle VSEPR, il a étudié les cations polyatomiques
dans des milieux superacides dont il précise la définition comme
étant une espèce plus acide que l’acide sulfurique.

14
1. a)
Acides et superacides de Lewis

Ils associent un métal possédant des orbitales vacantes et des substituants

anioniques : BF3, MgX2, AlX3, TiX4, … avec X=F, Cl, Br, OTf, NTf2, …

O O H
CF3 S O H Echelle d'acidité de Hammett, H0=-14 CF3 S N H0 < -14
O
pKa estimé = -10 O S pKa = 1,7
O O
pKa (CD3COOD) = -0,74 CF3
TfOH pKa H2SO4 (CD3COOD) = 7,5 Tf2NH

M(OTf)n = triflates métalliques M(NTf2)n = triflimidures métalliques

M= Fe, Cu, Zn, Al, In, Sn, Bi, terres rares, lanthanides, …
N dépend de la valence du cation considéré
Effet cumulant les propriétés électroniques du cation métallique et la
délocalisation de la charge de l’anion 15
 1. a)
Hydroalkoxylation d’oléfines catalysées par des acides de Lewis

Intermoléculaire
catalyseur
MeOH, 60 °C
+
O O O
O
10%
O 90%

Voie directe
Protonolyse interne

+
H
δ− _
O
O O Me AL O
Me H
AL +O O
AL
δ+ H

+
Me OH -H

+
H
_
O
P. Lemechko, F. Grau, S. Antoniotti, E. Me AL Voie indirecte 16
Duñach,Tetrahedron Lett., 2007, 5731. O Protonolyse externe
1. a)
Hydroalkoxylation d’oléfines catalysées par des acides de Lewis

Intramoléculaire
H H
Cat.
O Processus 6-endo-trig
CH3NO2, reflux
O

H Acidification H H
O O O + [AL]
[AL ] [AL ]

mécanisme LBA : Lewis acid-assisted Bronsted Acid

Règles de Baldwin pour les cyclisations :

- le chiffre pour la taille du cycle formé (3 à 7)

- endo- ou exo- selon que la liaison modifiée soit dans ou hors du cycle
- dig, trig ou tet pour l’hybridation du carbone attaqué sp, sp2 ou sp3
17
Coulombel, L.; Favier, I.; Dunach, E. Chem. Commun. 2005, 2286-2288.
1. a)
Hydrothiolation d’oléfines catalysées par des acides de Lewis

Intermoléculaire

n-C8H17
S
In(OTf)3 (5mol%)
+ n-C8H17SH
CH3NO2, reflux, 22 h

Hydrothiocarboxylation : O

S
In(OTf)3 (5mol%)
+ CH3COSH
DCE, 80 °C, 10 h

Weiwer, M.; Dunach, E. Tetrahedron Lett. 2005, 47, 287-289.

Intramoléculaire
H H
In(OTf)3 (5 mol%)
S
CH3NO2, reflux, 16 h
S

18
Weiwer, M.; Coulombel, L.; Dunach, E. Chem. Commun. 2006, 332-334.
1. a)
Hydroamination d’oléfines et de diènes-1,3 catalysées par des sels d’or

NHGP Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol% NGP

H
AgOTf 5 mol%
Ph
dioxane, 60 °C
Ph
Ph Ph

+ -
-
P
Au Cl + AgOTf
Au
+
OTf + AgCl
P

Pré-catalyseur Catalyseur actif

19
X. Han, R. A. Widenhoefer, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1747-1749.
1. a)
Hydroamination d’oléfines et de diènes-1,3 catalysées par des sels d’or

NHGP Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol% NGP

H
AgOTf 5 mol%
Ph
dioxane, 60 °C
Ph
Ph Ph

NHGP
Ph
Ph AuL+
NHGP
H+
Ph
Ph

NGP
Ph
Ph
AuL+

AuL+

H+
NGP

Ph H
Ph
20
X. Han, R. A. Widenhoefer, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1747-1749.
 [Au]
[Au] [Au]

Acide de Lewis Π-electrophile

21
1. Formation de liaisons C-hétéroatome (O, S, N)

b) Par addition sur des triples liaisons

Monoaddition, intermoléculaire ([Ru], [Pt], [Pd], [Ag], [Zn], [Hg])

R3 O H
R3 O [M] cat.
R1 H + H
Anti-add
R1 H

Double addition, intermoléculaire ([Cu], [Au], [Hg])

R3 O H
R3 O [M] cat.
R1 H + 2
H O H
R1 H
R3

Monoaddition, intramoléculaire ([Ru], [Mo], [Pd], [Cu], [Ag], [Au], [Zn])

OH O
[M] cat. O
ou

5-exo-dig 6-endo-dig
Double addition, intramoléculaire ([Au])
OH
O
[M] cat.
R R
O 22
OH
1. b)
R O OH
R

O
OH

Protonolysis
Protonolysis externe
interne
[Au] H
R O H+ R O
H+ [Au]

O OH
[Au]-
syn-addition

H
R O R
+
O
[Au]- [Au]-
+
O OH
H

+
R O Migration H 1,3
[Au]-
OH
H

23
S. Antoniotti, E. Genin, V. Michelet, J.-P. Genêt, J. Am. Chem. Soc., 2005, 9976.
1. b)

Cas des énols

H
H
N AuCl3 (5 mol%) N N
[Au] R2
CH3CN, 45 °C O
O O

A. S. K. Hashmi and coll., Org. Lett., 2004, 4391.

Au[P(C6F5)3]Cl (5 mol%) O
t BuO
O O AgSbF6 (5 mol%) O
O O Ph
O Ph DCE, 0 °C
O Ph

S. Shin and coll., Synlett, 2006, 717.

Et AuCl3 (0,1 mol%)

Et Et
MeCN, <5 minutes O Et
O

A. S. K. Hashmi and coll., Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 2285.

24
1. Formation de liaisons C-hétéroatome (O, S, N)

c) Par addition sur des allènes

HO
R COOEt AuCl3 5 mol% R
O Au, Pd, Ru, Ag
COOEt
CH2Cl2, rt R
R R
R

B. Gockel,N. Krause, Org. Lett., 2006, 4485 – 4488.

Enantiosélective
Cl
OH Ph Au tBu
Ph [Au*] 2,5 mol% O
AgOTs 5 mol% Ph MeO PAr2
Ph [Au*]= Ar= OMe
MeO PAr2
Toluene, 25 °C Au
Cl tBu

ee=93%

Z. Zhang, R. A. Widenhoefer, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 283-285.

Tandem

Ph Ph
Pd(OAc)2 (5 mol%)
Br
+ DMA
HN N
Ts Ts 25
S. Ma, F. Yu, W. Gao, J. Org. Chem., 2003, 68, 5943 -5949.
1. c)

Ph

NH -Ts

Ph PdL2
H+, L-

HN
Ts Ph

N Ts
LPd
PdL, Br-

Br
Ph

N
Ts

26
2. Formation de liaisons Carbone - Carbone

27
2. Formation de liaisons C-C

a) Par réarrangement de diènes-1,6

Catalysé par des complexes de métaux de transition

Donne classiquement trois types de produits :

E
[(PPh3)3RhCl]
E
CHCl3, HCl

E PdCl2 E

E CHCl3, HCl E
[(PPh3)3RhCl]
EtOH, HCl

G. Llyod-Jones. Org. Biomol. Chem.. 2003, 1, 215-236.

E

E
28
2. a)

Par un mécanisme via Métal hydrure [M]-H :

E E

E E
Hydrométallation
[M]-H
H Coordination
E
[M]
E H E
E [M]-H
H
[M]-H E
E

E β-Elimination
d'hydrure β-Elimination Hydrométallation
E d'hydrure

Hydrométallation E
E [M]
E E E
H
[M]-H E [M]
E E
Réarrangement

29
2. a)

Mécanisme via cyclométallation oxydante :

E E

E E
[Mx]

Elimination Coordination
réductrice
E
[Mx]
E E
H
E [Mx+II]
Cyclométallation
oxydante
β-Elimination 2 e-
d'hydrure H E
E
[Mx]
[Mx+II] E
E
30
 2. a)
Sn(NTf2)4 (5mol%)
Catalysé par des superacides de Lewis E E
DCE, 50 °C, 1,5 h
E E

E
E
E E
[Sn]

Protonolyse Coordination

-
[Sn] [Sn]
δ+
E E
E
E

Elimination -
[Sn] Attaque électrophile
d''un proton
E
E

+
H 31
Grau, F.; Heumann, A.; Duñach, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7285-7289.
2. Formation de liaisons C-C

b) Par réarrangement d’énynes 1,6

E E E

E E E

[Ru], [Pd], [Ti], [Pt], [Au]

E

32
G. Llyod-Jones. Org. Biomol. Chem.. 2003, 1, 215-236.
2. b)

Applications dans la synthèse de produits naturels bioactifs

Ts Ts
N N HN

PtCl2
O
N
H
O MeO N

Ts Ts
Cyclométallation
oxydante N N (±)-streptorubin
(antibiotique)
O O
[PtIV]

33
2. b)

Applications dans la synthèse de produits naturels bioactifs

OMe OMe OH
OMe OMe OH
[M]
O

(±)-salviasperanol

AcO
PtCl2
HO
H
H
AcO H H

(-)-cubebol
Mécanisme avec assistance de l’acétate voisin : Arôme

O O
+
O O
Pt
Pt 34
 2. b)

Création de complexité moléculaire :

Réactions « tandem »

TsN
[Au] 4 liaisons formées
TsN

[Au] [Au]
TsN
TsN

-
[Au] [Au]
TsN
TsN

+ 35
A. M. Echavarren and coll, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 2402.
2. b)

Création de complexité moléculaire

Réactions « tandem » Ph
Ph
[Ir(cod)Cl]2 HO Hydroalkoxylation
HO
intra- et
MeOH O intermoléculaire
HO
O

E. Genin, S. Antoniotti, V. Michelet, J.-P. Genêt, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 4949.

Cycloisomérisation O H
OH AuCl3 O
d’ényne-1,6 et
hydroalkoxylation
intramoléculaire Ph
Ph
Ph AuCl3
+

S. A. Kozmin and coll., J. Am. Chem. Soc., 2005, 6962.

OMe

Ph OMe
Cycloisomérisation MeOOC [Ph3PAuCl]
d’ényne-1,6 et + OMe
Friedel Crafts MeOOC H
OMe MeOOC Ph

MeOOC
36
P. Y. Toullec, E. Genin, L. Leseurre, J.-P. Genêt, V. Michelet, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 7427-7430
 2. Formation de liaisons C-C

c) Par cyclisation d’alcynes

[Co], [Ni], [Rh], [Fe], [Pd]
Egalement appelée cyclotrimérisation

R R
[M]
R
R
R R

Mécanisme via metallacycle :

M M M M

M
M ou +M

37
S. Saito, Y. Yamamoto, Chem. Rev., 2000, 2901-2916.
 2. c)

R1 R1 R2
CpCo(CO)2
+ +
N N R2 N R1
R2

COOMe
COOMe
COOMe COOMe
Pd(0)
O + O
COOMe COOMe
COOMe
COOMe

CpCo(CO)2

38
S. Saito, Y. Yamamoto, Chem. Rev., 2000, 2901-2916.
2. Formation de liaisons C-C

d) Par métathèse des oléfines

39
2. Formation de liaisons C-C

d) Par métathèse des oléfines

[M]
+ +
M=Ru, Mo, W, Re

M
R R

R=Et, alkyl

M
R

M R. L. Banks, G. C. Bailey, I&EC Prod. Res.

Dev., 1964, 170-173.
M
R
R

M 40
R
2. d)

Métathèse croisée (cross-coupling metathesis)

Cette réaction est très difficile à rendre sélective : répartition statistique des motifs

R1
R1 R1
+ Homocouplage
R1
Z E

R1 R2 R2
+ R2 R2
+ Homocouplage
R2
Z E

R1
R1 R2
+ Hétérocouplage
R2
Z E

Rendement théorique attendu pour chaque produit=17% 41

 2. d)

Métathèse croisée (cross-coupling metathesis)

Orientation de la réaction par effets stériques :

OTBDMS O OTBDMS O
[Ru] (5 mol%)
Ph
+ CH2Cl2, 40 °C
+
OH Ph OH

3 eq.
83%, E/Z=20/1

TBDMS=tert-butyldimethylsilyl
Si
O =
encombrement stérique
limite l'homocouplage
Ph

N
[Ru]= Ru O Catalyseur d'Hoveyda-Grubbs
N Cl Cl

42
S. BouzBouz, R. Simmons, J. Cossy, Org. Lett., 2004, 6, 3465-3467.
2. d)

Métathèse cyclisante (Ring-Cosing Metathesis, RCM)

Version intramoléculaire de la métathèse des oléfines, elle permet de construire des cycles de
5 à 30 chaînons et tolère un grand nombre de groupements fonctionnels, ce qui en a fait un
outil très utilisé en synthèse organique.

[Ru]
+

N N
N N
Cl PCy3 Ph Mes Mes Cl
Ru Cl Ph Ru
Cl PCy Cl P Ru
Cl P
3 Ru Cl PCy
3
Cl P
Grubbs
Grubbs
1ère genération
2ème
genération

43
2. d)

Mécanisme de la métathèse

M
R
M M M

M M
R M
R
M Cycle catalytique Initiation

M
M M M
M
R
R

44
2. e) f) g) h) i)

Réactions de couplage au palladium (voir cours M1)

[PdL2] cat.
Base (> 1 equiv.)
X + R R
Heck : E/Z R

X=Cl, Br, I R=Ar, COOR', CN, ... ou ou

ou Ar
ArX Ar
R
R
E/Z

R [Pd] cat.
B(OH)2
Suzuki : Base (> 2 equiv.) R
+
X

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

[Pd] cat.
X [CuI] cat.
Base (> 1 equiv.)
Sonogashira : + R R

45
X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...
2. e) f) g) h) i)

Réactions de couplage au palladium (voir cours M1)

[Pd] cat.
Stille : R X + R' SnBu3 R R'

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

[Pd] cat.
ou
[Ni] cat.
Negishi : R X + R' ZnX' R R'

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ... X'=Cl, Br

46
3. Catalyse d’oxydation

47
3. Catalyse d’oxydation

L’oxydation consistant en la perte d’électron(s), elle ne peut se faire qu’en

présence d’un accepteur d’électrons qui devra donc être présent en quantité
stœchiométrique ou en excès.

L’oxydation catalytique est donc l’utilisation de catalyseur comme agent de

transfert des électrons entre le substrat organique et l’oxydant terminal, qui
sera le plus souvent O2, H2O2 ou NaOCl. La présence du catalyseur va
permettre d’activer ces oxydants terminaux et d’obtenir une bonne sélectivité
dans les produits d’oxydation

Substrat oxydé
oxydant réduit
2 H+
substrat 1/2 O2 H2O
Mx 2 H+
H2O2 2 H2O
Oxydant 2 H+
ROOH ROH + H2O
Mx
Mx-2 2 H+
substrat NaOCl NaCl + H2O
substrat oxydé
48
3. Catalyse d’oxydation E° (V)ESH
MnO4-/MnO2 +1.68
MnO4-/Mn2+ +1.51
On cherche à utiliser des métaux dont les
MnO2/Mn2+ +1.21
potentiels redox E° vont être compatibles Ru4+/Ru3+ +0.49
avec les potentiels des substances OsO4/Os +0.85
organiques. Fe3+/Fe2+ +0.77
Cu+/Cu +0.52
Fe : Fe2+ Æ Fe3+ + 1 e- Cu2+/Cu +0.34
(4s24p64d6) Fe Æ Fe2+ + 2 e- Cu2+/Cu+ +0.15
Sn4+/Sn2+ +0.15
Fe Æ Fe3+ + 3 e-
Sn2+/Sn -0.14
Ru : Ru2+Æ Ru3+
+1 e- Bi3+/Bi -0.23
(5s25p64d6) Ru Æ Ru3+ + 3 e-
Fe2+/Fe -0.44
Os : Os6+ Æ Os8+ + 2 e- RuO2/Ru -0.80
(6s26p64f145d6)
Al3+/Al -1.66
Mn : MnÆ Mn2+ +2 e-
(4s24p63d5) Sm3+/Sm -2.01
Sc3+/Sc -2.08
Trop bas Mg2+/Mg -2.37
49
Ca2+/Ca -2.87
3. Catalyse d’oxydation

Dans la Nature, ces métaux participent aussi aux processus d’oxydation de

substrats organique :

Hemoglobine

N
Cytochrome P450
N Fe N

N MeOOC O
RO

O
N N
N Porphyrine Mg
N N
N Mn N

N
50
Peroxydase Chlorophylle
3. Catalyse d’oxydation

a) Système au fer

Deux type d’activation d’H2O2 peuvent intervenir avec le fer :

♠ Réaction de Fenton (1894) :

Coupure homolytique du peroxyde Æ radicaux

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + HO . + HO-

Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement.

♠ Formation d’intermédiaires de type métal-oxo

Coupure hétérolytique du peroxyde

Fe2+ + H2O2 Fe4+ + H2O

O
51
3. Catalyse d’oxydation

a) Système au fer

C’est le couple Fe3+/Fe2+ qui est impliqué dans la plupart des processus
d’oxydation catalytique, biologique ou chimique, en association avec l’oxygène
moléculaire O2 ou à l’hydroperoxyde d’hydrogène H2O2.

Réaction de Fenton (1894) : Fe2+ + H2O2 Fe3+ + HO . + HO-

Coupure homolytique du peroxyde Æ radicaux

Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement.

O OH
Fe(ClO4)2 (10 mol%)
+ H2O2 +
CH3CN

90 10

52
C. Pavan, J. Legros, C. Bolm, Adv. [Link]., 2005, 347, 703-705.
3. Catalyse d’oxydation

a) Système au fer

Mécanisme radicalaire
H
.
Abstraction d’hydrogène : + HO . + H2O

. +

Oxydation à 1 e- : + Fe3+ + Fe2+

OH
+
+ H2O + H+
Addition d’hydroxylate :
OH OH

+ HO .
. + H2O
Abstraction d’hydrogène :
OH O

Oxydation à 1 e- : .
+ Fe3+ + H+ + Fe2+

53
D’après F. Gozzo, J. [Link]. A, 2001, 171, 1-22.
3. Catalyse d’oxydation

a) Système au fer

O [FeIII] (1 mol%) O
iPr-CHO (3 equiv.)
O
(CH2Cl)2, O2

OH

Masrorilli, P. ; Nobile, C. F., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4193-6

54
3. Catalyse d’oxydation

b) Système au ruthénium

Activation de C-H d’alcanes

RuCl3 (5 mol%) OH
NaIO4 (4 equiv.)

(Espèce catalytiquement active : RuO4)

Tenaglia, A. ; Terranova, E. ; Waegell, B. J. Org. Chem., 1992, 5523.

OAc RuCl3 (20 mol%) OAc

NaIO4 (3 equiv.)

Hasegawa, T. ; Niwa, H. ; Yamada, K. Chem. Lett., 1985, 1385. 55

 3. Catalyse d’oxydation

b) Système au ruthénium

Oxydation d’alcynes
RuCl3 (10 mol%) O O O OH
GPO OGP NaOCl (2 equiv.)
CH2Cl2 GPO OGP
O

Furanéol

Mimoun, H. ; Zaslona, A. ; Leresche, J.-P. PCT Int. Appl. (1995) WO 9507876 A1.

Oxydation de fonctions oxygénées

OH O
RuCl3 (5 mol%)
NaOCl (2 equiv.)
H2O, rt

OH O

Crawford, R. J. J. Org. Chem., 1983, 1364. 56

 3. Catalyse d’oxydation

c) Système au manganèse

Coupure oxydante l’alcènes

HOOC O
KMnO4 (cat.)
NaIO4 (1 equiv.)
t-BuOH/H2O HOOC
O O O
O
HO

HO
Aristoff, P. A ;Johnson, P. D. ; Harrison A. W., J. Am. Chem. Soc., 1985, 7967.

OAc OH
KMnO4 (15 mol%)
NaIO4 (6 equiv.)
HOOC
t-BuOH/H2O

O O
Acetate de testostérone
57
Milewich, L. ; Axelrod, L. R. Org. Synth. Coll. Vol. 6, 1988, 690.
 3. Catalyse d’oxydation

c) Système au manganèse

Epoxydation asymétrique de Jacobsen

[Mn] cat.
4-PPNO O
NaOCl (1 equiv.) ee 95%
COOEt CH2Cl2 COOEt cis/trans = 3.5/1

N N +
Mn N O-
O Cl O

Catalyseur de Jacobsen 4-PPNO

58
Zhang, W.; Loebach, J. L.; Wilson, S. R.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1990, 2801
3. Catalyse d’oxydation

Epoxydation asymétrique de Jacobsen (mécanisme)

E
[MnII] -
O Ph
R +N
O
NaOCl

Ph
NaCl
R N
E

[MnIV]
O

MnIV
O O
Mn V IV R . R
Mn E E
O O
R ou Mn III + ou
R . E Mn V
E O O

. E
E
R
R 59
 3. Catalyse d’oxydation

d) Système à l’osmium

Oxydation en α de carbonyle (ou leurs équivalents)

OsO4 (2 mol%)
Me3SiO R2 1/ O OH
NMMO (1 equiv.) R2
acetone
R1 R4 R1 R4
2/ H3O+

McCormick, J. P. ; Tomasik, W. ; Johnson, M. W., Tetrahedron Lett., 1981, 607.

Oxyamination d’oléfines

OsO4 (1 mol%) HO NHTs

+ TsNClNa
t -BuOH, O2

Sharpless, B. K. ; Chong, L. ; Oshima, J., J. Org. Chem., 1976, 41, 177-181.

60
 3. Catalyse d’oxydation

d) Système à l’osmium

Oxydation en α de carbonyle (ou leurs équivalents)

O OTMS OsO4 (4 mol%) O O OH

O
NMO (2 equiv.)
O O OH O OH
N H N H N H

Pancracine
Overman, L. E. ; Shim, J. J. Org. Chem., 1993, 4662. (hypotenseur)

Coupure oxydante l’alcènes

O O
OsO4 (5 mol%) HO O
HO HO H
H H
NaIO4 (0,5 equiv.)
O O O
H OH
H H
(-)-corioline
Demuth, M. ; Ritterskamp, P. ; Weigt, E. ; Schaffner, K. J. Am. Chem. Soc., 1986, 4149. (antitumoral) 61
4. Catalyse enzymatique

62
a) Enzymes, généralités

Acides aminés – Protéines

On appelle couramment acides aminés les acides α-aminés (ou 2-aminoacides) de

formule générale :

R H

H2N COOH

La configuration des acides aminés est toujours S, on parle de L-acides aminés.

R est la chaine latérale, la seule différence entre les acides aminés. R peut-être un
substituant :

● alkyle (Me, iPr, iBu, …)

● aromatique (Ph-CH2, 4-OH-C6H4-CH2)
● hétérofonction ((CH2)2COOH, CH2OH, CH2SH, (CH2)4NH2)
● un simple atome d’hydrogène
● ou d’autres groupes plus compliqués
63
 S
La protéine est un polymère dont le
SH
OH NH2
monomère est l’acide α-aminé :
O HN
H3C O N
O
O
NH 1Ǻ
N HN H O OH
H HN H
NH2 HN O N Nonapeptide
O
H
HN (9 acides aminés)
HN O N
O
N O
H2N

50 nm

Protéine (200-300 acides aminés, record : 27000)

64
La fonction des protéines découle de cette organisation qui confère à l’édifice une
architecture fonctionnelle. On classe la fonction des protéines en trois types :
structure, transport et métabolisme, les enzymes entrant dans la troisième
catégorie.

Structure : collagène, kératine, glycoprotéines, …

VIH

Transport : canaux ioniques, odor binding protein, hémoglobine, …

65
Théorie de l’activité enzymatique
La fonction d’une enzyme E est de catalyser une réaction chimique conduisant d’un
substrat S à un produit P :

E
S P

L’activité enzymatique se manifeste donc par une accélération des vitesses de réaction
en présence de l’enzyme, par rapport à la réaction, non-catalysée. Un décomposition des
étapes réactionnelles a lieu :

E
S ES EP E + P

Dont le bilan est bien :

E
S P

Certaines étapes sont si rapides qu’on les néglige pour ne considérer que la ou les
étapes cinétiquement déterminantes, qui peuvent changer d’un cas à un autre 66
Clé-serrure (Emil Fisher, 1894)

En 1902, Emil Fisher est récompensé par le prix Nobel de chimie

pour son travail sur les glucides et la synthèse des purines. Il est
également à l’origine du concept clé-serrure pour expliquer la
sélectivité des réactions enzymatiques.

Dans ce modèle, la formation du complexe enzyme-

substrat ES nécessite une interaction entre un ou
plusieurs groupes fonctionnels ou domaines du
substrat avec les motifs de la cavité enzymatique.

La rigidité de ce concept et la tolérance de certaines

enzymes envers différents substrats constituent
cependant une limite à ce modèle.

Il conserve cependant un grand intérêt pédagogique. 67

Forme induite (Daniel E. Koshland, 1958)

Dans ce modèle, qui dérive du modèle clé-serrure, il est postulé que

l’association enzyme-substrat est permise après une modification de
la conformation de l’enzyme induite par l’entrée partielle du substrat.
La structure tridimensionnelle fonctionnelle de l’enzyme, c’est-à-dire
sa forme active, n’existe donc qu’en présence de son substrat.

Ce modèle, moins populaire que le précédent, a le mérite d’introduire la notion

de réorganisation moléculaire lors de la reconnaissance enzyme - substrat.

68
 Effet Circe (William P. Jencks 1975) / déstabilisation de l’état fondamental

Ces deux théories sont basées sur les interactions non-

covalentes qui existent entre enzyme et substrat. Dans l’effet
Circe, on considère que c’est la liaison des parties non-
réactives du substrat avec la cavité enzymatique qui poussent
les parties réactives dans une conformation déstabilisée.
La réaction devient alors une sorte de « libération »
énergétique qui est favorisée.
L’idée plus globale de déstabilisation de l’état fondamental est basée sur le fait
qu’une fois dans la cavité enzymatique, le substrat va subir des interactions avec les
acides aminés de l’enzyme qui vont entrainer une déformation et une déstabilisation
globale de l’énergie libre du substrat (ΔG).

L’énergie d’activation d’une réaction étant la

différence entre l’énergie libre du substrat et
celle de l’état de transition, une déstabilisation
de l’état initial a pour conséquence une
réduction de cette différence et se traduit donc
par une vitesse accrue. La réaction enzymatique
est donc accélérée par rapport à la réaction non- 69
catalysée.
 Stabilisation électrostatique de l’état de transition
De façon complémentaire à la déstabilisation de l’état fondamental, la stabilisation
de l’état de transition conduit à un abaissement du niveau d’énergie de celui-ci et
donc une diminution de l’énergie d’activation.
Dans cette théorie, ce sont les liaisons électrostatiques qui jouent un rôle
prépondérant pour la stabilisation, en raison des charges partielles importantes
souvent développées au niveau des états de transition.

δ− #
O -
O #

R OEt R OEt

HO H
δ+ OH H+

O
-
R OEt O

R OEt O
HO H
OEt
OH H+ R
OH H 70
Effet covalent (actuel)

Certains scientifiques comme Kendall N. Houk sont convaincus que

les stabilisations de faible énergie (liaisons hydrogène, van der Waals,
hydrophobes, …) ne permettent pas à elles seules d’expliquer les
grandes différences de vitesse de réactions entre une réaction non-
catalysée et la même réaction catalysée par une enzyme.

Dans la théorie de l’effet covalent, il est postulé la formation d’intermédiaires au

sein desquels l’enzyme est liée temporairement de façon covalente au substrat ou
à un cofacteur.

De tels intermédiaires impliquent une différence de mécanisme entre la réaction

non-catalysée et la réaction catalysée, contrairement aux autres théories.

71
 Near Attack Conformers (NACs) (actuel)

Pour Thomas C. Bruice, ainsi que pour d’autres spécialistes,

l’accélération des réactions enzymatiques est due en grande partie à
la réactivité de conformères plus favorables.

Cette théorie des « Near Attack Conformers » considère la réaction

chimique réellement comme un processus dynamique, au cours
duquel les molécules vibrent et passent par de nombreux conformères
par de petits mouvements d’atomes, élongation ou contraction de
liaisons, variations d’angles de liaisons ou d’angles dièdres.

Certains conformères sont plus favorables que d’autres dans une réaction donnée.
Cette théorie considère que l’enzyme, qui elle aussi est un assemblage dynamique
d’atomes, favorise la formation de ces NACs, et que la réaction est globalement
accélérée pour cette raison.

Lors de la réaction non-catalysée, la formation de ces NACs est plus longue et la

réaction impliquant d’autres conformères demande plus d’énergie.

72
 Effet entropique (actuel)

Richard Wolfenden utilise la thermodynamique des réactions

chimiques pour expliquer l’accélération des réactions par les
enzymes. En particulier, alors que beaucoup se focalisent sur
l’énergie d’activation, il a proposé une théorie où le terme
entropique joue un rôle important.

On peut considérer l’entropie comme une expression du désordre. Au niveau

moléculaire, c’est l’agitation moléculaire et le nombre de degré de liberté qui sont
exploités. Le terme entropique intervient dans l’équation :

ΔG=ΔH – TΔS

Plus le terme ΔS augmente, plus la réaction est facilitée puisque cela abaisse ΔG. Au
niveau moléculaire, cela signifie que plus le désordre augmente, plus la réaction est
facilitée. En plus des paramètres entropiques intrinsèques de la réaction considérée,
le rôle de l’eau et l’énergie de désolvatation du substrat lorsqu’il pénètre dans
l’enzyme est très important dans cette théorie. 73
b) Classes de réaction

Les enzymes sont des protéines douées de propriétés de catalyseurs des

réactions chimiques du métabolisme.

Pour chaque enzyme, on peut définir une réaction chimique associée et le plus
souvent un substrat caractéristique.

Ces propriétés sont la clé qui permet aux enzymes d’accomplir une grande partie
du métabolisme des organismes vivants en réalisant les réactions chimiques
indispensables telles que la détoxification, l’activation de médiateurs chimiques, la
digestion, etc. …

On distingue six classes d’enzymes correspondant à six grandes catégories de

réactions :

1. Oxydoréduction Æ Oxydoréductases
2. Transfert de groupements Æ Transférases
3. Hydrolyses Æ Hydrolases
4. Coupure de liaisons Æ Lyases
5. Isomérisation Æ Isomérases, synthétases
74
6. Couplage Æ Ligases
 Cofacteurs, coenzymes et cosubstrats

Les cofacteurs sont des molécules indispensables à l’activité des enzymes.

Ex : H2O2, NADH/NADPH, AcylCoA, ions métalliques (Mg2+, Fe3+, …)
Nicotinamide Adénine
O
NH2 O
NH2
H2N Dinucléotide N H2N
+ N
H+, 2e-
N
N
N O O
O O N N O O
N O O N
O P O P O N
OH OH O P O P O
OH OH
HO OH HO OR
HO OH HO OR
R=H

Remarque : si R=PO3H, on a alors NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate H).

O
Acyl N NH2
HO O
S
O O O P N N
O O
P N
N N O O
H H HO
OH O
O HO O HO P O OH

HO
CoA O CoA
CoA
75
Acetyl-CoA Malonyl-CoA
5/ Utilisation des enzymes pour la synthèse organique

Les enzymes sont constituées d’acides aminés chiraux, et sont donc elles-mêmes
chirales.

Une application importante de la catalyse enzymatique en synthèse organique est

donc l’accès à la chiralité par dédoublement enzymatique de racémiques.

COOMe Pig Pancreatic lipase S COOMe R COOMe

PPL
+
Solution tampon
COOMe COOH COOMe

ee=73% ee=95%

|[S] - [R]|
ee=
[S] + [R]

Régio- et énantiosélectivité
76
Dans le cochon, tout est bon
Dédoublement enzymatique de racémiques
Au cours de la réaction, les deux énantiomères réagissent avec une cinétique
différente, ce qui permet l’énantiosélectivité de la réaction.

Cette différence de cinétique est la conséquence directe des contraintes

structurales imposées par le site actif de l’enzyme. La gêne stérique dont sera
victime le « mauvais » énantiomère va entrainer une hausse de l’énergie
d’activation de la réaction impliquant ce dernier comparé à la réaction du
« bon » énantiomère.
Enantiomère 1 E Enantiomère 2

COOMe COOMe
ET2
H3C CH2COOMe H CH2COOMe
H H3C
ET1

D D
E1, E2
A B
A B C C A C
P1, P2 A C

B Réaction B
77
Interactions favorables Interactions défavorables
Différentiation de substrats prochiraux

Le dédoublement permet donc de séparer deux énantiomères existant en

mélange dans un racémique en transformant sélectivement un seul des deux.

Une autre application enzymatique est la différentiation de substrats

prochiraux. Dans ces réactions, le centre de chiralité est crée au cours de la
réaction enzymatique.

MeO MeO

MeO COOMe Pig Liver Esterase MeO COOH

R
Solution tampon
COOMe +cosolvant COOMe

achiral
cosolvant : aucun -> ee=25%
DMSO -> ee=93%

Pig Pancreatic Lipase

S ee=99%
Solution tampon 78
OAc OAc
/toluene OAc OH
Différentiation de substrats meso

La différentiation de substrats meso a lieu lorsque l’enzyme s’attaque

préférentiellement à l’un des deux groupes fonctionnels. Dans ces réactions, le
centre de symétrie planaire est détruit, ce qui conduit à la formation de produits
chiraux.

Pig Liver Esterase

Solution tampon AcO OH
S R

AcO OAc

Pig Pancreatic Lipase

pro-S pro-R
Solution tampon HO OAc
S R

plan de symétrie

79
 La lipase : la rolls des enzymes en synthèse organique

EC [Link]
Classe des hydrolases
Nombreuses origines végétales et animales
Catalyse l’hydrolyse de triglycérides
O

O O lipase O
O O HO OH + 3
H2O, pH8 OH Sus scrofa Lipase
O OH
50 °C (PDB ID: 1ETH)

Triade catalytique de type Serine/Histidine/Ac. Aspartique (serine hydrolase)

Enzyme Enzyme Enzyme Enzyme

O O O O

Site actif Site actif Site actif Site actif

NH N NH N NH N NH N
H H H H
O H N H N H N H N
N N N N
O H O O O O O O O O O O
H H H
O R O O O O
H O R O R
R O O O
O HN O HN O HN O O HN
H R' R' H H H
O
R'

Enzyme + substrat Acylation Complexe acyl-enzyme 80

Attaque d’un nucléophile
Enzyme

Site actif
NH N
H
O H N
N
O H O
O
R O
O HN
H
O
R'

Enzyme + substrat
81
Enzyme

Site actif
NH N
H
H N
N
O O O
H
R O
H O
O O HN
R'

Acylation
82
Enzyme

Site actif
NH N
H
H N
N
O O O
H
O O
R
O O HN
R' H

Complexe acyl-enzyme
83
Enzyme

Site actif
NH N
H
H N
N
O O O
H
O O
R
O O HN
H H

Attaque d’un nucléophile

84
 Enzyme

Site actif
NH N
H
O H N
N
O O
H
O O
R
O O HN
H H

Libération du produit, et régénération du site actif

85
Enzyme En suspension dans des solvants organiques, les
lipases conservent leur activité et acceptent une
O
plus large gamme de substrats, et notamment
Site actif
N
d’autres nucléophiles que l’eau dans l’étape finale
NH
H N
H (ici R’OH).
N
O O O
H
O
R O

R'
O
H
O HN Æ Réactions de transestérification :

O
Lipase 1 % w/w O O
HO
+ O +
OH toluene, 25 °C O
200 rpm, 48 h H

Nucléophile Donneur d'acyle

(irréversible)

86
Réactions hydrolytiques (lipases)

Cette classe de réactions est la plus fréquemment employée

en synthèse organique.
Elle permet l’hydrolyse de fonctions esters, amides et
époxydes ainsi que la synthèse d’esters, d’amides ou de
dérivés dans certaines conditions. Les enzymes utilisées pour
ces réactions ont l’immense avantage de ne pas nécessiter
de cofacteurs, en plus de leur énantiosélectivité déjà vue
dans un chapitre précédent.
Acétylation sélective d’alcools primaires :
O
Candida antartica lipase B (CALB)
O
O
Voie enzymatique
CALB 2% w/w O

toluene
OH OMe
OH

O
OMe
O
OH Pyridine
CH2Cl2
Voie chimique OMe
O O
O O 87
O
 Réactions hydrolytiques (estérases)

Hydrolyse sélective de substrats sensibles : Pig Liver Esterase

COOH
PLE

tampon Les conditions enzymatiques plus douces

permettent d’isoler ce substrat sensible
COOEt
qui se décompose dans les conditions
habituelles de décarboxylation par voie
chimique.
KOH
EtOH
+ + CO2

Les centres chiraux sont

préservés de la racémisation
O
qui pourrait se produire en
O
milieu acide ou basique.
COOMe PLE
COOH
HO tampon HO
Prostaglandine E1 88
HO HO
Réactions hydrolytiques (phosphatases)

Hydrolyse sélective d’esters phosphoriques sensibles :

O
O aldolase
HO O S S O S S OH O
P + O
OH O
O H P
OH
OH O

phosphatase acide
pH 4,8

O S S OH O
OH
O
OH
(+)-exo-brevicomine

(phéromone) 89
Réactions hydrolytiques (phosphatases)

Hydrolyse énantiosélective d’esters phosphoriques :

NH2 NH2
N N
N N
O
5'-ribonucleotide
HO P O N phosphohydrolase HO N
N N
O

OH OH OH OH

racémique
+
NH2
N
N O
N O P OH
N
O

OH OH 90
Réactions hydrolytiques (epoxide hydrolases)

Hydrolyse énantiosélective d’époxydes terminaux :

O MEH O HO OH
+
tampon

ee>99% ee>99%

MEH=Microsomial Epoxide Hydrolase

O HO OH
HEH

tampon

ee=94%

HEH=Hepatic Epoxide Hydrolase

91
 Réactions hydrolytiques (protéinases)

Des enzymes de la classe des hydrolases ont la capacité de

cliver les liaisons amides des peptides. Ce sont les
peptidases, ou protéinases (α-chymotrypsine, papaïne,
thermolysine, subtilisine ...). Leur rôle dans le vivant est de
fragmenter les protéines.

Cependant, pour l’utilisation en synthèse organique et notamment pour la

résolution d’acides α-aminés, des estérases sont également utilisées.
COOMe COOH COOMe
estérases ou protéases
NH2 NH2 + NH2
R tampon
R R

Acide aminé D Acide aminé L

Intérêt des acides α-aminés chiraux :

Synthèse énantiosélective du
O S,S-aspartame = sucré
O O
O H Les autres isomères ne produisent
OH + OH O
N pas l'effet sucré recherché :
NH2
OH NH2 OH NH2 R,S-aspartame = amer
O S,R-aspartame = insipide
MeO R,R-aspartame = insipide92
ac. aspartique phenylalanine
5000 t/an 5000 t/an
Réactions de réductions

Déshydrogénases

Les enzymes de la famille des déshydrogénases sont des

métalloenzymes, c’est-à-dire qu’elle possèdent un ou
plusieurs cations métalliques au niveau de leur site actif (Cu,
Fe, Zn, ...). Elles sont capables « d’hydrogéner » les doubles
liaisons C=O de cétones et d’aldéhydes ainsi de certaines
liaisons C=C.
L’hydrogénation des cétones se fait de manière énantiosélective selon le modèle
de Prelog : [H-] O OH
Déshydrogénases
S L S L

NAD(P)H NAD(P)+

Ceci peut conduire à des réactions diastéréosélectives :

O HLADH OH OH

+
S R S R S R
93
NAD(P)H NAD(P)+ ee=100% ee=100%
Réactions de réductions

Déshydrogénases

Le cofacteur est consommé de façon stoechiométrique, ce qui

constitue une limite au développement de cette méthode.

On peut cependant améliorer ce paramètre en recyclant le

cofacteur in situ, avec un réducteur chimique comme le
dithionite de sodium Na2S2O4 :

HLADH
O O O OH

ee>98%
NAD(P)H NAD(P)+

Na2S2O6 Na2S2O4

Dans ce cas, on n’utilise qu’une quantité réduite de NADH, qui est donc catalytique.

94
Réactions d’oxydation

Quatre familles d’enzymes sont susceptibles de réaliser des réactions d’oxydation

de substrats organiques :

♣ Les déshydrogénases
enzyme
Subtrat Produit
cofacteur

♣ Les oxygénases
mono-oxygénase
Subtrat + O2 Produit + H2O
cofacteur

di-oxygénase
Subtrat + O2 Produit

♣ Les oxydases
enzyme
Subtrat + O2 Produit + H2O2

♣ Les peroxydases
enzyme
Subtrat + 1/
2 H2O2 Produit + H2O
95
Réactions d’oxydation

Déshydrogénases

Les exemples de dédoublement enzymatiques par des

déshydrogénases existent, et nécessitent toujours la
présence de cofacteurs comme NADH/NAD+.

OH OH
HLADH OH OH
O
Et
OH
NAD+ recyclé Et
OH + O + Et
Et
OH

ee>97%

Aldehyde deshydrogenase
NAD+ recyclé

96
Réactions d’oxydation

Déshydrogénases

En présence de substrats prochiraux ou meso-, une

différenciation est observée :

OH HLADH OH HLADH O
O
OH NAD+ recyclé O NAD+ recyclé
O
OH
ee=100%

OH OH

HLADH HLADH
O O
NAD+ recyclé NAD+ recyclé

OH O OH O
ee=100%

97
Réactions d’oxydation

Monooxygénases

L’oxydation d’alcènes par des mono-oxygénases conduit à

des composés carbonylés par coupure oxydante dans une
réaction équivalente à une ozonolyse.

Trametes hirsuta mono oxygenase

Tampon pH6, O2

OMe
OMe

Ces enzymes sont des métalloenzymes, souvent présentant un atome de fer dans
leur site actif, leur permettant d’activer l’oxygène moléculaire O2. Beaucoup d’entre
elles appartiennent à la famille dérivée de cytochrome P-450.
Les enzymes de type P-450 sont très présentes dans les organismes vivant pour
accomplir des tâches de dégradations de molécules organiques par multi-
oxydation (foie, reins, …).
98
Réactions d’oxydation

Dioxygénases

L’action des dioxygénases sur une double liaison conduit à

l’addition de dioxygène. Même le benzène, pourtant très
stable, peut être substrat de ce type d’enzymes :

OH
di oxygenase O réduction
O
OH

Les lipoxygénases sont actives dans la dégradation oxydante

des lipides :
COOH COOH

Soybean lipoxygenase hydroperoxydation allylique

O2 OOH
Z Z Z

Acide linoléique 99
ee>95%
Réactions d’oxydation

Peroxydases

Les peroxydases catalysent l’abstraction d’un hydrogène à

une molécule de type phénolique pour conduire à un radical
phenoxyle :
H2O 1/
2 H2O2

enzyme enzyme
OH oxydée reduite O O
O OH
homocouplage non-enzymatique
CH

O OH

Des polymères phénoliques ont été préparés par cette voie :

O

HC
OH Transfert OH OH OH O OH OH
de radical CH

OH O O O OH

100
Réactions de couplage : formation de liaisons C-C

Aldolases

Les aldolases de type I catalyse des réactions d’aldolisation

via la formation d’intermédiaires de type enamines par
réaction nucléophile entre une lysine de l’enzyme et le
partenaire donneur de la réaction d’aldolisation ; elle ne
nécessitent pas de cofacteurs ni de cations métalliques :

Aldolase

O
H
N
O

Enzyme O R' Enzyme

N Enzyme O
O N N Enzyme
H2N X
X H X *
X R X R
R R R
HH
H2O HO * R'
HO R'
H2O
X=H, OH, NH2 Enz-B:

101
Deux carbones asymétriques contigus sont créés.
Réactions de couplage : formation de liaisons C-C

Autres aldolases

Les aldolases de type II sont dépendantes de la présence de

pyruvate (CH3C(O)COOH/CH3C(O)COO-) dont elles
catalysent l’addition.
O O OH
O aldolase
O O
+ R
H R
OH OH

acide pyruvique

Les aldolases de type III catalysent l’addition d’acétaldéhyde.

OH OH
O
O OPO3H DER aldolase H OPO3H
+
H
H O OH

Celles de type IV utilisent la glycine comme donneur.

COOH
O
aldolase
+ H2N COOH R
NH2
R H
OH 102
5. Organocatalyse

103
Généralités

L’organocatalyse, comme son nom l’indique, est une accélération de réactions

chimiques (catalyse), par l’addition de composés organiques en quantité sous-
stœchiométrique. Elle s’est développée ces dernières années, en particulier dans
des réactions énantiosélectives.

Les grandes familles d’organocatalyseurs :

Les alcaloides de type cinchona

*
*
N
Ces sont des produits naturels, * H Y=OH, R=OMe : Quinine, Quinidine
Y
abondants et peu chers. * Y=OH, R=H : Cinconidine, Cinconine
Présentent plusieurs carbones R
asymétriques, mais on utilise surtout
deux couples de diastéréomères que N
sont quinine / quinidine et
cinconidine / cinconine.

Dalko, P. I. ; Moisan, L., Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 3726.

Dalko, P. I. ; Moisan, L., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 5138. 104
Les grandes familles d’organocatalyseurs :

Les acides α-aminés ou dérivés de peptides, également naturels

A base de proline

R=COOH : proline
N R R=COOMe
N
R=CH2OH
H N

A base de petits peptides

S
H
Ph N
N N
H H
O N

HO

OMe
105
Les grandes familles d’organocatalyseurs :

Les dérivés azotés synthétiques

O
N
Ph N Ph
N
CHO

N N

Les dérivés phosphorés synthétiques

H
N O H ..
P P Ph
N N
H
H

106
5. Organocatalyse

a) Réaction d’aldolisation

O O O
O
L-proline O
H
O +
O O N N
COO- O
COOH
H

L-proline
N
CHO + O H
H
O
N
H
O O H
O
O O OH O
H H

107
5. a) Réaction d’aldolisation

De type Mukaiyama

H
N O
P
N N
OSiCl3 H O OH
N
cat. N P N
+ Ph CHO Ph
O Cl
H
O Si Cl
O Cl
Ph

Ou Mukaiyama vinylogue

O
+
N

H
N
OTMS O Cl- OH O
cat.
OEt + H OEt
108
5. b) Réaction de Knoevenagel
H
N
O O
O O R cat.
+ O EtO OEt
EtO OEt H
R

O O
R
EtO OEt H O
N H
R

H2O

O O
H R
EtO OEt +
H N

B R N+
H

O O
O O
EtO OEt
EtO OEt
H
H+ R N 109
5. Réactions apparentées

Réaction de Morita - Baylis – Hillman

N
N
O OEt OH O
cat.
+ R OEt
R H O

Catalysée par une amine tertiaire. Des phosphines ont aussi été utilisées pour catalyser cette réaction.

OH O
OEt
N
R OEt
N O

H+

N OEt N - OEt
Base N N
O R + O + O
N H OEt
+
N
O O
110
R H
5. Autres réactions

Ouverture d’époxydes par des chlorosilanes

H

N Ph
N
P
O Ar cat. Cl
Cl Si Cl OH
1/ SiCl4
O O
2/ KF + OMe N Cl
O P H
N
Ph
Cl-

Decarboxylation-reprotonation
OMe

OH
N

cat.
COOH
N N COOMe
COOMe
111
O O
6. Hydrogénation catalytique

112
6. Hydrogénation catalytique

Les liaisons multiples, doubles ou triples peuvent être hydrogénées par

H2 en présence d’un catalyseur.

H H

H H

H H
O O

H H
N N NH2

113
6. Hydrogénation catalytique

a) Palladium ou platine supporté

On connaît depuis longtemps l’hydrogénation catalysée par le

palladium sur charbon. C’est une réaction catalytique hétérogène, au cours
de laquelle le catalyseur n’est pas solubilisé dans le milieu réactionnel, et qui
intervient à la surface de ce dernier.

Les principaux métaux utilisés pour cette réaction sont le palladium

et le platine, plus rarement le nickel, finement divisé, supportés sur charbon à
une teneur de 5 ou 10%. Souvent, ils se trouvent à l’état d’oxydation 0, mais
on peut aussi utiliser Pd(OH)2, ou d’autres sels supportés.

Le catalyseur de Lindlar est un palladium « empoisonné », c’est-à-

dire traité au préalable par une substance qui va diminuer son activité, en
l’occurrence le sulfate de barium, BaSO4, ou l’acétate de plomb, Pb(OAc)4.
Cette modification permet d’hydrogéner les triples liaisons, plus réactives, en
s’arrêtant aux alcènes formés.

114
6. Hydrogénation catalytique

H H

H H H
H

H
H H H
H H
H H H H
H H H H H
H H H H H H H
H H H
H H
Surface du métal Surface du métal Surface du métal

Diffusion d’H2 Adsorption de H2

H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H

Surface du métal Surface du métal Surface du métal

Approche de l’alcène cis-hydrogénation Diffusion de l’alcane formé

115
6. Hydrogénation catalytique

Certains catalyseurs solubles à base de platine, palladium ou rhodium,

permettent de réaction l’hydrogénation catalytique en phase homogène.
C’est le cas du catalyseur de Wilkinson-Osborn : RhCl(PPh3)3

RhCl(PPh3)3 cat. H H
H2 (1 atm)
Addition syn

Solvents d’hydrogénation : EtOH/benzène, toluene

La réaction procède par un mécanisme impliquant addition oxydante et

élimination réductrice, avec une étape d’hydrométallation qui conduit à une
stéréosélectivité syn.

116
6. Hydrogénation catalytique

H
H
H H

RhI
Addition oxydante

Elimination réductrice

H
H H Rh
Rh H

H
Hydrométallation Rh
H

117
6. Hydrogénation catalytique

b) Hydrogénation asymmétrique

L’hydrogénation peut être réalisée en présence de ligands chiraux qui vont

transmettre leur chiralité aux produits formés. Les catalyseurs sont à base
de rhodium, ruthénium, platine, palladium.

H H

*
Les ligands chiraux utilisés
dans ces réactions sont
souvent des phosphines
H H
O O
chirales, présentant un centre,
* ou un axe de symétrie. On parle
alors de phosphines chirales
par atropoisomérie.
H H
NH N
*

118
6. Hydrogénation catalytique

Phosphines chirales

P OMe
O
PPh2 PPh2
O PPh2 PPh2 P OMe

(S,S)-DIOP
(S)-BINAP
(R,R)-DIPAMP

P P P P

P P

(R,R)-tBu-MiniPHOS
TangPHOS DuanPHOS
PPh2
PPh2 PPh2
Ph
N
PPh2 PPh2 PPh2

(S,S)-CHIRAPHOS (S,S)-SKEWPHOS DEGUPHOS 119

(Degussa)
6. Hydrogénation catalytique

En 2001, le prix Nobel de chimie a été attribué à William S. Knowles, Ryoji

Noyori et Barry K. Sharpless pour leur travail sur les réactions catalytiques
énantiosélectives.

R. Noyori a notamment travaillé sur les ligands atropoisomères dérivés du

binaphtol, et utilisé ceux-ci en hydrogénation asymétrique.

BINOL

[Link] 120
6. Hydrogénation catalytique

[Link] 121
 6. Hydrogénation catalytique

Applications : synthèse de la paradisone®

MeOOC MeOOC

[Ru / L*] (1 mol%) rdt=99%

de>98%
H2 (P=90 bars) ee>60%
CH2Cl2
O O

P P

L*=(R,R)-MeDuPHOS

Réaction diastéréoselective (cis vs trans avec 98% d’excès) et

énantiosélective (SS vs RR avec 60% d’excès).

Rautenstrauch, V.; Vanhessche, K. P. M.; Genet, J.-p.; Lenoir, J.-y., (Firmenich, CH) 19961120., 1997. 122
7. Applications industrielles

123
7. Applications industrielles

a) Fischer - Tropsch

Le procédé Fischer-Tropsch est une réaction impliquant le monoxyde de

carbone et le dihydrogène pour les convertir en hydrocarbures. Les catalyseurs
utilisés pour cette réaction sont à base de fer ou de cobalt le plus souvent.
L'intérêt de la conversion étant de produire du carburant liquide synthétique à
partir de charbon et de gaz.

Gaz de synthèse :
1000 °C
Cs + H2O CO + H2

Réaction de Fischer – Tropsch :

(2n + 1) H2 + n CO CnH2n+2 + n H2O

20 barils/jour
124
7. Applications industrielles

b) Hydroformylation / hydrocarboxylation

Il s’agit de l’addition d’un hydrogène (hydro-) et d’un groupement CHO (formyl)

sur une double liaison, catalysée par des complexes du rhodium ou du cobalt
(Procédé OXO). Cette réaction fait également appel au gaz de synthèse
(syngas).
[M] cat. CHO
R + CO + H2 + CHO
100 - 200 °C R R
200 - 300 bars

branché linéaire

L’espèce catalytiquement active est un hydrure métallique, et le mécanisme

implique une hydrométallation, insertion de CO, addition oxydante et
élimination réductrice.

125
7. Applications industrielles

b) Hydroformylation / hydrocarboxylation

Application : synthèse de l’ibuprofène® et du naproxène®

CHO COOH
[Rh], L*
CO, H2 Ox. *
*

[Rh], L* CHO COOH

CO, H2 Ox.
* *
OMe OMe OMe

126
7. Applications industrielles

Pour l’hydrocarboxylation, on remplace H2 par H2O, ROH, NHR2 pour former

les acides, esters ou amides correspondant selon un mécanisme similaire.

Application : synthèse de l’acide acrylique à partir de l’acetylène.

Ni(CO)4, HCl
CO, H2O
COOH
EtOH/THF

L’acide acrylique est un monomère pour la fabrication de polymère acrylique,

utilisé dans l’industrie textile.

127
7. Applications industrielles

c) Procédé Monsanto

Synthèse de l’acide acétique à partir CO

du méthanol (plusieurs millions de [Rh] ou [Co] cat.
tonnes par an)
HI
Me OH Me COOH
200 °C, 30-40 bars
O
CH3CI CH3I

[Rh(CO)2I2]-

O
[CH3CRh(CO)2I3]- [CH3Rh(CO)2I3]- H2O
H2O

CO [CH3CRh(CO)I3]-

HI 128
CH3COOH CH3OH
7. Applications industrielles

d) Synthèse du menthol (société Tagasako)

Li, Et2NH
NEt2
myrcene diéthylgeranylamine

(S)-BINAP-Rh H3O+
NEt2 CHO
(R)-citronellal enamine (R)-citronellal

ZnBr2 H2, Ni

OH OH

129
isopulegol (-)-menthol
7. Applications industrielles

e) Procédé Wacker

[PdII] cat.
O
[CuII] cat. O
R
R + 1/2 O2
R +
HCl, H2O H

130
 I
F

FIN
FI

131