Mouloud Mammeri University of Tizi-Ouzou

Faculty of medecine

Cholesterol, Steroids, and Isoprenoids:

Biosynthesis, Regulation, and Transport

DR. HACHOUD SAID

MEDECINE & PHARMACIE
2023/2024
CHAPITRE EN BREF

1. Structure du cholestérol
2. Biosynthèse du cholestérol
3. Lipides plasmatiques
4. Chylomicrons
5. Lipoprotéines de très basse densité
6. Lipoprotéines de basse densité
7. Lipoprotéines de haute densité
8. Acide gras libre
9. Formation d'acides biliaires et de sels biliaires
 Introduction
Le mot cholestérol est dérivé des mots grecs, chole = bile ; steros = solide ; ol = alcool. Presque toutes les
cellules nucléées (y compris les parois artérielles) peuvent synthétiser le cholestérol.
Il est largement distribué dans le corps. Chez un homme de 70 kg, un total d'environ 140 g de cholestérol est
disponible ; qui se répartit grossièrement en 30 g dans le cerveau et les nerfs, 30 g dans les muscles, 30 g dans le
tissu adipeux, 20 g dans la peau, 10 g dans le sang, 10 g dans le foie et la rate, 5 g dans la moelle osseuse, 3 g dans les
tract, et 2 g dans la glande surrénale.
Functions of Cholesterol
1. Membranes cellulaires : Le cholestérol est un composant des membranes et a un effet modulateur sur l'état fluide de
la membrane.
2. Conduction nerveuse : Le cholestérol a un effet isolant sur les fibres nerveuses.
3. Les acides biliaires et les sels biliaires sont dérivés du cholestérol (absorption des graisses).
4. Hormones stéroïdes : Les glucocorticoïdes, les androgènes et les œstrogènes proviennent du cholestérol.
5. La vitamine D3 provient du 7-déhydro-cholestérol.
6. Estérification : les esters de cholestérol. Cette estérification se produit dans le corps par transfert d'un fragment
PUFA par la lécithine cholestérol acyl transférase.
Principales caractéristiques des stéroïdes

Name of steroid Total no of No of carbon Importance

carbon atoms atoms in side
chain
Cholesterol 27 8 Most important
animal sterol
Bile acids 24 5 Emulsifying
agents
Glucocorticoids and 21 2 Influences metabolism
Mineralo corticoids as well as fluid and electrolyte
balance
Testosterone 19 - Male sex hormones
 Structure of Cholesterol
1. Tous les stéroïdes ont un système cyclique cyclopentano perhydro phénanthrène. Il
s'agit d'un système cyclique condensé composé de 3 cycles cyclohexane désignés
par A, B et C et d'un cycle cyclopentane D. Les cycles à six chaînons sont enun
arrangement de phénanthrène.
2. Total 27 atomes de carbone.
3. Un groupe hydroxyle en troisième position qui est caractéristique de tous les
stérols. Le groupe OH est orienté bêta, se projetant au-dessus du plan de l'anneau.
4. Double liaison entre les atomes de carbone 5 et 6.5.
5. Une chaîne latérale à huit carbones, orientée bêta, attachée au 17e carbone.
6. Il existe plusieurs centres d'asymétrie et donc les nombres possibles d'isomères
sont nombreux. Tel que : cholestanol (forme α) et coprostanol (forme β)
 BIOSYNTHESIS OF CHOLESTEROL

Tous les atomes de carbone du cholestérol dérivent de l'acétyl CoA (Konrad Bloch, 1940, prix
Nobel en 1964). La voie de biosynthèse a été décrite par Sir John Cornforth et Vladimir Prelog ; tous
deux ont obtenu le prix Nobel en 1975.
Les principaux sites de synthèse du cholestérol sont le foie, le cortex surrénalien, les
testicules, les ovaires et l'intestin.
Toutes les cellules nucléées peuvent synthétiser le cholestérol, y compris les parois
artérielles. Les enzymes impliquées dans la synthèse du cholestérol sont localisées en partie dans le
réticulum endoplasmique et en partie dans le cytoplasme.

 Le cholestérol est fabriqué à partir d'acétyl-CoA en quatre étapes

BIOSYNTHESIS OF CHOLESTEROL

Étape 1: condensation de trois unités acétate pour

former le mévalonate
Étape 2 : conversion du mévalonate en unités
isoprène activées
Étape 3 : polymérisation de six unités isoprène à 5
carbones pour former le squalène linéaire à 30
carbones
Étape 4 : la cyclisation du squalène pour former
les quatre anneaux du noyau stéroïde, avec
d’autres séries de modifications (oxydations,
élimination ou migration de groupes méthyle) pour
produire du cholestérol.
 BIOSYNTHESIS OF CHOLESTEROL

Étape 1: Synthèse par étapes du mévalonate à partir d'acétate

1. condensation L'acétyl CoA est apporté par la réaction ATP-citrate lyase comme dans le cas de la synthèse des
acides gras. Deux molécules d'acétyl CoA se condensent pour former de l'acétoacétyl CoA catalysé par
l'acétoacétyl CoA synthase cytoplasmique (Chapitre : synthèse des acides gras).
2. Production de HMG CoA : Une troisième molécule d'acétyl CoA se condense avec l'acétoacétyl CoA pour former le
β-hydroxy β -méthyl glutaryl-CoA (HMG CoA). L'enzyme est la HMG-CoA synthase (Chapitre, Ketogeneis). HMG-
CoA est présent à la fois dans le cytosol et les mitochondries du foie. Le pool mitochondrial est utilisé pour la
cétogenèse tandis que la fraction cytosolique est utilisée pour la synthèse du cholestérol.
3. L'étape d’engagement : La réduction de la HMG CoA en mévalonate est catalysée par la HMG CoA réductase. C'est
une enzyme microsomale (RE). Il utilise 2 molécules de NADPH. Les étapes 1 et 2 sont partagées avec la voie
cétogène ; mais l'étape 3 est la première réaction qui est unique à la voie de biosynthèse du cholestérol. C'est
l'étape de limitation de débit.
BIOSYNTHESIS OF CHOLESTEROL
Étape 1: Synthèse par étapes du mévalonate à partir d'acétate
BIOSYNTHESIS OF CHOLESTEROL
Étape 2 : Conversion du mévalonate en deux isoprènes activés

Production de 5 unités de carbone

1. Le mévalonate est successivement phosphorylé en
phospho-mévalonate, en pyro-phosphomévalonate, puis en
3-phospho-5-pyro-phosphomévalonate.
2. Celui-ci subit ensuite une décarboxylation pour donner du
pyrophosphate d'isopentényle, une unité à 5 carbones.
3. Cette etape nécessite 3 molécules d'ATP,
4. Une molécule de CO2 est éliminée.
 BIOSYNTHESIS OF CHOLESTEROL
Étape 3: Condensation de six unités d'isoprène activé pour former du squalène
1. Le pyrophosphate d'isopentényle et le diméthylallyle pyrophosphate subissent alors
une condensation tête-bêche, dans laquelle un groupe pyrophosphate est déplacé
et une chaîne à 10 carbones est forme, nome le géranyle pyrophosphate, (La "tête"
est l'extrémité à laquelle le pyrophosphate est joint.)
2. Le géranyle pyrophosphate subit une autre condensation tête-bêche avec le
pyrophosphate d'isopentényle, donnant le farnésyl-pyrophosphate intermédiaire à 15
carbones.
3. Enfin, deux molécules de farnésyl pyrophosphate se rejoignent tête à tête, avec
élimination des deux groupements pyrophosphates, pour former du squalène. Le
squalène a 30 carbones : 24 dans la chaîne principale et 6 sous forme de
ramifications du groupe méthyle.
BIOSYNTHESIS OF CHOLESTEROL

Étape 3: Condensation de six

unités d'isoprène activé pour
former du squalène
 BIOSYNTHESIS OF CHOLESTEROL
Étape 4 : Conversion du squalène en noyau stéroïde à quatre anneaux

1. Le squalène subit maintenant une oxydation par l'époxydase, en utilisant de l'oxygène moléculaire
et du NADPH pour former l'époxyde de squalène.
2. Une cyclase le convertit en lanostérol à 30C. C'est le premier composé stéroïdien synthétisé.

Couper à la bonne taille :

3. Ensuite, les 3 groupes méthyle des carbone 4 et 14 sont éliminés pour produire du zymostérol.
4. Ensuite, la double liaison migre de la position 8-9 à la position 5-6, lorsque le Desmostérol est
formé. Le desmostérol est présent dans le cerveau du fœtus. Il est absent du cerveau adulte et
réapparaît dans les gliomes (tumeur cérébrale).
5. Enfin, la double liaison dans la chaîne latérale (entre le carbone 24 et 25) est réduite par le NADPH
lors de la formation du cholestérol.
 Tous les stérols ont les quatre anneaux fusionnés qui forment le noyau stéroïde, et tous sont des alcools, avec un groupe
hydroxyle en C-3, d'où le nom de « stérol ». L'action de la squalène monooxygénase ajoute un atome d'oxygène (O2) à l'extrémité de la
chaîne squalène, formant un époxyde. Cette enzyme est une autre oxydase à fonction mixte ; Le NADPH réduit l'autre atome d'oxygène de O2
en H2O. Les doubles liaisons du produit, le squalène 2,3-époxyde, sont positionnées de manière à ce qu'une réaction concertée remarquable
puisse convertir l'époxyde de squalène linéaire en une structure cyclique. Dans les cellules animales, cette cyclisation aboutit à la formation
de lanostérol, qui contient les quatre anneaux caractéristiques du noyau stéroïdien. Le lanostérol est finalement converti en cholestérol
dans une série d'environ 20 réactions qui incluent la migration de certains groupes méthyle et l'élimination d'autres. L'élucidation de cette
extraordinaire voie de biosynthèse, l'une des plus complexes connues, a été accomplie par Konrad Bloch, Feodor Lynen, John Cornforth et
George Popják à la fin des années 1950.

Le cholestérol est le stérol caractéristique des cellules animales ; les plantes, les champignons et les protistes maother, des
stérols étroitement apparentés à la place. Ils utilisent la même voie de synthèse jusqu'au squalène 2,3-époxyde, auquel cas les voies
divergent légèrement, donnant d'autres stérols, comme le stigmastérol chez de nombreuses plantes et l'ergostérol chez les champignons.
 Régulation de la synthèse du cholestérol

La synthèse du cholestérol est un processus complexe et coûteux en énergie. L'excès de

cholestérol ne peut pas être catabolisé pour être utilisé comme carburant et doit être
excrété. Par conséquent, il est clairement avantageux pour un organisme de réguler la
biosynthèse du cholestérol pour compléter l'apport alimentaire. Chez les mammifères, la
production de cholestérol est régulée par la concentration de cholestérol intracellulaire,
par l'apport d'ATP et par les hormones glucagon et insuline. L'étape engagée dans la voie
vers le cholestérol (et un site majeur de régulation) est la conversion de l'HMG CoA en
mévalonate, la réaction catalysée par l'HMG-CoA réductase.
 Régulation de la synthèse du cholestérol
1. Régulation à la transcription :
L'enzyme régulatrice est la HMG CoA réductase.
La régulation à long terme implique la régulation de la
transcription du gène de la HMG CoA réductase.
Lorsqu'une quantité suffisante de cholestérol est
présente dans la cellule, la transcription du gène de la
HMG CoA réductase est supprimée et la synthèse
cellulaire du cholestérol est diminuée. Lorsque l’apport
alimentaire de cholestérol est bas, la synthèse est
renforcé.
Insulin-induced
gene protein
 Régulation de la synthèse du cholestérol
2. Le cholestérol régule l'expression du gène HMG CoA réductase et du gène LDLR (récepteur LDL).
Une séquence de reconnaissance spécifique connue sous le nom d'élément régulateur de stérol
(SRE) est présente dans l'ADN. La liaison du SRE par la protéine de liaison de l'élément régulateur
du stérol (SREBP) est essentielle pour la transcription de ces gènes. Lorsque les taux de
cholestérol sont suffisamment élevés, le SREBP reste un précurseur inactif. La protéine
activatrice de clivage SREBP (SCAP) est un capteur de cholestérol intracellulaire. Lorsque le
cholestérol est moindre, SCAP escorte SREBP vers les corps de Golgi. Deux protéases de Golgi
(S1P et S2P) clivent séquentiellement le SREBP en une protéine qui se lie au SRE et active la
transcription du gène de la HMG CoA réductase.
3. Liver X receptor (LXR): est un facteur de transcription nucléaire activé par des ligands oxystérols
(reflétant un taux élevé de cholestérol).
 Régulation de la synthèse du cholestérol
4. Modification covalente : La régulation à court
terme se fait par modification covalente de
l'enzyme. La cascade médiée par l'AMP cyclique
phosphoryle l'enzyme qui est inactive. La forme
déphosphorylée est active. De plus, l'activité de la
HMG CoA réductase est également régulée par la
vitesse de dégradation de la protéine enzymatique.
5. L'insuline et la thyroxine augmentent l'activité de
la HMG CoA réductase.
6. Le cortisol et le glucagon diminuent son activité.
 Régulation de la synthèse du cholestérol

7. Statines en tant qu'inhibiteurs de la HMG-CoA

réductase. Une comparaison des structures du
mévalonate et de quatre composés
pharmaceutiques (statines) qui inhibent l'HMG-
CoA réductase.

Médicaments : la lovastatine (statines) sont des

inhibiteurs compétitifs de la HMG CoA réductase.
Régulation de la synthèse du cholestérol
Lipoproteins and lipid transport
 Transport inverse du cholestérol par HDL
L'ApoA-I et les HDL captent l'excès de
cholestérol (C) des cellules périphériques,
avec la participation des transporteurs
ABCA1 et ABCG1, et le renvoient au foie.
Chez les individus génétiquement déficients
ABCA1, l'échec du transport inverse du
cholestérol conduit à des maladies
cardiovasculaires sévères et précoces :
maladie de Tangier et maladie familiale par
déficit en HDL. CE, esters de cholestérol;
TAG, triacylglycérols.
 Dérégulation du métabolisme du cholestérol et maladie cardiovasculaire
 La formation de plaques dans les vaisseaux sanguins est initiée lorsque les LDL contenant des
groupes acyle gras partiellement oxydés adhèrent et s'accumulent dans la matrice extracellulaire
des cellules épithéliales tapissant les artères

cellules spumeuses
 Le devenir du cholestérol (130 à 150 g).
Pool de cholestérol et métabolisme du cholestérol (130 à 150 g). Les LDL transportent le cholestérol du
foie vers les tissus périphériques et les HDL transportent le cholestérol des tissus vers le foie. Les
cellules des tissus extrahépatiques absorbent le cholestérol des LDL. Le cholestérol libre libéré dans la
cellule a les destins suivants :
1. Incorporé dans les membranes cellulaires.
2. Métabolisé en hormones stéroïdes, en particulier dans le cortex surrénalien et les gonades.
3. Estérifié avec des acides gras saturés et stocké dans la cellule. L'enzyme ACAT (acyl cholestérol
acyl transférase) contribue à cette réaction.
4. Estérifié avec des acides gras poly-insaturés (AGPI) par l'action de la LCAT (lécithine cholestérol
acyl transférase) et incorporé dans les HDL, transporté et finalement excrété par le foie.
 Le devenir du cholestérol

glycocholic acid
Transport du cholestérol & lipoprotéine
 Apolipoproteins of the Human Plasma Lipoproteins
Apo M/W Lipoprotein association Function (if known)
ApoA-I 28,100 HDL Activates LCAT; interacts with ABC Transporter
ApoA-II 17,400 HDL Inhibits LCAT
ApoA-IV 44,500 Chylomicrons, HDL Activates LCAT; cholesterol transport/ clearance
ApoB-48 242,000 Chylomicrons Cholesterol transport/clearance
ApoB-100 512,000 VLDL, LDL Binds to LDL receptor
ApoC-I 7,000 VLDL, HDL
ApoC-II 9,000 Chylomicrons, VLDL, HDL Activates lipoprotein lipase
ApoC-III 9,000 Chylomicrons, VLDL, HDL Inhibits lipoprotein lipase
ApoD 32,500 HDL
ApoE 34,200 Chylomicrons, VLDL, HDL Triggers clearance of VLDL and chylomicron remnants
ApoH 50,000 Possibly VLDL, binds phospholipids Roles in coagulation, lipid metabolism, apoptosis,
such as Cardiolipin? inflammation
Comparison of electrophoretic and ultracentrifuge patterns of lipoproteins

Comparison of sizes of
lipoproteins