Notions fondamentales sur la cellule

Les cellules contiennent des composés inorganiques (eau et

minéraux) ainsi que des composés organiques (protéines,
glucides, acides nucléiques et lipides). Une cellule eucaryote
est constituée, d'une manière très simplifiée, par deux
composantes :
– le noyau qui contient les chromosomes qui sont constitués
par des gènes, support de l’hérédité et contenant les
informations nécessaire aux activités spécifiques de la
cellule. Les gènes sont constitués par des molécules d’ADN
comportant deux brins appariés. Le noyau est entouré d’une
membrane nucléaire le séparant d'autres composantes,
mais permettant le passage de certaines
molécules.
– le cytoplasme qui prend en charge toutes les fonctions
métaboliques au sein de la cellule. Il est entouré par une
membrane faite le lipides et de protéines qui contrôle les
échanges (nutriments, oxygène. . . ) nécessaires au
métabolisme de la cellule avec le milieu extérieur
Le cycle cellulaire est l’ensemble des phases (G1, S, G2, M) par lesquelles une cellule
mère se divise en deux cellules filles (Figure I-6). On considère que la durée du cycle
est de 20 heures : (phase G1 = 8 heures ; phase S = 6 heures ; phase G2 = 5 heures ;
phase M = 1 heures).
• Phase G1 (grossissement) : la cellule grossit régulièrement et intensifie son métabolisme
• Phase S (synthèse) : la cellule réplique son ADN.
• Phase G2 (grossissement) : la cellule continue de grossir et synthétise des
protéines en vue de la mitose.
• La mitose (M) : la cellule se divise en deux cellules filles. On assiste à une
répartition du matériel génétique
 Mort cellulaire
Il existe différentes formes de mort cellulaire reliées aux types des cellules qui constituent le tissu ou
l'organe vivant. Les cellules peuvent alors être classées en:
-- cellules indifférenciées : elles sont proliférantes, c-à-d elles effectuent des mitoses. Elles sont plus sensibles au
rayonnements ionisants.
-- cellules différentiées : elle sont statiques (elles n'effectuent pas de mitose), elles assurent des fonctions
physiologiques particulières (hématies ou globules rouges, cellules nerveuses ou neurones, . . . ). elles sont moins
sensibles aux rayonnements.
La mort cellulaire représente pour les cellules différentiées la perte de leurs fonctions spécifiques et pour les cellules
indifférenciées la perte de leur possibilité de se multiplier et proliférer (la perte de l'intégrité reproductive, appelée aussi
la mort clonogénique).
Les cellules différenciées peuvent être généralement détruites sous une irradiation de typiquement de 100 Gy, tandis
que les cellules indifférenciées sont détruites par une dose de 2 Gy. L’effet des rayonnements sur une cellule dépend
beaucoup de la phase du cycle cellulaire dans laquelle elle se trouve. En général, les cellules sont plus radio-sensibles
dans les phases M et G2 et elle sont plus radio-résistantes (sensibilité minimale) durant la phase S notamment vers sa
fin. En effet, l’ADN est plus condensée, donc plus de cassures mais aussi plus de protéines de réparation sont présentes,
donc plus de radiorésistance.

Les rayonnements ionisants peuvent également perturber le déroulement du

cycle cellulaire et entraîner la mort de la cellule, en sachant que la cellule est
plus radiosensible en phase G2 et en phase M.
 II. Action des rayonnements ionisant et effet biologique

1) Action directe : transfert d’énergie directement sur les macromolécules (15-20%)

2) Action indirecte : formation de radicaux libres par radiolyse des molécules d’eau
(mécanisme prépondérant)

Chronologie des effets biologiques

 Etape physique

1) Excitation : transfert d’énergie à un atome provoquant le passage d’un

électron d’un orbite donné à un orbite plus externe d’énergie supérieure
(électron moins lié)

2) Ionisation : transfert d’énergie provoquant l’expulsion d’un électron, avec la

création d’un vide dans le cortège électronique de l’atome

Etape chimique

1) Action directe : transfert d’énergie directement sur les macromolécules (15-20%)

2) Action indirecte : formation de radicaux libres par radiolyse des molécules d’eau
(mécanisme prépondérant)
 Lésions sur l’ADN

Radiation OH°
eaq-
ionisante O O2-
H H

Effets directs (60%):

Excitation/ionisation

Effets indirects (40%):

Radicaux libres par radiolyse
de l’eau
 Radiolyse de l’eau

Recombinaison de radicaux
 Les radicaux Hydroxydes OH

Le radical OH issu de la radiolyse de l’eau n’est pas un ion mais une molécule
comportant un électron célibataire.

Cette molécule très réactive a une demi-vie très brève. Elle agit comme agent
« oxydant », accepteur d’électron.

les radicaux hydroxydes OH peuvent infliger des lésions importantes au niveau de

l’ADN et des protéines, notamment en s’additionnant sur les doubles liaisons ou en
arrachant des atomes d’hydrogène

Radio-sensibilisateurs « Effet oxygène »

Effet important en radiothérapie

Les cellules hypoxiques sont jusqu’à 3 fois plus radiorésistantes

Le centre des tumeurs est d’habitude hypoxique!

 Atteintes des molécules

1) Lésions cytoplasmiques. 2) Lésions membranaires. 3) Lésions au noyau

Lésions nucléaires (à l’ADN)

Cible volumineuse et fragile. Par rapport aux membranes, il suffit d’une dose
1000 fois inférieure pour provoquer la mort cellulaire.

- Cassures simple-brin : fréquentes; réparation facile

- Cassures double-brin : plus rares, de réparation difficile

- Altération des bases (bases pyrimidiques ++)

- Pontages intra-ADN (ex: dimères de thymidine)

- Liaison avec des protéines

Ces lésions ne sont pas spécifiques aux rayonnements ionisants !

Mécanismes de réparation
 Courbe de survie

Puisque la probabilité de mort cellulaire dépend de la dose absorbée, la question se pose

quant à la loi qui exprime l'une en fonction de l'autre. La "courbe de survie" est la courbe
S(D) qui donne le pourcentage S de cellules qui survivent après une exposition à une
dose D. Le modèle linéaire-quadratique est le modèle qui fait consensus actuellement. Il
superpose une exponentielle décroissante pure (donc linéaire dans un graphe semi-log)
de caractéristique α à une exponentielle décroissant selon D² (donc quadratique en vue
semi-log) et de caractéristique β.

S (D) est la fraction des cellules survivantes à

une dose D; la survie cellulaire.
α est une constante décrivant la pente initiale
de la courbe de survie cellulaire;
β est une constante plus petite décrivant la
composante quadratique de la destruction
cellulaire
 Effecacité biologique relative

L'efficacité biologique relative EBR (relative biological effectiveness RBE) compare la dose du
rayonnement standard (ou de reference) à la dose produite par le rayonnement considéré (de test)
pour produire un même effet biologique spécifique. Historiquement, le rayonnement standard a été
considéré les rayons X de 250 kVp, mais actuellement il est recommandé d'utiliser les rayons γ de
60Co. L'EBR est défini par le rapport (> 1 par définition) suivant:

L'EBR dépend de type de rayonnement (du TEL), de type de cellule ou de tissu, de l'effet biologique étudié,
de la dose, du débit de la dose et du fractionnement de la dose.

(C) courbes de survie comparant les ions fer

aux rayons X de 250 kV et permettant de
calculer graphiquement l’efficacité
biologique relative.
Efficacité biologique relative (EBR) : rapport
de la dose d’un rayonnement
de référence à la dose physique du
rayonnement étudié produisant un même
effet biologique(=même fraction de survie),
Ici EBR X = 300/150 = 2
Le rapport α/β donne la dose pour laquelle les composantes linéaire et quadratique
de la survie cellulaire sont égales (8 Gy dans l'exemple montré sur la figure 7).
Le rapport α/β a la dimension d’une dose, il mesure la contribution respective des
deux modes de mort cellulaire. α/β est grand lorsque le terme en αD prédomine, et il
devient petit lorsque les courbes ont un épaulement (terme en βD2 ) important.

Ce modèle peut avoir l’interprétation suivante: la partie linéaire αD décrit la mortalité

de la cellule induite par un seul événement (événement létal), et le terme
quadratique βD2 traduit la mort cellulaire résultant de deux événements sublétaux
indépendants produits par le passage de deux particules distinctes
 CELLULES NORMALALES ET TUMORALES
Le but de la radiothérapie est de délivrer suffisamment de rayonnement (une dose d'irradiation externe) à la
tumeur pour la détruire sans irradier les tissus normaux (sains) afin d'éviter des complications graves (morbidité).
La figure montre, le principe de la radiothérapie. On trace généralement deux courbes sigmoïdes, la première
représente la probabilité de contrôle de la tumeur (TCP) (courbe A) et la deuxième représente la probabilité de
complication des tissus normaux (NTCP) (courbe B).

Dans cette technique, le choix optimal de la dose prescrite dans le traitement d'une tumeur donnée est tel qu'il
maximise le TCP et simultanément minimise le NTCP. Pour un bon traitement typique de radiothérapie, TCP ≥ 0,5 et
NTCP ≤ 0,05. Plus la courbe B (NTCP) est le plus loin possible a droite de la courbe A (TCP), plus il est facile
d'atteindre l'objectif radio thérapeutique.

Le rapport thérapeutique : est calculé par le rapport des

doses du TCP et du NTCP à un niveau de réponse spécifié
(généralement 0,05) pour les tissus normaux. plus le rapport
thérapeutique est grand, moins le traitement entraînera de
complications .
Le rapport thérapeutique varie en fonction de nombreux
facteurs, tels que le débit de dose et la TEL de l'irradiation, la
présence de radio sensibilisateurs ou de radio protecteurs, la
conception du plan de traitement et sa précision.
 Effet différentiel
La valeurs du rapport a/b correspond à la dose pour
laquelle la contribution des dommages létaux et
sublétaux sur la survie est équivalente
a/b = 10 Peau,
Tissus à renouvellement Carcinomes
rapide
Poumon,
a/b = 3 Tube digestif,
Mélanomes
Moelle épinière,
a/b = 1 Tissu nerveux en général
Tissus à renouvellement lent
 La dose équivalente biologique

• BED: Fowler, 1989

• Pour comparer différents fractionnements

D [ 1 + d/ (a/b)] = BED (en Gy)

 Equivalence de dose
• On cherche la dose D’ équivalente délivrée en fractions de 2 Gy (D’ = n’.2)
• À la dose D= 30 Gy/10 fractions
– Pour la tumeur ?
– Pour la moelle épinière ?

• BED = D [ 1 + d/ (a/b)]
• D (1 + d/ (a/b)] = D’ (1 + d’/ (a/b)]

(a/b + d)
D’ = D .
(a/b + d’)

Nous avons: D = 30 Gy; d’ = 3 Gy; d = 2 Gy;

Nous cherchons: D’

Pour un a/b de 10 Gy: D’ = 32.5 Gy

Pour un a/b de 2 Gy: D’ = 37.5 Gy
 Facteurs modifiant les courbes de survie pour une dose donnée

1) Sensibilité aux rayonnements de la lignée cellulaire

Ex: Les cellules souches de la moëlle osseuse sont plus
sensibles que des fibroblastes

2) Nature du rayonnement : α > β, γ et X

3)Débit de dose : Une dose délivrée à haut débit cause plus

de mortalité que la même dose étalée dans le temps.

4)Oxygénation : Les cellules en hypoxie sont plus résistantes

Sensibilité aux radiations ionisantes
en fonction du cycle cellulaire
Sensibilité aux radiations ionisantes
en fonction du type cellulaire

TYPE CELLULAIRE
Débit de dose et effet biologique

a/b 10 Gy a/b 3Gy

 Sensibilité aux radiations ionisantes
et effet oxygène
Les dérivés réactifs de l'oxygène :
(DRO ; en anglais : ROS, pour Reactive Oxygen Species) espèces chimiques oxygénées telles que des
radicaux libres, des ions oxygénés et des peroxydes, rendus chimiquement très réactifs par la présence
d'électrons de valence non appariés.
Exemples:
• l'anion superoxyde O2-,
• l'oxygène singulet O2*,
• peroxyde d'hydrogène H2O2,
• l'ozone O3.
OER : On définit le rapport de renforcement (ou d'amélioration) de l'oxygène (the Oxygen
Enhancement Ratio) OER par le rapport des doses en absence et en présence d'oxygène
dans les cellules (cellules hypoxiques contre cellules bien oxygénées (figure 10 (à droite))
pour produire un même effet biologique (par exemple taux de mortalité de 50 %).

L’OER ne s’observe que si l’oxygène est présent pendant l’irradiation. Il croit avec la
pression d’oxygène jusqu'à la saturation pour les valeurs de pressions supérieures à
environ 30 mm de mercure.
- Le rapport OER des rayons X et des électrons est d'environ 3 à des doses élevées et il est
égal à 2 pour des doses de 1 - 2 Gy.
- L'OER diminue avec l'augmentation du TEL. Il s'approche de la valeur 1 pour environ TEL
= 150 keV / μm .
 Sensibilité aux radiations ionisantes
en fonction de la nature du rayonnement
 Différentiel de récupération: Principe du fractionnement.

Quand une région du corps est soumise à une dose de l'ordre du gray, par la suite la
récupération des tissus sains est meilleure que la récupération des tumeurs, ce que la
biologie explique mieux que la physique (le lecteur intéressé orientera utilement sa
recherche vers ce que les biologistes appellent la règle des 4 "R": Réparation cellulaire,
Réoxygénation, Redistribution cellulaire et Repopulation).
On en tire le principe du fractionnement de la dose, largement utilisé dans le traitement
des cancers: Une dose totale de quelques dizaines de grays est administrée en plusieurs
séances séparées de 24 heures, à raison de deux grays, typiquement, par séance. L'idée
est que dans l'intervalle séparant deux irradiations, les tissus sains récupèrent un peu
mieux que les autres, ce qui permet un effet cumulatif appréciable sur l'ensemble du
traitement.