6 III 2023
Les acides nucléiques
• Des chaînes composées de quatre
types de nucléotides;
• Un nucléotide est formé d’un sucre
(ribose dans ARN et deoxyribose dans
ADN), d’un groupe phosphate et d’une
base;
• Les 4 types de bases sont: Adénine (A),
Cytosine (C), Guanine (G) et Thymine
(T);
• L’ADN forme souvent des double brins
(double hélice) par complémentarité;
• Support de l’information génétique
ACGTATGTATCGTGTATGACGTATATGTCATGATGTGA
Les protéines
• Des chaînes composées de 20 types d’acides aminés
qui ont des caractéristiques physico-chimique
distinctes;
• Séquences de taille variable: de 10 à 10,000 a.a;
• Plus de 20,000 protéines chez l’être humain;
• Les protéines forment des structures tridimensionelles
complexes;
• Des fonctions très variées: structure (collagène);
transport (hémoglobine); hormone (insuline); enzyme
(trypsine) anticorps, contraction musculaire,
neurotransmeuters etc.
Met-Ser-Ala-Thr-Arg-Arg-Lys-Ala-Val-Phe-Pro-Ser-Thr-Ile-Tyr
M S A T R R K A V F P S T I Y
Code génétique universel
Le code génétique est le système de correspondance permettant au message
génétique (acides nucléiques) d'être traduit en protéine par une cellule. A chaque
séquence de 3 bases consécutives (codon) portées par l'ARN messager,
correspond un acide aminé donné et un seul. Les gènes sont des segments de la
molécules d’ADN codant pour des protéines.
Il y a 64 combinaisons codon-acide aminé possibles pour 20 acides aminés
seulement. Un même acide aminé peut donc être codé par plusieurs codons
différents: on parle de "code dégénéré".
Mais il existe des exceptions au code
génétique «universel»; certains
organismes utilisent des variantes de ce
code!
I- Définition:
ensemble de codons qui signifient un acide
aminé ou une information génétique.
II- Nombre de codons:64 codons
-61 codons d’acides amines
-3 codons stop = UAA; UAG; UGA
-1 codon d’initiation= AUG
Commencer la traduction du polypeptide
Qu'est-ce qu'une mutation?
Le terme mutation est utilisé en génétique pour désigner une
modification irréversible de la séquence d'un génome (ADN ou
ARN). La mutation génétique modification du bagage génétique
d’une cellule changement de l’ordre spécifique des bases A, G, C et T
Les mutations peuvent être dues à des erreurs de copie du
matériel génétique au cours de la réplication, division cellulaireà
l'exposition à des agents mutagènes (radiations, agents chimiques,
virus).
Une mutation est rarement réversible : le plus souvent le gène muté
est réparé ou détruit.
Une très grande partie des erreurs commises au cours de la
réplication du génome sont corrigées immédiatement par des
mécanismes complexes et efficaces de réparation de l'ADN, et seule
une faible part de ces erreurs deviennent des mutations transmises
aux cellules-filles.
Le taux de mutations spontanées, à l'homme, une mutation atteint donc
une génération de gènes sur 100 000.
Les causes à des radiations naturelles, agitation thermique,
Anomalies provoquées.
Agents physiques: radiations ionisantes, U.V.,(mutations ponctuelles,
insertions/deletions),la chaleur provoque des coupures de l'ADN
par hydrolyse.
Agents chimiques: antimitotiques, antibiotiques, antimétaboliques, alcool
est responsable d’un état inflammatoire permanent favorisant l’apparition
des cancers, le tabac libère du benzopyrène altérant l’ADN, le
trichloréthylène, utilisé comme solvant dans les pressings, amines
aromatiques et goudrons de houille le cancer de la vessie
Les aflatoxines produites par les Aspergillus flavi sont généralement
trouvées dans des nourritures dans les céréales et les légumineuses
(Moule à pain)
•Agents biologiques: virus (papilloma, virus d'Epstein-Barr…),.
Effets de la civilisation.
Les progrès de la médecine alourdissent le fardeau génétique.
Le taux de radiations ionisantes augmente (bombes H, radiographie,
déchets des usines nucléaires)
Utilisation de la chimie (DDT(insecticide), les pesticides (cancers de la
prostate, hémopathies malignes, tumeurs cérébrales). défoliants, résidus
des usines (mercure, nickel, chrome )…)
E104 : le jaune de quinoléine, un colorant
On le trouve dans les sodas, confiseries, confitures et boissons
alcoolisées
E124 : le rouge Ponceau ou rouge cochenille, un colorant
On le retrouve dans les pâtisseries fraîches ou sèches, les entremets, les fruits au sirop, les
confiseries et le chorizo. Il apporte une couleur rouge vibrante aux aliments
E620 à E625 : le glutamate monosodique, un exhausteur de goût
Il sert à rehausser le goût des aliments et est considéré comme un véritable poison alimentaire. Il
est largement utilisé dans la cuisine asiatique, par exemple, mais surtout par les industriels de
l’agro-alimentaire. Des chips, aux plats préparés jusqu’aux soupes industrielles, on le trouve
partout.
E249 à E251, les nitrites, des conservateurs
édulcorants substitutifs au sucre classique. On le retrouve dans les produits allégés tels que les
boissons, les biscuits, les confiseries etc.
131 à E133 : le bleu patenté V, le Carmin d’Indigo et le bleu brillant, des colorants. Ils sont
présents dans les boissons, les bonbons, chewing gums et confiseries, les glaces et dans
certains cosmétiques.
• Origine : Leur origine est double:
• Origine exogène: physique (Radioactivité ou
rayonnement UV) chimique pardes agents
mutagènes.
• Origine endogène: représentée par les erreurs
spontanées lors de la réplication ou de la
réparation.
Aspects positifs des mutations génétiques.
Les mutations génétiques peuvent permettre à des espèces de
s’adapter à leur environnement et de pouvoir ainsi survivre
malgré les changements climatiques.
Aspects négatifs des mutations génétiques.
Certaines mutations génétiques sont dues à des maladies
génétiques qui modifient une gene ces maladies peuvent être
héréditaires.
Ces maladies génétiques entrainent des problèmes moteurs et
cérébraux altérant les facultés de locomotion et
d’apprentissage.
Parmi ces maladies il y a la:
“Progéria" maladie qui se manifeste par une croissance
retardée et qui accélère le vieillissement de la peau.
Mucoviscidose e Les symptômes de la maladie sont des
anomalies digestives et respiratoires ainsi qu’une infertilité
chez l’homme. Ses manifestations sont invalidantes et la
moitié des malades traités décèdent avant l’âge de 30 ans.
Les mutations sont généralement la source de variation
génétique au sein des populations (MUTATION POSITIVE –
AVANTAGEUSE-produit un effet qui aide l’organisme à
survivre
Effets sur le phénotype:
-certaines d'entre elles peuvent avoir des conséquences
graves comme le cancer ou des maladies génétiques.
-les mutations silencieuses n'ont aucun effet sur l'organisme,
car elles n'entraînent aucun changement dans la séquence
d'acides aminés de la protéine codée, ce qui est dû aux
nombreuses redondances dans le code génétique.
-les mutations neutres ne modifient pas la capacité à
se reproduire, et n'ont donc aucun effet sur la sélection
naturelle. C'est le cas des mutations qui ont abouti à
l'apparition des caractères neutres, comme les groupes
sanguins,
…
Mutations ponctuelles
- la substitution, quand une bases azotée
est remplacée par une autre
- 95% des mutations sont des mutations ponctuelles
-seulement 5% sont des lésions de grande taille
(délétions et insertions importantes, inversions).
Si elle porte sur un seul nucléotide, on parle de mutation ponctuelle
Les mutations ponctuelles peuvent être divisées en deux
catégories
•substitution d'un nucléotide par un autre
•addition (insertion) et suppression (délétion): décalent le cadre de
lecture, donc modifient tous les codons qui suivent dans le gène après
la mutation
Substitution d'un nucléotide par un autre peut être
1)Synonyme l’incorporation du même acide aminé dans la protéine
(substitution synonyme). Les substitutions synonymes résultent de la
dégénérescence du code génétique- sont sans effet
2)Non synonyme:
a)Faux-sens
b) Non-sens
Synonyme / non synonyme
• Synonyme : pas de variation de la
signification du codon
– TCA = serine / TCC = serine
• Non synonyme
– Faux-sens : changement de la signification du
codon
– Non-sens : le changement correspond à un
codon stop : TCA = ser / TAA = stop
MISSENSE
Une mutation de substitution
Résultats: Modifie un acide aminé unique
Maladie: Achondroplasie (nanisme)
NONSENSE
La substitution a prématurément arrêté le code.
MALADIE: Dystrophie musculaire
Mutation de décalage de trame(Insertions et
Suppressions)
Même si une seule base azotée est complètement supprimée
ou une autre est insérée au milieu d'une séquence d'ADN. Ce
changement de séquence entraîne le décalage du cadre de
lecture, d'où le nom de mutation de décalage de trame.
Un décalage de cadre de lecture modifie la séquence de
codons longue de trois lettres pour l'ARN messager à
transcrire et à traduire. Non seulement cet acide aminé est
modifié, mais tous les acides aminés suivants sont modifiés.
Exemple:
Achondroplasie (nanisme)
hyperlordose, bradydactylie, rhizomélie
Service de Médecine Physique et de Réadaptation du centre Hospitalo-
Universitaire Djillali Bounaama. Rue des frères Halim, Douéra. Alger – Algérie.
L 'achondroplasie, étude clinique radiologique et moléculaire chez 13
patients tunisiens avec revue de la littérature
L’achondroplasie : à propos de 2 observations M. Benkacem , K. Rifai , R.
Zermouni A. Gaouzi Service d’endocrinologie diabétologie et maladies
métaboliques, CHU Ibn Sina, université Mohamed V, Rabat, Maroc b Unité
d’endocrinologie pédiatrique, hôpital d’enfant, Rabat, Maroc ∗
L’achondroplasie est une maladie génétique rare caractérisée par un retard
staturopondéral plus macrocéphalie avec front proéminent, une
hyperlordose, bradydactylie, rhizomélie et hypoplasie de la partie
moyenne du visage.
1 Enfant de 6 ans + 3 mois, issu d’un mariage non consanguin, consulte pour
un RSP, l’examen clinique trouve une taille à –4 DS, un syndrome
dysmorphique associant une macrocranie, une hyperlordose lombaire, un
raccourcissement des membres inférieurs, le bilan radiologique montre
un aspect d’achondroplasie.
2 Enfant de 6 ans, issu d’un mariage non consanguin,ayant comme
antécédent un retard des acquisitions psychomotrices, suivi depuis l’âge de 2
mois pour une achondroplasie dont le diagnostic est posé cliniquement devant
un syndrome dysmorphique fait d’une macrocranie,un retard statural sévère
avec une taille à –4 DS, radiologiquement devant un aspect
d’achondroplasie, et l’étude génétique confirme le diagnostic par la mise
en évidence d’une mutation c 1138 G>A de l’exon 8 du gène FGFR 3 a
l’état hétérozygote.
Thème Décrivez : FIG.1 FIG.2
FIG.1 FIG.2
Cherchez sur Internet et répondez
L’espoir d’Amandine, 9 ans, première enfant en France à tester un nouveau traitement
contre le nanisme.
EXCLUSIF. Cette fillette qui souffre d’achondroplasie, la forme de nanisme la
plus fréquente, reçoit un médicament destiné à « casser » l’action de son gène
défectueux dans le cadre d’un essai clinique mené par l’hôpital Necker et
l’institut Imagine. Elle espère pouvoir ainsi grandir de quelques centimètres en
plus.
La drépanocytose
La forme hétérozygote protège contre le
paludisme. La présence de cette mutation est
protectrice contre le paludisme, car elle empèche
le parasite (Plasmodium) de pénétrer dans les
globules rouges
Symptômes
Les manifestations de la drépanocytose sont de
trois ordres :
Crises vaso-occlusives : les globules rouges en forme de faucille
bloquent la circulation au niveau des artères et des vaisseaux ce qui
empêche la distribution optimale de l'oxygène dans l'organisme.
Ce processus peut se produire dans différentes parties du corps (os,
abdomen, rein, cerveau, rétine...). et provoque infarctus tissulaires
répétés ;
Ces crises sont très douloureuses.
Infections : elles sont plus fréquentes
Anémie hémolytique
Les trois principales manifestations sont : l’anémie, les crises douloureuses, qui
peuvent toucher différents organes, et une moindre résistance à certaines
infections. Les crises douloureuses sont plus fréquentes et plus graves durant la
petite enfance. A l’âge adulte, d’autres complications peuvent apparaître.
-des douleurs abdominales
-les crises « vaso-occlusives », qui sont dues à la « mauvaise » irrigation en
sang de certains se manifestent par des douleurs vives et brutales dans certaines
parties du corps et peuvent, à la longue, entraîner la destruction de certains
organes ou parties d’organes (c’est ce qu’on appelle la nécrose).
sont favorisées par : La déshydratation, le manque d’oxygène (séjour en altitude,
infection pulmonaire, crise d’asthme, voire simple gros rhume avec gène respiratoire
nocturne), l’exposition au froid, les traumatismes, les efforts physiques trop intenses,
la fièvre, le stress.
- une augmentation très soudaine du volume de la rate (splénomégalie
-une couleur jaune des yeux ou de la peau, appelée jaunisse (ou ictère), et
une coloration foncée des urines
Le syndrome pied-main ou dactylite Ce syndrome concerne exclusivement
l’enfant, avant l’âge de deux ans. Le(s) pied(s) et/ou la ou les main(s) deviennent
chauds, gonflés, et les mouvements sont douloureux. Cela peut être la première
manifestation de la maladie chez les jeunes enfants, associée ou non à de la fièvre.
Les deletions/insertions de la séquence codante qui ne sont pas des
multiples de 3 bases entraînent un décalage du cadre de lecture et
conduisent en règle générale à une protéine incomplète qui est rapidement
dégradée.
4-Délétions et insertions importantes
Les délétions d’un exon, d’un gène entier, ou de
plusieurs gènes sont peu fréquentes excepté pour les gènes
liés au chromosome X où les remaniements génomiques
importants sont communs (la proportion de délétions varie
de 5 à 95% selon les gènes considérés du chromosome X).
(exemple: délétion des exons 45 à47 dans le gène de
la dystrophine).
B-Mutations instables
Les séquences instables sont formées par la
répétition successive et homogène d’un motif de quelques
nucléotides, trinucleotides comme (CAG)n ...).
Dans la population générale, le nombre de
répétitions observé est variable mais relativement stable
lorsque ce nombre est petit (le seuil dépend de la séquence
considérée).
Maladies par expansion de triplets (troubles par répétition de trinucléotides)
Un trouble de répétition de triplets lorsque
Un triplet de nucléotides est répété un nombre anormal de fois dans un gène
(parfois jusqu'à plusieurs centaines de fois).
Lorsque le gène est transmis à la génération suivante ou parfois lors de la division
cellulaire, au sein de l'organisme, il peut y avoir une augmentation du nombre de
répétitions du triplet.
Lorsque le nombre de triplets augmente suffisamment, les gènes cessent de
fonctionner normalement.
Les troubles par répétition de triplets causent plusieurs troubles neurologiques (p.
ex., la dystrophie myotonique, le syndrome de l'X fragile), en particulier ceux
impliquant le système nerveux central (p. ex., maladie d'Huntington). Les
désordres des répétitions trinucléotidiques peuvent être détectés par des
techniques qui analysent l'ADN.
Anticipation
L'anticipation se traduit par un âge de début de plus en plus précoce et
une gravité accrue de l'expression d'une maladie lors du passage d'une
génération à l'autre.
Le phénomène d'anticipation est également observé dans les maladies
par expansion de triplets lorsque le nombre de répétitions et donc la
gravité du phénotype augmente à chaque génération.
Cette instabilité est le plus souvent méiotique (le nombre de répétitions
transmises d’une génération à l’autre est variable)
Les maladies regroupées parce que leur mutation survient
sur une séquence instable sont le plus souvent des maladies
neuromusculaires.
Les séquences instables peuvent être situées dans la
région traduite d’un gène (exemple: chorée de
Huntington),dans un intron (exemple: ataxie de
Freidreich), dans les régions flanquantes (exemples: au
début du gène dans le syndrome de l’X fragile ou à la fin
du gène dans la myotonie de Steinert).
Les maladies autosomiques dominantes associées à des
mutations instables ont en commun un phénomène
d’anticipation: les malades des dernières générations sont
en règle plus sévèrement atteints que leurs parents.
1-Chorée de Huntington
La chorée de Huntington est le type de maladies
neurodégénératives causées par l’amplification d’une
séquence de trois bases (CAG) codant pour la glutamine.
Un gène normal possède de 10 à 35 codons
glutamine. Toute personne dont l’une des copies du gène
huntingtine contient plus de 35 codons glutamine
développera une chorée de Huntington, d’autant plus
précocément que le nombre de répétition est élevé (jusqu’à
120 CAG; le plus souvent de 40 à 55)..
HUNTINGTON DISEASE
bras court
«p»
Affection neurodégénérative
héréditaire autosomique
dominante
provoquée par un gène
défectueux
bras long situé sur
«q»
le chromosome 4
4p16. 3
Le gène code pour la protéine
huntingtine
La maladie de Huntington est neurodégénérative
Elle atteint de façon prédominante les noyaux gris centraux
noyaux caudé et putamen
Ces noyaux sont reliés à de nombreuses aires du
cerveau
Ils aident à contrôler
Les mouvements du corps
Les émotions
La pensée
Le comportement
La perception du monde extérieur
Atteinte cérébrale dans la
maladie de Huntington
La dilatation des
ventricules
cérébraux témoigne
de l’atrophie
des tissus cérébraux
Les variations du nombre de CAG sont
essentiellement observées dans le gène hérité du père.
Il existe une dizaine d’autres maladies
dégénératives du système nerveux central (en particulier
pathologie spino-cérébelleuse) dont la mutation est
l’amplification de codons glutamine
2-Syndrome de l’X fragile (FRAXA)
La mutation responsable du syndrome de l’X fragile
est une amplification pathologique d’une séquence CGG
située dans la région 5’ non traduite de l’exon1 du gène
FMR situé en Xq27.3.
Les allèles normaux sont habituellement formés de 5
à 50 triplets.
Les répétitions de 60 à 230 triplets sont appelés
prémutés car susceptibles d’être amplifiés lors du passage
à la génération suivante.
Les allèles mutés contiennent plus de 230 triplets (jusqu’à plus de 2000 triplets).
La région entourant l’exon1 des allèles mutés sont méthylés alors que les allèles
normaux
et prémutés ne le sont pas. Cette méthylation empêche l’expression du gène FMR.
Le Diagnostic clinique
• retard mental
repose sur la présence d'un :
• faciès particulier
– allongé
– mandibule
proéminente
– grandes oreilles
• macrorchidie
Voici deux garçons présentant un syndrome
de l'X fragile.
Notez particulièrement
- le visage allongé
- les oreilles proéminentes
• Professeur Masmoudi Saber TUNISIE.
• Sujet: Etude génétique des retards mentaux
héréditaires et analyse moléculaire du
syndrome de l’X fragile
Pr. Mohamed Hamlaoui: 2 millions d’enfants
atteints de maladies rares et orphelines en
Algérie
Chez les garçons atteints, le nombre de triplets CGG
est habituellement compris entre 230 et plus de 1000 : cette
mutation " complète " s’accompagne habituellement d’une
méthylation des cytosines des CGG qui empêche la
transcription du gène et occasionne la maladie.
Dans tous les cas, une " prémutation " s’est créée
progressivement dans la famille, par un accroissement de
quelques exemplaires par génération du nombre de CGG
du motif : cette prémutation est ainsi transmise par des
hommes ou des femmes asymptomatiques.
Lorsque le nombre de CGG d’un des gènes FMR1
d’une femme " prémutée "(hétérozygote) est compris entre
60 et 90, et que cette femme transmet à un enfant une
copie de ce gène,
-ce peut être soit sous une forme prémutée
(éventuellement accrue de quelques CGG),
- soit sous la forme d’une mutation complète ; la
probabilité de cette deuxième éventualité s’accroit de 5 %
quand la mère possède 60 CGG à 100% quand elle possède
90 CGG.
MALADIES RARES : QUESTIONS À KHADIJA MOUSSAYER, GÉRIATRE ET PRÉSIDENTE DE
L’ASSOCIATION MAROCAINE DES MALADIES RARES
«des maladies rares au Maroc ?
Au Maroc comme ailleurs, elles sont extrêmement diverses neuromusculaires, métaboliques,
infectieuses, immunes, cancéreuses …
Trois maladies sur quatre se déclenchent dans l’enfance. Elles empêchent ainsi de voir
(rétinites), respirer (mucoviscidose), résister aux infections (déficits immunitaires),
coaguler normalement le sang (hémophilie), grandir et développer une puberté normale
(syndrome de Turner : absence ou anomalie chez une fille d’un des 2 chromosomes sexuels
féminin X)…
D’autres provoquent un vieillissement accéléré (progéria, ) ; des fractures à répétition
(maladie des os de verre) ; une transformation des muscles en os (maladie de l’homme de
pierre,) ; une anémie par anomalie de globules rouges (bêta-thalassémie) ; une sclérose
cérébrale et une paralysie progressive de toutes les fonctions (leucodystrophie) … ou encore
des mouvements incontrôlables et un déficit intellectuel allant jusqu’à la démence (maladie
de Huntington).
Combien y a-t-il de personnes atteintes ?
Les maladies rares au Maroc: elles toucheraient au moins 1,5 million de personnes mais il
est possible que ce nombre soit encore plus élevé à cause des mariages consanguins (entre
cousins) encore fréquents qui aggravent la possibilité de transmettre aux enfants ces
pathologies qui à 80% sont d’origine génétiques.