République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

THESE DE DOCTORAT
Présentée par :

Mabrouk HAMADACHE

à l’Université de Médéa
pour l’obtention du titre de Docteur en Sciences

Membres du jury :

Mr Mustapha OUMOUNA Professeur (Université de Médéa) Président

Mr Mohamed AMARI Professeur (USTHB - Alger) Examinateur
Mme Nadia A. LAOUFI Maitre de Conférences A (USTHB - Alger) Examinatrice
Mr Salah HANINI Professeur (Université de Médéa) Directeur de thèse
Mr Cherif SI MOUSSA Maître de Conférences B (U. de Médéa) Invité
 Remerciements

REMERCIEMENTS

Je voudrais, en premier lieu, exprimer mes sincères et ineffables

remerciements à Mr le Professeur Salah HANINI qui a assuré l’encadrement de
cette thèse et qui a bien voulu m'accueillir au sein de son équipe. Tout au long de
cette thèse, il n’a cessé de suivre et de s’intéresser à son avancement. Qu’il
trouve ici l’expression de ma reconnaissance et de ma profonde gratitude.

Le Docteur Cherif SI MOUSSA s’est occupé du co-encadrement de ce

travail. Son aide précieuse dans la compréhension des éléments de base des
réseaux de neurones m’a été bénéfique. Je lui réitère à cette occasion mes
sincères remerciements.

Ce serait de l’ingratitude si j’ose oublier l’aide précieuse et désintéressée

du Docteur Latifa KHAOUANE. A chacune de mes multiples interrogations, son
aide et ses conseils étaient spontanés. Pour toute cette disponibilité, je ne peux
que la remercier du fond du cœur.

Je dérogerai à la règle coutumière qui stipule qu’on ne doit pas remercier

son frère pour services rendus. Aussi, je tiens à remercier chaleureusement mon
frère le Docteur Othmane BENKORTBI pour toute son aide multiforme tout au
long de la réalisation de ce projet. A aucun moment, il n’a cessé de suivre et de
participer passionnément à la progression de cette thèse.

Je tiens à remercier Mrs le Professeur [Link], le Professeur

[Link] et le Docteur N.A. LAOUFI pour l’immense honneur qu’ils me font pour
avoir accepté de participer au jury de cette thèse.

Je remercie également le Professeur Abdeltif AMRANE de l’ENSC de

Rennes pour m’avoir accueilli au sein de son équipe durant les stages de courte
durée. Il n’a cessé de s’intéresser à mon projet malgré le fait que le thème du
travail ne coïncidait pas avec son profil. Je ne saurais oublier son aide spontanée
dans les relectures de la publication à chaque fois que c’était nécessaire.
 Remerciements

Mes remerciements les plus particuliers, je les adresse à Monsieur

CHEBAIKI Saadane, recteur de l’université de Médéa de 2005 à 2012 pour
m’avoir "obligé" à m’inscrire en doctorat alors que je faisais partie du staff
administratif de la faculté des Sciences et Technologie. Qu’il sache que je lui
serais toujours reconnaissant surtout que cette inscription a vu le jour après
trois décennies depuis l’obtention du diplôme de Magister.

Je ne saurais terminer cette page sans remercier l’équipe administrative

de la faculté des sciences et de la technologie en l’occurrence Mrs Allel AZIZI,
Smail BOUHRAOUA, Billal DOUAKH, Slimane NEGUEB, Mokhtar FEZZANI,
Mohamed BOUROUILA, Melles Dalila KADI et Karima HADJERI pour toute leur
aide.

Mabrouk HAMADACHE
 ‫ملخص‬

‫الملخص‬

‫نمذجة من أجل تنبؤ أو ربط النشبط المتعلق ببلسمية عن طزيق البنية الجزيئية‬

‫يٕضٕع ْزا انبحث يفٍذ بشكم خبص نذساست انؼاللبث بٍٍ بٍُت اندضٌئبث (يثم يبٍذاث اَفبث)‬
‫ٔسًٍخٓب ػهى اإلَسبٌ ٔانبٍئت‪.‬‬
‫فً انٕالغ‪ ،‬انخُبؤ انًسبك بسًٍت يبدة دٌٔ انهدٕء إنى انخدبسة انشبلت ػهى انحٍٕاَبث ْٕ فً حذ راحّ‬
‫ححذٌب‪ًَ .‬برج (العالقة الكمية البنية – النشبط‪ )QSAR :‬انخً حشبط انبٍُت ٔانسًٍت حى اثببحٓب فً أٌبيُب ْزِ‬
‫ًْٔ أدٔاث ْبيت نهخُبؤ بسًٍت يبدة ٔضؼج حذٌثب فً انسٕق‪.‬‬
‫انٓذف انًؼٍٍ نٓزا انؼًم ْٕ حطٌٕش ًَبرج ‪ QSAR‬نهخُبؤ ببنسًٍت انفًٍت انحبدة نًبٍذاث اندشراٌ ْٔزا‬
‫ببسخخذاو انشبكبث انؼصبٍَٕت االصطُبػٍت‪ .‬نٓزِ انغبٌت حى حطٌٕش أسبؼت ًَبرج ػهى انخٕانً‪ :‬يبٍذاث األػشبة‬
‫ٔيبٍذاث انحششاث ٔيبٍذاث انفطشٌبث ٔيبٍذاث اَفبث بشكم ػبو‪ .‬يخخهف ػُبصش ححهٍم انُخبئح انمٍبسٍت‬
‫نٓزِ انًُبرج أثبخج يٕثٕلٍت خٍذة ٔلٕة حُبؤ يًخبصة‪ .‬ػًٕيب‪ ،‬حى انخُبؤ ألكثش يٍ ‪ ٪09‬يٍ انسًٍبث انًدشبت‬
‫بشكم صحٍح‪ٔ .‬يغ رنك‪ ،‬فئٌ انًُبرج األسبؼت انًمذيت‪ ،‬انخً حى انحصٕل ػهٍٓب نًبٍذاث اَفبث ًْ األكثش دلت‪.‬‬
‫يمبسَت يغ انًُبرج انمهٍهت انخً َششث فً انًمبالث انؼهًٍت فئٌ انًُٕرج انزي حى حطٌٕشِ خالل ْزا‬
‫انؼًم ْٕ األحسٍ خبصت ٔأَّ ٌهبً انخٕصٍبث انصبسيت نًُظًت انخؼبٌٔ االلخصبدي ٔانخًٍُت (‪)OECD‬‬
‫نهًصبدلت ػهى ًَبرج ‪.QSAR‬‬

‫كلمبت المفبتيح ‪:‬انًبٍذاث اَفبث‪ ،‬انخُبؤ‪( ،‬انؼاللت انكًٍت انبٍُت – انُشبط‪ ،)QSAR :‬انسًٍت انحبدة‪،‬‬
‫انشبكبث انؼصبٍَٕت‪ :MLR) ،‬االَحذاس انخطً انًخؼذد)‪.‬‬
 Résumé

Résumé

Modélisation en vue de la prédiction ou de la corrélation de l’activité

toxicologique à partir de la structure moléculaire.

Le thème de ce travail de recherche est particulièrement utile pour l'étude de relations

entre la structure des molécules (par exemple les pesticides) et leur nocivité sur l'homme et sur
l'environnement. En effet, prédire à l’avance la toxicité d’une substance sans recourir aux
fastidieuses expérimentations animales est en soi un challenge. Les modèles QSAR mettant en
relation la structure et la toxicité se sont avérés, de nos jours, des outils importants pour prédire
la toxicité d’une substance nouvellement mise sur le marché.

L’objectif assigné à ce travail est d’élaborer des modèles QSAR pour la prédiction de la
toxicité orale aigüe des pesticides sur les rats et ce par utilisation des réseaux de neurones
artificiels. A cet effet, quatre modèles ont été élaborés respectivement pour les herbicides, les
insecticides, les fongicides et les pesticides en général. Les différents éléments d’analyse de la
performance de ces modèles font ressortir leur bonne fiabilité et leur excellent pouvoir de
prédiction. Dans l’ensemble, plus de 90% des toxicités ont été correctement prédites.
Néanmoins, des quatre modèles élaborés, celui obtenu avec les pesticides est le plus performant.

Par comparaison avec les rares modèles parus dans la littérature scientifiques, celui
élaboré lors de ce travail est plus performant d’autant plus qu’il satisfait aux recommandations
rigoureuses de l’organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) en
matière de validation des modèles QSAR.

Mots clés : Pesticides, QSAR, Prédiction, Toxicité aigüe, Réseaux de neurones, MLR.
 Summary

Summary

Modeling for the prediction and correlation of toxicological activity from the
molecular structure.

The topic of this research is particularly useful for the study of relationships between the
structure of molecules (eg, pesticides) and their toxicity to humans and the environment. Indeed,
to predict in advance the toxicity of a substance without resorting (turning) to the boring animal
experiments is in itself a challenge. A QSAR model relating the structure and toxicity is proved,
nowadays, important tools for predicting the toxicity of a new marketing substance.

The objective set for this work is to develop QSAR models for the prediction of acute
oral toxicity of pesticides in rats by using artificial neural networks. For that purpose , four
models were respectively developed for herbicides, insecticides, fungicides and pesticides in
general. The various analysis of the performance of these models factors highlight their good
reliability and excellent predictive power. Overall, more than 90% of toxicities were correctly
predicted. Nevertheless, the four models developed, that obtained with pesticides is the most
efficient.

Compared with the few models appeared in the scientific literature, that developed during
this work is more successful especially since it satisfies the rigorous recommendations of the
Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) regarding validation of the
QSAR models.

Keywords: Pesticide, QSAR, Prediction, Acute toxicity, Neural network, MLR.

 Table des matières

TABLE DES MATIERES

RESUME
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
ACRONYMES

INTRODUCTION GENERALE 1

Chapitre 1
REVUE CRITIQUE DE LA LITTERATURE SUR L’ACTIVITE TOXICOLOGIQUE

Introduction ……………………………………………………………………………………….................................... 8
1.1 Pesticides et pollution de l’environnement ..................................................................................... 9
1.1.1 Contamination de l’air .………………………………………………………………….……… 9
1.1.2 Contamination de l’alimentation ……………………………………………………..…….. 11
1.1.3 Contamination des milieux aquatiques ……………………………………..…………… 13
1.1.4 Contamination des sols ……………………………………………………………………………. 14
1.1.5 Contamination des travailleurs agricoles et non agricoles ……...………………. 15
1.2 Impact sanitaires avérés ou suspectes des pesticides ………………………………..….…... 16
1.2.1 Pesticides et troubles de la reproduction …………………………………...…………….. 17
1.2.2 Malformations ………………………………………………………………………………………….………………….… 18
1.2.3 Affection du système immunitaire ……………………………………………………..…… 18
1.2.4 Effet sur les organismes aquatiques ………………………………………...……………... 19
1.2.5 Pesticides et cancer ………………………………………………………………………………….. 19
1.2.6 Pesticides et diabète …………………………………………………………………...………….… 20
1.2.7 Pesticides et pathologies neurologiques ……………………………………...…………... 20
1.2.8 Autisme ………………………………………………………………………………...…………………. 21
1.2.9 Affections respiratoires et pesticides ……………………………………...……………….. 21
1.3 Toxicité et modèles de prediction QSAR ………………………………………………………... 22
1.4 Modèles QSAR et prédiction de la toxicité aigüe des pesticides chez les rats …. 24
Conclusion ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….………….. 27
Table des matières

Chapitre 2
RELATIONS QUANTITATIVES STRUCTURE – ACTIVITE

2.1 Utilités et applications des méthodes QSAR ……………………………………………………. 31

 Table des matières

2.2 Outils de QSAR ……………………………………………………..…………………………………………. 32

2.2.1 Données biologiques ……………………………………………………..………………………... 32
2.2.2 Les descripteurs moléculaires ……………………………………………………..…………... 32
[Link] Les descripteurs 1D ……………………………………………………..……………. 33
[Link] Les descripteurs 2D ……………………………………………………..…………….. 33
[Link] Les descripteurs 3D ……………………………………………………..……………. 33
2.3 Formulation mathématique des QSAR ……………………………………………………..… 34
2.4 Methodes d’apprentissage statistiques ……………………………………………………..……… 35
2.5 La regression linéaire multiple (RLM) ……………………………………………………..……… 35
2.6 Les réseaux de neurones artificiels ……………………………………………………..……………. 36
2.6.1 Le neurone formel ……………………………………………………..…………………………. 37
2.6.2 Architecture d’un réseau de neurones …………………………………………………… 38
2.6.3 Perceptron multicouche ……………………………………………………..…………………… 39
2.6.4 Expression algébrique de la régression neuronale ……………………………… 40
2.6.5 Optimisation de la structure du réseau …………………………………………………… 41
2.6.6 Mise en œuvre de la régression neuronale …………………………………………… 42
2.6.7 Construction de la base de données et choix des échantillons ……………… 42
2.6.8 Conception du modèle non linéaire ………………………………………………………. 43
2.6.9 Apprentissage ……………………………………………………..………………………………….. 44
2.6.10 Algorithme de rétro-propagation ……………………………………………………..…… 45
2.6.11 Apprentissage et sur-apprentissage ………………………………………………………. 46
2. 6. 12 Validation du modèle ……………………………………………………..……………………… 46
2.6.13 Détermination des performances du modèle ………………………………………… 47

Chapitre 3
LES PESTICIDES

3.1 Historique ……………………………………………………..…………………………………………………… 49

3.2 Classification des pesticides ……………………………………………………..………………………. 50
3.2.1 Classement par cible ……………………………………………………..………………………... 50
3.2.2 Classement par groupe chimique ……………………………………………………..…….. 51
3.2.3 Classement par mode d’action ……………………………………………………..………… 51
3.3 Résistance aux pesticides ……………………………………………………..…………………………. 51
3.4 Toxicologie des pesticides ……………………………………………………..………………………… 52
3.4.1 Toxicité aigüe ……………………………………………………..………………………………….. 53
Table des matières

3.4.2 Toxicité chronique ……………………………………………………..…………………………… 53

3.4.3 Evaluation expérimentale de la toxicité aigüe des pesticides ………………… 53
3.5 Utilisation des pesticides en Algérie ……………………………………………………..…………... 54
3.5.1 Usage et importation de pesticides ……………………………………………………..…… 54
3.5.2 Contamination par les pesticides ……………………………………………………..…… 55
 Table des matières

Chapitre 4
MODELISATION DE LA PREDICTION DE L’ACTIVITE TOXICOLOGIQUE DES
PESTICIDES

4.1 Matériel et méthodes ……………………………………………………..………………………………… 58

4.1.1 Collecte des données de la toxicité orale aigüe ………………………………………. 58
4.1.2 Obtention des descripteurs ……………………………………………………..……………… 60
4.1.3 Prétraitement de la base de données ………………………………………..………………. 60
4.1.4 Base de données finale ………………………………………..…………………………………... 62
4.1.5 Développement des modèles QSAR ………………………………………………………… 62
[Link] La régression linéaire multiple …………………………………………………… 63
[Link] Les réseaux de neurones artificiels……………………………………………... 63
4.1.6 Estimation de la performance d’un modèle …………………………………………….. 63
[Link] Validation croisée ………………………………………………………………………. 64
[Link] Paramètres statistiques ……………………………………………………………….. 64
[Link] Domaine d’applicabilité ……………………………………………………………... 65
[Link] Utilisation de l’expression mathématique du modèle ……………….. 66
4.1.7 Analyse de la contribution des descripteurs …………………………………………….. 67
4.1.8 Outils informatiques utilises …………………………………………………………………….. 68
4.2 Prediction de la toxicité des herbicides ……………………………………………………………... 69
4.2.1 Résultats et discussion ……………………………………………………..…………………….. 69
[Link] Sélection des descripteurs ………………………………………………………….. 69
[Link] Développement des modèles QSAR ………………………………………… 72
a) Modèle RLM ……………………………………………………..………………… 72
b) Modèle RNA ……………………………………………………..………………… 77
[Link] Contribution des descripteurs …………………………………………………….. 79
2.4.4 Comparaison entre les modèles RLM et RNA …………………………………………. 80
4.2.3 Domaine d’applicabilité du modèle ………………………………………………………… 81
4.2.4 Expression mathématique du modèle PMC-RNA obtenu ………………………. 82
4.2.5 Prediction de la toxicité à partir de l’expression mathématique ……………. 83
4.2.6 Conclusion ……………………………………………………..……………………………………… 86
4.3 Prediction de la toxicité des insecticides……………………………………………………..……… 87
4.3.1 Résultats et discussion ……………………………………………………………………………. 87
4.3..1.1 Prétraitement de la base de données …………………………………………. 87
Table des matières

[Link] Normalisation et mise en forme des données …………………………….. 89

[Link] Réseau optimal ………………………………………………………………………… 90
[Link] Domaine d’applicabilité …………………………………………………………… 93
[Link] Analyse de la contribution des descripteurs ……………………………… 94
 Table des matières

4.3.2 Conclusion ……………………………………………………………………………………………. 95

4.4 Prediction de la toxicité aigüe des fongicides …………………………………………………… 96
4.4.1 Résultats et discussion ……………………………………………………..……………………… 96
[Link] Sélection des descripteurs pertinents ………………………………………….. 96
[Link] Fongicides utilisés ………………………………………….............................................. 96
[Link] Normalisation et mise en forme des données ……………………………… 99
[Link] Elaboration du modèle neuronal …………………………………………………. 100
[Link] Domaine d’applicabilité du modèle ……………………………………………. 105
[Link] Analyse de la contribution des descripteurs ……………………………….. 106
4.4.2 Conclusion ………………………………………………........................................................................ 108
4.5 Modélisation neuronale de la toxicité des pesticides……………………………………….. 109
4.5.1 Résultats et discussion ……………………………………….. 109
[Link] Collecte des données et prétraitement ……………………………………….. 109
[Link] Obtention et selection des descripteurs……………………………………….. 109
[Link] Méthodologie d’élaboration du modèle neuronal optimal …………… 110
a- Sélection de la répartition de la base de données …………………………… 111
b-Sélection du nombre de couches cachées……………………………………….. 112
c- Sélection de la fonction d’activation…………………………………………….. 112
d- Sélection du nombre de neurones dans la couche cachée ……………… 114
e- Sélection de l’algorithme d’apprentissage optimum ……………………… 114
[Link] Structures du réseau neuronal optimum obtenu………………………… 115
4.5.2 Application du réseau de neurone optimal…………………………………………… 116
4.5.3 Domaine d’applicabilité du modèle………………………………………………………… 119
4.5.4 Expression mathématique du modèle PMC-RNA obtenu…………………….. 120
4.5.5 Prédiction de la toxicité à partir de l’expression mathématique ……………. 120
4.5.6 Analyse de la contribution des descripteurs …………………………………………. 123
4.5.7 Conclusion …………………………………………................................................................................. 125
4.6 Comparaison entre modèles…………………………………………............................................... 126
4.6.1 Modèles établis dans ce travail …………………………………………................................... 126
4.6.2 Comparaison avec les modèles de la littérature ……………………………………. 127

CONCLUSION GENERALE ET PERSPECTIVES ………………………………………………….. 128

BIBLIOGRAPHIE
Table des matières

ANNEXES
 Liste des Acronymes

LISTE DES ACRONYMES

BFGS algorithm Broyden–Fletcher–Goldfarb–Shanno algorithm

CAS number Chemical Abstracts Service
CCA Curvilinear Component Analysis
ECETOC European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of Chemicals
FAO Food and Agriculture Organization
IPCS International Programme of Chemical Safety
LD50 Lethal Dose 50
MLP-ANN Multilayer Perceptron Artificial Neural Network
MLR Multiple Linear Regression
PAN Pesticide Action Network
PCA Principal Component Analysis
PLS Partial Least Squares
PMC Perceptron Multi-Couches
PPDB Pesticide Properties Data Base
QSAR Quantitative Structure-Activity Relationship
QSPR Quantitative Structure-Property Relationship

REACH Réglement sur l’Enregistrement, l’Evaluation, l’Autorisation et les

restrictions des substances CHimiques.
RMSE Root Mean Square Error
RMSEP Root Mean Square Error of Prediction test
RMSET Root Mean Square Error of Training test
RNA Réseau de Neurones Artificiels
SMILES Simplified Molecular Input Line Entry Specification
SVM Support Vector Machine
VIF Variance Inflation Factor
 Liste des figures

LISTE DES FIGURES

Page

Figure IG.1 : Pourcentage d’animaux utilisés par catégorie en Europe en 2008 (a) 4
et objet des expériences (b) (COM 2010)
Figure 1.1 : Evolution du chiffre des ventes mondiales entre les années 2006 et 8
2011 (UIPP, 2012)
Figure 1.2 : Nombre de publications traitant la contamination de l’environnement 10
par les pesticides (PubMed consulté le 18/04/2014)
Figure 1.3 : Nombre de publications inhérentes aux effets des pesticides sur la 17
santé (PubMed consulté le 18/04/2014).
Figure 1.4 : Nombre de publications inhérentes aux études QSAR de la toxicité 23
des substances Chimiques (PubMed consulté le 18/04/2014).
Figure 2.1 : Méthodologie du calcul de εi 36

Figure 2.2 : Réseau de neurones artificiel à n variables d’entrée et une sortie 36

Figure 2.3: Schématisation d’un neurone formel 38

Figure 2.4 : Exemple d’architecture d’un PMC à n variables d’entrée, sept 40

neurones cachés répartis en deux couches, et deux sorties.
Figure 2.5 : Algorithme de rétropropagation du gradient d’erreur 45

Figure 2.6 : Généralisation optimale 46

Figure 2.7 : Schéma d’élaboration d’un modèle neuronal 47

Figure 3.1 : Evolution des importations de pesticides pour les trois pays du 55
Maghreb.
Figure 3.2 : Evolution des importations de fongicides, d’herbicides et 56
d’insecticides en Algérie
Figure 4.1 : Capture d’écran du site intitulé PPDB 59

Figure 4.2 : Capture d’écran du site intitulé PAN 59

Liste des figures

Figure 4.3 : Schématisation générale et répartition du contenu de la base de 62

données
 Liste des figures

Page

Figure 4.4 : Capture d’écran des logiciels STATISTICA et MATLAB 68

Figure 4.6 : Représentation graphique du modèle RLM de prédiction de la toxicité 71

orale aigüe (1/DL50) chez le rat d’une série d’herbicides
Figure 4.7 : Représentation graphique du modèle PMC-RNA de prédiction de la 79
toxicité orale aigüe (1/DL50) chez le rat d’une série d’herbicides
Figure 4.8 : Importance des descripteurs dans la prédiction de la toxicité orale 80
aigüe des herbicides
Figure 4.9 : Représentation graphique des résidus en fonction de la toxicité 81
(1/DL50) expérimentale.
Figure 4.10 : Diagramme de Williams pour le modèle PMC-RNA de prédiction de 82
la toxicité (1/DL50) des herbicides.
Figure 4.11 : Représentation schématique du réseau PMC-RNA optimisé 83

Figure 4.12 : Courbe de corrélation entre les valeurs expérimentales et prédites par 86
le modèle mathématique
Figure 4.13: Nombre de Descripteurs initiaux (a) et nombre de descripteurs 88
pertinents obtenus après exécution des 5 étapes (b).
Figure 4.14 : Mise en forme des données 89

Figure 4.15 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de DL50 en fonction des 90
valeurs expérimentales pour l’ensemble d’apprentissage.
Figure 4.16 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de DL50 en fonction des 91
valeurs expérimentales pour l’ensemble de validation.
Figure 4.17 : Diagramme de Williams pour le modèle de prédiction de la toxicité 94
des insecticides
Figure 4.18 : contribution relative des descripteurs dans la prédiction de la toxicité 95
orale aigüe des insecticides.
Figure 4.19 : Répartition de la base de données des fongicides 99

Figure 4.20 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de DL50 (des fongicides) en 101
fonction des valeurs expérimentales pour l’ensemble d’apprentissage
Figure 4.21 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de DL50 (des fongicides) 101
en fonction des valeurs expérimentales pour l’ensemble de validation
Figure 4.22 : Résidus des valeurs de DL50 obtenus pour les fongicides en fonction 105
de la DL50 expérimentale
Figure 4.23 : Diagramme de Williams pour le modèle de prédiction de la toxicité 106
des fongicides
107
Liste des figures

Figure 4.24 : Contribution (en %) à la toxicité orale aigüe des fongicides par type
de descripteurs.
 Liste des figures

Page

Figure 4.25 : Contribution (en %) à la toxicité orale aigüe des fongicides par 107
catégorie de descripteurs.
Figure 4.26 : Effet de la répartition de la base de données sur l’erreur quadratique 112
moyenne
Figure 4.27 : Erreur quadratique moyenne pour différentes combinaisons des 113
fonctions d’activation pour la couche cachée et la couche de sortie
Figure 4.28 : Effet du nombre de neurones de la couche cachée sur l’erreur 114
quadratique moyenne (EQM)
Figure 4.29 : Erreur quadratique moyenne obtenue par utilisation de 4 types 115
d’algorithme d’apprentissage.
Figure 4.30 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de 1/DL50 (des pesticides) 116
en fonction des valeurs expérimentales pour l’ensemble
d’apprentissage
Figure 4.31 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de 1/DL50 (des pesticides) 117
en fonction des valeurs expérimentales pour l’ensemble de validation
Figure 4.32 : Architecture finale du réseau optimal pour la prédiction de la toxicité 117
orale aigüe des pesticides
Figure 4.33 : Résidus des valeurs de 1/DL50 obtenus pour les pesticides en fonction 118
de 1/DL50 expérimentale
Figure 4.34 : Diagramme de Williams pour le modèle de prédiction de la toxicité 119
des pesticides
Figure 4.35 : Courbe de corrélation entre les valeurs expérimentales et celles 123
prédites par le modèle mathématique.
Figure 4.36 : Contribution relative des descripteurs dans la prédiction de la toxicité 124
orale aigüe des pesticides

Liste des figures

 Liste des tableaux

LISTE DES TABLEAUX

Page

Tableau IG.1 : Informations toxicologiques et écotoxicologiques requises par la 3

réglementation REACH [selon le règlement CE N°1907/2006 UE,
2006] (Barjhoux, 2011).
Tableau 1.1 : Vue d’ensemble des travaux antérieurs sur les modèles QSAR de 25
prédiction de la toxicité orale aigüe pour le rat (Sazonovas et al., 2010).
Tableau 3.1: Mode d’action de certains pesticides 52

Tableau 4.1 : Nombre de descripteurs calculés 61

Tableau 4.2 : Etapes de sélection des descripteurs pertinents. 70

Tableau 4.3: Matrice des coefficients de corrélation des descripteurs sélectionnés. 72

Tableau 4.4 : Valeurs du VIF, t-test et catégories des descripteurs sélectionnés. 73

Tableau 4.5 : Valeurs des toxicités aigües expérimentales, prédites par RLM et par 75
RNA
Tableau 4.6 : Architecture du réseau de neurones optimisé 78

Tableau 4.7: Comparaison des paramètres statistiques des deux modèles RLM et 80
PMC-RNA
Tableau 4.8: Poids et biais du réseau de neurone optimal 84

Tableau 4.9: Valeurs de 1/DL50 des herbicides prédites à partir du modèle 85

mathématique
Tableau 4.10 : Descripteurs sélectionnés lors de l’étude des insecticides 87

Tableau 4.11 : Structure du réseau de neurones optimal obtenu dans la modélisation 90

de la toxicité aigüe.
Tableau 4.12 : Valeurs des paramètres statistiques pour les ensembles d’apprentissage 91
et de validation
Tableau 4.13 : Valeurs de DL50 expérimentales et prédites par PMC-RNA des 92
insecticides
Liste des tableaux

Tableau 4.14 : Descripteurs sélectionnés pour la prédiction des fongicides 96

Tableau 4.15 : fongicides utilisés ainsi que leur écriture SMILES 97

 Liste des tableaux

Page

Tableau 4.16a : Structure du RNA optimisé pour la toxicité aigüe des 100
fongicides
Tableau 4.16b : Valeurs de la toxicité (expérimentale et prédite) aigüe, des résidus 102
normalisés et des points leviers des fongicides.

Tableau 4.17 : Valeurs des paramètres statistiques pour les ensembles d’apprentissage 104
et de validation des fongicides.
Tableau 4.18 : Etapes de la sélection des descripteurs pertinents 110

Tableau 4.19 : Différents types de répartition de la base de données 111

Tableau 4.20 : Optimisation du nombre de couches cachées 112

Tableau 4.21 : Valeurs de l’EQM pour différentes combinaisons de fonctions 113

d’activation
Tableau 4.22 : Algorithmes d’apprentissages utilisés. 115

Tableau 4.23 : Structure du RNA optimisé pour la toxicité aigüe des 116
fongicides.
Tableau 4.24 : Valeurs des paramètres statistiques pour les ensembles d’apprentissage 118
et de validation
Tableau 4.25: Valeurs de 1/DL50 des pesticides prédites à partir du modèle 120
mathématique
Tableau 4.26 : Comparaison entre les 4 modèles de notre travail 126

Tableau 4.27 : Comparaison entre notre modèle et ceux parus dans la littérature 127

Liste des tableaux

 Introduction générale

INTRODUCTION GENERALE

Le terme pesticide désigne l’ensemble des produits chimiques, naturels ou de

synthèse, ayant pour but de repousser ou d’éliminer les organismes jugés indésirables, qu'il
s'agisse de plantes, d'animaux, de champignons ou de bactéries et ce durant la production, le
stockage ou la commercialisation de produits agricoles, de denrées alimentaires, ou de bois.
Ils servent également à combattre les différents vecteurs de maladies humaines ou animales et
sont utilisés comme produits d’[Link], la majorité des pesticides est d’origine
synthétique, c’est-à-dire obtenus par des procédés de synthèse organique.

L'utilisation généralisée des pesticides en agriculture a été créditée de l'augmentation

spectaculaire des rendements des cultures en réduisant les menaces naturelles et est devenue
une partie intégrante des pratiques agricoles. L’utilisation sanitaire des pesticides a été, elle
aussi, couronnée de succès à la suite de l’éradication de certaines maladies. Par ailleurs, les
pesticides ayant des propriétés antiseptiques et désinfectantes ont eu leur part d’utilisation en
médecine. La gamme des pesticides disponibles s’est alors rapidement diversifiée et leur
usage a connu un très fort développement au cours des décennies suivantes. Petit à petit, du
fait de leur facilité d’emploi et de leur efficacité, ils se sont imposés dans les usages
domestiques (anti-moustiques par exemple), dans le traitement de la voierie publique, des
plantes ornementales des voies ferrés, des routes, des espaces verts et des jardins. Durant la
seconde moitié du vingtième siècle, l’utilisation des pesticides a doublé tous les dix ans. De
plus, la résistance acquise par certaines espèces vis-à-vis des pesticides a contraint les
utilisateurs de ces produits à augmenter la quantité à utiliser afin que l’efficacité d’action soit
optimale d’une part et à la diversification des molécules actives (recherche de nouveaux
pesticides plus actifs) d’autre part.
Cette large utilisation des pesticides a été et est une arme à double tranchant. En dépit
Introduction

du fait qu’ils ont contribué quantitativement à l’amélioration de la production agricole et du

bien-être de l’humanité, les pesticides se retrouvent disséminés dans les divers milieux
environnementaux. En effet, de nombreuses études attestent de la contamination des eaux

1
 Introduction générale

(douces, souterraines et côtières), de l’air, des sols et desaliments (d’origine animale ou

végétale) par les pesticides. La conséquence de cette pollution environnementale sur la santé
suscite bien des inquiétudes et demeure une préoccupation de l’heure. En effet, de par leur
toxicité aigüe ou chronique et leur persistance, les pesticides demeurent une menace directe
pour les agriculteurs et leurs familles, la faune et la flore, mais aussi de façon indirecte pour
tout organisme vivant.
Depuis les années 1980, un intérêt particulier a été porté sur l’étude de l’impact
environnementale des pesticides. Une multitude de travaux de recherche et d’expertise sur site
ont évoqué l’éventuelle implication des pesticides dans plusieurs pathologies, en particulier
des pathologies cancéreuses, des maladies neurologiques et des troubles de la reproduction.
Des études ont évoqué la présence de pesticides dans le lait maternel. On a rapporté aussi la
diminution des effectifs d’insectes, d’oiseaux ou d’abeilles et de mammifères et ce à la suite
de l’empoisonnement par les pesticides. La faune aquatique n’est pas en reste, puisqu’on a
enregistré une mortalité spectaculaire de poissons. Des espèces aquatiques comme les algues
ou les crustacés (Daphnies) sont aussi victimes de la contamination des eaux par les
pesticides. A la suite de ces études, réparties sur plus de trente années, certains pesticides ont
été interdits alors que l’utilisation d’autres a été réglementée.
Sur la base de la masse croissante de preuves de la recherche en laboratoire, d’études
sur la faune, et de l'exposition humaine accidentelle, il est très clair que les pesticides
actuellement utilisés constituent des menaces graves pour la santé humaine. Par ailleurs, Il est
maintenant établi que les pesticides présentent un certain nombre de risques pour les
différents compartiments de l’environnement (eau, air, sols, espèces vivantes), pour la santé
des opérateurs et des populations humaines. La littérature consacrée à l’évaluation de l’impact
environnemental des pesticides fait ressortir un certain nombre de paramètres qui y sont à
l’origine. Nous pouvons les résumer comme suit :
 La toxicité du pesticide pour chacune des espèces.
 La quantité de pesticide appliquée et son mode d’application
 La vitesse de dégradation du pesticide dans les eaux de surface et les eaux
souterraines, dans l’air et dans le sol.
Le marché industriel des pesticides étant en constante évolution, l'Union Européenne a mis
en place une nouvelle réglementation (en 2006) concernant la production de composés
Introduction

chimiques intitulée REACH. Cette réglementation oblige les industries chimiques à fournir un
cahier descriptif sur les composés chimiques qu'elles importent ou produisent. Parmi les
informations demandées, l'influence de la molécule sur l'être humain (toxicologique) et sur

2
 Introduction générale

l'environnement (écotoxicologique) doit être particulièrement détaillée. En d’autres termes, la

toxicité de chaque pesticide produit doit être mentionnée et ce pour quantifier ses effets
environnementaux. Le Tableau IG.1 récapitule les informations toxicologiques et
écotoxicologiques à renseigner lors de la procédure d’enregistrement des substances auprès de
l’Agence Européenne des produits chimiques en fonction du volume annuel produit ou
importé.
La dose létale 50 (DL50) est la source d’information sur la toxicité de toute substance
chimique, y compris les pesticides. C’est la dose d’une substance administrée (par voie orale,
cutanée, intraveineuse ou intramusculaire) en une seule fois, qui cause la mort de 50% d’un
groupe d’animaux d’essai. On utilise le plus souvent des rats ou des souris. Cette dose létale,
outre le fait qu’elle nous permet de comparer la puissance toxique de différents pesticides, elle
nous aidera aussi à prendre diverses mesures nécessaires comme l’établissement des limites
d’exposition, l'utilisation des vêtements et d’équipement de protection appropriés,
l’élaboration des mesures d’urgence en cas d’accidents,…etc.

Tableau IG.1 : Informations toxicologiques et écotoxicologiques requises par la

réglementation REACH [selon le règlement CE N°1907/2006 UE,
2006] (Barjhoux, 2011).

Tonnage annuel (tonnes)

100 à
1 à 10 10 à 100 >1000
1000
Test de toxicité aigüe oui -- -- --
Test d’irritation cutanée et oculaire oui -- -- --
Etude de toxicité par administration répétée -- Oui -- --
Test de reprotoxicité -- oui -- --
Etude de toxicité subchronique -- -- oui --
Etude de toxicité à long terme -- -- -- oui
Etude de carcinogénicité -- -- -- oui

Notons que la détermination expérimentale de la dose létale est une opération qui se
heurte à trois inconvénients majeurs. Le premier a trait à la difficulté de réalisation des
expériences. Ce sont des manipulations qui exigent beaucoup de soin et une multitude de
conditions opératoires à satisfaire (sélection des espèces animales, conditions d’hébergement
et d’alimentation des animaux d’essai, préparation des animaux et des doses, suivi et
Introduction

observation des animaux après l’administration des doses,…etc.). Le second inconvénient est
que ces tests nécessitent beaucoup de temps, beaucoup d’animaux, donc d’importants

3
 Introduction générale

coû[Link] effet, les tests prennent au minimum 15 jours et avec la multiplication des
expériences, on doit patienter encore plus pour aboutir à des résultats fiables. Le troisième
inconvénient est un problème d’éthique. En effet, des dizaines d’associations ayant vu le jour
aux Etats Unis et en Europe, dénoncent l’horreur de l’expérimentation animale et militent
pour son abolition. A titre d’illustration, le nombre total d'animaux utilisés à des fins
expérimentales en 2008 dans les états membres de l'Union Européenne dépasse 12 millions.
Les souris et les rats sont de loin les animaux les plus utilisés. Par ailleurs, 8.7% de ces
animaux ont été utilisés pour les essais toxicologiques (figure IG.1a et IG.1b).

Introduction

Figure IG.1 : Pourcentage d’animaux utilisés par catégorie en Europe en 2008 (a)
et objet des expériences (b) (COM 2010)

4
 Introduction générale

Les associations de protection des animaux prônent l’utilisation de méthodes

substitutives. Ces méthodes permettraient d’éviter la souffrance et d’épargner la vie de
millions de chats, chiens, souris, singes, oiseaux, ovins, caprins, poissons utilisés chaque
année dans les [Link] efforts de toutes ces associations ne sont pas restés vains
puisque des méthodes alternatives plus fiables, moins coûteuses et aux résultats plus rapides
ne cessent de se dé[Link] présentent aussi l’avantage d’être éthiques et de bénéficier
de technologies à la pointe du progrès. On citera à titre d’exemple les cultures de cellules, la
biologie moléculaire et la chémoinformatique.
Cette thèse se veut justement une contribution à l’utilisation d’une de ces méthodes
alternatives. On s’est assigné comme objectif, l’élaboration d’un modèle qui nous permettra
de prédire la toxicité orale aigüe des pesticides au moyen de la ché[Link]
dernière est une discipline scientifique qui consiste à étudier et résoudre des problèmes relatifs
à la chimie en appliquant des méthodes informatiques. Nous nous intéresserons aux modèles
"in silico", appelés modèles Quantitative Structure-Activity Relationships (QSARs), mettant
en relation la structure d'une molécule avec son activité biologique ([Link]. : la toxicité). Ces
modèles quantifieront cette relation et mettront en exergue l’impact des propriétés de la
molécule sur sa toxicité. En se basant sur le modèle obtenu, on pourra faire la prédiction de la
toxicité de tout nouveau pesticide en un temps record et sans recourir à l’expérimentation
animale.
Pour atteindre l’objectif assigné à cette thèse, quatre chapitres ont été développés. La
présente introduction générale de ce mémoire a été l’occasion de situer le contexte et les
motivations de cette recherche. Il a été question de la problématique de la toxicité des
pesticides, de celle des expérimentations animales et de la solution envisagée.
Dans le premier chapitre, nous proposerons une description synthétique du contexte
bibliographique dans lequel s’inscrit ce travail de thèse, en passant en revue dans un premier
temps tous les travaux publiés quant à la contamination de notre environnement par les
pesticides. Puis dans une seconde partie,une présentation de l’abondante littérature consacrée
à l’impact de ces substances sur tous les compartiments de l’environnement sera faite.
Ensuite, on clôturera ce chapitre par une rétrospective bibliographique des divers modèles
QSAR élaborés en vue de la modélisation de la toxicité.
Le second chapitre est une présentation des modèles QSAR. On y parlera des éléments
Introduction

nécessaires à l’élaboration de ces modèles, en particulier la base de données, les descripteurs

moléculaires ainsi que la sélection des plus pertinents. Dans la seconde partie de ce chapitre,
on énoncera les principes et les notions associés aux réseaux de neurones artificiels (RNA).

5
 Introduction générale

Le sujet de cette thèse a trait aux pesticides. A cet effet, le troisième chapitre leur a été
consacré. On y parlera des avantages des pesticides, mais aussi de leurs inconvénients. On
mettra en exergue les différentes formes de toxicité de ces substances et on terminera ce
chapitre par un paragraphe consacré aux pesticides en Algérie.
Le quatrième chapitre est consacré, quant à lui, à l’élaboration de quatre modèles
QSAR : un pour les herbicides, un second pour les insecticides, un troisième pour les
fongicides et le quatrième est réservé aux pesticides de façon générale. Pour chaque modèle,
on discutera du volet matériels et méthodes, de la procédure de développement des modèles et
des outils statistiques permettant d’analyser leur performance.
Enfin, la conclusion générale aura pour objet de synthétiser l’ensemble des résultats de
ce travail et proposera des perspectives de recherche dans la continuité de cette thèse.

Introduction

6
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

Chapitre 1

REVUE CRITIQUE DE LA LITTERATURE SUR

L’ACTIVITE TOXICOLOGIQUE

Sommaire

Introduction ……………………………………………………………………………………….................................... 8
1.1 Pesticides et pollution de l’environnement ..................................................................................... 9
1.2 Impact sanitaires avérés ou suspectes des pesticides ………………………………..….…... 16
1.3 Toxicité et modèles de prediction QSAR ………………………………………………………... 22
1.4 Modèles QSAR et prédiction de la toxicité aigüe des pesticides chez les rats…. 24
Conclusion …………………………………………………………………………………………………………………………………………………….………….. 27

Ce chapitre consacré à une revue bibliographique a été scindé en quatre parties. Dans
la première partie, on passera en revue la littérature scientifique inhérente à la contamination
généralisée de l’environnement par les pesticides. Par cette démarche, il s’agit de rappeler les
limites et les dangers de ces substances pour l’environnement, les écosystèmes mais
également pour les êtres humains. Les conséquences néfastes et nocives de cette pollution,
relatées par une multitude de publications scientifiques, seront abordées dans la seconde
partie. La partie suivante, traitera quant à elle, des modèles QSAR de prédiction de la toxicité
ayant fait l’objet d’articles scientifiques. Elle mettra en exergue l’importance et l’utilité de
cette méthode. La quatrième et dernière partie de cette revue bibliographique a été consacrée à
la littérature scientifique parue dans le cas des modèles QSAR de prédiction de la toxicité
aigüe (Dose Létale 50 : DL50) des pesticides. Une conclusion clôturera ce chapitre et sera une
Chapitre 1

synthèse par laquelle on justifiera le choix du thème de cette thèse.

7
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

INTRODUCTION

Depuis très longtemps, le souci principal de l’humanité était de garantir la sécurité

alimentaire compte tenu de la croissance démographique galopante. Pour ce faire, il était
impératif de prendre toutes les mesures visant à accroître la production agricole. Cependant,
cet objectif ne pouvait être atteint sans une lutte contre tous les organismes responsables des
dégâts sur les cultures. Cette lutte a été menée moyennant l’emploi de substances appelées
pesticides ou produits phytosanitaires. De succès en succès, le champ d’application de ces
substances s’est élargi à d’autres domaines autres que l’agriculture. Des pesticides diversifiés
furent produits et ainsi la consommation de pesticides à travers le monde a augmenté de façon
spectaculaire de 1960 à 2011 (Figure 1.1).
Environ cinq millions de tonnes de pesticides sont utilisées chaque année dans le
monde. Cependant, les utilisations abusives de pesticides deviennent de plus en plus graves,
ce qui a entraîné la pollution de l’environnement dans sa totalité. Une partie importante des
pesticides appliqués est libérée dans les sols non ciblés, les plans d'eau, dans l'atmosphère et
est absorbée par presque tous les organismes vivants. Les pesticides sont également présents
dans nos aliments: près de 50% des fruits et des légumes produits par l’agriculture intensive
en contiennent. Ils finissent dans nos organismes, apportés là par l’eau, l’air et les aliments
consommés. Ces pesticides posent un véritable problème de santé publique, et pas seulement
pour les utilisateurs qui sont les plus exposés, mais aussi pour la population générale.

Figure 1.1 : Evolution du chiffre des ventes mondiales entre les années
Chapitre 1

2006 et 2011 (UIPP, 2012)

8
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

1.1 PESTICIDES ET POLLUTION DE L’ENVIRONNEMENT

En fonction des conditions d’utilisation et selon les caractéristiques du milieu, les
pesticides sont susceptibles de se retrouver dans les différents compartiments de
l’environnement ainsi que dans les denrées alimentaires. Depuis près de cinquante ans, les
pesticides ont été mis en évidence dans les eaux des rivières et des nappes phréatiques, dans
l'air et dans les eaux de pluie. On les rencontre aussi dans les fruits, les légumes, les céréales
et les produits d'origine animale (les œufs, le lait, la viande, le poisson...). Ils existent sous
leur forme initiale, mais ils peuvent aussi être dégradés, on parle alors de résidus ou de
métabolites.
Le potentiel d’un pesticide à se déplacer dépend de ses propriétés chimiques
(ionisation, solubilité dans l’eau, volatilité, persistance dans le milieu,…etc.), de sa
formulation, des propriétés du sol (taux d’humidité, pH, pourcentage de matière organique,
…etc.), du taux et de la méthode d'application, des conditions météorologiques (fréquence et
répartition des pluies) et de la profondeur de la nappe (Winter, 1992). D'autres procédés qui
influent sur le devenir du produit chimique comprennent l'absorption de la plante, l'adhérence
du sol, la lixiviation, et la vaporisation.
De nombreux travaux réalisés au niveau international mettent en évidence la pollution
de l’environnement par les pesticides. La revue de la littérature dans ce domaine a porté sur la
pollution des divers compartiments environnementaux. On a donc consulté successivement
les articles se rapportant à la pollution de l’air, des milieux aquatiques, des sols et de
l’alimentation. La base de données consultée est PubMed. A la lecture des résultats de cette
recherche, il ressort que 2182 articles scientifiques ont été publiés de 1968 au 18 avril 2014
(date de la consultation du site). Sur la figure 1.2, est reporté le nombre de publications de
2003 à 2013. Pour notre part, on a retenu les publications inhérentes à la pollution de
l’environnement un peu partout dans le monde d’une part et celles qui sont les plus récentes
d’autre part.

1.1.1 Contamination de l’air

La présence de pesticides est observée dans toutes les phases atmosphériques en

concentrations variables dans le temps (avec parfois un caractère saisonnier, en lien avec les
périodes d’application) et dans l’espace (selon la proximité des sources). Cette contamination
Chapitre 1

est chronique. La pollution atmosphérique générale par les pesticides est très répandue. Les
pesticides dans l'atmosphère sont principalement issus des émissions des usines de pesticides,

9
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

de l'évaporation des résidus de pesticides dans les sols et les cours d'eau, de la volatilisation
des pesticides pulvérisés, … etc.
Des études émanant de divers groupes de recherche (Briand, 2003; Rousseau et al.,
2004; Scheyer et al., 2005) ont réalisé des mesures de concentrations en pesticides dans
l’atmosphère. L’ensemble de ces travaux a révélé la présence de pesticides dans toutes les
phases atmosphériques, qu’elles soient gazeuse, liquide ou particulaire dans les aérosols, les
gouttelettes de brouillard ou la pluie (Bedos et al., 2002). Dans une autre étude, des
chercheurs ont pu observer dans les eaux de pluie au Danemark un certain nombre de
composés interdits dans ce pays mais autorisés dans d’autres pays européens, indiquant ainsi
une contribution significative du transport atmosphérique dans la contamination locale (Alix
et al., 2005). Une substance active (le fongicide Epoxiconazole) utilisée sur des plantes a été
retrouvée dans l’air (Coscollà et al., 2010) et ce malgré sa faible volatilisation. Il en est de
même pour l’insecticide chlorpyriphos, qui lui aussi, a été retrouvé dans l’atmosphère (Yao et
al., 2008 ; Zhou et al., 2010).

Figure 1.2 : Nombre de publications traitant la contamination de l’environnement

par les pesticides (PubMed consulté le 18/04/2014)

Une récente étude (Gunier et al., 2011) montre que les pesticides agricoles utilisés
dans un rayon de 1250 mètres autour d’habitations finissent par contaminer l’intérieur de ces
maisons. Cette étude montre que l’utilisation de pesticides agricoles, dont certains sont
soupçonnés d’être cancérigènes, a un impact sur la contamination des habitations
avoisinantes, et donc de l’air que respirent chaque jour leurs habitants. Par ailleurs, l’analyse
durant une année complète de l’air de Yangtze (Chine) a révélé la présence de concentrations
Chapitre 1

élevées de pesticides organochlorés. Les auteurs affirment que cette pollution de l’air est

10
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

susceptible d’être à l’origine de développement de cancer par inhalation et ce à la suite des

calculs du facteur de risque effectués (Zhang et al., 2013). Dans une autre étude, 6 pesticides
ont été analysés dans l'atmosphère du nord de l’Algérie par Moussaoui et al. (2012). Les
pesticides trouvés dans la phase gazeuse urbaine ont montré des niveaux élevés par rapport à
l'échantillonnage d’une une zone rurale. Le malathion et le chloropyrifos étaient présents à
des concentrations élevées.

1.1.2 Contamination de l’alimentation

Les pesticides continuent à être utilisés dans la production de denrées alimentaires

telles que fruits, légumes, et céréales. Ce sont dès lors des substances dangereuses pour les
êtres vivants et donc pour les êtres humains. La pollution des cultures est causée par la
pulvérisation des pesticides, le traitement des semences et le traitement des sols avec des
pesticides. Des résidus de pesticide sont retrouvés dans les produits végétaux comme les
grains, les légumes, les fruits, le thé et les herbes médicinales.

Dans une étude sur la contamination des cultures sur des terres contaminées par le
Chlordane, il a été remarqué un transfert de ce pesticide vers les cultures, c’est-à-dire que tous
les tubercules des différentes cultures (patate douce, navet, radis, courgette et tomate) ont été
contaminés (Cabidoche et Lesueur-Jannoyer, 2012). Nougadère et al., (2012) ont quant à eux
recherché la présence de résidus de trois cent vingt-cinq pesticides et de leurs produits de
transformation dans des échantillons alimentaires couvrant 90 % du régime alimentaire d’une
population. Les résultats ont montré que 37 % des échantillons contenaient un ou plusieurs
résidus. Soixante-treize pesticides ont été détectés et quantifiés. Les pesticides les plus
fréquemment détectés étaient les insecticides pirimiphos -méthyl et le chlorpyrifos –méthyl.
Le pesticide dimethoate et son métabolite ont été détectés dans deux échantillons de cerises à
des niveaux supérieurs à la dose journalière admise.

Une étude sur les résidus de pesticides phosphorylés dans l'alimentation totale du
Koweït a été entreprise par Talat et al., (2005). Les résultats ont indiqué que 18 % des
échantillons contenait des résidus. Le monocrotophos (0,2 mg/kg), le diazinon (0,05 mg/kg),
le quinalphos (0,022 mg/kg) le Chlorpyriphos-méthyl (0,01 à 0,33 mg/kg) et le fénitrothion
(0,16 à 0,84 mg/kg) étaient les pesticides les plus détectés. L'utilisation des pesticides dans la
production maraîchère a fait l’objet d’une étude réalisée sur 108 maraîchers dans la ville
Chapitre 1

rurale de Tori-Bossito dans le sud du Bénin (Ahouangninou et al. 2012). Deux indices de
risque ont été calculés pour chaque pesticide: un indice de risque pour l'environnement (IRE)

11
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

et un indice de risque pour la santé (IRS). Les résidus de pesticides ont été trouvés dans 42%
des échantillons de feuilles d'aubergine, de concombre, d'amarante et de solanum. Au Ghana,
une étude a été menée afin d'évaluer les résidus de pesticides organochlorés,
organophosphorés et les résidus de pesticides pyréthroïdes synthétiques dans les fruits et
légumes mis en vente dans les marchés (Bempah et al., 2012). 9,8% des 309 échantillons de
fruits et légumes présentaient des taux de résidus supérieurs à la limite admise.

Huit pesticides différents ont été détectés lors de l’analyse des résidus de pesticides
dans le blé importé par l’Afrique du Sud. Les pesticides les plus fréquemment détectés étaient
le mercaptothion, la perméthrine et le chlorpyrifos. Les auteurs soulignent que les aliments à
base de ce blé pourraient être une source de contamination aussi bien pour les humains que
pour les animaux (Dalvie et London, 2009). Par ailleurs, les pesticides diazinon, chlorpyrifos
et quinalphos ont été retrouvés dans des analyses d’une série de fruits (Sanagi et al., 2013).

D’autres produits alimentaires autres que les fruits, les légumes et les céréales ont fait
l’objet d’analyses. C’est ainsi que des résidus de pesticides organochlorés et pyréthrinoïdes
ont été retrouvés dans des échantillons de thé lors d’une analyse moyennant l’utilisation d’une
nouvelle technique chromatographique, sensible et efficace (Dan Liu et Shungeng Min,
2012). La contamination du lait et des produits laitiers a fait l’objet d’une publication
scientifique (Fischer et al., 2011). Cet article donne un aperçu général sur la nature, les
sources, l'apparition, la détection et le risque potentiel de santé humaine des principaux
contaminants chimiques de cet aliment. Des traces de pesticides (DDT, lindane, dieldrine,…
etc.) y ont été effectivement retrouvés.

Farajzadeh et al. (2014) viennent de mettre en évidence une méthode

chromatographique qui leur a permis de constater la contamination des huiles végétales par
les pesticides suivants : fenpropathrine, Sumithrin, cyhalothrine, perméthrine et deltaméthrine.
On peut aussi noter l’existence d’une étude dont les résultats ont montré que les
concentrations des pesticides organochlorés sont plus élevées dans le miel issu des pays en
développement que dans le miel produits dans les pays développés (Wang et al., 2010).

Davodi et al. (2011) ont déterminé les concentrations de pesticides dans 8 espèces de
poissons prélevés des marais Shadegan en Iran. Dans tous les échantillons, les concentrations
étaient plus élevées que les normes directrices pour la sécurité alimentaire délivrée par
l'Union européenne (UE) et la Food and Drug Administration (Etats unis). D’autres
Chapitre 1

chercheurs iraniens (Arzi et al., 2011) ont calculé les concentrations d'aldrine, de dieldrine,

12
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

d'heptachlore, d’heptachlore époxyde et de méthoxychlore dans des poissons pêchés dans la

province de Khozestan en Iran. Tous les poissons examinés ont été contaminés par les 14
pesticides organochlorés étudiés. Des concentrations élevées ont été trouvées pour certains
pesticides. Une enquête a été menée pour évaluer les résidus de pesticides dans les
échantillons de poissons de la rivière Densu au Ghana (Fianko et al., 2011). Les données
obtenues indiquent que les taux du γ -HCH, d’heptachlore, d’α - endosulfan, d’endosulfan
sulfate et de dieldrine ont dépassé la dose de référence, indiquant par là un grand potentiel
pour la toxicité systémique des consommateurs. Akan et al. (2013) ont utilisé quatre espèces
de poissons de Borno, un des états du Nigéria pour une analyse de résidus. Onze pesticides
organochlorés ont été détectés dans tous les échantillons de poissons étudiés. L'endosulfan fut
le pesticide le plus abondant dans les tissus étudiés de toutes les espèces de poissons. Cette
étude a également révélé que tous les résidus de pesticides dans les échantillons de poissons
étudiés étaient au-dessus des limites maximales admises.

1.1.3 Contamination des milieux aquatiques

Cette partie constitue un état des connaissances vis à vis des niveaux de pesticides
relevés dans les milieux aquatiques. La contamination des eaux par les pesticides est devenue
de plus en plus courante. Compte tenu des risques qu’ils représentent, la présence de
pesticides dans les cours d’eau, dans les eaux côtières et dans les eaux souterraines fait l’objet
d’un suivi régulier qui n’a cessé de se renforcer lors de la dernière décennie. La concentration
de pesticides dans les cours d'eau a été rapportée par plusieurs auteurs. Plusieurs travaux de
recherche ont montré qu’en de nombreuses régions du monde, les hydrosystèmes présentent
des contaminations significatives par des produits phytosanitaires. Les niveaux de pollution
de l'eau par les pesticides sont différents selon qu’il s’agit des eaux des terres cultivées, des
eaux de ruissellement, des eaux souterraines, des eaux de rivière, des eaux souterraines
profondes et des eaux de mer.

A titre d’exemple, les petites rivières côtières (Louros et l’Arachthos) en Grèce

présentent occasionnellement des teneurs en herbicides particulièrement importantes
(Munaron, 2004). Steen et al. (2001) ont détecté sur la rivière Scheldt, des pics de résidus de
certains pesticides dépassant de loin la norme requise. Dans des compartiments aquatiques,
des traces de chlorpyriphos ont aussi été détectés (Coupe et Blomquist, 2004). En Pologne,
des études indiquent une contamination des précipitations par des pesticides (Polkowska et
Chapitre 1

al., 2000; Grynkiewicz et al., 2001). Dans des études sur la contamination des eaux de la

13
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

région Aquitaine en France conduite par (Barjhoux, 2011), il a été remarqué que 2.6% des
contaminants sont des pesticides.

Des échantillons d'eau de surface ont été prélevés dans le Mississippi pour évaluer les
niveaux de pesticides dans deux études distinctes. Des traces de pesticides comme le
métolachlore et l’acétochlor et certains de leurs métabolites ont été rapportés par Rebich et al.
(2004). De leur côté, Target et al. (2014) ont décelé l’hexazinone dans 94 % des échantillons
prélevés, suivie par le métolachlore (76%), le tébuthiuron (48%), l'atrazine (47%) et la
Métribuzine (6 %). Des ressources hydriques italiennes sont contaminées par le
terbuthylazine, pesticide ayant remplacé l’atrazine, et son métabolite (déséthyl
terbuthylazine). Ceci a été rapporté par Bottoni et al. (2013) dans une étude sur ce pesticide
potentiellement toxique.

En Guadeloupe, les résidus de pesticides organochlorés ont été détectés dans des
concentrations très élevées dans les écosystèmes d'eau douce. Ces concentrations dépassent
largement la limite résiduelle autorisée du Chlordecone dans les poissons et les crevettes
(Coat et al, 2011). Par ailleurs, la majorité des fleuves et sources d’eau potable en Inde est
contaminée par les pesticides (Agrawal et al., 2010). Au Pakistan, un certain nombre
d'échantillons de poissons et de coquillages ont été analysés pour la détermination de la
contamination des pesticides en raison de la pollution de l’environnement marin. Pour les
auteurs, les résultats de cette étude ne semblent pas être très alarmants par comparaison aux
niveaux de traces trouvées dans les autres parties du monde (Hina et al., 2013).

Une analyse des eaux du réservoir Guanting (Chine) a révélé la présence de pas moins
de 18 types de pesticides organochlorés (Wan et al., 2009). En chine toujours, un total de 27
échantillons d'eaux souterraines peu profondes ont été collectées à partir de la région du lac
Taihu. Le DDT et l’hexachlorocyclohexanes (HCH) sont les contaminants les plus
prépondérants dans ces eaux. Dans une très récente étude portant sur la contamination des
eaux souterraines peu profondes, Chunfa et al. (2014) déduit que les valeurs calculées du
risque cancérogène des contaminants soulèvent un risque de cancer potentiellement grave
pour ceux qui consomment l’eau potable provenant de ces eaux.

1.1.4 Contamination des sols

Selon les différentes études menées un peu partout dans le monde, il a été établi que
Chapitre 1

divers types de sols, y compris les champs cultivés, les champs de légumes et les terres
forestières sont contaminées par différents pesticides. La contamination des sols à distance,

14
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

c’est-à- dire surtout par la voie aérienne ou éventuellement lors de crues, a parfois été décrite.
Les exemples les mieux documentés concernent les pesticides organochlorés (Galiulin et al.,
2002). A titre d'exemple, dans un suivi réalisé en 2002, Mast et al., (2003) ont estimé que les
apports annuels au niveau du sol atteignaient 45,8 mg/ha pour l'atrazine, 14,2 mg/ha pour le
dacthal et 54,8 mg/ha pour le carbaryl.

L’effet de cette contamination est la diminution de la fertilité des sols suite à la

destruction des microorganismes et des vers de terre. Dans une étude sur les indicateurs de la
contamination des sols par les pesticides, Carine et al. (2011) estiment que les pesticides
peuvent affecter indirectement les activités enzymatiques du sol grâce à leur action sur les
microorganismes du sol. Par ailleurs, la contamination par des pesticides organochlorés de
deux sols situés respectivement à proximité d’une ancienne et nouvelle usine de pesticides a
fait l’objet d’une étude en chine (Lifei et al., 2009). Cette étude a révélé que ces sols étaient
contaminés différemment par les substances suivantes : HCH, DDT, HCB et Chlordane.
Selon Zhao et al. (2009), différents types de sol de la région de Haihe River (Chine) sont
contaminés par les pesticides DDT et HCH. Les mêmes pesticides ont été retrouvés également
dans les sols de Pearl River Delta en chine (Ma et Ran, 2009).

La dégradation des pesticides selon la nature du sol a fait l’objet d’études. A titre
d’exemple, dans une étude portant sur la nature des sols qui subissent le plus de
contamination par le pesticide chlorpyriphos, Lian et al. (2013) concluent que la dégradation
de cette substance est plus lente pour les sols acides, les sols à forte argile et les sols à basse
température. Une étude menée par Oukali-Haouchine et al. (2013) a montré que la
Métribuzine est effectivement adsorbée par les sols limono- argileux algériens. Toutefois, les
quantités adsorbées restent faibles. D’après les auteurs, environ 3/4 de la Métribuzine
introduit ne sont pas conservés par le sol et pourraient être transférés vers les eaux
souterraines, ce qui pourrait constituer un risque important de contamination des eaux
souterraines.

1.1.5 Contamination des travailleurs agricoles et non agricoles

Ce paragraphe de la revue bibliographique met en exergue les effets des expositions,

directe et indirecte, aux pesticides et relate quelques données se rapportant à la contamination
par ces derniers. Aussi, dans une étude sur les risques d’exposition des exploitants agricoles
aux pesticides, Baldi et al. (2012) ont relevé des contaminations cutanées et respiratoires.
Chapitre 1

Selon leur étude, les phases de préparation et d’application des pesticides sont respectivement

15
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

responsables pour 30 et 50% de la contamination. Dupupet et al. (2010) ont étudié l’effet de
l’exposition des ouvriers agricoles aux fongicides (dithiocarbamates). L’objectif de cette
étude était de mesurer le taux d’éthylénethiourée (ETU), métabolite de ces fongicides, dans
les urines. Aussi, il a été observé une augmentation du taux d’ETU après application de ces
pesticides. Les formulations de ces fongicides étant en poudre, ils ont conclu à une
contamination par voie respiratoire. Une autre étude, portant sur la contamination de
personnes (jardiniers, fleuristes et vétérinaires) non exposées professionnellement aux
pesticides (Bouvier et al., 2006), a relevé une présence de pesticides sur les mains de ces
personnes plus importante que celles ayant contaminé l’air du milieu de leur travail.

Une enquête épidémiologique sur vingt-neuf parmi cinquante décès a été entreprise
dans une communauté rurale de Bignona au Sénégal (Touré et al., 2011). Une enquête
qualitative a été réalisée sur l'inventaire des différents pesticides utilisés dans les sites d'étude.
L’auteur signale que les décès se produisent en septembre – octobre, période d’une grande
utilisation de pesticides. L'hypothèse d'empoisonnement par les pesticides
(organophosphorés) soit par inhalation ou par une contamination accidentelle de la nourriture
a été émise.

1.2 IMPACT SANITAIRES AVERES OU SUSPECTES DES

PESTICIDES

Bien que les pesticides aient largement fait bénéficier l'humanité à travers la
valorisation des produits agricoles et le contrôle des maladies infectieuses, leur utilisation
intensive, à son tour, menace la santé humaine et les composantes environnementales. Le
contact à long terme avec les pesticides peut nuire à la vie humaine et peut perturber le
fonctionnement de différents organes dans le corps, y compris les systèmes nerveux,
endocrinien, immunitaire, reproducteur, rénal, cardio-vasculaire et les systèmes respiratoires.
À cet égard, il existe des preuves sur le lien entre l'exposition aux pesticides et l'incidence de
maladies chroniques humaines, comme le cancer, la maladie de Parkinson, la maladie
d’Alzheimer, le diabète, le vieillissement, les maladies cardiovasculaires et la maladie rénale
chronique (Mostafalou et Abdollahi, 2013).

Cette relation significative entre les expositions aux pesticides et certaines pathologies
chroniques a fait l’objet de plusieurs publications scientifiques. En effet, on a dénombré pas
Chapitre 1

moins de 22074 articles entre l’année 1980 et le 18 avril 2014 (Date de consultation de la base

16
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

de données). A titre d’illustration, est représenté sur la figure 1.3 ci-dessous le nombre de
publications scientifiques de l’année 2003 à 2013.

Les pesticides peuvent présenter, en plus de leurs effets intentionnels sur les parasites
ou organismes visés, des dangers très variables pour l’homme et les écosystèmes, avec un
impact immédiat ou sur le long terme. Des études ont montré que toutes les personnes,
notamment les enfants, les femmes enceintes, les agriculteurs, les ouvriers agricoles et les
personnes âgées, peuvent ressentir des effets négatifs sur la santé à cause de l'exposition aux
pesticides. L'exposition aux pesticides peut causer une intoxication aiguë, le cancer, des
dommages neurologiques, des anomalies congénitales,…etc. Beaucoup de preuves ont révélé
que de nombreux pesticides couramment utilisés peuvent supprimer la réponse normale du
système immunitaire humain, ce qui rend le corps plus vulnérable à l'invasion des virus, des
bactéries et des tumeurs (Levin, 2007).

Figure 1.3 : Nombre de publications inhérentes aux effets des pesticides

sur la santé (PubMed consulté le 18/04/2014).

1.2.1 Pesticides et troubles de la reproduction

Pour les troubles de la reproduction, des études ont suggéré la possibilité d’un lien
entre l’exposition aux pesticides et les risques de stérilité masculine, d’excès d’avortement
spontanés, de prématurés, de mort-nés et de certaines malformations fœtales (AIRPARIF,
2007). Des travaux de recherche ont mis en évidence que les fongicides conazoles (par
Chapitre 1

exemple l’Epoxiconazole) agissent comme des perturbateurs endocriniens (Kjaerstad et al.,

2010). Aussi, il a été observé chez le rat une perturbation du développement reproductif

17
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

comme l’allongement de la durée de gestation ou la mort du fœtus (Christiansen et al., 2010)

et chez la caille, une réduction du nombre de spermatides (Gröte et al., 2008).

Une vaste étendue de la littérature a détaillé les effets néfastes des expositions
environnementales, notamment aux pesticides, et ce sur les deux systèmes reproducteurs
mâles et femelles (Shojaei Saadi et Abdollahi, 2012). A la suite d’une étude sur l'évaluation
des troubles de la reproduction chez les travailleurs masculins et féminins exerçant dans des
serres, Bretveld et al. (2008) ont affirmé détenir des preuves quant à l'hypothèse que
l'exposition aux pesticides affecte la reproduction humaine conduisant ainsi à un avortement
spontané et peut être à une grossesse prolongée. La population en général peut être concernée
par ces problèmes de fertilité due à une exposition aux pesticides. Ainsi, une autre étude
(Orton et al., 2011) révèle que des pesticides auxquels la population européenne est exposée
sont en fait des anti-androgènes et menaceraient potentiellement la fertilité masculine.

Une étude menée par Andersen et al. (2008) montre que les garçons dont les mères
ont travaillé dans des serres où on a utilisé des pesticides pendant leur grossesse ont un
développement des fonctions reproductrices perturbé. L’étude a porté sur le développement
des fonctions reproductrices de 110 garçons. Les résultats de l’étude attestent de la prévalence
du cryptorchidisme (testicules non descendus), d’un volume testiculaire et d’une
concentration sérique en testostérone inférieurs chez les garçons des mères exposées aux
pesticides dans les serres que chez les garçons des mères non exposées. Pour les auteurs, ces
résultats suggèrent un effet négatif de l’usage professionnel des pesticides par les mères
pendant la grossesse sur le développement des fonctions de reproduction chez leurs garçons,
malgré les précautions d’utilisation prises.

1.2.2 Malformations

Une étude récente (Chevrier et al., 2011) renforce l’hypothèse selon laquelle
l’exposition environnementale des femmes enceintes au pesticide atrazine augmente le risque
d’effets indésirables sur le fœtus. Les scientifiques ont suivi une cohorte de femmes enceintes
de 2002 à 2006 en Bretagne. Les auteurs ont noté des risques accrus de faible poids et de
faible circonférence crânienne à la naissance pour les bébés des mamans exposées à l’atrazine
par leur environnement

1.2.3 Affection du système immunitaire

Chapitre 1

Chez les mammifères, il a été observé que les insecticides affectent le système
immunitaire (Nandi et al., 2011).

18
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

1.2.4 Effet sur les organismes aquatiques

Les organismes aquatiques se révèlent particulièrement sensibles à l’action des

pesticides. En effet, des études ont montré que le chlorpyriphos (insecticide) est toxique vis-à-
vis du zooplancton dulçaquicole (Pablo et al., 2008 ; Colville et al., 2008). Il en est de même
avec des poissons tels qu’Oreochomis niloticus (Oruç, 2010)

1.2.5 Pesticides et cancer

BALDI et ses collaborateurs, dans des travaux datant de 1998, ont fait le point sur
l'état des connaissances épidémiologiques sur les effets des pesticides sur la santé en retraçant
l'évolution des connaissances et des hypothèses qui concourent à établir un lien entre
pesticides et cancer. Selon ces auteurs, les premiers travaux sont issus du constat d'une
différence de mortalité par cancer entre les agriculteurs (personnes exposées directement aux
pesticides) et les autres catégories professionnelles et ce pour un certain nombre de
localisations tumorales. Par ailleurs, dans une étude comparative sur l’apparition de cancer
chez les populations agricoles et non agricoles, il a été constaté que des cancers bien
spécifiques (leucémies, myélomes et lymphomes) apparaissent plus fréquemment chez les
premières citées.

Les pesticides DDT, lindane, simazine et le risque de survenue du cancer de la prostate

a été évoqué lors d’une étude sur l’exposition des agriculteurs de la Colombie britannique à
ces substances (Band et al., 2011).A la suite des études sur l’impact des pesticides sur la santé
des ouvriers agricoles, Mills et Yang (2007) sont arrivés à une conclusion similaire à celle
d'autres études sur le cancer gastrique menées en Europe. Ils suggèrent que le risque élevé de
cancer de l'estomac vécu par les travailleurs agricoles peut être attribué à l’exposition en
milieu de travail. Chrisman et al. (2009) ont évalué statistiquement le degré de corrélation
entre les ventes de pesticides en 1985 et le taux de mortalité par cancer entre 1996-1998 et ce
dans 11 états du Brésil. Les résultats suggèrent une corrélation significative avec un
coefficient variant de 0.61 (cancer de l’œsophage) à 0.73 (cancer de la lèvre). En outre, ces
auteurs suggèrent que l'exposition de la population aux pesticides dans les années 1980 dans
certains États du Brésil peut être associée à l’apparition de cancers une décennie plus tard.

Provost et al. (2007) ont montré un risque accru de développer certains cancers du
cerveau pour les personnes exposées aux pesticides par leur activité professionnelle ou à la
Chapitre 1

maison. Selon cette étude, l’augmentation du risque est statistiquement significative pour de
forts niveaux d’exposition aux pesticides. Pour les agriculteurs exposés aux niveaux les plus

19
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

élevés, le risque est ainsi plus que doublé. Les femmes travaillant à la ferme sont plus
susceptibles de développer un cancer du sein que les autres, selon une étude Canadienne
(Brophy et al., 2002). Les chercheurs qui se sont penchés sur les antécédents professionnels
de 564 femmes atteintes du cancer du sein, dans la région de Windsor (centre du Canada), ont
noté que le risque était multiplié par 2,8 pour celles qui ont travaillé dans une ferme à un
moment de leur vie.

Le risque de leucémie chez l’enfant est associé à l’exposition de la mère aux pesticides
pendant la grossesse (Wigle et al., 2009). Les chercheurs ont étudié les résultats de 31 études
épidémiologiques publiées entre 1950 et 2009 étudiant le lien entre les leucémies chez
l’enfant et l’exposition des parents aux pesticides. Le résultat stipule que le risque de leucémie
était doublé chez les enfants dont les mères ont été exposées professionnellement à des
pesticides pendant la grossesse, par rapport à des enfants de femmes non exposées. Pour les
agricultrices, le risque était augmenté de 40%. De plus, le risque de leucémie est lié aussi à la
nature du pesticide.

1.2.6 Pesticides et diabète

Les utilisateurs professionnels de pesticides qui ont employé des pesticides chlorés
pendant plus de 100 jours durant leur vie ont un risque accru de diabète, d’après une étude de
chercheurs de l’Institut National pour la Santé des Etats Unis (Montgomery et al., 2008).
Selon la nature des pesticides, le risque peut être accru de 20 à 200%. Cette étude qui a été
conduite sur plus de 30 000 agriculteurs, montre que parmi les 50 pesticides différents
auxquels les chercheurs se sont intéressés, 7 produits en particulier ont retenu leur attention
(aldrine, chlordane, heptachlor, dichlorvos, trichlorfon, alachlore et cynazine).

1.2.7 Pesticides et pathologies neurologiques

Parmi les effets neurotoxiques retardés qui pourraient être liés à l'utilisation de
pesticides, BALDI et al. (2012) retiennent les troubles suivants : les polyneuropathies, les
troubles neuropsychologiques, la Maladie de Parkinson. Dans une autre étude sur les effets
retardés des pesticides sur la santé humaine, il a été conclu que l’exposition professionnelle
aux pesticides organochlorés et organophosphorés est associée à l’apparition de troubles
neuropsychologiques et neurocomportementaux (Multigner, 2005).Un certain nombre
d'études a révélé que les personnes exposées aux pesticides (insecticides et herbicides) sont
Chapitre 1

celles qui présentent un risque élevé de contraction de la maladie de Parkinson (Freire et

Koifman, 2012; Van Maele-Fabry et al., 2012 ; Van der Mark et al., 2012).

20
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

Lors des tests touchant les pesticides, certains auteurs ont trouvé un lien direct et
significatif entre l'exposition professionnelle aux pesticides organophosphorés et le
développement de la maladie d'Alzheimer au cours de leur vie (Hayden et al., 2010). De plus,
Parron et al. (2011) ont montré que les personnes vivant dans les zones à haut niveau
d'utilisation des pesticides ont un risque élevé de contracter la maladie d'Alzheimer.
L’exposition à des pesticides semble également liée à un risque plus grand de développer les
maladies de Parkinson et d’Alzheimer. Ainsi une étude montre que, chez des agriculteurs
hommes, le risque de développer la maladie de parkinson était multiplié par 5.6 et celui de
développer la maladie d’Alzheimer multiplié par 2.4 par rapport à des groupes non exposés
(Baldi et al., 2003). Une autre étude plus récente (Costello et al., 2009) montre que
l’exposition aux pesticides Maneb et/ou paraquat augmente en moyenne de 75% le risque de
développer la maladie de Parkinson chez les personnes exposées. Le risque est maximum
chez les jeunes sujets exposés chez qui le risque est multiplié par 2.27 suite à l’exposition à un
de ces deux pesticides ou multiplié par 4.17 en cas d’exposition aux deux pesticides.

1.2.8 Autisme

Des scientifiques américains (Roberts et al., 2007) ont cherché à évaluer le risque de
développer des pathologies comme l’autisme pour les enfants à naître de femmes enceintes
exposées à des pesticides utilisés dans des zones agricoles proches (moins de 500 m) et ce
pendant les premières semaines de grossesse. Les résultats furent éloquents. En effet, pour les
femmes les plus exposées par leur environnement à des pesticides organochlorés comme le
dicofol et l’endosulfan pendant le début de leur grossesse, les scientifiques ont mis en
évidence un risque de donner naissance à des enfants autistes 6 fois plus important que pour
les femmes ne vivant pas près des zones agricoles. Par ailleurs, le risque augmente en fonction
des quantités de pesticides utilisées et de la proximité de la zone d’habitation des zones
d’utilisation des pesticides.

1.2.9 Affections respiratoires et pesticides

Une analyse (Hoppin et al., 2007) a mis en évidence un excès de risque pour la
survenue de bronchites chroniques avec l’emploi de deux insecticides : le diazinon et le
malathion. Par ailleurs, dans une étude consacrée à des fermiers employant une quarantaine de
pesticides, des sifflements respiratoires ont été signalés par 19% de paysans (Hoppin et al.,
2002).
Chapitre 1

21
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

1.3 TOXICITE ET MODELES DE PREDICTION QSAR

Dans cette partie de la revue bibliographique, on parlera de la littérature scientifique

consacrée à l’utilisation des relations quantitatives structure-activité (QSAR) en vue de la
prédiction de la toxicité aigüe des substances chimiques et ce de façon générale. Par cette
revue bibliographique, nous aspirons à montrer tout l’intérêt grandissant et l’utilité que revêt
cette notion de QSAR. Aussi, à titre d’illustration, nous avons reporté sur la figure 1.4 ci-
contre, le nombre de publications dédiées à l’étude de la toxicité par la méthode QSAR et ce
de l’année 2003 à l’année [Link] la base de l'examen de la littérature, plus d’une centaine
d’articles traitant de ce sujet voient le jour chaque année. Nous relaterons ci-après, quelques
publications intéressantes qui ont retenu notre attention.

Pour prédire les DL50 orales de 95 alcools chez les rats et les souris, Wang et Bai
(1998) ont proposé une échelle de classification basée sur des règles simples. Les données
de toxicité ont été converties en quatre classes. Quatre descripteurs décrivant la présence
(codée par un "oui") ou l'absence (codée par un "non") d’un groupe alkyle, alcényle, alcynyle
ou d’un alcool aromatique et deux descripteurs correspondant au nombre de groupes
hydroxyle et au nombre d’atomes de carbone ont été utilisés. Les résultats de la classification
coïncident correctement avec les données expérimentales de 80 alcools. Il est à noter que
seules les valeurs calculées de 9% des alcools utilisés n’étaient pas corrélées avec les valeurs
expérimentales correspondantes. Par ailleurs, pour tester le pouvoir prédictif du système, un
ensemble de test externe de 25 alcools a été utilisé. Les valeurs prédites de 22 alcools étaient
en bon accord avec les données expérimentales alors que pour 3 alcools, la prédiction était
incorrecte. Les auteurs ont conclu que les alcools constitués de 4 à 10 atomes de carbone
étaient les plus toxiques.

Jäckel et Klein (1991) ont utilisé DL50 rat par voie orale de la base de données
"Register of Toxic Effects of Chemical Substances" (RTECS) pour prédire la toxicité aiguë
des anilines substituées. Ils ont montré que la toxicité a été prédite mieux grâce à une
combinaison de paramètres électroniques, stériques et hydrophobes. La relation de la toxicité
aiguë des alkyl benzènes au nombre de 9 a été examinée chez des souris par Tanii et al.
(1995). Deux types de modèles simples reliant le log (1/DL50) au coefficient de partition
octanol/eau (log P) ont été obtenus. Les mêmes auteurs ont établi d’autres modèles de relation
structure activité avec l’éthylène glycol éthers (Tanii et al., 1992).
Chapitre 1

22
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

Figure 1.4 : Nombre de publications inhérentes aux études QSAR de la toxicité

des substances Chimiques (PubMed consulté le 18/04/2014).

Pour leur part, Johnson et Jurs (1997) ont utilisé la régression et des réseaux de
neurones artificiels à 3 couches réseau neural (RNA) pour prédire la toxicité aiguë d’anilines
substituées sur les souris. Une base de données de 115 valeurs de DL50 orale de souris a été
divisée aléatoirement en deux sous-ensembles : de formation (103 valeurs) et de validation
externe (12 valeurs). 166 descripteurs (topologiques, électroniques et géométriques) ont été
calculés pour chaque composé. Un modèle de régression linéaire utilisant cinq descripteurs a
été trouvé avec une erreur quadratique moyenne (EQM) de 0,27. Avec le RNA, la valeur de
l’EQM est de 0,25. Toutefois, le fait d’exprimer la DL50 en mg / kg au lieu de mmole/kg (ou
mole/kg) a été le seul inconvénient pour ces modèles.

Zhu et al. (2009a) ont récemment rapporté une nouvelle approche de modélisation
pour prédire la toxicité aiguë pour rongeur. Dans cette étude, les auteurs ont divisé l'ensemble
de données en deux groupes, à savoir les composés avec une bonne ou une mauvaise
corrélation entre l’IC50 et la LD50. Ensuite, à l'aide de descripteurs exclusivement chimiques,
les auteurs ont développé des modèles spécifiques de QSAR. En raison de leur complexité, il
est difficile de juger si les modèles sont reproductibles, car ni l'algorithme utilisé est
transparent, ni les compositions exactes des ensembles de formation et de test sont
disponibles.

Un certain nombre de modèles QSAR pour la toxicité aiguë par voie orale chez le rat
utilisant de grands ensembles de données ont été développés et rapportés par Zhu et al.,
Chapitre 1

(2009b). Ces modèles ont été construits en utilisant plusieurs ensembles de descripteurs et

23
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

employant plusieurs méthodes de modélisation statistique. Une meilleure précision dans la

prédiction de la LD50 était perceptible par rapport aux modèles individuels. Toutefois, en
raison de l'utilisation d'un grand nombre de descripteurs et de la grande complexité de la
procédure de modélisation, ces modèles sont difficiles à reproduire, donc ils ne sont pas
facilement transférables et utiles dans la pratique. Néanmoins, la procédure de modélisation
élaborée dans cette étude est intéressante pour servir de base à d'autres recherches sur les
méthodes de calcul permettant de prédire la toxicité aiguë par voie orale.

Des modèles appelés AMT ont été proposés par Raevsky et al. (2010). Les auteurs ont
montré que les valeurs de DL50 ont pu être prédites avec des valeurs R2 allant jusqu'à 0,78.
L'erreur de prévision était de l'ordre de 0,30 à 0,52 unités logarithmiques, ce qui est
comparable à l'erreur expérimentale associé à la détermination de la DL50. Dans un autre
travail, dix-neuf fluoroacetamides ont été testés pour leur toxicité aiguë sur des rats adultes
Wistar (Juranic et al., 2006). Les DL50 converties en mol/kg ont été corrélées avec différents
descripteurs physico-chimiques. Neuf équations ont été établies avec quatre descripteurs. De
leur étude, ils ont déduit que les facteurs qui influent sur la toxicité aiguë de fluoroacetamides
sont essentiellement les propriétés électroniques du groupement amide.

1.4 MODELES QSAR ET PREDICTION DE LA TOXICITE AIGÜE

DES PESTICIDES CHEZ LES RATS

Il existe un nombre limité de modèles QSAR, disponibles dans la littérature, pour la

prédiction de la toxicité aiguë des pesticides chez les rats. Le tableau 1.1 énumère les seuls
exemples notables d'études QSAR de la DL50 publiées au fil des années.

Adamson et al. (1984) ont examiné la relation entre la DL50 chez le rat par voie orale
de 129 herbicides benzimidazoles et leur structure chimique à l'aide de descripteurs structurels
générés par ordinateur. Les auteurs suggèrent que cette approche a permis une estimation
approximative de la toxicité des composés, mais des prévisions fiables de haute précision
n'était pas possible. Nendza et al. (1991) ont établi un modèle de prédiction de la toxicité
aigüe d’herbicides du type phénylurée. Les DL50 par voie orale chez le rat (mmol/kg)
obtenues à partir de la base de données RTECS et les paramètres hydrophobes et
électroniques ont été utilisés. Les auteurs ont souligné que les deux modèles quoiqu’ils étaient
intéressants mais restent insuffisants car des écarts entre les valeurs expérimentales et prédites
Chapitre 1

ont été relevées. La toxicité aiguë par voie orale de 50 herbicides amides chez le rat (DL50 en

24
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

mmol/kg) a été prédite moyennant l’utilisation d'indices electrotopologiques (Gough et Hall,

1999). Un modèle à cinq variables produit des statistiques fiables. L'équation du modèle
obtenu a été utilisée pour prédire la toxicité de neuf amides, non compris dans l'ensemble
d'apprentissage. L'erreur moyenne absolue du jeu de test était égale à 0,27.

Zakarya et al. (1996) ont voulu comparer les performances de la régression linéaire et
celle d’un perceptron à trois couches (RNA) lors de la prédiction de la toxicité aigüe (DL50)
d’un ensemble de 44 herbicides amides. Il a été démontré que l'outil statistique qu’est le
réseau de neurone artificiel est plus performant que la régression linéaire. De leur côté, Eldred
et Jurs (1999) ont tenté de modéliser la DL50 orale chez le rat et ce pour une série de pesticides
organophosphorés. Pour ce faire, ils ont utilisé 212 descripteurs dont 119 indices
topologiques, 29 descripteurs géométriques, 18 descripteurs électroniques et 46 descripteurs
de charges. La procédure de recherche des descripteurs pertinents a abouti à la sélection de 29
descripteurs. Deux modèles, l’un de régression linéaire avec sept descripteurs et l’autre
obtenu par réseaux de neurones (RNA) ont été proposés. Le modèle avec les RNA a été plus
fiable que celui avec régression et ce par comparaison des EQM qui sont respectivement de
0.9 et 0.25.

Tableau 1.1 : Vue d’ensemble des travaux antérieurs sur les modèles QSAR de
prédiction de la toxicité orale aigüe pour le rat (Sazonovas et al., 2010).
Nombre
Méthode
Composés étudiés de Références
QSAR
composés
Herbicides 27 AR Can et al. (2013)
Variés 253 ANN Zhu et al. (2009)
Organophosphorés 62 AR Garcia-Domenech et al. (2007)
Organophosphorés 30 CoMFA Guo et al. (2006)
Organophosphorés 60 RNA Devillers (2004)
Organophosphorés 67 AR Zahouily (2002)
Amide herbicides 59 AR Gough and Hall (1999)
Organophosphorés 54 RA / RNA Eldred and Jurs (1999)
Herbicides amides 44 AR Zakarya et al. (1996)
Herbicides phenylurée 12 AR Nendza (1991)
Variés 525 AR Enslein, (1978)
AR : Analyse de régression
Chapitre 1

RNA : Réseau de Neurones Artificiels

CoMFA: Comparative Molecular Field Analysis

25
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

Un autre modèle QSAR pour le même type de pesticides a été déduit de l’étude de
prédiction de la DL50 orale chez le rat par Zahouily et al. (2002). Les données de toxicité
aiguë de 47 pesticides, provenant de différentes sources, ont été converties en mol/kg. Trois
descripteurs décrivant les propriétés des substituants ont été utilisés et un modèle de
régression en a été le résultat. Par ailleurs, ces trois descripteurs ont été utilisés comme entrées
d'un RNA avec perceptron à trois couches et utilisation d’un algorithme de rétro-propagation.
Le meilleur modèle a été celui généré par le RNA dont la configuration neuronale optimale
est 3/5/1. Les résultats statistiques des modèles de régression et de RNA sont respectivement
de 0.77 et 0.93 pour les coefficients de détermination R2et de 0.42 et 0.2 0 pour l’EQM.

Parmi le modèle QSAR pour la toxicité aiguë par voie orale pour rongeur (rat), les
pesticides organophosphorés ont reçu une attention particulière (Devillers, 2004). Cet auteur a
utilisé la méthode de régression des moindres carrés partiels (PLS : Partial least squares) et les
réseaux de neurones artificiels (ANN) pour prédire les valeurs de la DL50 pour les rats et ce
pour 51 pesticides organophosphorés .Les toxicités aigües ont été converties en mmol/kg et
utilisées en 1/log(DL50) et une série de descripteurs a été utilisée. Les meilleurs résultats PLS
ont été obtenus avec un modèle avec quatre variables importantes expliquant 64 % de la
variabilité de la variable dépendante. L’obtention d’un modèle QSAR non linéaire à partir
d'un perceptron à trois couches a été le second but des auteurs. Le meilleur modèle RNA a été
obtenu avec la configuration suivante : 8/4/1, alors que l’EQM est de 0,26. Cette étude a mis
en évidence l'utilité de descripteurs tels que le caractère lipophile et la réfractivité molaire.
Différents descripteurs topologiques ont été utilisés par Garcia- Domenech et al. (2007) pour
prédire la DL50 orale pour les rats. Les DL50 ont été exprimées en mmol/kg avec une
transformation logarithmique avant leur utilisation. Un modèle a été généré consistant en une
équation avec huit paramètres pour un ensemble de 62 pesticides. Les valeurs du coefficient
de détermination R2 et de L’EQM calculée sont respectivement égales à 0.82 et 0.44.

Dans un travail très récent, Can et al. (2013) ont proposé un modèle quantitatif de
relation structure- toxicité (QSTR) pour l'estimation de la toxicité aiguë par voie orale
d’herbicides à des rats mâles. La LD50 (en mmol/kg) de 20 herbicides de l'ensemble de
formation et sept autres réservés pour la validation externe a été décrite au moyen de 4
descripteurs (caractère lipophile, polarité, géométrie moléculaire et un descripteur de chimie
quantique). L'élaboration du modèle pour prédire la toxicité des herbicides sulfonylurées et
Chapitre 1

phénylurée a été effectuée en utilisant une régression linéaire multiple. Les paramètres
statistiques du modèle comme l’EQM et le coefficient R2 sont respectivement égaux à 0.041 et

26
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

0.93. Les auteurs ont estimé que le caractère lipophile, le moment dipolaire, la réfractivité
molaire et la masse moléculaire sont des paramètres effectifs qui décrivent la toxicité de ces
substances. Aussi, pour que tout nouvel herbicide de cette famille soit le moins toxique
possible, il doit avoir les caractéristiques suivantes : être fortement polaire, soluble dans l’eau,
avoir une réfractivité faible ainsi qu’une masse molaire également faible.

CONCLUSION
A la lumière de la littérature scientifique consultée, il ressort que les pesticides sont un
sujet de préoccupation majeure pour toute l’humanité. Indépendamment de leurs avantages,
ils constituent une menace sérieuse aussi bien pour les écosystèmes que pour la santé
humaine.
La première partie de cette revue a été consacrée au devenir des pesticides dans
l’environnement. L’abondante littérature scientifique qui y est consacrée est une preuve
indiscutable quant au fait que toutes les composantes de l’environnement sont contaminées
par les pesticides. Ni l’air, ni les eaux aquatiques et ni les sols ne sont épargnés. De plus,
l’alimentation est aussi infectée par les résidus de pesticides. Autre fait saillant, tous les pays
de la planète sont touchés par un tel fléau.

La seconde partie, dédiée à l’impact de ces pesticides, est très édifiante quant aux
effets néfastes et nocifs de ces substances aussi bien sur l’être humain ou sur la faune et la
flore. Toutes les enquêtes épidémiologiques et les recherches effectuées sur les animaux
convergent vers un seul point : le développement de certaines maladies (cancers, maladie
d'Alzheimer, maladie de Parkinson, malformation, …etc.) aurait un lien direct et significatif
avec l'exposition aux pesticides. Par ailleurs, les pesticides sont tenus responsables de la
disparition, ou de la réduction du nombre, de certaines espèces d’animaux. Cette partie nous
renseigne aussi sur les efforts inlassables qui restent à fournir pour élucider le rôle exact de
ces substances dans la contraction de ces maladies.

Avec l'importance croissante des problèmes environnementaux, un intérêt continu est

accordé aux modèles capables d'évaluer les risques de ces substances polluantes. Dans ce
domaine, les modèles QSAR (relations quantitatives structure-activité) semblent d'un grand
intérêt pour prédire la toxicité des pesticides, directement à partir de leur structure
moléculaire. Aussi, le nombre de publications consacrées aux modèles QSAR pour la
Chapitre 1

prédiction de la toxicité des pesticides, troisième partie de cette revue bibliographique, est
révélateur du développement et de l’intérêt de cette méthode. En d’autres termes, il existe un

27
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

besoin et un intérêt considérable de développer des outils prédictifs capables de produire des
données toxicologiques pour le très grand nombre de produits chimiques, en particulier les
pesticides, fabriqués chaque jour. Ces outils seront un moyen de remplacement et de réduction
de l'expérimentation animale notamment. A ce titre, une foule de modèles basés sur les
relations quantitatives structure-activité (QSAR) ont été proposés pour prédire la DL50.

La quatrième et dernière partie de cette revue bibliographique est inhérente aux

publications scientifiques traitant la prédiction de la toxicité aigüe des pesticides pour les
rongeurs. Etant l’objectif de la présente thèse, une attention particulière a été accordée à
cette quatrième partie de la revue de la littérature scientifique. Tout d’abord, notons que très
peu d’articles ont été publiés sur les modèles QSAR de prédiction de la toxicité aigüe (DL50)
des pesticides pour rongeurs. D’autre part, certains de ces modèles, quoique proposés depuis
longtemps et de surcroit intéressants, souffrent d’un certain nombre de lacunes. Dans ce
contexte, une analyse critique des modèles existants a été effectuée.

Une analyse détaillée des articles publiés sur les modèles QSAR de toxicité aiguë des
pesticides pour les rongeurs montre clairement que ces modèles ont été tirés à partir
d'ensembles de données limitées de pesticides (ne dépassant pas la cinquantaine pour la
plupart) structurellement similaires telles que les pesticides organophosphorés ou les
herbicides amides. Aussi, malgré l’importance des paramètres statistiques obtenus dans les
travaux récents, la plupart de ces modèles ont une utilité limitée dans la prédiction. Par
ailleurs, le genre est rarement spécifié, notamment pour les anciennes publications. Par
conséquent, cela peut induire des erreurs lorsqu’on sait que des différences importantes
peuvent exister entre les rats mâles et femelles (souris) en ce qui concerne leur sensibilité aux
pesticides. De plus, la souche du rongeur n’est pas généralement indiquée. Là aussi, la
fiabilité du modèle est réduite sachant que des différences de sensibilité aux produits
chimiques existent entre les différentes souches disponibles pour une espèce unique (Kacew,
1996). A cet égard, une grande attention doit être portée au choix des DL50 pour la conception
de modèles de corrélation QSAR. Idéalement, les modèles doivent dériver des valeurs de DL50
obtenues sur les organismes du même sexe, appartenant à une même souche, mais aussi selon
la même voie d'exposition.

Les descripteurs moléculaires sont le second paramètre essentiel à l’établissement d’un

modèle QSAR. L’analyse de la littérature scientifique disponible nous amène à conclure que
Chapitre 1

parmi les descripteurs moléculaires utilisés pour dériver les modèles QSAR, le coefficient de
partage octanol/eau (log P) est le plus largement cité. De plus, l’utilisation de quelques

28
 Revue critique de la littérature sur l’activité toxicologique

descripteurs non traditionnels est à signaler. Cependant, la taille de la base de descripteurs de

départ et la méthode statistique utilisée pour la sélection des descripteurs les plus pertinents ne
sont pas généralement précisées, surtout dans les anciens articles. Notons qu’actuellement,
des centaines de descripteurs voir des milliers sont obtenus moyennant l’utilisation de
logiciels et que plusieurs techniques statistiques de sélection des descripteurs les plus
efficaces sont disponibles.

Certains auteurs proposent un modèle linéaire exprimant la toxicité aigüe en fonction

des descripteurs utilisés. Par contre, d’autres préconisent un modèle non linéaire obtenu par
utilisation des réseaux de neurones artificiels (RNA). Même si les résultats de prédiction
quantitatifs de la toxicité sont satisfaisants pour les deux types de modèles, il est mentionné
que la capacité de prévision de celui non linéaire est de loin la meilleure. Dans les articles
passés en revue, l’établissement du modèle non linéaire s’est effectué par utilisation d’un seul
algorithme d’apprentissage et d’une seule fonction de transfert, alors que le mieux serait de
faire une optimisation quant au choix de l’algorithme d’apprentissage et des fonctions de
transfert à utiliser. D’un autre côté, pour évaluer correctement la puissance prédictive d’un
modèle QSAR, on utilise un ensemble de test externe. Notons que les détails sur la validation
statistique et les domaines d'application du modèle ne sont pas précisés dans la plupart des
modèles publiés. Par conséquent, ces modèles ne peuvent satisfaire pleinement les principes
énoncés par l'OCDE pour leur validation.

En guise de conclusion, cette revue bibliographique nous a servi à fixer l’objectif de ce

travail et qui consiste en la prédiction de la toxicité orale aigüe des pesticides pour les rats par
utilisation des réseaux de neurones artificiels et de la régression linéaire. Toutefois, nous
avons fait en sorte de combler toutes les lacunes relevées dans les publications antérieures et
ce en :

 choisissant une base de pesticides la plus large possible

 établissant une base de données des DL50 obtenues dans les mêmes conditions
expérimentales (espèce, souche, voie d’exposition).
 utilisant une large base de descripteurs et en déterminer les plus pertinents.
 procédant à une optimisation pour le choix de l’algorithme d’apprentissage optimal
et pour le choix des fonctions de transfert.
 tenant compte des principes énoncés (qui seront donnés dans le chapitre 2 de cette
Chapitre 1

thèse) par l’Organisation de Coopération et de Développement Économiques

(OCDE).

29
 Relations quantitatives structure – activité

Chapitre 2

RELATIONS QUANTITATIVES
STRUCTURE – ACTIVITE

Sommaire

2.1 Utilités et applications des méthodes QSAR ………………………………………. 31

2.2 Outils de QSAR ……………………………..……………………………………... 32
2.3 Formulation mathématique des QSAR ………………………………………….. 34
2.4 Methodes d’apprentissage statistiques …………………………………………….. 35
2.5 La regression linéaire multiple (RLM) …………………………………………….. 35
2.6 Les réseaux de neurones artificiels ………………………………………………… 36

La chémoinformatique est la discipline dont le but est l’étude et la résolution des

problèmes relatifs à la chimie en appliquant des méthodes informatiques. Cette discipline est
devenue une véritable interface entre la chimie et l'informatique (Willett, 2011). En d’autres
termes, la grande quantité de données issues des expériences ne peut être traitée et analysée
que par des méthodes informatiques. Ces dernières désignées sous le terme de "techniques in
silico" sont nombreuses et variées. Notre intérêt se portera sur l’application de cette technique
inhérente à la prédiction de la toxicité à partir de la structure moléculaire.
Les relations quantitatives structure-activité (en anglais QSAR : Quantitative Structure
Activity Relationship) sont un exemple typique de cette catégorie. Les relations entre les
structures des molécules et leurs activités sont généralement établies à l'aide de méthodes de
Chapitre 2

modélisation par apprentissage statistique. Les techniques usuelles reposent sur la

caractérisation des molécules par un ensemble de descripteurs, nombres réels mesurés ou

30
 Relations quantitatives structure – activité

calculés à partir des structures moléculaires. Il est alors possible d'établir une relation entre
ces descripteurs et la grandeur modélisée. Parmi les méthodes d’apprentissage qui sont
nombreuses, notre choix s’est porté sur celle relative aux réseaux de neurones artificiels (RNA
ou ANN en anglais : Artificial Neural Networks).

2.1 UTILITES ET APPLICATIONS DES METHODES QSAR

Initiées sur la base de relations empiriques durant la seconde partie du 19ème siècle, les
QSAR ont été mathématiquement formalisées dans les années 1930 et leur acceptation, en
tant que discipline à part entière, a été définitivement acquise au début des années 1960 suite
aux travaux de Hansch et Fujita (Devillers, 2013) qui ont proposé un modèle mathématique
pour corréler l’activité biologique et la structure chimique. Depuis lors, un grand nombre
de modèles a été conçu pour la prédiction de diverses activités d'intérêt biologique.
Il y’a de nombreuses utilités dans l’utilisation des méthodes QSAR. Nous donnons ci-
dessous, à titre d’exemple, quelques-unes :
 prédire l'activité biologique et les propriétés physico-chimiques.
 comprendre et rationaliser les mécanismes d'action dans une série de produits
chimiques.
 économiser le coût de développement de produits (par exemple dans l'industrie
pharmaceutique, pesticides, produits d'hygiène personnelle,…etc.).
 réduire ou même remplacer les tests longs et coûteux sur les animaux.

La capacité à prédire une activité biologique est utile dans un certain nombre de
situations. Il existe un grand nombre d'applications de ces modèles QSAR au sein de
l'industrie, du milieu universitaire et des organismes gouvernementaux chargés de la
réglementation. Nous résumons ci-après quelques cas d'utilisations de ces modèles:
 l'optimisation de l'activité pharmacologique, biocide ou pesticide.
 la conception rationnelle de nombreux autres produits tels que des agents tensio-actifs,
des parfums, des colorants ou des produits chimiques.
 l'identification des composés dangereux à des stades précoces de développement.
 la conception de la toxicité et des effets secondaires pour les nouveaux composés.
 la prédiction de la toxicité pour les humains pour les multiples expositions (délibérée,
Chapitre 2

occasionnelle ou professionnelle) et de l’écotoxicité.

31
 Relations quantitatives structure – activité

 la prédiction d'une variété de propriétés physico- chimiques des molécules (qu'il

s'agisse de produits pharmaceutiques, de pesticides, de produits d'hygiène personnelle,
la chimie fine, etc.).

2.2 OUTILS DE QSAR

Les modèles QSAR permettent de quantifier la relation entre la structure et l’activité

biologique et d'apprécier l'impact de diverses propriétés physico-chimiques sur cette activité.
L'élaboration de tels modèles QSAR repose sur l'utilisation de trois outils : une ou plusieurs
données biologiques à prédire, des descripteurs moléculaires pour représenter les propriétés
des molécules et des méthodes d’apprentissage statistique qu’on introduira dans une partie à
part.

2.2.1 Données biologiques

Les données biologiques sont habituellement exprimées sur une échelle logarithmique
en raison de la relation linéaire entre la réponse et le logarithme de dose dans la région
centrale de la courbe de log dose-réponse. Les logarithmes inverses de l'activité (log 1/C) sont
également utilisés pour obtenir des valeurs mathématiques plus élevées lorsque les structures
sont biologiquement très efficaces. Parmi les données biologiques utilisées dans l'analyse de
QSAR, on trouve la constante de vitesse, la constante d’inhibition, … etc.

2.2.2 Les descripteurs moléculaires

De nombreuses recherches ont été menées, au cours des dernières décennies, pour
trouver la meilleure façon de représenter l'information contenue dans la structure des
molécules. Ainsi, les recherches ont abouti à la représentation de la structure moléculaire par
un ensemble de valeurs numériques appelées descripteurs moléculaires. On en dénombre
aujourd'hui plus de 3000 types, qui quantifient des caractéristiques physico-chimiques ou
structurelles de molécules. Ils peuvent être obtenus de manière expérimentale, mais les
descripteurs calculés, et non mesurés, sont à privilégier : ils permettent en effet d'effectuer des
prédictions sans avoir à synthétiser les molécules, ce qui est un des objectifs de la
modélisation. Les descripteurs moléculaires peuvent être divisés en deux grandes catégories
(Poezevara, 2011) : les descripteurs expérimentaux (par exemple : la lipophilie [logP], la
Chapitre 2

polarisabilité, la densité électronique, le potentiel d’ionisation) et les descripteurs

moléculaires théoriques. Ces derniers sont à nouveaux classés en trois catégories en fonction

32
 Relations quantitatives structure – activité

de leur dimension (Hong, 20 08).

[Link] Les descripteurs 1D

Ils sont accessibles à partir de la formule brute de la molécule et décrivent des

propriétés globales du composé. Il s'agit par exemple de sa composition, c'est-à-dire les
atomes qui le constituent, ou de sa masse molaire.

[Link] Les descripteurs 2D

Ils sont calculés à partir de la formule développée de la molécule. Ils peuvent être de
plusieurs types :

 les indices constitutionnels caractérisent les différents composants de la molécule. Il

s'agit par exemple du nombre de liaisons simples ou multiples, du nombre de cycles…
 les indices topologiques peuvent être obtenus à partir de la structure 2D de la
molécule, et donnent des informations sur sa taille, sa forme globale et ses
ramifications. L'indice de Wiener par exemple, permet de caractériser le volume
moléculaire et la ramification d'une molécule. Un autre indice, nommé "indice de
Randic", est l’un des descripteurs les plus utilisés. Il peut être interprété comme une
mesure de l'aire de la molécule accessible au solvant.

[Link] Les descripteurs 3D

Ces descripteurs 2D reflètent les propriétés physiques dans la plupart des cas, mais
sont insuffisants pour expliquer de façon satisfaisante certaines propriétés ou activités, telles
les activités biologiques. Aussi, des descripteurs représentant l'information dérivée de la
représentation en trois dimensions des molécules ont pu être calculés grâce au développement
des techniques instrumentales. Ils sont évalués à partir des positions relatives de ses atomes
dans l'espace, et décrivent des caractéristiques plus complexes. Ces descripteurs apportent
davantage d'informations, et sont nécessaires à la modélisation de propriétés ou d'activités qui
dépendent de la structure 3D. On distingue plusieurs familles importantes de descripteurs 3D :
 Les descripteurs géométriques les plus importants sont le volume moléculaire, la
surface accessible au solvant, le moment principal d'inertie.
 Les descripteurs électroniques permettent de quantifier différents types
Chapitre 2

d'interactions inter et intramoléculaires, de grande influence sur l'activité biologique

de molécules. Par exemple, les énergies de la plus haute orbitale moléculaire occupée

33
 Relations quantitatives structure – activité

et de la plus basse vacante sont des descripteurs fréquemment sélectionnés. Par

ailleurs, le moment dipolaire, le potentiel d'ionisation, et différentes énergies relatives
à la molécule sont d'autres paramètres importants.
 Les descripteurs spectroscopiques: les molécules peuvent être caractérisées par des
mesures spectroscopiques, par exemples par leurs fonctions d'onde vibrationnelles. En
effet, les vibrations d'une molécule dépendent de la masse des atomes et des forces
d'interaction entre ceux-ci ; ces vibrations fournissent donc des informations sur la
structure de la molécule et sur sa conformation. Les spectres infrarouges peuvent être
obtenus soit de manière expérimentale, soit par calcul théorique, après recherche de la
géométrie optimale de la molécule. Par exemple, les descripteurs de type MoRSE sont
calculés à partir d'une simulation du spectre infrarouge.
Par exemple, le programme appelé DRAGON permet de calculer différents groupes de
descripteurs : autocorrelations 2D, descripteurs géométriques, descripteurs RDF, descripteurs
3D-MoRSE, descripteurs WHIM, descripteurs GETAWAY, …etc.

2.3 FORMULATION MATHEMATIQUE DES QSAR

Les équations QSAR prennent la forme générale suivante :

Activité biologique = fonction (Descripteurs)
Dans l’équation, l’activité biologique est normalement exprimée comme log [1/ (symbole de
concentration)], où C est généralement la concentration minimum requise pour causer une
réponse biologique définie. La relation mathématique entre un paramètre ou plusieurs
paramètres physico-chimiques et l’activité biologique d’un composé peut être exprimée à
travers l’équation de Hansch :

( ) ∑

Dans cette équation, C est la concentration de substance nécessaire pour obtenir une réponse
biologique, b0 est une constante, bi est un coefficient, Di est un descripteur moléculaire et j est
le nombre de descripteurs utilisés.

Les relations QSARs les plus connues ont été introduites par C. Hansh et T. Fujita
(Poezevara, 2011). Une des équations les plus utilisées présume que les propriétés physiques
Chapitre 2

responsable de l'activité biologique peuvent être séparées en trois catégories : (i) une

34
 Relations quantitatives structure – activité

composante hydrophobique (π), (ii) une composante électronique (σ) et (iii) une composante
stérique (ES, RM) :

( )

b, c, d, e et f sont des coefficients déterminés durant l'étude QSAR, tandis que π, ES, RM et σ
sont des paramètres fonctions des substituants. L’équation de Hansch est utilisée pour prévoir
l’activité biologique de composés dont la structure est semblable à ceux utilisés pour former
cette équation. Cependant, dans le cas où la valeur prévue est différente de celle déterminée
par l’expérimentation, cela peut signifier que l’activité biologique réelle des composés n’est
pas prise en compte par les paramètres mis en jeu dans le processus de construction de
l’équation.

2.4 METHODES D’APPRENTISSAGE STATISTIQUES

Au cours de la dernière décennie, les algorithmes d’apprentissage statistique ont

suscité beaucoup d’intérêt dans le milieu académique et au sein d’entreprises de diverses
industries. Ils ont été implantés avec succès pour l’accomplissement de tâches prédictives
reliées à des processus statistiques observés pour lesquels on peut identifier plusieurs
variables explicatives. Cette étude se concentre sur une classe particulière de ces algorithmes :
la régression linéaire multiple et les réseaux de neurones artificiels.

2.5 LA REGRESSION LINEAIRE MULTIPLE (RLM)

La régression linéaire multiple est la plus simple des méthodes de modélisation. Son
but est de rechercher une relation linéaire mettant en jeu la variable Y (par exemple la toxicité)
à modéliser et "p" variables xj (les descripteurs par exemple). Le nombre d’observations étant
"n". L’équation linéaire de régression recherchée s’écrit :

où yi est la ième observation de la variable Y ; xi, j est la ième observation de la jème variable ; ai
représentent les coefficients du modèle et εi est l'erreur du modèle. εi est défini comme la
différence (figure 2.1) entre la valeur observée de la grandeur à modéliser pour cet élément i
Chapitre 2

(yi) et l'estimation du modèle (ŷi).

35
 Relations quantitatives structure – activité

Figure 2.1 : Méthodologie du calcul de εi

L'apprentissage est réalisé par minimisation de la somme des ∑ εi)2. Les coefficients du
modèle mesurent l'influence de chacune des variables sur la grandeur étudiée.

2.6 LES RESEAUX DE NEURONES ARTIFICIELS

L’objectif de cette partie est de donner un aperçu sur les réseaux de neurones artificiels
(RNA). En effet, ces réseaux nécessitent la sélection des variables d’entrée xi (descripteurs par
exemple) ayant une influence sur la donnée "y" à modéliser (toxicité par exemple). Ensuite, il
s’agit de développer une fonction algébrique f, reliant l’évolution de la toxicité à ces
variables. Ceci sera développé à l’aide d’une modélisation, par régression non linéaire vis-à-
vis des paramètres de la fonction estimée, utilisant les réseaux de neurones artificiels (RNA)
(figure 2.2).

Figure 2.2 : Réseau de neurones artificiel à n variables d’entrée et une sortie

Chapitre 2

Les réseaux de neurones tirent leur puissance de modélisation de leur capacité à capter
les dépendances complexes qui impliquent plusieurs variables simultanément. Les RNA

36
 Relations quantitatives structure – activité

présentent en effet une propriété à l’origine de leur succès: ce sont des approximateurs
parcimonieux. En effet, Hornik et al. (1994) ont montré qu’à précision égale, les RNA
nécessitent moins de paramètres ajustables (les poids des connexions) que les approximateurs
universels couramment utilisés, comme par exemple les polynômes (Dreyfus et al. 2002).
Plus précisément, le nombre de coefficients de régression nécessaires à l’obtention d’une
précision donnée varie linéairement avec le nombre de variables dans le cas des RNA, alors
qu’il varie exponentiellement dans le cas des régressions polynomiales. La parcimonie se
révèle donc une propriété d’autant plus importante que le nombre de variables du modèle est
grand. En pratique, dès qu’un phénomène à modéliser fait intervenir plus de deux variables,
les RNA sont en général préférables aux autres méthodes de régression. C’est le cas du
phénomène de la toxicité, connus pour être complexes. Sa modélisation impose de considérer
un grand nombre de variables.
D’une manière générale, les RNA tels que nous les utiliserons ici, permettent d’obtenir
une approximation d’une fonction de régression algébrique reliant les variables d’entrée (les
descripteurs) et la sortie (la toxicité aigüe). Une base de connaissances constituée de couples
entrées-sortie(s) connue(s) est utilisée de manière à entraîner le RNA, c’est-à- dire à
déterminer les meilleurs coefficients de régression nécessaires à l’estimation de la fonction
régressive et à sa généralisation sur des données en aveugle.

2.6.1 Le neurone formel

Le neurone formel est l’élément essentiel d’un réseau de neurones. C’est un opérateur
mathématique très simple, dont on peut facilement calculer la valeur numérique. Son
fonctionnement est schématisé sur la figure 2.3. Un neurone formel est une fonction
algébrique paramétrée, non linéaire en ses paramètres, et à valeurs bornées. Ses entrées
peuvent être les sorties d’autres neurones ou des entrées de signaux extérieurs. Sa sortie est
une fonction non linéaire f d’une combinaison linéaire v des entrées (xi). Le potentiel v le plus
fréquemment utilisé est la somme pondérée des entrées xi pondérées par les coefficients (wi)
également appelés poids de connexions :

∑
Chapitre 2

Précisons que le poids w0 est affecté à une entrée constante appelé "biais". Une fonction f,
appelée fonction d’activation, est appliquée à ce potentiel v. Cette fonction est la plupart du

37
 Relations quantitatives structure – activité

temps une fonction en "S", bornée en ses extrema, continue et dérivable. Le choix d’une
fonction d’activation se révèle dans certains cas être un élément constitutif important des
réseaux de neurones. Il en existe plusieurs types, les plus utilisés étant la fonction sigmoïde, la
fonction arctangente et la fonction tangente hyperbolique. Un neurone formel, réalise donc
l’opération suivante :

( ∑ )

La fonction f peut être définie de la manière suivante :

Un neurone formel réalise donc une somme pondérée suivie d’une non-linéarité. Sa sortie est
par conséquent une fonction non linéaire d’une combinaison linéaire des entrées pondérées
par les poids.

Figure 2.3: Schématisation d’un neurone formel

2.6.2 Architecture d’un réseau de neurones

Un RNA est formé d’un ensemble de neurones formels interconnectés. Deux grands types
d’architectures peuvent être distingués:
 les réseaux de neurones non bouclés. Les réseaux de neurones non bouclés réalisent
une (ou plusieurs) fonction(s) algébrique(s) des entrées, par composition des
fonctions réalisées par chaque neurone. Les réseaux de neurones non bouclés sont des
Chapitre 2

38
 Relations quantitatives structure – activité

outils statiques, utilisés principalement pour effectuer des tâches d’approximation de

fonctions non linéaires, de modélisation de processus statiques non linéaires.
 Les réseaux de neurones bouclés. Les réseaux de neurones bouclés constituent quant
à eux un système dynamique "à temps discret", régi par une (ou plusieurs) équation(s)
aux différences non linéaires, résultant de la composition des fonctions réalisées par
chacun des neurones et des retards associés à chacune des connexions. Ils sont
utilisés pour effectuer des tâches de modélisation et d’adaptation de systèmes
dynamiques, de commande de processus, ou de filtrage (Dreyfus, 1998).
Dans notre étude, nous avons adopté le modèle le plus couramment utilisé, le Perceptron
Multi- couches(PMC), illustré par la figure 2.4 et dont les principes sont exposés dans ce qui
suit.

2.6.3 Perceptron multicouche

Le PMC est un réseau de neurones non bouclé caractérisé par une structure bien
particulière (Hornik et al., 1989,1994). La figure2.4 illustre la structure de ce type de réseau.
Ses neurones sont organisés en couches successives où les informations circulent dans un
seul sens, de la couche d’entrée vers la couche de sortie. Les neurones d’une même couche
ne sont pas interconnectés. Un neurone ne peut envoyer son résultat qu’à un neurone situé
dans une couche postérieure à la sienne. Le réseau est formé de plusieurs couches, qui
s’appellent, par convention :

 couche d’entrée : cette couche représente toujours une couche associée aux entrées
du système, composée des cellules d’entrée qui correspondent aux k variables
d’entrée.
 couche(s) cachée(s) : chaque couche est composée de p neurones, dont la fonction
d’activation est de la famille des courbes en "S" bornées. Ces neurones n’ont aucun
lien avec l’extérieur et sont appelés neurones cachés (Rivals, 1995).
 couche de sortie : elle est constituée par la valeur de sortie de la combinaison linéaire
des fonctions sigmoïdes de la couche cachée.

Les neurones sont reliés entre eux par des connexions pondérées. Ce sont les poids de ces
connexions qui gouvernent le fonctionnement du réseau et programment une application de
l’espace des entrées vers l’espace des sorties, à l’aide de la transformation non linéaire
Chapitre 2

(Parizeau, 2004)

39
 Relations quantitatives structure – activité

Figure 2.4 : Exemple d’architecture d’un PMC à n variables d’entrée, une couche cachée
avec quatre neurones cachés et une couche de sortie

2.6.4 Expression algébrique de la régression neuronale

Au final, l’expression algébrique du réseau de neurones, de la fonction de régression

non linéaire neuronale, aura pour expression :

∑( ( ∑ ))

Avec :
n : le nombre de variables d’entrées
N : le nombre de neurones dans la couche cachée
wi: les poids relatifs à la connexion entre variables d’entrée et neurone
wj: les poids relatifs à la connexion allant du neurone j vers la sortie
wO, j: les poids relatifs à la connexion entre biais et neurone
wO,S: le poids relatif à la connexion entre biais et sortie
Chapitre 2

40
 Relations quantitatives structure – activité

2.6.5 Optimisation de la structure du réseau

Les performances du réseau de neurones sont très souvent liées à son architecture. Or,
le choix de l’architecture est aussi un problème difficile à résoudre. On ne peut pas choisir au
hasard le nombre de neurones de la couche d’entrée ou de la couche intermédiaire. Avec un
nombre limité de neurones, le réseau ne sera pas performant sur l’apprentissage. Avec un
nombre trop important, il sera surentraîné et s’adaptera au bruit généré par les variables qui
constituent la base de données. On juge la performance d’un réseau sur sa capacité à
généraliser les résultats et non pas sur sa capacité à reproduire uniquement les données
connues de l’apprentissage. Ainsi, il n’est pas toujours profitable d’utiliser un réseau avec un
nombre élevé de neurones. Il existe des algorithmes d’adaptation, qui en partant d’un réseau
avec un nombre élevé de neurones, enlèvent des neurones jusqu’à ce que les performances du
réseau en pâtissent de manière trop conséquente. Il existe aussi des algorithmes qui partent
d’un réseau ayant peu de neurones et qui ajoutent progressivement des neurones afin d’en
améliorer les performances.
La détermination de l’architecture optimale est basée sur diverses méthodes
empiriques mettant en jeu plusieurs tests statistiques da validation. Comme nous l’avons
mentionné, nous avons retenu le Perceptron Multicouches comme base du modèle. Nous
structurerons ce réseau en précisant le nombre de couches et de neurones cachés pour que le
réseau soit en mesure de reproduire ce qui est déterministe dans les données.
 Nombre de couches cachées : Mis à part les couches d’entrée et de sortie, il faut
décider du nombre de couches intermédiaires ou cachées. Sans couche cachée, le
réseau n’offre que de faibles possibilités d’adaptation. Néanmoins, il a été démontré
qu’un Perceptron Multicouches avec une seule couche cachée pourvue d’un nombre
suffisant de neurones, peut approximer n’importe quelle fonction continue et bornée
avec la précision souhaitée (Hornik, 1991).
 Nombre de neurones cachés : Chaque neurone peut prendre en compte des profils
spécifiques de neurones d’entrée. Un nombre plus important permet donc de mieux
coller aux données présentées mais diminue la capacité de généralisation du réseau. Il
faut alors trouver le nombre adéquat de neurones cachés nécessaire pour obtenir une
approximation satisfaisante. Le nombre de neurones caches dépend du type de
données dont on dispose. Suivant les cas, on utilisera différentes méthodes
Chapitre 2

d’optimisation de ce dernier. La détermination de ce nombre est généralement le fruit

d’essais empiriques. La technique d’usage consiste à augmenter progressivement la

41
 Relations quantitatives structure – activité

complexité du modèle, en ajoutant un neurone. A chaque nouvelle addition d’un

neurone, on évalue l’efficacité de généralisation. Quant au nombre de couches
cachées, rappelons que nous avons choisi la structure la plus simple existante,
comportant une seule couche cachée, une couche d’entrée et une couche de sortie.

2.6.6 Mise en œuvre de la régression neuronale

La construction d’un modèle implique dans un premier temps le choix des

échantillons des données d’apprentissage, de test et de validation. Le choix du type de réseau
intervient dans un second temps. Les quatre grandes étapes de la création d’un réseau de
neurones seront détaillées par la suite.

2.6.7 Construction de la base de données et choix des échantillons

Le processus d’élaboration d’un réseau de neurones commence par la construction

d’une base de données et le choix des échantillons. Il faut donc déterminer les grandeurs qui
ont une influence significative sur le phénomène que l’on cherche à modéliser. Cette étape
est cruciale et aide à déterminer le type de réseau le plus approprié pour résoudre un
problème donné. En particulier, la façon dont se présente l’échantillon conditionne le type de
réseau, le nombre de cellules d’entrée et de sortie et la façon dont il faudra mener
l’apprentissage, le test et la validation (Bishop, 1995). Afin de développer une application à
base de réseaux de neurones, il est nécessaire de disposer de deux bases de données, une pour
effectuer l’apprentissage et l’autre pour tester le réseau obtenu et déterminer ses
performances. Pour mieux contrôler la phase d’apprentissage, il est souvent préférable de
posséder une troisième base de données appelée base de validation croisée (Stone et al.
1977). Notons qu’il n’y pas de règle pour déterminer ce partage d’une manière quantitative,
néanmoins chaque base doit satisfaire aux contraintes de représentativité de chaque classe de
données et doit généralement refléter la distribution réelle, c’est-à-dire la probabilité
d’occurrence des diverses classes (Nascimento et al., 2000). Généralement, les bases de
données subissent un prétraitement qui consiste à effectuer une normalisation appropriée
tenant compte de l’amplitude des valeurs acceptées par le réseau. Les valeurs d’entrée et de
sortie sont normalisées dans un intervalle spécifique afin de donner à chaque paramètre la
même influence statistique. Nous détaillerons dans le chapitre IV l’ensemble des données
Chapitre 2

42
 Relations quantitatives structure – activité

utilisées dans cette étude et la méthodologie employée concernant ce découpage entre base
d’apprentissage et base de validation.

2.6.8 Conception du modèle non linéaire

La conception d’un modèle non linéaire en ses paramètres comprend plusieurs étapes
dont la sélection des entrées du modèle. Ces entrées doivent être dans notre cas,
physiquement et chimiquement représentatives de la toxicité. Autrement dit, il est nécessaire
de vérifier que l’information contenue dans les variables d’entrée a bien une influence sur la
variable de sortie que l’on tente de modéliser. Si ce n’est pas le cas, il est indispensable de les
supprimer. Cette réduction dimensionnelle (sans perte d’information) est effectuée par
l’utilisation de méthodes statistiques. Cette sélection doit évidemment tendre vers
l’exhaustivité, sans introduire de redondance. Cette sélection, à partir de la somme des
variables candidates à l’élaboration de la fonction de régression, doit nous permettre
d’éliminer les moins pertinentes d’entre elles.
Plusieurs techniques statistiques d’élagage des variables d’entrée pourraient être
utilisées. L’une d’entre elles consiste à maximiser un critère statistique en retirant pas à pas
les poids wi des connexions neuronales qui n’apportent pas d’amélioration de l’erreur
quadratique moyenne (EQM). Cette élimination conduit à ne garder que les variables d’entrée
pertinentes. Le critère utilisé, appelé BIC (Bayesian Information Criterium), représente le
logarithme népérien de l’erreur moyenne quadratique pénalisée par une fonction entre le
nombre de poids et de données d’apprentissage :

( )

où:
N est la taille des données d’apprentissage
W est le nombre de paramètres ou poids ajustables wi des différentes connexions
EQM est l’erreur quadratique moyenne, définie par:

∑( )
Chapitre 2

avec yobservé et yprédite les valeurs respectivement mesurées et estimées par le modèle.

43
 Relations quantitatives structure – activité

2.6.9 Apprentissage

Une fois l’architecture choisie, elle doit subir une phase d’apprentissage. Cette dernière
consiste à calculer les poids wi de telle manière que les sorties du réseau de neurones soient,
pour les exemples utilisés lors de l’apprentissage, aussi proches que possibles des sorties
désirées. Celles-ci correspondent à la valeur de la fonction que l’on veut approcher ou à la
sortie du processus que l’on veut modéliser. L’apprentissage correspond donc à la phase du
développement du réseau durant la quelle les coefficients de la régression sont modifiés
jusqu’à l’obtention du comportement désiré. Il existe deux types d’apprentissage, supervisé
ou non supervisé.

 L’apprentissage est dit supervisé lors que les exemples sont constitués des couples de
valeurs du type:(valeur d’entrée, valeur de sortie désirée). Tout le problème de
l’apprentissage supervisé consiste, étant donné un ensemble d’apprentissage de n
couples (entrée-sortie associée), à déterminer le vecteur des poids wi d’un réseau
capable de mettre ces informations en correspondance.
 L’apprentissage est qualifié de non supervisé lors que seules les valeurs d’entrée sont
disponibles. Dans ce cas, les exemples présentés à l’entrée provoquent une auto-
adaptation du réseau afin de produire des valeurs de sortie qui soient proches des
réponses à des valeurs d’entrée similaires.

Dans notre étude, comme nous disposons des valeurs de sortie, nous avons choisi
l’apprentissage supervisé, mettant en jeu un algorithme d’optimisation (figure 2.5).Ce dernier
cherche à minimiser, par des méthodes d’optimisation non linéaire, une fonction de coût qui
constitue une mesure de l’écart entre les réponses réelles du réseau et ses réponses désirées
(Dreyfus et al., 2002).

On distingue deux étapes dans la phase d’apprentissage :

 une phase de propagation, qui consiste à présenter une configuration d’entrée au
réseau, puis à la propager à celle de sortie en passant par les couches cachées.
 Une phase de rétro propagation, qui consiste, après le processus de propagation, à
minimiser l’erreur commise sur l’ensemble des exemples présentés, erreur considérée
comme une fonction des poids synaptiques (Parizeau, 2004). Cette erreur représente
la somme des différences au carré entre les réponses calculées et celles désirées pour
tous les exemples contenus dans l’ensemble de l’apprentissage.
Chapitre 2

44
 Relations quantitatives structure – activité

Le fait que les réseaux de neurones soient non linéaires par rapport aux poids leur confère
l’avantage de la parcimonie décrit précédemment, mais, par contre, rend l’apprentissage plus
compliqué que la méthode des moindres carrés utilisé en régression classique. En effet, si le
modèle est linéaire par rapport à ses poids alors la fonction d’erreur des moindres carrés est
quadratique par rapport à ceux-ci: elle ne présente qu’un minimum. Quand le modèle est non
linéaire par rapport aux poids, la fonction d’erreur peut présenter plusieurs minima: on parle
de "minima locaux", parmi les quels il convient de trouver le "minimum vrai" c’est-à-dire le
plus petit. La figure 2.5 illustre ce problème. C’est pour quoi la méthode d’estimation des
poids wi procède par itérations afin de minimiser au mieux la fonction d’erreur.

2.6.10 Algorithme de rétro-propagation

Nous avons vu que le travail d’optimisation de l’architecture du réseau de neurones

consiste en résumé à retenir la meilleure fonction d’activation pour un nombre de neurones
optimal à l’obtention de la meilleure performance possible compte tenu des données
disponibles. Cette optimisation structurelle nous amènera, préalablement à tout calcul, à
sélectionner la fonction d’activation parmi les fonctions existantes. Lors de l’apprentissage,
un algorithme de rétro-propagation permet de minimiser la fonction d’erreur entre valeurs
mesurées et valeurs calculées. Cette minimisation est effectuée en modifiant les poids des
connexions de la sortie jusqu’aux entrées. C’est une des règles les plus utilisées pour
l’apprentissage supervisé de réseaux de neurones. Nous avons donc utilisé une méthode du
second ordre comme algorithme de minimisation itérative des poids du modèle : celle de
Levenberg-Marquard. Cette technique permet en effet de converger vers le minimum de la
fonction d’erreur plus rapidement du fait qu’elle considère la dérivée seconde de la fonction
d’erreur.
Chapitre 2

Figure 2.5 : Algorithme de rétropropagation du gradient d’erreur

45
 Relations quantitatives structure – activité

2.6.11 Apprentissage et sur-apprentissage

D’une manière générale, plus on augmente le nombre de neurones dans la couche

cachée, meilleur sera l’apprentissage. Mais choisir le modèle en se basant uniquement sur la
qualité de ses performances sur la base d’apprentissage pose un problème. En effet, il y’a un
fort risque de retenir une structure soumise au phénomène de sur-apprentissage. Pour éviter
cela, il faut veiller à ce que la REQM sur les sets d’apprentissage (REQMappr) et de validation
(REQM valid ) (équation 2.10 et 2.11) soit du même ordre de grandeur et aussi faibles que
possible. La figure2.6 illustre ce compromis entre sur apprentissage, sous apprentissage et
généralisation optimale.

√ ∑

√ ∑

Avec nappr et nvalid les nombres de données constituant respectivement les bases
d’apprentissage et de validation du modèle.

Figure 2.6 : Généralisation optimale

2. 6. 12 Validation du modèle

Une fois les poids de chaque connexion du réseau optimisés, il faut évaluer les
performances du réseau, en d’autres termes la qualité de la régression. Cette qualité garantit
les capacités de généralisation du modèle. Cette estimation doit être réalisée sur un
ensemble composé de données composant des couples entrée-sortie n’appartenant pas à la
Chapitre 2

base d’apprentissage. On procède à ce que l’on appelle une validation en aveugle. Elle
permet à la fois d’apprécier les performances du système neuronal et de détecter le type de

46
 Relations quantitatives structure – activité

données qui pose problème. Si les performances ne sont pas satisfaisantes, il faudra, soit
modifier l’architecture du réseau, soit modifier la base d’apprentissage. C’est ainsi que l’on
pourra évaluer la qualité de la généralisation offerte par le modèle établi, à l’aide de divers
indicateurs statistiques présentés plus loin dans ce chapitre. Une validation rigoureuse du
modèle produit se traduit donc par une proportion importante de prédictions exactes. Cette
évaluation ne pourra être faite que sur cet ensemble de validation en aveugle uniquement.

2.6.13 Détermination des performances du modèle

Nous avons vu précédemment que pour déterminer quelle était l’architecture optimale
du PMC, nous avions recours à un indicateur statistique, la REQM. Une fois le modèle
optimal choisi, nous présenterons ses performances dans le Chapitre IV. Ses performances
seront estimées à l’aide d’un certain nombre d’indicateurs. On trouve généralement dans la
littérature deux groupes d’indicateurs de performance pouvant être utilisés pour évaluer la
qualité des modèles. L’un de ces groupes représente l’accord global entre valeurs observées
et estimées. Les indicateurs appartenant à ce groupe seront étudiés en détail au chapitre
suivant.

En conclusion, nous récapitulons, sur la figure 2.7 toutes les étapes nécessaires à la
construction d’un modèle neuronal.

Chapitre 2

Figure 2.7 : Schéma d’élaboration d’un modèle neuronal

47
 Les pesticides

Chapitre 3

LES PESTICIDES

Sommaire

3.1 Historique ……………………………………………………..…………………………………………………… 49

3.2 Classification des pesticides ……………………………………………………..………………………. 50
3.3 Résistance aux pesticides ……………………………………………………..…………………………. 51
3.4 Toxicologie des pesticides ……………………………………………………..………………………… 52
3.5 Utilisation des pesticides en Algérie ……………………………………………………..…………... 54

Le terme pesticide désigne l’ensemble des produits chimiques, naturels ou de

synthèse, ayant pour but de repousser ou d’éliminer les organismes jugés indésirables, qu'il
s'agisse de plantes, d'animaux, de champignons ou de bactéries et ce durant la production, le
stockage ou la commercialisation de produits agricoles, de denrées alimentaires, ou de bois.
Ils servent également à combattre les différents vecteurs de maladies humaines ou animales.
Les pesticides étant majoritairement utilisés en agriculture, on parle alors de produits
phytosanitaires ou phytopharmaceutiques. L’appellation ''pesticides'' comprend les
insecticides, les herbicides, rodenticides, fongicides, nématicides et acaricides ainsi que des
désinfectants, des fumigènes et les régulateurs de croissance des plantes.
Chapitre 3

48
 Les pesticides

3.1 HISTORIQUE

Depuis très longtemps, les pesticides ont été utilisés pour protéger les cultures et la
santé publique. L'agriculture repose sur les pesticides pour produire des aliments de haute
qualité et assurer des approvisionnements réguliers. Dans certains cas, ces substances peuvent
faire la différence entre le succès et l'échec d'une culture. Les pesticides sont devenus une
partie vitale de l'agriculture moderne et de la protection des aliments des dommages causés
par les insectes, les mauvaises herbes, les maladies et les rongeurs.

Les propriétés toxiques de nombreuses plantes sont progressivement découvertes.

Maïmonide rédige ainsi, en 1135, un Traité des poisons. Leur utilisation en tant que pesticides
se répand. L’aconit est par exemple employé au Moyen âge contre les rongeurs. La roténone
est utilisée en Inde comme insecticide dès la fin du XVIème siècle. Un siècle plus tard, on
découvre les propriétés insecticides de la nicotine, extraite du tabac. Cependant, l'ère des
pesticides a pris une ampleur au XIXème siècle eu égard à l’essor de la chimie
minérale.L’utilisation du soufre a débuté en 1843 contre les pucerons, ensuite les composés
du soufre ont été développés en tant que fongicides. À la fin du XIXème siècle, les composés
de l'arsenic (en 1872) et du sulfate de cuivre (en 1885) ont été introduits pour lutter contre les
insectes qui attaquent les cultures de fruits et de légumes (Levin, 2007).
Faisant suite au développement de la chimie organique de synthèse, les pesticides
connurent un nouvel essor. Dans les années 1940, les pesticides organochlorés, notamment le
Dichloro Diphényl Trichloroéthane (DDT), ont été introduits. Ils ont été largement utilisés
dans l'agriculture et dans la lutte contre le paludisme et d'autres maladies transmises par les
insectes. Parce qu'ils avaient peu ou pas de toxicité immédiate, leur utilisation a été largement
adoptée.
L'utilisation généralisée des pesticides de synthèse a commencé après la Seconde
Guerre mondiale. Cette utilisation, qui englobait les insecticides, les rodenticides, les
fongicides et les herbicides, a augmenté de plus de trente-trois fois durant la seconde moitié
du XXème siècle (Levin, 2007). Elle a été créditée de l'augmentation spectaculaire des
rendements des cultures en réduisant les menaces naturelles et est devenue une partie
intégrante des pratiques [Link] prestations de santé, telles que celles liées à
l'éradication des moustiques porteurs de maladie comme la malaria, ont été également
accomplies avec succès.
Chapitre 3

La gamme des pesticides disponibles s’est alors rapidement diversifiée et leur usage a
connu un très fort développement au cours des décennies suivantes. Petit à petit, ils se sont

49
 Les pesticides

imposés dans les usages domestiques (anti-moustiques par exemple), dans le traitement de la
voierie publique, des voies ferrés, des aérodromes, des routes, des terrains de golf, des stades,
des espaces verts et des [Link] pesticides ayant des propriétés antiseptiques et
désinfectantes ont eu leur part d’utilisation en médecine. Cependant, cette utilisation massive
de centaines de pesticides a aussi engendré divers problèmes, entre autres la disparition
d’insectes bénéfiques. Par ailleurs, le développement de résistances vis-à-vis des pesticides
(Holmes, 2010 ; Walker et al., 2011) a fait que beaucoup d’entre eux ne sont plus efficaces.
Cet état de fait a poussé les agriculteurs à utiliser des doses plus élevées, des applications
plus fréquentes et des combinaisons de pesticides.

3.2 CLASSIFICATION DES PESTICIDES

Les pesticides sont classés par grandes familles selon un triple classement.

3.2.1 Classement par cible

On distingue quatre grandes familles :

Les insecticides : destinés à lutter contre les insectes. Ils interviennent en tuant ou en
empêchant la reproduction des insectes, ce sont souvent les plus toxiques. En voici quelques
exemples :
 L'arsenic, très utilisé avant la seconde guerre mondiale.
 Le DDT (Dichloro Diphényl Trichloroéthane), insecticide très puissant très utilisé
jusqu'à son interdiction, très persistant, très mobile et très soluble.
 Le carbaryl tristement célèbre car il fut la cause de la catastrophe de Bhôpal (en
décembre 1984), due à l'échappement de l'isocyanate de méthyle de l'usine où il était
fabriqué.

Les fongicides : destinés à éliminer les moisissures et parasites (champignons...) des plantes.
Les fongicides les plus anciens sont le soufre, le cuivre et ses dérivés organiques

Les herbicides : destinés à lutter contre certains végétaux (les " mauvaises herbes "), qui
entrent en concurrence avec les plantes à protéger en ralentissant leur croissance. Leur mode
d'épandage est différent puisqu'ils sont déposés directement au sol, par opposition aux autres
produits, plutôt pulvérisés sur la plante en croissance. Les herbicides constituent aujourd'hui
Chapitre 3

le groupe le plus important, le plus utilisé.

50
 Les pesticides

Les pesticides spéciaux : cette famille comprend :

 les nématicides : ont la propriété d’éradiquer les nématodes (ou vers ronds).
 les acaricides : ont la propriété d’éradiquer les acariens.
 les rodenticides : ont la propriété d’éradiquer les rongeurs.
 les molluscides : ont la propriété d’éradiquer les mollusques (limaces, escargots, …etc.).
 les algicides : destinée à tuer ou lutter contre le développement des algues.

3.2.2 Classement par groupe chimique

Il s'agit d'un classement technique à partir de la molécule principale utilisée. On

distingue :

 Les organochlorés, pesticides de synthèse à base de chlore. Ils sont parmi les plus
anciens et les plus persistants. Ils sont surtout utilisés comme insecticides en
agriculture.
 Les organophosphorés, eux aussi utilisés comme insecticides. Ils ont été développés à
partir des années 1970. Ces produits présentent une toxicité aiguë bien plus forte que
les organochlorés.
 Les carbamates, utilisés comme fongicides et insecticides. Tout comme les
organophosphorés, les carbamates sont extrêmement toxiques et donnent lieu à de
nombreuses intoxications.
 Les phénox utilisés comme herbicides.
 Les organo-azotés, repérables par le suffixe "zine", principalement utilisés comme
herbicides.
 Les urées, repérables par le suffixe "uron", utilisés comme herbicides et fongicides.

3.2.3 Classement par mode d’action

Ce troisième classement a été institué en tenant compte du mode d’action des

pesticides. Sur le tableau 1.1, sont donnés à titre d’exemple, quelques modes d’action ainsi
que leur signification.

3.3 RESISTANCE AUX PESTICIDES

Chapitre 3

En plus de l'empoisonnement de notre environnement et de notre nourriture, les pesticides

constituent une grave menace pour le système de production alimentaire. En dépit du fait que

51
 Les pesticides

ces substances, produits chimiques miracles, aient réussi à augmenter la production

alimentaire en réduisant les dommages des ravageurs, ils ont également favorisé l’apparition
de souches d'insectes, de souches d'agents pathogènes de plantes, de souches de nématodes
(vers parasites), ainsi que des souches de mauvaises herbes résistantes. Cette résistance est
due au fait que les pesticides ne tuent jamais 100% d'une population d'organismes nuisibles.
Comme conséquence, les survivants ont tendance à avoir une faible sensibilité à ce type de
produit. Par ailleurs, la résistance à un pesticide confère souvent une résistance ou un
développement plus rapide de résistance à toute une famille de pesticides apparentés (Levin,
2007).

Tableau 3.1 : Mode d’action de certains pesticides.

Mode
Pesticides Signification
d’action
Insecticides
Contact agit lorsque l’insecte entre en contact avec le produit
Ingestion agit lorsque l’insecte se nourrit du produit
Inhalation agit lorsque l’insecte respire le produit.
Herbicides
Contact agit sur les parties de la plante avec lesquelles il entre en
contact.
Systémique absorbé par la plante, se déplace à l’intérieur de celle-ci.
Résiduaire se dégrade lentement et contrôle les plantes sur une longue
période
Sélectif ne contrôle que certaines plantes traitées.
Non-sélectif contrôle toutes les plantes traitées
Fongicides
Curatif réprime une maladie qui est déjà développée
Préventif Protège la plante en empêchant que la maladie ne se
développe.

3.4 TOXICOLOGIE DES PESTICIDES

La toxicologie est la science qui s’intéresse à la toxicité des substances et à leurs effets
sur l’organisme. Par ailleurs, l’écotoxicologie évalue l’impact d’une substance sur
Chapitre 3

l’environnement. Du fait de leurs éventuels effets néfastes, la nouvelle réglementation

52
 Les pesticides

REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and restriction of Chemicals) oblige les

entreprises industrielles de fournir des informations toxicologiques et écotoxicologique de
toute substance chimique, les pesticides y compris, produites ou importé[Link] informations
toxicologiques ont trait entre autres, aux propriétés de la substance en matière d'irritation, de
toxicité aigüe, de toxicité chronique, de toxicité pour la reproduction et de carcinogénicité.
Les informations écotoxicologiques, quant à elles, se focalisent sur la toxicité aquatique, sur
le devenir et le comportement dans l'environnement, sur les effets vis-à-vis des organismes
terrestre et sur les oiseaux, …etc.
La toxicité d’une substance se distingue par deux formes. La première est appelée toxicité
aigüe, alors que la seconde forme est désignée sous le vocable de toxicité chronique.

3.4.1 Toxicité aigüe

Elle correspond à la toxicité induite suite à l’administration d’une dose unique et

massive d’un produit toxique. La principale conséquence de cette toxicité est la mort de
l’organisme contaminé.

3.4.2 Toxicité chronique

Elle survient à la suite d’une administration de doses répétées d'une substance, ou

d'expositions à celle-ci, au cours d'une période relativement longue allant de plusieurs jours à
quelques années. Elle est le résultat du cumul et des sommations des effets d’une substance.
Cette dernière, une fois ingérée, n’est pas éliminée. Elle s’accumule dans l’organisme jusqu’à
atteindre une dose, à partir de laquelle les effets vont apparaitre. Ce genre de toxicité est
souvent en lien avec la présence de résidus de pesticides dans l’alimentation, dans les eaux,
…etc.

3.4.3 Evaluation expérimentale de la toxicité aigüe des pesticides

Pour évaluer la toxicité aigüe d’un pesticide, on utilise des indicateurs quantitatifs. Le
plus utilisé est la Dose Létale 50 ou DL50 (LD50 en anglais pour Lethal Dose 50). Il a été
inventé par J.W. Trevan en 1927 et permet de classifier tous les produits selon leur nocivité
pour l'homme à court et à moyen termes (Poezevara, 2011). La DL50 correspond à la dose
d’une substance pouvant causer la mort de 50 % d’une population animale dans des
Chapitre 3

conditions d’expérimentation précises. On administre généralement le produit toxique à des

rats ou à des souris répartis en plusieurs groupes. Cet indicateur est mesuré en milligrammes

53
 Les pesticides

de matière active par kilogramme d'animal. Plus ce chiffre est petit, plus la substance est
toxique. Notons que chaque mesure repose sur un contexte expérimental bien précis, défini
pour l'espèce étudiée, son sexe, le mode d'introduction dans l'organisme ou encore la durée
d’exposition.
Lorsque la toxicité mesurée est semblable chez toutes les espèces d'animaux testées,
l'hypothèse est émise qu'elle sera probablement semblable chez les humains. Lorsque les
mesures sont différentes chez diverses espèces animales, des approximations et diverses
hypothèses permettent d'estimer la dose mortelle probable chez l'homme (Poezevara, 2011).

3.5 UTILISATION DES PESTICIDES EN ALGERIE

3.5.1 Usage et importation de pesticides

L’Algérie est un pays à vocation agricole avec une superficie totale qui s’élève à 238
millions d’hectares dont 191 millions sont improductifs. La superficie agricole globale
exploitée est estimée à 47 millions d’hectares, dont 32 millions d’hectares de parcours, 7
millions de forêts et de maquis et 8500 km2 de terres agricoles utiles (FAO, 2014).

Dans notre pays, l’usage des produits phytosanitaires, des insecticides, des fertilisants,
et autres se répand de plus en plus avec le développement de systèmes de culture «intensifs»,
fondés sur le recours aux pesticides et la recherche de hauts rendements. L’utilisation des
pesticides et des engrais est relativement importante pour les cultures menées sous serre. Par
ailleurs, la prolifération des moustiques dans toutes les agglomérations du pays oblige aussi
les ménages à utiliser en abondance divers types d’insecticides. Le nombre de produits
phytosanitaires commercialisés est de l’ordre de 400 produits dont une quarantaine de
variétés sont largement utilisées par les agriculteurs (Bouziani, 2007).

La lutte antiacridienne a entraîné par ailleurs le déversement de milliers de tonnes

d’insecticides. Par exemple, au cours de la campagne de lutte antiacridienne de 2004-2005,
plusieurs tonnes de pesticides (des organophosphorés, des carbamates et la Deltaméthrine) ont
été utilisées par épandage ou par pulvérisation dans les régions du Sud et du Tell infestées par
le criquet pèlerin. Récemment, une autre forme d’utilisation intensive de pesticides se
généralise dans de nombreuses wilayates du pays, dans le cadre du Programme national de
Chapitre 3

lutte contre les zoonoses et plus particulièrement dans la lutte contre une pathologie

54
 Les pesticides

dénommée "leishmaniose", une maladie qui a pris de l’ampleur dans toutes les régions du
pays (Bouziani, 2007).

Si l’on se réfère aux statistiques de l’organisation des nations unies pour l’alimentation
et l’agriculture (FAO, 2014) en ce qui concerne les importations de pesticides entre les années
2000-2012 (Figure 3.1), on remarque que notre pays se situe en position médiane vis-à-vis de
la Tunisie et du Maroc. Les importations de ce dernier pays sont de loin les plus importantes.
D’autre part, les importations de l’Algérie suivent une courbe ascendante à partir de l’année
2010.

Figure 3.1 : Evolution des importations de pesticides pour les

trois pays du Maghreb (FAO, 2014).

Par ailleurs, en regardant de près la part de chaque type de pesticides dans les
importations Algériennes, on s’aperçoit que le gros de ces importations est à l’actif des
insecticides. La part réservée aux herbicides et aux fongicides est presque la même avec
quelquefois un léger avantage pour les fongicides (Figure 3.2).

3.5.2 Contamination par les pesticides

L’utilisation excessive des pesticides est synonyme d’une pollution massive des
milieux naturels (sols, eaux superficielles, nappes souterraines, …etc.) par les pesticides et
leurs résidus et ce dans toutes les régions du pays. Compte tenu du manque de données et/ou
Chapitre 3

de publications se rapportant aux impacts des pesticides d’une manière générale et vue que les
analyses des résidus de pesticides pour évaluer le degré de contamination des cultures et des

55
 Les pesticides

eaux superficielles ne sont pas faites systématiquement, on résumera les quelques

informations qu’on a pu trouver.

Figure 3.2 : Evolution des importations de fongicides, d’herbicides

et d’insecticides en Algérie (FAO, 2014).

En premier lieu, notons que quelques dizaines de cas de contaminations accidentelles

des manipulateurs par les pesticides au cours des opérations de lutte antiacridienne ont été
enregistrés en mai 2004 (Bouziani, 2007). Des analyses effectuées sur des échantillons d’eau
prélevés dans la région de Staoueli (Alger) ont montré que dans plus de 30% des échantillons,
la concentration de certaines molécules organophosphorés (diazinon, parathion) et
organochlorées (lindane, DDT, DDE) dépasse les valeurs limites préconisées par l’OMS
(Moussaoui et al. 2001). Ces mêmes auteurs ont relevé la présence de résidus de pesticides
dans des échantillons de laitue et de tomates.
En second lieu, certains faits inédits ont été rapportés (Bouziani, 2007). Des corbeaux
ont attaqué à Ain Defla un champ de melons, nourriture qui ne fait pas partie de leur
alimentation traditionnelle. Les fourmis dévastaient des plantations de tomates et d’abricots.
Dans la même région, un fellah raconte que les escargots ont détruit un champ de pomme de
terre. Ce comportement inhabituel de certains animaux, oiseaux et insectes trouve son
explication, selon les spécialistes, dans le bouleversement du milieu naturel de ces espèces
suite à l’utilisation immodérée de toutes sortes de pesticides. En conséquence, cet état de fait
les pousse à chercher de nouvelles sources d’alimentation suite à la disparition de leur propre
Chapitre 3

système alimentaire.

56
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Chapitre 4

MODELISATION DE LA PREDICTION DE L’ACTIVITE

TOXICOLOGIQUE DES PESTICIDES

Sommaire

4.1 Matériel et méthodes ……………………………………………………..………………………………… 58

4.2 Prediction de la toxicité des herbicides ………………………………………………………….. 69
4.3 Prediction de la toxicité des Insecticides ………………………………………………………… 87
4.4 Prediction de la toxicité des Fongicides ……………………………………………………..…… 96
4.5 Prediction de la toxicité des Pesticides ……………………………………………………..……… 109
4.6 Comparaison entre modèles ……………………………………………………………………………. 126

Ce chapitre traite de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides. Pour ce

faire, on commencera par une première partie intitulée "Matériels et méthodes». Cette
dernière comportera trois axes. Dans le premier axe, on relatera les diverses étapes de
l’élaboration de la base de données nécessaire au fonctionnement des méthodes
d’apprentissage statistique qu’on utilisera. Cette base de données doit rassembler à la fois les
valeurs de la sortie escomptée ainsi que les variables pertinentes (correspondantes) pouvant
corréler avec elle. Dans notre cas, le paramètre à modéliser (c’est-à-dire la sortie) est inhérent
à la toxicité orale aigüe pour un ensemble de pesticides. Pour les variables nécessaires à la
Chapitre 4

description de cette toxicité, nous avons opté pour l’utilisation des descripteurs obtenus par
calcul moyennant l’utilisation du logiciel Dragon 1.0. La méthode permettant de sélectionner

57
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

les descripteurs pertinents qui constitueront la base de données revêt une importance capitale
car elle conditionne la qualité du modèle qui sera obtenu.
Le second axe sera consacré aux techniques les plus courantes pour établir des
modèles QSAR : la régression linéaire multiple (RLM ou MLR en anglais) et les réseaux de
neurones artificiels (RNA). Le troisième et dernier axe traitera du développement des modèles
QSAR. Il sera question de l’ensemble des étapes permettant l’élaboration de deux modèles
linéaire (par RLM) et non linéaire (par RNA) de prédiction de la toxicité orale aigüe. Pour
estimer les performances des deux modèles, nous utiliserons un certain nombre d’indicateurs
statistiques. Pour estimer les performances d’interpolation des modèles, on utilisera un
ensemble de pesticides qui n’ont pas été inclus dans la base de données ayant servi à
l’apprentissage et à la validation.
La seconde partie de ce chapitre se veut une application à l’élaboration de modèles
QSAR pour la prédiction de la toxicité aigüe de pesticides. On y discutera des résultats
obtenus et on les comparera aux quelques résultats disponibles dans la littérature.

4.1 MATERIEL ET METHODES

Deux étapes sont les plus couramment pratiquées dans le développement d'un modèle
QSAR. La première a trait à la préparation des données, qui comprend la collecte et le
nettoyage de données, le calcul de descripteurs moléculaires pour les produits chimiques
ciblés et le prétraitement de la base de données. La deuxième étape est celle de la génération
du modèle, qui permet l'établissement de relations statistiquement significatives entre la
propriété ciblée (toxicité par exemple) et les valeurs des descripteurs.

4.1.1 Collecte des données de la toxicité orale aigüe

La DL50 (Dose Létale) est une façon de mesurer le potentiel toxique à court terme
(toxicité aiguë) d'une matière. La DL50 est définie comme la quantité d'une matière (pesticide
par exemple) administrée en une seule fois, qui cause la mort de 50 % (la moitié) d'un groupe
d'animaux d'essai.
La toxicité orale aiguë chez le rat de 416 pesticides (répartis en 82 fongicides, 126 herbicides,
200 insecticides, 5 rodenticides, 2 acaricides et 1 bactéricide) appartenant à des classes
Chapitre 4

chimiques différentes (Annexe A) exprimées en dose létale (DL50 - mmol / kg) ont été
recueillies à partir des données sélectionnées à partir des sources suivantes : the Pesticide

58
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Properties Data Base,PPDB–University of Hertfordshire (http://

[Link]/aeru/projects/ppdb/[Link]); International Programme of Chemical
Safety, IPCS (http:// [Link]/); the Pesticide Action Network, PAN (http://
[Link]/) and the European Centre for Ecotoxicology and Toxicology of
Chemicals, ECETOC (http:// [Link]/chemical-databases). Sur les figures 4.1 et 4.2
ci-dessous, nous donnons la capture d’écran de deux des sites utilisés.
Lors de la collecte de ces toxicités, il est extrêmement important de veiller à ne
sélectionner que les données expérimentales exactes, précises et cohérentes. Aussi, nous
avons tenu à ce qu’ils s’agissent de celles concernant les rats appartenant à la même souche et
obtenues selon le même protocole expérimental.

Figure 4.1 : Capture d’écran du site intitulé PPDB ([Link]/aeru/projects/ppdb/)

Figure 4.2 : Capture d’écran du site intitulé PAN ([Link]/)

Chapitre 4

59
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.1.2 Obtention des descripteurs

La représentation numérique de la structure moléculaire a été évaluée en termes de

descripteurs moléculaires. L’écriture SMILES nécessaire au calcul des descripteurs a été tirée
à partir du site sur les propriétés des pesticides PPDB – University of Hertfordshire
([Link] Ces écritures ont été utilisées pour
générer 1664 descripteurs répartis en vingt catégories: (i) constitutional descriptors; (ii)
topological descriptors; (iii) walk and path counts; (iv) connectivity indices; (v) information
indices; (vi) 2D autocorrelations; (vii) edge adjacency indices; (viii) Burden eigenvalue
descriptors; (ix) topological charge indices; (x) eigenvalue-based indices; (xi) Randic
molecular profiles; (xii) geometrical descriptors; (xiii) RDF descriptors; (xiv) 3D-MoRSE
descriptors; (xv) WHIM descriptors; (xvi) GETAWAY descriptors; (xvii) functional group
counts; (xviii) atom-centered fragments; (xix) charge descriptors; and (xx) molecular
properties. Tous les descripteurs ont été obtenus par le biais des programmes en ligne E-
Dragon 1,0 ([Link] Sur le tableau 4.1 ci-après, est répertorié le nombre de
descripteurs obtenus par catégorie.

4.1.3 Prétraitement de la base de données

Le prétraitement de la base de données a pour finalité d’éliminer les descripteurs qui

ne sont pas pertinents afin d’éviter le phénomène du sur-apprentissage. Il s’agit alors de la
réduction de la dimension de l’espace des variables (descripteurs) du modèle avec
l’élimination des entrées qui n’ont pas ou possèdent peu d’influence sur la sortie (toxicité).
Plusieurs méthodes pour simplifier la base de données sont disponibles dans la littérature. Par
exemple, l'analyse en composantes principales ou curviligne (PCA / CCA) ou la méthode
d’orthogonalization de Graam-schmidt sont utilisées. Au cours de notre étude, nous avons
utilisé une méthode décrite par certains auteurs (Konovalov et al., 2008; Srinivas Reddy et al.,
2010) tout en apportant des modifications au processus de sélection des descripteurs
importants. Elle a lieu en plusieurs étapes, décrites ci-dessous :
1. On calcule le minimum et le maximum pour chaque descripteur à l’aide d’un
programme MATLAB, puis on enlève les descripteurs qui ont le maximum et le
minimum égaux.
2. On élimine le descripteur qui possède la même valeur pour plus de 75% des
Chapitre 4

échantillons.

60
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

3. On calcule la déviation standard relative (RSD) pour chaque descripteur et on élimine

ceux ayant des valeurs de RSD inférieures à 0.05.
4. On obtient alors une matrice diagonale qui représente la corrélation entre la toxicité et
les descripteurs retenus. On classe les descripteurs selon la valeur décroissante du
coefficient de corrélation. On prend le descripteur ayant la plus grande corrélation et
on le compare aux autres descripteurs de la matrice. Ceux dont la valeur du coefficient
de corrélation est supérieure à 0.75 sont éliminés à leur tour. On répète la même chose
avec le descripteur classé juste après le premier et ainsi de suite.
5. On utilise un programme basé sur la méthode stepwise pour la sélection des
descripteurs les plus pertinents parmi ceux obtenus à l’étape 4.

Tableau 4.1 : Nombre de descripteurs calculés ([Link]

Nombre par
Catégorie de descripteurs
catégorie
Constitutional descriptors 48
Topological descriptors 119
Walk and path counts 47
Connectivity indices 33
Information indices 47
2D autocorrelations 96
Edge adjacency indices 107
Burden eigenvalue descriptors 64
Topological charge indices 21
Eigenvalue-based indices 44
Randic molecular profiles 41
Geometrical descriptors 74
RDF descriptors 150
3D-morse descriptors 160
WHIM descriptors 99
GETAWAY descriptors 197
Functional group counts 154
Atom-centred fragments 120
Charge descriptors 14
Molecular properties 29
Total 1664
Chapitre 4

61
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Par ailleurs, les descripteurs sélectionnés ne doivent pas être multicolinéaires. Pour
détecter les multicolinéarités et identifier les descripteurs qui y sont impliqués, on détermine
soit leur coefficient de corrélation R2 ou le paramètre VIF (Variance Inflation Factor) qu’on
calcule selon l’équation 4.1 suivante :

La valeur de ce paramètre doit se situer dans la gamme de valeur de 1 à 5 (Confais et Le Guen,

2006). La valeur du facteur d'inflation de la variance (VIF) est calculée par le logiciel
XLSTAT utilisé à cet effet.

4.1.4 Base de données finale

La structure de la base de données finale est schématisée ci-après sur la figure 4.3.

Figure 4.3 : Schématisation générale et répartition du contenu de la base de données

4.1.5 Développement des modèles QSAR

Cette étape concerne la création d'une relation statistiquement significative de la

propriété à modéliser. Les descripteurs moléculaires servent de variables indépendantes et la
propriété à modéliser comme variable dépendante. Beaucoup de méthodes de développement
de modèle sont largement utilisées. Les deux méthodes utilisées pour l’établissement des
Chapitre 4

modèles QSAR sont la régression linéaire multiple (RLM) et les réseaux de neurones
artificiels (RNA).

62
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

[Link] La régression linéaire multiple

La régression linéaire multiple est un outil statistique dont l’objectif est d’établir une
relation linéaire entre une propriété d’intérêt (toxicité par exemple) et un ensemble de
variables (descripteurs dans notre cas) et ce suivant l’équation 4.2 suivante :

où di représentent les descripteurs moléculaires, ai leur coefficient et a0 est une constante

(appelé intercept).

[Link] Les réseaux de neurones artificiels

Les Réseaux de Neurones Artificiels (RNA) sont particulièrement bien adaptés pour
les modèles QSAR / QSPR en raison de leur capacité à extraire des informations non-linéaires
présentes dans la matrice de données (Yangjeh et Jenagharad, 2009). Pour trouver un modèle
non linéaire entre les descripteurs moléculaires sélectionnés selon la méthode pas à pas et la
toxicité aiguë, l'utilisation de la méthode RNA est nécessaire et est devenue une technique de
modélisation importante. Elle est largement utilisée pour les études de QSAR non linéaires et
est un outil puissant pour construire des modèles prédictifs. Le type de réseaux de neurones
retenu pour ce travail est le perceptron multicouche (PMC). Le perceptron multicouche est un
des réseaux de neurones les plus utilisés pour des problèmes d’approximation, de
classification et de prédiction.

4.1.6 Estimation de la performance d’un modèle

L’objectif principal de toute modélisation QSAR est que le modèle développé doit être
suffisamment robuste pour être capable de faire des prévisions fiables sur les activités
biologiques (toxicité par exemple) de nouveaux composés qui n'ont pas été testés
biologiquement. Ainsi, il est important de déterminer la capacité du modèle QSAR développé
pour prédire les activités des composés qui ne sont pas présents dans l'ensemble
d'apprentissage. Tropsha et al. (2003) soulignent d’ailleurs l'importance de la validation
Chapitre 4

rigoureuse, une partie intégrante essentielle de l'élaboration de modèles QSAR. Pour une

63
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

évaluation réaliste du véritable pouvoir prédictif des modèles établis lors de ce travail, trois
axes de travail ont été adoptés :
1. la stabilité et la robustesse ont été validées quantitativement en utilisant la validation
croisée avec un certain nombre de paramètres statistiques.
2. Le domaine d’applicabilité de ce modèle a été défini.
3. Le pouvoir prédictif de ce modèle a été testé par utilisation du modèle mathématique
obtenu.

[Link] Validation croisée

L’une des méthodes couramment utilisée pour déterminer la capacité prédictive d'un
modèle QSAR (Wold et Eriksson, 1995 ; Pigram et McDonald 2001) est une validation
interne appelée validation croisée. Cette méthode a pour but de tester les performances de
généralisation et ce à partir des produits qui ont été utilisés pour élaborer le modèle. Pour ce
faire, une certaine proportion d'observations est affectée à l’ensemble d'apprentissage et les
observations restantes sont affectées à l’ensemble de validation. L'ensemble d'apprentissage a
pour but de minimiser l'erreur et ensuite vérifier avec l’ensemble de validation après chaque
itération afin d’éviter un sur-apprentissage et une perte de la capacité de généralisation.

[Link] Paramètres statistiques

En plus de cette validation croisée, un certain nombre d’outils statistiques (paramètres)

sont requis pour évaluer la performance du modèle élaboré.

• Le coefficient de determination multiple ajusté (R2adjusté) :

plus (R2adjusté) est proche de 1, plus la corrélation entre les valeurs expérimentales et prédites
est meilleure.

• Le coefficient de prédiction (Q2LOO) :

Chapitre 4

Afin d'estimer la véritable puissance prédictive d'un modèle QSAR, on doit comparer les
activités prédites et observées (expérimentales) d'un assez grand ensemble de test externe de

64
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

composés qui n'ont pas été utilisés dans l'élaboration du modèle (Golbraikh et Tropsha.,
2002). C'est la précision de la performance sur cet ensemble de test qui détermine le réel
pouvoir de prédiction d'un modèle QSAR. Le pouvoir de prédiction d'un tel modèle peut être
estimé par le coefficient Q2LOO calculé selon l’équation suivante :

∑ ( )
∑ ( ̅)

Une valeur de Q2LOO > 0.5 est généralement considérée comme satisfaisante, une valeur
supérieure à 0.9 est excellente.
En plus des 2 paramètres cités ci-dessus, il est vivement recommandé pour juger de la
qualité de prédiction du modèle, de considérer la racine de l'écart quadratique moyenne (voir
équations 4.5) calculée sur l’ensemble de validation. Ces valeurs de REQM sont mieux
adaptées pour juger de la qualité d'un modèle que les valeurs de et seules.

• Ensemble de validation croisée (appelée SDEP).

∑ ( )
√

Pour les équations 4.3 à 4.5

n est le nombre d’observations (ou de molécules utilisées) de chaque ensemble.
k est le nombre de descripteurs sélectionnés.
̅ sont respectivement la valeur expérimentale, la valeur estimée ou prédite et la
valeur moyenne des valeurs expérimentales du paramètre à prédire (la toxicité dans notre cas).

[Link] Domaine d’applicabilité

Même les modèles les plus exhaustifs et validés, ne peuvent prédire des propriétés de
manière fiable pour l’intégralité des composés existants. Aussi, les domaines d’applicabilité
(AD) des modèles doivent-ils être définis et seules les prédictions concernant des molécules
dans ce domaine peuvent être considérées comme recevables. En effet, un modèle QSPR n’est
Chapitre 4

pas destiné à être employé en dehors de son domaine d’applicabilité, c'est-à-dire en dehors de

65
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

l’espace chimique couvert par son jeu d’entraînement. La détermination des AD est donc
d’une grande importance (OCDE, 2009).

Le domaine d’applicabilité d’un modèle a été récemment (Netzeva et al, 2005) défini
comme suit: "Le domaine d'applicabilité d'un modèle QSAR est la portion de l’espace dans
laquelle le modèle fait des prédictions avec une fiabilité donnée. Ainsi, le domaine
d'applicabilité est une région théorique dans l'espace défini par la réponse modélisée et les
descripteurs du modèle, pour laquelle un modèle QSAR donné devrait faire des prévisions
fiables. Cette région est définie par la nature des produits chimiques dans l'ensemble
d'apprentissage et de validation. Dans ce domaine, les lignes droites horizontales et verticales
indiquent les limites des valeurs normales: la première pour les valeurs aberrantes et la
deuxième pour les produits chimiques influents.
Le domaine d'applicabilité du modèle QSAR est défini à partir du diagramme de
Williams (plot Williams) reliant les leviers "h ii" (leverages) des produits (calculés par le
logiciel STATISTICA) en fonction des résidus normalisés "d i" (équation 4.8). La valeur du
levier critique h* est donnée par l’équation 4.9 ci-dessous.

∑
√

où n, k et s sont respectivement le nombre d’observation (ou produits) de l’ensemble

d’apprentissage ou de validation, le nombre de descripteurs et l’écart type.

[Link] Utilisation de l’expression mathématique du modèle

Dans ce cadre, il s’agit de tester la performance du modèle neuronal optimisé et ce par

l’application de l’équation mathématique décrivant ce modèle. Autrement dit, il s’agit de
tester les capacités de généralisation du modèle obtenu en l’appliquant à des situations où la
valeur des différentes variables est bien comprise entre les bornes minimales et maximales des
Chapitre 4

exemples ayant servi à l’apprentissage du modèle.

66
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.1.7 Analyse de la contribution des descripteurs

L’importance de chaque variable doit être déterminée de manière à confirmer

l’influence des paramètres sélectionnés en entrée sur la prédiction de la toxicité des
pesticides. Cependant, la fonction implémentée par le réseau étant complexe, l’analyse de la
contribution de chaque variable est donc extrêmement difficile. Ainsi, diverses méthodes ont
été mises en œuvre pour caractériser la "boîte noire" de type RNA (Gevrey et al., 2003). Ces
méthodes, de nature quantitative, permettent d’analyser la contribution des variables d’entrée
sur la prédiction des réseaux neuronaux. De leur côté, Olden et al. (2004) ont évalué la
pertinence de chacune de ces méthodes pour estimer la contribution des variables. Ils
montrèrent alors que l’une d’entre elles, appelée "approche des poids de connexions" est le
plus souvent la plus précise et la plus fiable.
L’approche des poids de connexions (Connection Weight Approach) utilise les poids
de connexions bruts des connexions entrée-cachée (Input-Hidden : IH) et cachée-sortie
(Hidden-output : HO) d’un RNA. Selon (Olden et al., 2004), elle fournit la meilleure
méthodologie pour une identification précise de l’importance des paramètres du modèle.
Cette approche permet donc d’identifier avec succès l’importance réelle de toutes les
variables du réseau de neurones. Pour ce faire, on calcule le résultat des connexions brutes
des neurones entrée-cachée et cachée-sortie pour chaque neurone d’entrée et le neurone de
sortie [P (i, j)] et ensuite on détermine l’importance de chaque variable [I(i)] par la
sommation des résultats à travers tous les neurones cachés (Olden et Jackson, 2002) et ce
suivant les équations 4.6 et 4.7 suivantes :

avec i : nombre de variables d’entrée

j : nombre de neurones cachés

Une variable d’entrée avec des poids de connexions forts est significative d’une forte
Chapitre 4

contribution sur la prédiction du réseau par rapport aux autres variables caractérisées par des
poids de connexions plus petits.

67
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.1.8 Outils informatiques utilises

Au cours de ce travail, nous avons eu à utiliser plusieurs logiciels (voir capture d’écran sur la
figure 4.4 ci-dessous) :
• STATISTICA (STATISTICA 7.0, Tulsa, StatSoft Inc., OK, États-Unis)
• MATLAB R2010b
• XLSTAT 2012

Figure 4.4 : Capture d’écran des logiciels STATISTICA et MATLAB

Chapitre 4

68
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.2 PREDICTION DE LA TOXICITE DES HERBICIDES

Cette première partie de notre travail a fait l’objet de la publication scientifique

suivante:
Mabrouk Hamadache, Latifa Khaouane, Othmane Benkortbi, Cherif Si Moussa, Salah Hanini, and
Abdeltif Amrane (2014). Prediction of Acute Herbicide Toxicity in Rats from Quantitative
Structure–Activity Relationship Modeling. ENVIRONMENTAL ENGINEERING SCIENCE. Volume
31, Number 5,243-252.

Elle a été consacrée à la prédiction de la toxicité orale aigüe chez le rat d’une série
d’herbicides. La première étape a été la sélection des descripteurs pertinents. On présentera
l’ensemble des étapes permettant l’élaboration de deux modèles, linéaire (par MLR) et non
linéaire (par RNA) de prédiction de la toxicité orale aigüe. Pour le modèle MLR, on discutera
de son développement et on donnera l’expression mathématique obtenue. En ce qui concerne
le modèle relatif au RNA, on traitera tour à tour le découpage de la base de données,
l’apprentissage et l’optimisation du réseau de neurones, la validation du modèle neuronal,
l’expression mathématique ainsi que la contribution de chaque descripteur. Pour estimer les
performances des deux modèles, nous utiliserons un certain nombre d’indicateurs statistiques.
Pour estimer les performances d’interpolation des modèles, on utilisera un ensemble de
pesticides qui n’ont pas été inclus dans la base de données ayant servi à l’apprentissage et à la
validation. Une comparaison avec les quelques modèles rapportés dans la littérature clôturera
ce chapitre.

4.2.1 Résultats et discussion

Nous avons sélectionné 62 composés de la famille des herbicides. Leur toxicité orale
aigüe sur les rats (en mg/Kg), leur masse molaire et leur écriture SMILES ont été tirées des
sites internet indiqués au paragraphe 4.1 de ce présent chapitre. L’unité de la toxicité a ensuite
été convertie en mmol/Kg.

[Link] Sélection des descripteurs

Les descripteurs sélectionnés par application de la méthode donnée au paragraphe

Chapitre 4

4.1.3 sont répertoriés sur le tableau 4.2 ci-dessous. Finalement 160 descripteurs ont été
obtenus. Pour la sélection des descripteurs pertinents, la régression multiple pas à pas

69
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

(Stepwise MLR) a ensuite été utilisée (Xu et Zhang, 2001). Dans cette procédure une variable
qui est utilisée dans le modèle dans les premières étapes de sélection peut être supprimée dans
la suite des étapes. L'addition graduelle d'autres descripteurs se poursuit pour trouver les
meilleurs modèles de régression multi-paramètres avec les valeurs optimales des critères
statistiques (valeurs les plus élevées du coefficient de détermination). Au final, 18
descripteurs ont été sélectionnés. Comme le nombre d’herbicides utilisé est de 62, il est
important de réduire le nombre de descripteurs jusqu'à ce que le rapport "nombre d'herbicides
/ prédicteurs" soit égal ou supérieur à 5 (Huynh, 2007).

Tableau 4.2 : Etapes de sélection des descripteurs pertinents.

Descripteurs Navp Napp Nobt.
Constitutional Descriptors 48 8 1
Topological Descriptors 119 10 0
Walk and Path counts Descriptors 47 1 0
Connectivity Indices 33 5 0
Information Indices 47 8 0
2D Autocorrelations 96 19 3
Edge Adjacency Indices 107 2 0
Burden Eigen values 64 5 0
Topological Charge Indices 21 3 1
Eigenvalue based Indices 44 3 0
Randic Molecular Profiles 41 1 0
Geometrical Descriptors 74 7 1
RDF Descriptors 150 14 2
3D MoRSE Descriptors 160 16 1
WHIM Descriptors 99 10 4
Getaway Descriptors 197 32 3
Functional Group Counts 154 4 0
Atom centered fragments 120 7 2
Charge descriptor 14 0 0
Molecular Properties 31 5 0
Total 1664 160 18
Chapitre 4

Navp : Nombre de descripteurs avant prétraitement

Napp : Nombre de descripteurs après prétraitement
Nobt. : Nombre de descripteurs obtenu après stepwise MLR

70
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Pour la sélection des descripteurs les plus importants et pour sélectionner le nombre
optimal, les influences du nombre de descripteurs sur les coefficients de corrélation (R 2,
R2ajusté) et sur la racine de l'erreur quadratique moyenne (REQM) ont été étudiées pour les
dix-huit descripteurs. Les résultats sont reproduits sur la figure 4.5. On remarque que les
valeurs de R2 et R2ajusté augmentent avec l'augmentation du nombre de descripteurs.
Cependant, les valeurs de la REQM diminuent avec l'augmentation du nombre de
descripteurs. Aussi, au-delà de 12 descripteurs, on n’observe aucune amélioration
significative de ces paramètres statistiques. Pour ces raisons, le nombre de descripteurs
retenus pour développer le modèle est de douze.
Finalement, les 12 descripteurs retenus sont : MATS2p et MATS6m (2D Autocorrelations
indices), C-013 et N-072 (Atom- centred fragments), DISPe (Geometrical Descriptors),
HATSe et HATS0m (Getaway Descriptors) et Du, G1s, E1u, G3p (Whim Descriptors) et nS
(Constitutional descriptors).

Figure 4.5 : Influence du nombre de descripteurs sur les paramètres statistiques R2, R2ajusté et
REQM.

Pour statuer sur la relation entre les descripteurs, la matrice de corrélation de ces
derniers a été établie et reproduite sur le tableau 4.3. Sur la base des résultats obtenus, on peut
Chapitre 4

voir que la valeur du coefficient de corrélation la plus élevée de chaque paire de descripteurs
choisis est de 0,619, ce qui signifie que les descripteurs retenus sont indépendants.

71
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.3: Matrice des coefficients de corrélation des descripteurs sélectionnés.

HATS0m HATSe nS DISPe N-072 MATS2p C-013 Du MATS6m G1s E1u G3p
HATS0m 1.000 0.242 -0.236 0.084 -0.145 0.045 -0.026 -0.297 0.071 0.021 -0.152 -0.034
HATSe 1.000 -0.050 0.400 0.028 0.516 0.440 -0.441 -0.161 -0.396 -0.272 -0.273
nS 1.000 -0.001 0.095 -0.169 0.109 0.147 0.326 -0.163 0.032 -0.093
DISPe 1.000 0.213 0.224 0.619 -0.097 -0.088 -0.188 -0.079 -0.065
N-072 1.000 0.370 0.186 0.186 -0.092 -0.199 0.099 -0.235
MATS2p 1.000 0.202 -0.357 -0.265 -0.335 -0.162 -0.277
C-013 1.000 0.099 0.121 -0.079 0.091 -0.046
Du 1.000 0.152 0.392 0.582 -0.145
MATS6m 1.000 -0.068 0.107 -0.025
G1s 1.000 0.549 0.524
E1u 1.000 0.309
G3p 1.000

D’autre part, la multicolinéarité entre les douze descripteurs a été vérifiée par le calcul
du paramètre VIF. Si le VIF se trouve dans la gamme de valeurs de 1 à 5, le modèle est
acceptable. Comme on peut le voir sur le tableau 4.4, toutes les variables ont des valeurs du
VIF inférieures à 3.956, ce qui indique que le modèle obtenu a une signification statistique
(Confais et Le Guen, 2006). La valeur du facteur d'inflation de la variance est calculée par le
logiciel XLSTAT.

[Link] Développement des modèles QSAR

Les 12 descripteurs sélectionnés ont été utilisés pour développer des modèles
prédictifs. Deux approches différentes pour élaborer des modèles de prévision QSAR ont été
utilisées. Le modèle linéaire a été développé par l'application de la régression linéaire multiple
(RLM). La RLM est l’une des méthodes les plus couramment utilisées (Sarkhosh et al., 2012).
Elle consiste en une relation quantitative entre un groupe de variables prédictives (X) et une
réponse Y comme décrit dans le chapitre 2.
Par ailleurs, très souvent, les données biologiques (la toxicité dans notre cas) doivent
être transformées avant d’être utilisées pour dériver un modèle QSAR. Ainsi, par exemple, les
valeurs de la DL50 doivent être exprimées sur une base molaire. En outre, ces données doivent
être converties en 1/DL50 ou en une échelle logarithmique (Devillers., 2013).

a) Modèle RLM

Le modèle obtenu pour la prédiction de la toxicité aiguë par voie orale des herbicides
Chapitre 4

sur des rats, en utilisant 62 composés, est le modèle linéaire suivant (équation 4.8) avec les
paramètres statistiques y afférant :

72
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

[ ] [ ] [ ] [ ]

[ ] [ ] [ ] [ ]
[ ] [ ] [ ] [ ]

N=62, R2 =0.855, R2adj. =0.809, R2prediction = 0.880, RMSE=0.270, F=18.664, p < 0.0001

Les modèles QSAR sont généralement des fonctions de la structure d'une molécule,
des propriétés électroniques et d'hydrophobicité (Sanderson et al., 2004). Dans notre modèle
MLR, MATS6m, C-013, N-072, HATS0m, Du, G1, E1U implique la structure de la
molécule. MATS2p, DISPe, HATSe, G3p représentent les propriétés électroniques
(polarisabilité et électronégativité). Le descripteur nS implique le nombre d'atomes de soufre.

Afin de distinguer l'importance de chaque descripteur sur la toxicité des herbicides,

des valeurs de t-test des descripteurs impliqués sont également répertoriés dans le tableau 4.4.
Comme remarqué sur ce tableau, le descripteur Getaway (HATS0m) possède la plus grande
valeur du t-test (11,394). Ceci indique que, dans ce modèle QSAR, l'influence de HATS0m
sur la toxicité est la plus forte.

Tableau 4.4 : Valeurs du VIF, t-test et catégories des descripteurs sélectionnés.

Descriptor Category VIF t-test

MATS2p 2D Autocorrelations indices 2.159 0.746
MATS6m 2D Autocorrelations indices 1.436 -3.238
C-013 Atom- centred fragments 2.391 4.166
N-072 Atom- centred fragments 1.548 -4.319
DISPe Geometrical Descriptors 1.850 0.714
HATSe Getaway Descriptors 2.616 -8.245
HATS0m Getaway Descriptors 1.382 11.394
Du Whim Descriptors 3.956 -3.202
G1s Whim Descriptors 2.616 -1.938
E1u Whim Descriptors 2.372 2.725
G3p Whim Descriptors 2.626 -1.879
Chapitre 4

nS Constitutional descriptors 1.303 6.130

73
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Les signes des coefficients de régression indiquent la direction de l'influence des

descripteurs dans un modèle donné. Selon les coefficients de régression de l'équation (4.8), il
est à noter que les descripteurs WHIM (E1U, Du) sont ceux qui contribuent le plus à la
toxicité. Les coefficients de régression des descripteurs E1u, C-013, nS et HATS0m
présentent des signes positifs. Ces descripteurs ont fourni une influence positive et les valeurs
les plus élevées sont favorables à l'amélioration de la toxicité des herbicides. Par ailleurs, les
coefficients de régression des descripteurs Du, G1S, MATS6m, N-072 et HATSe présentent
des signes négatifs, donnant ainsi un impact négatif sur la toxicité. Pour un herbicide donné,
les petites valeurs de ces descripteurs aideraient à améliorer sa toxicité. Ainsi, une conclusion
peut être émise de la façon suivante : la toxicité orale aiguë (DL50) pour les rats est influencée
principalement par trois facteurs importants : la structure de la molécule, les propriétés
électroniques et le nombre d'atomes de soufre.

Les descripteurs utilisés dans notre modèle ont été utilisés dans des modèles QSAR
rapportés dans la littérature. Dans une modélisation QSAR de toxicité aiguë DL50 pour les rats
causée par des composés aromatiques, Rasulev (Bakhtiyor et al., 2010) a constaté que le
descripteur MATS2p contribue de manière significative à la toxicité de ces composés. Dans
une autre étude sur la pénétration de la barrière hématoencéphalique, l'absorption intestinale
humaine et l' hydrophobicité, Soto (Soto et al., 2009) a proposé des modèles QSAR linéaire et
QSPR non linéaires qui comprennent le descripteur MATS2p. Des modèles de haute qualité
statistique interne et externe pour prédire la toxicité d’un ensemble de 28 composés ont été
développés par Borges (Borges, 2012) avec le descripteur MATS2p. Le descripteur E1u a été
employé dans un autre modèle QSAR sur la prédiction de la DL50 orale chez le rat de 58
produits chimiques polyfluorés développé par Bhhatarai et Gramatica (2011). Les auteurs ont
conclu qu’E1u est l'un des descripteurs les plus importants.

Par ailleurs, certains auteurs (Xu et al., 2012 ; Tugcu et al., 2012 ; Duchowicz et al ,
2009 ; . Hongying et al, 2008 ; Ning. Xin et al., 2010) ont constaté que parmi les descripteurs
qui affectent la toxicité des composés étudiés, une grande partie appartient à la catégorie des
descripteurs WHIM, descripteurs Getaway, descripteurs 2D autocorrélations et descripteurs
Atome centered fragments. Pour notre étude, un grand nombre de descripteurs (67%)
impliqués dans le modèle appartiennent également à ces 4 catégories. Il est évident que les
descripteurs de ce type ont une importance majeure dans la toxicité des herbicides.
Chapitre 4

La toxicité aiguë par voie orale d'herbicides prédite selon le modèle RLM est reportée
dans le tableau 4.5 ci-contre et sur la figure 4.6 ci-dessous.

74
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.5 : Valeurs des toxicités aigües expérimentales, prédites par RLM et par RNA
1/DL50 (mmol/Kg)-1
CAS
Herbicide Prédite par Prédite par
number Expérimentale
RLM RNA
2,4,5-trichlorophenol* 95-95-4 0,24 0,32 0.30
2,4,5-trichlorophenoxyacetic acid 93-76-5 0,51 0,36 0,51
2,4-DB* 94-82-6 0,28 0.15 0.28
2,4-dichlorophenoxyacetic acid 94-75-7 0,47 0,45 0,42
2-naphthyloxyacetic acid 120-23-0 0,04 -0,03 -0,14
4-chlorophenoxy)acetic acid 122-88-3 0,22 0,33 0,30
Acetochlor 34256-82-1 0,14 0,12 0,23
Acifluorfen 50594-66-6 0,26 -0,22 0,25
Acrolein 107-02-8 1,93 1,80 1,64
Alachlor 15972-60-8 0,29 0,28 0,26
Allidochlor 93-71-0 0,60 0,32 0,51
Ametryn 834-12-8 2,07 1,00 2,09
Amicarbazone 129909-90-6 0,24 -0,06 0,06
Amiprofos-methyl 36001-88-4 0,98 0,72 0,83
Anilofos 64249-01-0 0,78 0,82 0,84
Barban* 101-27-9 0,49 0.36 0,47
Benazolin ethyl 25059-80-7 0,07 0,34 0,12
Bensulide 741-58-2 1,47 1,19 1,43
Bentazone 25057-89-0 0,48 0,50 0,34
Benzthiazuron 1929-88-0 0,16 0,50 0,34
Bromacil 314-40-9 0,20 0,34 0,34
Bromofenoxim* 13181-17-4 0,42 0.40 0,70
Bromoxynil 1689-84-5 3,42 2,86 3,42
Bromoxynil heptanoate 56634-95-8 1,34 1,78 1,31
Bromoxynil octanoate* 1689-99-2 1,69 1,25 1.78
Butachlor 23184-66-9 0,16 0,08 0,12
Butamifos 36335-67-8 0,53 0,78 0,68
Buthidazole* 55511-98-3 0,17 0.01 0,30
Butralin* 33629-47-9 0,28 0.36 0,16
Butroxydim 138164-12-2 0,24 0,20 0,30
Buturon 3766-60-7 0,13 0,07 0,09
Butylate 2008-41-5 0,06 0,22 0,04
Carbetamide 16118-49-3 0,14 0,13 0,15
Chlorbromuron 13360-45-7 0,14 0,14 0,23
Chlorbufam 1967-16-4 0,09 0,32 0,15
Chlorfenac 85-34-7 0,13 0,28 0,18
Ethanedial 557-30-2 0,49 0,46 0,49
Ethoxysulfuron 126801-58-9 0,12 0,21 0,12
Ethyl dipropylthiocarbamate 759-94-4 0,21 0,17 0,16
Chapitre 4

Glufosinate 51276-47-2 0,11 0,01 0,14

75
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.5 (suite)

1/DL50 (mmol/Kg)-1
CAS
Herbicide Prédite par Prédite par
number Expérimentale
RLM RNA
Methanecarboxylic acid* 758-12-3 0,02 -0,14 -0,03
Propachlor 1918-16-7 0,38 0,23 0,34
Propanil 709-98-8 0,23 0,45 0,25
Propazine 139-40-2 0,06 0,13 0,08
Propisochlor* 86763-47-5 0,12 0.16 0,11
Prosulfocarb 52888-80-9 0,14 0,36 0,10
Prosulfuron 94125-34-5 0,43 0,41 0,46
Prynachlor 21267-72-1 0,19 0,32 0,22
Pyrazoxyfen 71561-11-0 0,25 0,11 0,12
Quinclorac 84087-01-4 0,09 0,10 0,10
Quizalofop-ethyl 76578-14-8 0,26 0,27 0,25
Quizalofop-P-ethyl 100646-51-3 0,32 0,14 0,13
Quizalofop-P-tefuryl* 119738-06-6 0,42 0.14 0,24
Sethoxydim 74051-80-2 0,12 0,73 0,25
Simetryn 1014-70-6 0,28 0,76 0,29
S-metolachlor 87392-12-9 0,11 -0,01 0,08
Tebutam 35256-85-0 0,04 0,04 0,13
Tebuthiuron 34014-18-1 0,35 0,20 0,37
Tepraloxydim 149979-41-9 0,07 0,15 0,18
Thiazafluron 25366-23-8 0,86 0,53 0,87
Tralkoxydim 87820-88-0 0,35 0,28 0,35
Triclopyr butotyl* 64700-56-7 0,62 0,35 0,59

* pesticides de l’ensemble de validation

Comme on peut le constater (tableau 4.5 et figure 4.6), les valeurs prédites pour
1/DL50 par la RLM sont en bon accord avec les valeurs expérimentales. Plus que cela, la
grande valeur du coefficient F, qui est de 18,664 signifie que l'équation (4.9) est significative
pour prédire les valeurs de 1/DL50. Par ailleurs, le modèle présente une valeur du coefficient
R2ajusté de 0,809, ce qui implique une bonne concordance entre les valeurs prédite et
expérimentales. D'autre part, les erreurs relatives pour les herbicides étudiés ont été
examinées à l'aide des résidus normalisés par rapport aux valeurs prédites et observées. On
peut noter que les résidus normalisés sont répartis de manière symétrique autour du zéro. Les
caractéristiques statistiques obtenues dans cette étude, indique que le modèle RLM à un bon
pouvoir prédictif de la toxicité orale aigüe des herbicides.
Chapitre 4

76
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Figure 4.6 : Représentation graphique du modèle RLM de prédiction de la toxicité

orale aigüe (1/DL50) chez le rat d’une série d’herbicides

b) Modèle RNA

Les Réseaux de Neurones Artificiels (RNA) sont particulièrement bien adaptés pour
les modèles QSAR / QSPR en raison de leur capacité à extraire des informations non-linéaires
présentes dans la matrice de données (Yangjeh et Jenagharad, 2009). Pour trouver un modèle
non linéaire entre les descripteurs moléculaires sélectionnés selon la méthode pas à pas et la
toxicité aiguë pour les rats, l'utilisation de la méthode RNA est nécessaire et est devenue une
technique de modélisation importante. Elle est largement utilisée pour les études de QSAR
non linéaires et est un outil puissant pour construire des modèles prédictifs. Le perceptron
multicouche adopté comporte trois couches : une pour l’entrée, une couche cachée et une
troisième comme couche de sortie pour la toxicité. Le nombre de neurones dans la couche
d'entrée est égal au nombre de descripteurs utilisés dans le modèle MLR.
L’utilisation d’une régression neuronale passe par le choix des paramètres d’entrée
mais aussi par l’optimisation de l’architecture du réseau de neurones lui-même.
L’optimisation à la fois du type de fonction non linéaire et de la géométrie du réseau de
Chapitre 4

neurones (nombre de neurones dans la couche cachée) a été faite après de nombreux essais
empiriques.

77
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Pour optimiser le nombre de neurones dans la couche cachée, plusieurs calculs ont été
effectués avec différents nombres (de 1 à 30). Chaque réseau a ainsi été "entraîné" avec la
fonction tangente hyperbolique comme fonction d’activation et la quasi-Newton BFGS
comme algorithme d’apprentissage. Il convient de noter que la formation du réseau a été
arrêtée une fois que l’erreur quadratique moyenne de validation (EQMV) commence à
augmenter ou que le surentraînement a commencé.
Pour surveiller le surentraînement au cours de la phase d’apprentissage, les valeurs
d'erreur quadratique moyenne ont été calculées. En fin de compte, c’est le modèle qui
présente le meilleur résultat (la plus petite EQM) qui est sélectionné. Le jeu de données a été
divisé en deux ensembles : un ensemble d’apprentissage et un ensemble de validation
composé respectivement de 51 et 11 herbicides. L’ensemble d’apprentissage est utilisé pour
générer le modèle et l'ensemble de validation (ou de prédiction), formé d’herbicides qui n'ont
pas été utilisés dans la procédure de modélisation a été utilisé pour évaluer le modèle obtenu.
Ce réseau est composé de douze entrées, les mêmes descripteurs que dans le modèle de MLR
et d’une sortie pour 1/DL50. Aussi, un modèle RNA a été généré avec l'architecture figurant
sur le tableau 4.6

Tableau 4.6 : Architecture du réseau de neurones optimisé

Critère retenu pour cette étude

Architecture du Perceptron Neurones d’entrée : 12
Multi-Couche (PMC) Neurone de sortie : 01
Neurones cachés : 14 (le plus petit nombre
produisant la plus faible erreur de prédiction sur
l’ensemble de validation

Fonction d’activation Tangente hyperbolique (pour la couche cachée)

Purelin (pour la couche de sortie)
Algorithme d’apprentissage B.F.G.S
Critère d’arrêt de Lorsque la REQM sur l’ensemble de validation
l’apprentissage atteint un minimum

Nombre d’itérations dans la 100

phase de rétropropagation

Découpages des ensembles Apprentissage : pour optimiser les poids des

de données connexions
Chapitre 4

Validation : pour évaluer les performances du

modèle

78
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Les valeurs prédites de la toxicité pour les herbicides dans les ensembles
d’apprentissage et de validation à l'aide du modèle RNA ont été reportées sur le tableau 4.5 et
tracées par rapport à leurs valeurs observées (Figure 4.7). Une corrélation étroite entre les
valeurs prédites par le modèle PMC- RNA et les valeurs observées de toxicité a été constatée.
L’étude des résidus pour les valeurs observées dans les ensembles d’apprentissage et de
validation et celles prédites ont été déterminés et étudiés. On peut remarquer que le modèle
n'a pas montré d’erreur proportionnelle et systématique, parce que la distribution des résidus
des deux côtés de la ligne médiane est aléatoire.

Figure 4.7 : Représentation graphique du modèle PMC-RNA de prédiction de la

toxicité orale aigüe (1/DL50) chez le rat d’une série d’herbicides

[Link] Contribution des descripteurs

Pour voir l’importance de chaque variable sur la prédiction de la toxicité aiguë, une
analyse de sensibilité à l'aide du logiciel STATISTICA a été menée. Cette méthode proposée
par Garson (1991) puis reprise par Goh (1995) fournit une quantification de l'importance
relative des différentes entrées (variables) sur la sortie du réseau de neurones. L'importance
Chapitre 4

des descripteurs du modèle RNA est indiquée sur la figure 4.8. On notera que quatre
descripteurs (HATS0m, HATSe, G3p et nS) capitalisent 71 % de la contribution à la toxicité

79
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

des herbicides étudiés. D'autre part, les deux descripteurs les plus significatifs dans les deux
modèles RLM et RNA sont les mêmes : HATS0m et HATSe. La contribution relative des
autres descripteurs est différente dans les deux modèles.

Figure 4.8 : Importance des descripteurs dans la prédiction de la toxicité orale aigüe des
herbicides.

4.2.2 Comparaison entre les modèles RLM et RNA

Pour comparer à la fois les performances et la qualité de la prédiction des deux

modèles obtenus dans ce travail (RLM et PMC-RNA), une évaluation statistique des deux
modèles pour l’ensemble de validation est donnée dans le tableau 4.7. Les coefficients de
corrélation (R) ayant une valeur supérieure à 0,8 indiquent que la valeur de la toxicité prédite
est acceptable. Il en est de même pour la racine carrée de l'erreur quadratique moyenne
(SDEP) dont les valeurs sont inférieures à 0,3. Cependant, la prédiction déterminée par le
modèle PMC-RNA est meilleure que celle fournie par le modèle RLM. Une amélioration
substantielle du paramètre statistique (Q2ext) pour le modèle PMC-RNA peut donc être notée.

Tableau 4.7: Comparaison des paramètres statistiques des deux modèles RLM
et PMC-RNA
Paramètres Ensemble de validation
statistiques RLM PMC-RNA
n 11 11
Chapitre 4

R 0.878 0.945
Q2ext 0.782 0.878
SDEPext 0.201 0.150

80
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Par rapport aux résidus du modèle RLM, ceux donnés par le modèle PMC-RNA sont
plus près de la ligne médiane représentant l'égalité entre la toxicité observée et celle prédite
(figure 4.9). Aussi, on peut donc conclure que le modèle PMC-RNA a un meilleur pouvoir
prédictif que le modèle RLM. Cela signifie que le modèle obtenu avec le réseau de neurones
permet, dans une large mesure, de confirmer qu'une relation non linéaire relie la toxicité aiguë
des herbicides à leur structure moléculaire.

Figure 4.9 : représentation graphique des résidus en fonction de la toxicité (1/DL50)

expérimentale.

4.2.3 Domaine d’applicabilité du modèle

Le domaine d'application (Eriksson et al., 2003) d'un modèle QSAR doit être défini si
le modèle est utilisé pour le criblage de nouveaux composés. Aussi, les prédictions pour les
composés qui font partie de ce domaine peuvent être considérées comme fiables. Le domaine
d’applicabilité est une surface sur le diagramme de Williams dont la ligne de référence
verticale est la valeur de l'effet de levier critique (h*) et les lignes de référence horizontales
représentent les limites des valeurs normales (fixées à ± 3 fois l’écart type [± 3s]) pour les
Chapitre 4

résidus standardisés.

81
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Les valeurs de levier calculées pour chaque composé et tracées par rapport aux résidus
standardisés (diagramme de Williams) permettent une détection graphique à la fois des
valeurs aberrantes et des produits chimiques influents dans un modèle. Le diagramme de
Williams pour le modèle de prédiction de la toxicité orale aigüe des herbicides est représenté
sur la figure 4.10 ci-après. Les valeurs de leviers (hii) de tous les composés dans les
ensembles d’apprentissage et de validation sont inférieures à la valeur de levier critique (h * =
0,63).
Par ailleurs, tous les composés des deux ensembles ont des résidus normalisés plus petits que
trois unités d'écart type (3s). Cela signifie que toutes les valeurs prédites sont acceptables.
Néanmoins, un seul composé (Bromoxynil octanoate) présente un résidu normalisé > à +3s.
Ces résultats montrent que le modèle PMC-RNA obtenu prédit de façon acceptable la toxicité
orale aigüe pour plus de 98% des herbicides utilisés.

Figure 4.10 : Diagramme de Williams pour le modèle PMC-RNA de prédiction de la toxicité

(1/DL50) des herbicides.

4.2.4 Expression mathématique du modèle PMC-RNA obtenu

L’architecture du réseau PMC-RNA optimisé est représentée schématiquement sur la

Chapitre 4

figure 4.11 ci-dessous.

82
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Figure 4.11 : représentation schématique du réseau PMC-RNA optimisé

Ei représentent les entrées (i allant de 1 à 12)

wIij représentent les poids qui relient les entrées aux "j" neurones de la couche cachée (j
allant de 1 à 14)
bHj sont les biais des poids reliant les entrées aux "j" neurones de la couche cachée
Zj sont les sorties des "j" neurones de la couche cachée
wH1j représentent les poids des "j" neurones de la couche cachée allant vers la sortie
b01 est le biais des poids de la couche cachée allant vers la sortie
S est la sortie désirée (la toxicité dans le cas de notre étude).
Les expressions mathématiques des sorties Zj de la couche cachée et S de la couche de sortie
sont données ci-après :

(∑ ) ( ∑ )
[∑ ]
(∑ ) ( ∑ )

[∑ ] ∑

4.2.5 Prediction de la toxicité à partir de l’expression mathématique

Dans cette partie, nous avons voulu tester, une fois de plus, la performance du modèle

neuronal optimisé par l’application de l’équation mathématique (4.10) décrivant ce modèle et

ce à des fins de prédiction de la toxicité (1/LD50) de 29 d’herbicides non utilisés lors de la

phase d’élaboration du modèle. La matrice des poids et biais du réseau optimisé est donnée
Chapitre 4

sur le tableau 4.8 ci-dessous.

83
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.8: Poids et biais du réseau de neurone optimal

Connexions Couche d’entrée-Couche cachée

Poids

0,60591 -1,05836 -0,10059 -0,05995 0,01360 -0,02813 -0,43880 0,65274

-0,00316 1,42744 -0,52033 0,22750 0,04993 -0,48253 0,46492 0,08951
0,28997 0,78470 -0,35022 0,14398 0,10318 0,27727 -0,42367 0,05550
0,15350 -0,92046 -0,08590 0,10285 -0,17198 0,59450 -0,40146 -0,20080
-0,48627 -0,43540 0,08636 0,16533 -0,14738 0,07093 0,09440 0,16843
-0,11762 1,49614 0,05101 0,72118 0,06545 0,35783 0,65477 -0,58021
0,08501 1,02338 0,02471 -0,39639 -0,35269 -0,07145 0,21246 -0,13498
-0,39455 0,06816 -1,01318 0,00387 -0,07955 -0,14344 -0,30634 0,01778
-0,12128 -0,53164 -0,01800 -0,33468 -0,08479 -0,18086 0,01052 -0,39286
-0,07839 0,70440 -0,12781 -0,05386 0,14043 -0,84867 -0,04714 0,32299
-0,16325 0,32990 0,45316 0,14823 0,05450 -0,36061 0,04407 -0,27263
-0,06904 -0,21066 -0,00170 0,08236 -0,13389 0,19963 -1,10270 0,20519
-0,80177 -0,11688 0,08651 -0,01055 -0,04166 -0,52795 0,88192 -2,06527
0,73759 0,09206 -0,11941 0,16084 -0,05471 1,50403 -0,41491 0,70547

Tableau 4.8: Poids et biais du réseau de neurone optimal (suite)

Connexions
Connexions Couche d’entrée-Couche cachée Couche cachée-Couche
de sortie
Poids Biais Poids Biais

0,04365 0,01492 -0,00241 0,00526 -0,11161 0,28520

0,64040 0,05059 -0,00611 0,11636 0,39164 -1,02934
-0,00257 0,01037 0,05699 0,07016 -0,41192 -0,54159
-0,49667 0,03040 -0,02354 0,00531 0,24971 0,49967
-0,10932 0,00090 -0,21451 -0,00871 0,07236 -0,10223
-0,05159 0,14090 -0,05090 0,02457 -0,16539 -0,17922
0,07980 -0,20630 -0,06457 0,01152 -0,55568 -0,72228
0,40979
-0,30142 -0,02629 0,00571 0,00461 -0,17370 -0,36769
-0,01851 -0,11618 0,11391 -0,00435 -0,05373 0,86459
-0,02224 -0,06178 0,00377 -0,02493 0,33629 0,50555
0,12556 0,09859 0,03359 0,02113 0,06205 0,06336
0,06294 0,01636 0,02591 -0,07600 -0,08291 -0,02115
Chapitre 4

0,05775 0,01727 0,00287 0,02011 -0,04103 0,01080

-0,06085 0,04629 0,01822 -0,04924 -0,01164 -0,05970

84
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Les valeurs prédites de la toxicité sont répertoriées dans le tableau 4.9 et représentées
graphiquement sur la figure 4.12 ci-après.

Tableau 4.9: Valeurs de 1/DL50 des herbicides prédites à partir du modèle

mathématique
1/DL50 1/DL50
Herbicide Expérimentale Prédite
(mmol/Kg)-1 (mmol/Kg)-1
2,4-D 0,47 0,39
Acide 4 chlorophenoxyacetique 0,22 0,34
Chloridazone 0,10 0,17
Chlorprophame 0,05 0,11
Clodinafop-propargyl 0,25 0,21
Clomazone 0,18 0,10
Cyanazine 0,84 0,81
Diallate 0,68 0,51
Dichlorprop 0,28 0,31
Dichlorprop-p 0,41 0,31
Diethatyl éthyle 0,14 0,07
Dimexano 0,89 0,88
EPTC 0,21 0,20
Fluazifop-butyl 0,13 0,14
Fluazifop-p-butyle 0,16 0,10
Fluchloraline 0,23 0,31
Flufenacet 0,61 0,46
Hexazinone 0,15 0,23
Ioxynil 2,85 2,86
Isoproturon 0,11 0,16
Mcpa-thioethyl 0,54 0,52
Mecoprop 0,18 0,19
Mepiquat 0,08 0,07
Methazole 0,34 0,36
Naptalame 0,16 0,28
Paraquat 1,69 1,13
Pendimethaline 0,09 0,05
Piperophos 1,09 1,07
Triallate 0,37 0,32

A la lumière des résultats obtenus, nous remarquons que le modèle mathématique prédit de
manière satisfaisante la toxicité des herbicides. Le meilleur ajustement linéaire entre les
valeurs prédites et les valeurs expérimentales est le suivant (équation 4.11) :
Chapitre 4

85
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

avec R2 = 0.956 ; écart type (ou SD) = 0.116 et p < 0.0001

Figure 4.12 : Courbe de corrélation entre les valeurs expérimentales et prédites par le modèle
mathématique.

4.2.6 Conclusion

Dans cette première partie de notre étude, nous avons établi un modèle neuronal
(PMC-RNA) et un modèle de régression linéaire (RLM) pour la prédiction de la toxicité aigüe
des herbicides. Ce modèle de prédiction a été obtenu suite à un traitement préliminaire de la
base de données initiale, laquelle nous a permis de déterminer le nombre optimale et la nature
des variables d’entrée (descripteurs moléculaires). Suite à cela, deux modèles QSAR ont été
élaborés. Par comparaison avec les résultats satisfaisants du modèle MLR, ceux du modèle
neuronal sont plus performants. Les différents paramètres statistiques et le domaine
d’applicabilité nous ont permis de constater que le modèle PMC-RNA est performant. Par
ailleurs, le modèle mathématique issu de l’étude QSAR neuronale a été appliqué à la
prédiction de la toxicité aigüe de 29 herbicides ne figurant pas dans la base de données. Les
résultats obtenus sont plus qu’encourageants. En effet, la toxicité de 94% de ces molécules a
Chapitre 4

été correctement prédite.

86
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.3 PREDICTION DE LA TOXICITE DES INSECTICIDES

Dans cette partie de notre étude, nous présentons les résultats de la modélisation de la
toxicité orale aigüe (DL50) des insecticides par les réseaux de neurones artificiels uniquement
et ce au vu des résultats de comparaison obtenus lors de l’étude précédente. Cette étude a été
scindée en deux phases : la première est dédiée à l’élaboration de la base de données. Dans la
seconde phase, on s’intéressera à la modélisation de la toxicité aigüe des insecticides par les
réseaux de neurones de type perceptron multicouches. Enfin on conclura par une analyse et
une interprétation des différents résultats obtenus.

4.3.1 Résultats et discussion

4.3..1.1 Prétraitement de la base de données

Lors de cette étape, nous avons sélectionné 139 molécules d’insecticides dont la DL 50
est comprise entre 0.01 et 29.72 mmol/Kg (Tableau 4.10). Comme étape préliminaire, il a été
question de la réduction du nombre de descripteurs. Par application de la méthode décrite au
paragraphe 4.1.3, on a pu sélectionner 8 descripteurs. Cette sélection a été effectuée sur la
base du nombre de descripteurs fournissant le plus grand coefficient de corrélation (R 2adjusté) et
la racine de l’erreur quadratique moyenne (REQM) la plus petite possible. Les 8 descripteurs
sélectionnés et retenus à l’issue de cette étape sont consignés dans le tableau 4.10 ci-contre.

Tableau 4.10 : Descripteurs sélectionnés lors de l’étude des insecticides

Descripteurs sélectionnés et catégorie d’appartenance
Mor11u 3D-MoRSE - signal 11 / unweighted
Mor26e 3D-MoRSE - signal 26 / weighted by atomic Sanderson electronegativities
Mor19p 3D-MoRSE - signal 19 / weighted by atomic polarizabilities
Mor26p 3D-MoRSE - signal 26 / weighted by atomic polarizabilities
H6m Getaway-H autocorrelation of lag 6 / weighted by atomic masses
H6v Getaway-H autocorrelation of lag 6 / weighted by atomic van der Waals
volumes
R6m+ Getaway-R maximal autocorrelation of lag 6 / weighted by atomic masses
nArX Functional Group Counts-number of X on aromatic ring
Chapitre 4

Sur la base des résultats obtenus sur la matrice de correlation entre les descripteurs, on
note que la valeur du coefficient de corrélation la plus élevée de chaque paire de descripteurs

87
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

choisis est de 0,537, ce qui signifie que les descripteurs retenus sont indépendants. De plus, la
plus grande valeur du VIF est de 2.431, ce qui implique qu’il n’y’a pas de relation entre les
descripteurs sélectionnés. Le nombre de descripteurs initiaux et ceux obtenus après les 5
étapes de sélection sont schématisés sur la figure 4.13 ci-contre.

(a)

(b)
Chapitre 4

Figure 4.13: Nombre de Descripteurs initiaux (a) et nombre de descripteurs pertinents

obtenus après exécution des 5 étapes (b).

88
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

[Link] Normalisation et mise en forme des données

La conception et l’optimisation du réseau ont été réalisées en élaborant un programme

en MATLAB. Tout d’abord, il a fallu normaliser toutes les variables d’entrée et la variable de
sortie. En effet, si des entrées ont des grandeurs très différentes, celles qui sont petites
n’auront pas d’influence lors de l’apprentissage. Avec cette normalisation, l’apprentissage
sera plus efficace et très rapide et ce en empêchant la fonction de transfert de devenir saturée.
Les entrées et les sorties sont normalisées à un intervalle de [-1, 1] en utilisant l'équation
(4.12) de normalisation. La fonction « premnmx » de MATLAB est celle qui réalise la
normalisation selon l’équation (4.12), alors que la dénormalisation est réalisée par la fonction
« postmnmx ».

où Xn est la valeur normalisée du paramètre X.

X0, Xmax et Xmin sont respectivement les valeurs réelles, maximales et minimales de X.

Suite à cela et après plusieurs essais, les données (139 molécules d’insecticides) ont été
réparties en deux ensembles distincts (Figure 4.14), en réservant 88.5 % de données (123
insecticides) pour la phase d’apprentissage et 11.5% (16 insecticides) pour la validation
croisée.

Figure 4.14. Mise en forme des données

Chapitre 4

89
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

[Link] Réseau optimal

Le nombre de neurones dans la couche cachée a été varié de 1 à 20. On a choisi

comme fonction de transfert la fonction tangente sigmoïde "tansig" pour la couche cachée et
la fonction identité "purelin" pour la couche de sortie et comme algorithme d’apprentissage
l’algorithme de Levenberg-Marquardt "trainlm". La structure de base retenue est un
perceptron multicouche à trois couches : une couche d’entrée, une couche cachée, une couche
de sortie. Le tableau 4.11 ci-après récapitule les différents éléments structuraux du réseau de
neurones optimal.

Tableau 4.11 : Structure du réseau de neurones optimal obtenu dans la modélisation de la

toxicité aigüe.
Nombre de
Fonction d’activation
neurones
Couche d’entrée 8
Couche cachée 10 Tangente sigmoïde « tansig »
Couche de sortie 1 Identité « purelin »

Pour évaluer la performance du modèle neuronal obtenu, la représentation graphique

des valeurs prédites de DL50 en fonction des valeurs expérimentales pour les ensembles
d’apprentissage et de validation obtenues est donnée sur les figures 4.15 et 4.16 ci-après. Une
corrélation étroite entre les valeurs calculées par le modèle PMC-RNA et les valeurs
expérimentales de la toxicité aigüe a été observée.

Chapitre 4

Figure 4.15 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de DL50 en fonction

des valeurs expérimentales pour l’ensemble d’apprentissage.

90
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Figure 4.16 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de DL50 en fonction

des valeurs expérimentales pour l’ensemble de validation.

La véritable utilité des modèles QSAR n'est pas seulement leur capacité à reproduire les
données connues, mais aussi avoir un potentiel prédictif. Pour cette raison, on a établi les
paramètres caractéristiques du modèle qui figurent sur le tableau 4.12 ci-dessous. Sur le
tableau 4.13 sont reportées les valeurs expérimentales et prédites des insecticides.

Tableau 4.12 : Valeurs des paramètres statistiques pour les ensembles d’apprentissage
et de validation
Paramètres statistiques Apprentissage Validation
n 123 16
R 0.982 0.983
R2adjusté 0.961 0.930
Q2 0.963 ---
Q2ext --- 0.957
SDEPext --- 0.500

La valeur de 0.963 pour Q2 suggère une cohérence de l’ensemble d’apprentissage et une

bonne validation interne. Par conséquent la robustesse du modèle a été confirmée. D’autre
part, la grande valeur de Q2ext (0.957) préconise un bon pouvoir prédictif du modèle.
Les résidus pour les valeurs observées dans les ensembles d’apprentissage et de validation
ont été déterminés. Comme pour le cas des herbicides, le modèle n'a pas montré d’erreur
proportionnelle et systématique, parce que la distribution des résidus des deux côtés de la
Chapitre 4

ligne médiane est aléatoire.

91
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.13 : Valeurs de DL50 expérimentales et prédites par PMC-RNA des

insecticides
DL50 exp. DL50 préd. DL50 exp. DL50 préd.
Insecticides Insecticides
(mmol/Kg) (mmol/Kg) (mmol/Kg) (mmol/Kg)
Ensemble d’apprentissage
Acéphat 5,16 1,06 Chlorfenethol 1,87 2,98
Acetamipride 0,96 0,34 Chlorfensulphide 11,36 11,05
Alanycarbe 0,83 1,71 Chlorfenviphos 0,03 0,80
Aldoxycarbe 0,12 1,00 Chlorfluazuron 15,72 15,41
Aldrine 0,11 0,08 Chlormephos 0,03 0,42
Allethrine 2,27 2,00 Chlorobenzilate 8,56 7,80
Allyxycarb 0,32 1,21 Chloromethiuron 10,93 10,22
Alphacypermethrine 0,14 0,09 Chlorpyriphos-Me 8,72 8,76
Alphaendosulfan 0,09 0,41 Chlorthiophos 0,03 0,28
Alpha-HCCH 0,61 0,44 Cloethocarb 0,14 1,00
Amidithion 2,20 1,31 Closantel 0,40 0,03
Aminocarbe 0,14 0,36 Crotoxyphos 0,21 0,28
Amitraze 2,73 1,98 Cyanophos 2,51 0,35
Aramite 11,65 11,83 Cyhalothrine 0,31 0,10
Azametiphos 3,63 3,41 Cypermethrine 0,69 0,09
Azinphos-ethyl 0,03 0,54 Deltamethrine 0,17 0,44
Azinphos-methyle 0,03 1,46 Demeton-s-methyle 0,17 0,33
Azoxybenzene 2,60 3,45 Demeton-s-MS 0,12 0,92
Bamphéchlore 0,12 0,25 Diafenthiuron 5,38 4,78
Bendiocarbe 0,15 0,21 Dialiphos 0,18 0,44
Bensultap 2,56 1,71 Diazinon 3,74 0,10
Betacypermethrine 0,40 0,03 Dicrotophos 0,07 0,44
Bifenthrine 0,13 1,48 Dieldrine 0,12 0,34
Binapacryl 0,18 1,10 Diethyltoluamide 10,20 10,53
Bioallethrine 2,34 2,00 Diflovidazin 1,95 1,25
Bromophos 4,37 3,96 Dimethoate 1,07 1,47
Bromophos-éthyl 0,13 1,46 Dimethylvinphos 0,29 0,51
Butonate 3,36 4,28 Dioxabenzophos 0,58 0,27
Butoxycarboxime 2,06 1,03 Dioxacarbe 0,11 0,59
Cadusafos 0,11 0,42 Dioxathion 0,05 0,02
Carbanolate 0,14 0,33 Endosulfan 0,09 0,41
Carbaryl 3,05 1,28 Endothion 0,08 0,52
Carbofuran 0,03 0,25 Endrine 0,02 0,34
Carbophenothion 0,03 0,04 Epn 0,04 0,17
Carbosulfan 0,27 1,10 Esfenvalerate 0,21 0,82
Cartap 1,19 1,28 Ethiofencarbe 0,89 0,66
Chlordane 1,12 0,70 Ethion 0,54 0,35
Chlordecone 0,19 1,71 Ethiprole 17,82 18,01
Chlordimeforme 0,81 1,71 Ethoate-methyle 1,40 1,09
Chlorethoxyfos 0,13 1,23 Fenazaflor 0,64 0,26
Chapitre 4

Fenchlorphos 1,55 3,09 Methidathion 0,08 1,95

92
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.13 : Valeurs de DL50 expérimentales et prédites par PMC-RNA des

Insecticides (suite et fin).
DL50 exp. DL50 préd. DL50 exp. DL50 préd.
Insecticides Insecticides
(mmol/Kg) (mmol/Kg) (mmol/Kg) (mmol/Kg)
Ensemble d’apprentissage
Fenitrothion 1,19 0,29 Methiocarb 0,08 0,11
Fenobucarb 2,99 2,90 Methomyl 0,18 0,79
Gamma-cyhalothrine 0,11 0,13 Mexacarbate 0,02 0,30
Halfenprox 0,28 0,24 Mirex 0,03 0,39
Halofenozide 8,62 9,21 Morphothion 0,82 0,46
Heptachlore 0,39 0,09 Nithiazine 1,40 0,56
Heptenophos 0,38 0,58 Omethoate 0,23 1,05
Imiprothrin 2,83 2,23 Phenkapton 0,12 0,10
Indoxacarbe 0,51 0,24 Phenthorate 0,78 0,28
Iodofenphos 5,64 3,71 Phorate 0,01 0,14
Isobenzan 0,01 0,27 Phosalone 0,33 0,28
Isoprocarbe 2,09 1,37 Phosmet 0,36 0,42
Isoxathion 0,36 0,09 Phosnichlor 1,79 0,92
Kelevan 0,38 1,13 Phosphamidon 0,02 0,86
Lambda-cyhalothrine 0,12 0,11 Plifenate 29,72 29,25
Leptophos 0,10 0,47 Profenophos 0,96 0,73
Malathion 5,38 3,49 Prothiofos 2,68 0,57
Mécarbam 5,40 1,32 Pymetrozine 26,79 26,08
Méphospholan 0,13 0,32 Pyridafenthion 2,26 0,50
Methacrifos 2,82 0,42 Pyrimicarbe- 0,60 0,24
Methamidophos 0,21 0,29

Ensemble de validation

Acethion 4,04 4,79 Demeton-O-MS 1,91 2,18

Azidithion 3,16 1,82 Disulfoton 0,01 0,33
Benfuracarbe 0,50 0,27 Icaridin 9,87 11,70
Butocarboxime 0,69 0,14 Naled 0,50 3,71
Chlorfénapyr 1,08 1,76 Nitenpyram 0,31 0,25
Chlorpyriphos 0,18 2,77 Oxamyl 0,01 2,07
Cyphenothrin 0,85 0,41 Parathion 0,01 0,54
DDT 0,32 0,14 Prallethrin 1,53 2,62

[Link] Domaine d’applicabilité

Comme pour les herbicides, le domaine d’applicabilité du modèle élaboré pour la

prédiction de la toxicité aigüe des insecticides a été défini par utilisation du diagramme de
Williams (figure 4.17).
Chapitre 4

Le diagramme de Williams fait ressortir 2 observations (Pymetrozine et Plifenate) dans

l'ensemble d'apprentissage qui se sont révélées être des valeurs aberrantes avec une valeur de

93
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

levier plus élevée que celle du levier critique h* = 0.19. Ces valeurs aberrantes peuvent être
expliquées comme des composés ayant des caractéristiques particulières mal représentées
dans l'ensemble d’apprentissage, ce qui pourrait avoir une incidence sur la sélection de
variables pour une meilleure modélisation de ces composés. Par ailleurs, 3 composés
(Diazinon, Acephate et Mecarbam) présentent des valeurs de résidus normalisés supérieures
aux valeurs limites choisies (± 3s). Cependant, la majorité des échantillons (96.40%) dans le
modèle se situe dans le domaine d’applicabilité ainsi défini, ce qui indique la fiabilité des
prédictions.

Figure 4.17 : Diagramme de Williams pour le modèle de prédiction de la toxicité

des insecticides

[Link] Analyse de la contribution des descripteurs

L'un des principaux objectifs des études QSAR est la détermination des facteurs qui
influent sur la toxicité des composés étudiés. Nous avons vu donc nécessaire d'évaluer la
contribution des descripteurs moléculaires au modèle neuronal établi. La contribution de
chaque descripteur a été déterminée au moyen du logiciel STATISTICA. Les résultats
obtenus sont reportés sur la figure 4.18 ci-dessous.
L'interprétation des descripteurs de dragon n'est pas simple, ce qui la rend difficile.
Les descripteurs qui apparaissent dans ce modèle appartiennent à 3 catégories de descripteurs
Chapitre 4

(3D-Morse, Getaway et Functional Group counts).

94
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Figure 4.18 : contribution relative des descripteurs dans la prédiction de la toxicité orale
aigüe des insecticides.

Les descripteurs 3D-Morse sélectionnés sont liés à des considérations électroniques et

structurales des molécules utilisées comme observations (polarisabilité, électronégativité,
nature des liaisons et distances entre elles). Les descripteurs Getaway sélectionnés sont
relatifs à la masse atomique et aux structures tridimensionnelles des molécules et fournissent
des informations sur leurs effets stériques. Le descripteur nArX appartenant à la catégorie
Functional Group Counts est relatif au nombre d’atomes d’halogènes sur les cycles
aromatiques des composés. La figure 4.18 indique que l'importance relative des descripteurs
varie dans l'ordre suivant : R6m+ > Mor26p > nArX > Mor19p > H6m > H6v > Mor11u >
Mor26e. On notera que les cinq premiers descripteurs capitalisent à eux seuls 84 % de la
contribution à la toxicité des insecticides. Au vu de ces résultats, la toxicité orale aiguë (DL50)
des insecticides pour les rats est influencée principalement par la structure de la molécule, ses
propriétés électroniques et la présence d’halogènes sur les cycles aromatiques.

4.3.2 Conclusion

Le but de cette étude a été d'élaborer un modèle QSAR pour prédire la toxicité orale aigüe
des insecticides. Différents descripteurs moléculaires théoriques ont été calculés online par le
logiciel DRAGON et soumis à une sélection dont la finalité est de ne garder que les
descripteurs pertinents. Le modèle PMC-RNA construit a été évaluée (validations internes et
externes) et tous les résultats qui sont satisfaisants indiquent que le modèle QSAR que nous
avons construit est fiable et prédictif. La nature des descripteurs sélectionnés a montré que les
Chapitre 4

effets électroniques en particulier jouent un rôle principal dans l'activité toxicologique des
insecticides.

95
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.4 PREDICTION DE LA TOXICITE AIGÜE DES FONGICIDES

On présente dans cette partie du travail, les résultats de la modélisation de la toxicité

des fongicides par les réseaux de neurones artificiels. On parlera de l’élaboration de la base de
données et ensuite on s’emploiera à la modélisation de la toxicité par les réseaux de neurones
de type perceptron multicouches. Enfin on conclura cette partie par une analyse et une
interprétation des différents résultats obtenus. Nous tenons à faire remarquer que la
méthodologie (élaboration et prétraitement de la base de données, normalisation et mise en
forme des données) est toujours la même que celle suivie pour les insecticides.

4.4.1 Résultats et discussion

[Link] Sélection des descripteurs pertinents

La procédure de sélection des descripteurs pertinents, analogue à celle utilisée

précédemment avec les herbicides et les insecticides, a abouti à la sélection de 10 descripteurs
reportés sur le tableau 4.14 ci-après.
Tableau 4.14 : Descripteurs sélectionnés pour la prédiction des fongicides

Descripteurs Catégorie

T (O...O) Topological Descriptors

RDF020e RDF Descriptors
RDF030e
RDF080e
Mor15m 3D MoRSE Descriptors
Mor26u
Mor16u
nHDon Functional Group Counts
C-008 Atom centered fragments
TPSA (Tot) Molecular Properties

[Link] Fongicides utilisés

Lors de cette étape, nous avons sélectionné 91 molécules de fongicides. Sur le tableau
4.15 ci-dessous, sont reportés les fongicides utilisés ainsi que leur écriture SMILES qui a
Chapitre 4

permis le calcul online des descripteurs par le logiciel e-Dragon 1.0.

96
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.15 : fongicides utilisés ainsi que leur écriture SMILES

Fongicides Notation smiles

Acide Peracetique C(OO) (C)=O

Ampropylfos O=P(O) (O) C(N) CC
Anilazine Clc1nc (nc(Cl) n1) Nc2ccccc2Cl
Benalaxil O=C(N(c1c(cccc1C)C)C(C(=O)OC)C)Cc2ccccc2
Biphényle c1cc(ccc1)c2ccccc2
Biphenyle-2-Ol c1(c2c(cccc2)O)ccccc1
Boric Acid B(O)(O)O
Bupirimate CCCCC1=C(N=C(N=C1OS(=O)(=O)N(C)C)NCC)C
Carboxine C1(C(Nc2ccccc2)=O)=C(OCCS1)C
Chloraniformethane c1(N[C@@H](NC=O)C(Cl)(Cl)Cl)cc(c(Cl)cc1)Cl
Chlordecone ClC54C(=O)C1(Cl)C2(Cl)C5(Cl)C3(Cl)C4(Cl)C1(Cl)C2(Cl)C3(Cl)Cl
Chloronebe Clc1cc(OC)c(Cl)cc1OC
Chloroxylenol c1(c(cc(O)cc1C)C)Cl
Climbazole n1([C@@H](Oc2ccc(Cl)cc2)C(C(C)(C)C)=O)ccnc1
Cyprofuram O=C3OCCC3N(C(=O)C1CC1)c2cccc(Cl)c2
Dazomet S=C1SCN(C)CN1C
Dichlone O=C2c1c(cccc1)C(=O)C(/Cl)=C2/Cl
Dichlorophene Clc1cc(c(O)cc1)Cc2cc(Cl)ccc2O
Diflumetorim Clc2c (NC(CC) c1ccc (OC(F) F) cc1) ncnc2C
Dimethomorphe O=C(\C=C(\c1ccc(Cl)cc1)c2ccc(OC)c(OC)c2)N3CCOCC3
Diniconazole-M Clc2ccc(/C=C(/n1ncnc1)C(O)C(C)(C)C)c(Cl)c2
Dinobuton O=C(Oc1c(cc(cc1C(C)CC)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)OC(C)C
Dinocap O=C(Oc1c(cc(cc1C(C)CCCCCC)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)/C=C/C
Ditalimfos O=C2c1ccccc1C(=O)N2P(=S)(OCC)OCC
Dithianon N#CC=1S\C2=C(/SC=1C#N)C(=O)c3c(C2=O)cccc3
Edifenphos O=P(Sc1ccccc1)(Sc2ccccc2)OCC
Epichlorohydrine C1[C@@H](O1)CCl
Epoxiconazole Fc1ccc(cc1)C3(OC3c2ccccc2Cl)Cn4ncnc4
Etaconazole Clc1ccc(c(Cl) c1) C2 (OCC(O2) CC) Cn3ncnc3
Ethoxyquine O(c2ccc1c(\C(=C/C(N1)(C)C)C)c2)CC
Fenamidone O=C2N(Nc1ccccc1)C(\SC)=N/[C@]2(c3ccccc3)C
Fenapanil c1([C@@](Cn2ccnc2)(CCCC)C#N)ccccc1
Fenarimol Clc1ccc(cc1)C(O)(c2ccccc2Cl)c3cncnc3
Fenoxanil Clc1cc(Cl) ccc1OC(C (=O) NC(C#N) (C) C(C) C) C
Fenpropidine c1cc(ccc1CC(CN2CCCCC2)C)C(C)(C)C
Fenpropimorphe O2[C@H](CN(CC(C)Cc1ccc(cc1)C(C)(C)C)C[C@H]2C)C
Fluorure De Sulfuryle S(=O)(=O)(F)F
Fluquinconazole Clc1ccc(c(Cl)c1)N3C(=N\c2c(cc(F)cc2)C3=O)/n4ncnc4
Flusilazole n1 (cncn1) C [Si] (c1ccc(F) cc1) (C) c1ccc (cc1) F
Flusulfamide Clc2cc(ccc2NS(=O)(=O)c1ccc(Cl)c(c1)C(F)(F)F)[N+]([O-])=O
Chapitre 4

97
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.15 : fongicides utilisés ainsi que leur écriture SMILES (suite)

Fongicides Notation smiles

Formaldehyde C=O
Furalaxyl O=C(N(c1c(cccc1C)C)C(C(=O)OC)C)c2occc2
Furmecyclox c1(C(N(C2CCCCC2)OC)=O)cc(C)oc1C
Glutaraldehyde C(CC=O)CC=O
Hexachlorophène OC1=C(C=C(C(=C1CC2=C(C(=CC(=C2Cl)Cl)Cl)O)Cl)Cl)Cl
Hexaconazole Clc1ccc(c(Cl)c1)C(O)(CCCC)Cn2ncnc2
Hymexazol O=C1/C=C(\ON1)C
Imazalil Clc1ccc(c(Cl) c1) C (OC\C=C) Cn2ccnc2
Inezin c1([P@@](SCc2ccccc2)(OCC)=O)ccccc1
Ipconazole Clc1ccc (cc1) CC2C(O) (C(CC2) C(C) C) Cn3ncnc3
Iprobenfos O=P(SCc1ccccc1)(OC(C)C)OC(C)C
Isoprothiolane O=C(OC(C)C)C(\C(=O)OC(C)C)=C1/SCCS1
Isothiocyanate de Me O=C(Oc1cc(c(c(c1)C)S(=O)C)C)NC
Kasugamycin O([C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)O)O)[C@@H]
1[C@H] (C[C@@H]([C@H](O1)C)NC(=N)C(=O)O)N
Metalaxyl O=C(N(c1c(cccc1C)C)C(C(=O)OC)C)COC
Metalaxyl-M O=C(N(c1c(cccc1C)C)[C@@H](C(=O)OC)C)COC
Metconazole Clc1ccc (cc1) CC2C(O) (C(CC2) (C) C) Cn3ncnc3
Methasulfocarb O=C(Sc1ccc(OS(=O)(=O)C)cc1)NC
Methfuroxam O=C(c1c(oc(c1C)C)C)Nc2ccccc2
Metominostrobin O=C(NC)C(=N\OC)\c2ccccc2Oc1ccccc1
Metsulfovax c1ccccc1NC(=O)c1c(C)nc(C)s1
Myclobutanil Clc1ccc(cc1)C(C#N)(CCCC)Cn2ncnc2
Nitrothal Isopropyl O=[N+]([O-])c1cc(cc(C(=O)OC(C)C)c1)C(=O)OC(C)C
Nuarimol Fc1ccc(cc1)C(O)(c2ccccc2Cl)c3cncnc3
Ofurace O=C2OCCC2N(C(=O)CCl)c1c(cccc1C)C
Octhilinone O=C1/C=C\SN1CCCCCCCC
Oxadixyl O=C2OCCN2N(C(=O)COC)c1c(cccc1C)C
Oxycarboxine O=S1(=O)C(=C(/OCC1)C)\C(=O)Nc2ccccc2
Pentachlorophénol Clc1c(Cl)c(Cl)c(Cl)c(Cl)c1O
Peroxyde D'hydrogène OO
Prochloraz CCCN(CCOC1=C(C=C(C=C1Cl)Cl)Cl)C(=O)N2C=CN=C2
Propiconazol Clc1ccc(c(Cl) c1) C2 (OCC(O2) CCC) Cn3ncnc3
Prothiocarb O=C(SCC)NCCCN(C)C
Pyrazophos S=P(OCC)(OCC)Oc1nn2cc(c(nc2c1)C)C(=O)OCC
Pyrifénox Clc2ccc(C (=NOC) Cc1cccnc1) c(Cl) c2
Pyrimethanil n1c (cc (nc1Nc2ccccc2) C) C
Pyroquilone O=C3N2c1c(cccc1CC2)CC3
Simeconazole Fc(c2)ccc(c2)C(O)(Cn(c1)ncn1)C[Si](C)(C)C
Spiroxamine O1CC(OC12CCC(CC2)C(C)(C)C)CN(CC)CCC
Tebuconazole Clc1ccc (cc1) CCC(O) (C(C) (C) C) Cn2ncnc2
Chapitre 4

98
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.15 : fongicides utilisés ainsi que leur écriture SMILES (suite et fin)

Fongicides Notation smiles

Tecnazène Clc1c([N+]([O-])=O)c(Cl)c(Cl)cc1Cl
Tetraconazole FC(F)C(F)(F)OCC(c1ccc(Cl)cc1Cl)Cn2ncnc2
Thiabendazole n2c1c(cccc1)nc2c3ncsc3
Thicofene c1(C#N)c([S@@](=O)CC)sc(c1Cl)C#N
Tolfenpyrad c1(nn(c(c1Cl)C(=O)NCc1ccc(cc1)Oc1ccc(cc1)C)C)CC
Triacétate De Guazatine N(=C(\N)N)\CCCCCCCCNCCCCCCCC/N=C(\N)N
Triadimefon CC(C) (C) C (=O) C (N1C=NC=N1) OC2=CC=C(C=C2) Cl
Triadimenol Clc2ccc(OC(n1ncnc1)C(O)C(C)(C)C)cc2
Triazoxide Clc2ccc1nc(n[n+]([O-])c1c2)n3ccnc3
Tricyclazole n2nc3sc1cccc(c1n3c2)C
Tridemorphe O1C(CN(CCCCCCCCCCCCC)CC1C)C
Triflumizole FC(F)(F)c2c(\N=C(\n1ccnc1)COCCC)ccc(Cl)c2
Uniconazole Clc2ccc(/C=C(/n1ncnc1)[C@@H](O)C(C)(C)C)cc2

Pour statuer sur la corrélation entre les descripteurs sélectionnés, la matrice de

corrélation a été établie à l’aide du logiciel XLSTAT. Les résultats trouvés montrent bel et
bien que ces descripteurs ne sont pas corrélés entre eux du fait que la plus grande valeur du
coefficient de corrélation est de 0.657. Les descripteurs sélectionnés ne présentent pas de
multicolinéarité au vu des valeurs du VIF dont la plus grande valeur équivaut à 3.382.
[Link] Normalisation et mise en forme des données

La procédure de normalisation des données est la même que celle employée lors de
l’étude des insecticides. La base de données constituée de 91 molécules, a été scindée en base
d’apprentissage (75 observations) et en base de validation (16 observations) comme illustré
sur la figure 4.19 ci-dessous. Chapitre 4

Figure 4.19 : Répartition de la base de données des fongicides

99
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

[Link] Elaboration du modèle neuronal

Comme ça a été le cas pour les insecticides, la méthodologie de l’élaboration du

modèle neuronal a pour structure de base un perceptron multicouche à trois couches : une
couche d’entrée, une couche cachée, une couche de sortie. Le nombre de neurones dans la
couche cachée a été varié de 1 à 20. On a choisi comme fonction de transfert la fonction
tangente sigmoïde « tansig » pour la couche cachée et la fonction identité « purelin » pour la
couche de sortie et comme algorithme d’apprentissage l’algorithme de Levenberg-Marquardt
« trainlm » avec option d’apprentissage atténué pour éviter le sur-apprentissage. Le tableau
4.16a ci-après récapitule les différents éléments structurels du réseau de neurones optimal .

Tableau 4.16a : Structure du RNA optimisé pour la toxicité aigüe des

fongicides.

Critère retenu pour cette étude

Architecture du Perceptron Neurone d’entrée : 10

Multi-Couche (PMC) Neurone de sortie : 01
Neurones cachés : 11 (le plus petit nombre produisant
la plus faible erreur de prédiction sur l’ensemble de
validation
Fonction d’activation

Couche cachée : Sigmoïde Tangente Hyperbolique (Fonction tansig de MATLAB®)

Couche de sortie : Linéaire (Fonction purelin de MATLAB®)

Algorithme d’apprentissage Rétropropagation de Levenberg-Marquardt.

(Fonction trainlm de MATLAB®)

Critère d’arrêt de
Lorsque la REQM sur l’ensemble de validation atteint
l’apprentissage
un minimum
Nombre d’itérations dans la 150
phase de rétropropagation
Découpages des ensembles
Apprentissage : pour optimiser les poids des
de données connexions
Validation : pour évaluer les performances
du modèle
Chapitre 4

100
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Pour évaluer la performance du modèle neuronal obtenu, la représentation graphique

des valeurs prédites de DL50 en fonction des valeurs expérimentales pour les ensembles
d’apprentissage et de validation obtenues est donnée sur les figures 4.20 et 4.21et le tableau
4.16b ci-après. Une corrélation étroite entre les valeurs calculées par le modèle PMC-RNA et
les valeurs expérimentales de la toxicité aigüe des fongicides a été observée.

Figure 4.20 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de DL50 (des fongicides) en
fonction des valeurs expérimentales pour l’ensemble d’apprentissage

Chapitre 4

Figure 4.21 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de DL50 (des fongicides) en
fonction des valeurs expérimentales pour l’ensemble de validation

101
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.16b : Valeurs de la toxicité (expérimentale et prédite) aigüe, des résidus

normalisés et des points leviers des fongicides.

DL50 exp. DL50 préd.

Fongicide di hii
(mmol/Kg) (mmol/Kg)

Ensemble d’apprentissage

Anilazine 16,590 12,100 1,275 0,019

Biphényle 13,880 14,580 -0,199 0,015
Biphenyle-2-ol 16,060 14,970 0,310 0,018
Boric acid 43,020 43,020 0,002 0,133
Carboxine 11,000 8,310 0,764 0,012
Chloraniformethane 7,430 7,140 0,082 0,011
Chlordecone 0,190 1,950 -0,502 0,016
Chloronebe 53,110 50,700 0,686 0,213
Chloroxylenol 24,460 24,400 0,016 0,039
Climbazole 1,370 4,190 -0,802 0,015
Cyprofuram 0,620 2,100 -0,420 0,016
Dazomet 2,560 2,360 0,057 0,013
Dichlone 0,700 1,980 -0,363 0,016
Diflumetorim 1,370 3,300 -0,549 0,015
Dimethomorphe 10,060 1,900 2,315 0,012
Diniconazole-M 1,450 6,230 -1,355 0,015
Dinocap 3,330 1,840 0,422 0,013
Dithianon 1,010 0,720 0,083 0,015
Epichlorohydrine 0,430 2,560 -0,604 0,016
Epoxiconazole 9,580 4,150 1,542 0,011
Etaconazole 4,090 2,680 0,400 0,012
Ethylene bisisothiocyanate sulphide 1,360 1,220 0,041 0,015
Fenapanil 6,280 3,520 0,783 0,011
Fenarimol 7,550 2,730 1,367 0,011
Fenoxanil 12,790 10,330 0,698 0,014
Fenpropidine 5,310 2,380 0,832 0,011
Fenpropimorphe 5,500 5,540 -0,011 0,011
Fluorure de sulfuryle 0,980 1,240 -0,075 0,015
Fluquinconazole 0,300 1,540 -0,353 0,016
Flusilazole 2,140 1,240 0,255 0,014
Flusulfamide 0,320 1,150 -0,237 0,016
Formaldehyde 18,320 17,300 0,289 0,022
Furalaxyl 3,120 4,060 -0,268 0,013
Furmecyclox 15,040 10,190 1,378 0,016
Glutaraldehyde 1,340 2,310 -0,275 0,015
Hexaconazole 6,970 5,970 0,283 0,011
Chapitre 4

Hymexazol 16,140 16,460 -0,093 0,018

102
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.16b : Valeurs de la toxicité (expérimentale et prédite) aigüe, des résidus

normalisés et des points leviers des fongicides (suite).

DL50 exp. DL50 préd.

Fongicide di hii
(mmol/Kg) (mmol/Kg)
Ensemble d’apprentissage

Imazalil 0,760 2,930 -0,615 0,015

Inezin 2,460 1,590 0,247 0,014
Ipconazole 2,660 2,280 0,108 0,013
Iprobenfos 2,360 3,460 -0,314 0,014
Isoprothiolane 4,100 7,520 -0,972 0,012
Metalaxyl 2,270 5,470 -0,911 0,014
Metconazole 1,860 3,180 -0,374 0,014
Methasulfocarb 0,430 2,400 -0,559 0,016
Methfuroxam 6,410 11,020 -1,309 0,011
Metominostrobin 2,490 7,500 -1,422 0,013
Metsulfovax 16,910 11,020 1,673 0,020
Myclobutanil 5,540 2,630 0,826 0,011
Nitrothal isopropyl 21,670 21,500 0,048 0,030
Octhilinone 2,580 1,730 0,239 0,013
Oxycarboxine 6,110 5,590 0,146 0,011
Pentachlorophénol 0,300 2,960 -0,755 0,016
Peroxyde d'hydrogèn 44,630 43,460 0,332 0,145
Prochloraz 2,720 2,150 0,162 0,013
Propiconazol 2,800 2,470 0,094 0,013
Prothiocarb 6,830 4,320 0,713 0,011
Pyrazophos 0,400 5,000 -1,306 0,016
Pyrifénox 9,870 2,760 2,017 0,012
Pyrimethanil 20,840 20,790 0,016 0,028
Simeconazole 2,860 2,680 0,051 0,013
Spiroxamine 1,550 2,770 -0,347 0,014
Tebuconazole 4,820 2,400 0,689 0,012
Tecnazène 3,300 1,950 0,383 0,013
Thiabendazole 12,270 4,320 2,256 0,013
Thicyofene 1,630 3,300 -0,474 0,014
Tolfenpyrad 1,010 5,490 -1,272 0,015
Triacétate de guazatine 1,050 2,100 -0,300 0,015
Triadimefon 1,010 2,650 -0,465 0,015
Triadimenol 2,370 7,390 -1,426 0,014
Triazoxide 0,260 5,200 -1,402 0,016
Tricyclazole 0,970 4,220 -0,922 0,015
Tridemorphe 1,560 2,070 -0,144 0,014
Triflumizole 2,950 2,580 0,103 0,013
Chapitre 4

Uniconazole 1,470 5,600 -1,172 0,015

103
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.16b : Valeurs de la toxicité (expérimentale et prédite) aigüe, des résidus

normalisés et des points leviers des fongicides (suite et fin)

DL50 exp. DL50 préd.

Fongicide di hii
(mmol/Kg) (mmol/Kg)

Ensemble de validation

Ampropylfos 14,380 14,410 -0,009 0,016

Benalaxil 2,090 2,080 0,002 0,014
Bupirimate 12,640 11,000 0,466 0,014
Dichlorophene 10,000 7,740 0,641 0,012
Dinobuton 0,430 2,000 -0,445 0,016
Ditalimfos 16,470 9,710 1,919 0,019
Edifenphos 0,480 0,620 -0,040 0,016
Ethoxyquine 11,120 10,040 0,306 0,012
Fenamidone 6,510 3,380 0,888 0,011
Hexachlorophène 0,140 13,540 -3,805 0,016
Kasugamycin 55,360 52,710 0,752 0,233
Nuarimol 3,970 1,690 0,649 0,012
Ofurace 9,230 1,090 2,311 0,011
Oxadixyl 6,680 2,260 1,255 0,011
Pyroquilone 1,850 1,980 -0,037 0,014
Tetraconazole 2,900 1,480 0,402 0,013

Pour déterminer la qualité de l'ajustement du modèle QSAR établi, une évaluation

statistique est plus que nécessaire. Ainsi, la validation interne doit être effectuée pour évaluer
la stabilité et la robustesse du modèle, tandis que la validation externe doit être mise en place
pour évaluer son pouvoir prédictif. Sur le tableau 4.17, sont regroupées les valeurs des
paramètres statistiques pour les deux ensembles (apprentissage et validation).

Tableau 4.17 : Valeurs des paramètres statistiques pour les ensembles d’apprentissage
et de validation

Paramètres Apprentissage Validation

statistiques
n 75 16
R 0.96 0.99
R2adjusté 0.90 0.93
2
Q 0.91 --
2
Q -- 0.96
Chapitre 4

ext

SDEPext -- 2.54

104
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Une valeur de 0.91 pour Q2 suggère une cohérence de l’ensemble d’apprentissage et

une bonne validation interne. Par conséquent la robustesse du modèle a été confirmée. D’autre
part, la grande valeur de Q2ext (0.96) préconise un bon pouvoir prédictif du modèle.
Par ailleurs, Les résidus pour les valeurs observées dans les ensembles d’apprentissage et de
validation ont été déterminés et reproduits sur la figure 4.22 ci-dessous. Comme pour le cas
des herbicides, le modèle n'a pas montré d’erreur proportionnelle et systématique, étant donné
que la distribution des résidus des deux côtés de la ligne médiane est aléatoire.

Figure 4.22 : Résidus des valeurs de DL50 obtenus pour les fongicides en fonction de la
DL50 expérimentale

[Link] Domaine d’applicabilité du modèle

Comme ça a été le cas pour les deux classes de pesticides que sont les herbicides et
les insecticides, le domaine d’applicabilité du modèle généré pour la prédiction de la toxicité
orale aigüe des fongicides a été défini. Les valeurs des leviers des produits en question et
celles de leurs résidus normalisés sont reportées sur le tableau 4.16 ci-dessus. Le diagramme
de Williams ainsi obtenu est illustré sur la figure 4.23 ci-contre.
Le diagramme de Williams fait ressortir un domaine d’applicabilité à l’intérieur d’une zone
Chapitre 4

rectangulaire avec une valeur limite de résidus égale à "±3s" et une valeur de levier critique

105
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

h* = 0.36. Tous les composés des deux ensembles d’apprentissage et de validation se trouvent
à l’intérieur de cette zone, à l’exception d’une seule observation (Hexachlorophène) dans
l'ensemble de validation qui s’est révélée avoir une valeur aberrante avec une valeur de levier
plus petite que celle du levier critique. La globalité des fongicides (98.90%) dans le modèle se
situe dans le domaine d’applicabilité ainsi défini, ce qui indique la fiabilité des prédictions.

Figure 4.23 : Diagramme de Williams pour le modèle de prédiction de la toxicité

des fongicides

[Link] Analyse de la contribution des descripteurs

Pour voir l’importance de chaque variable sur la prédiction de la toxicité aiguë, une
analyse de sensibilité à l'aide du logiciel STATISTICA a été menée. Cette méthode fournit
une quantification de l'importance relative des différentes entrées (variables) sur la sortie du
réseau de neurones. L'importance des descripteurs du modèle RNA est indiquée sur la figure
4.24 ci-dessous. On notera que les descripteurs ayant une contribution conséquente dans la
prédiction de la toxicité sont les suivants : Mor15m, Mor26u, Mor16u et nHDon. Par ailleurs,
la contribution par catégorie de descripteurs est à l’actif de la catégorie 3D MoRSE
Descriptors, suivie par RDF Descriptors et à un degré moindre celle appelée Functional
Group Counts (Figure 4.25).
En plus des catégories de descripteurs déjà rencontrées lors de l’étude des herbicides
Chapitre 4

et insecticides, deux autres catégories apparaissent dans l’étude sur les fongicides. La

106
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

première désignée sous le nom de "descripteur topologique" est celle à laquelle appartient le
descripteur T(O…O). Il est défini comme étant la somme des distances entre les atomes
d'oxygène dans la molécule (Todeschini et Consonni, 2000). La seconde catégorie nommée
"propriétés moléculaires" est représentée par le descripteur TPSA(Tot). TPSA(Tot) représente
la surface polaire des molécules contenant les atomes de phosphore et de soufre (comme les
pesticides et les herbicides). Notons que TPSA (Tot) a toujours été inclus dans les modèles
QSAR, car il s'est avéré pertinent pour la modélisation de la toxicité (Cassoti et al., 2014).

Figure 4.24 : Contribution (en %) à la toxicité orale aigüe des fongicides par type de
descripteurs.

Chapitre 4

Figure 4.25 : Contribution (en %) à la toxicité orale aigüe des fongicides par catégorie de
descripteurs.

107
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.4.2 Conclusion

Cette étude a abordé le problème de la prédiction de la toxicité. Un modèle QSAR

conforme aux principes de l'OCDE a été développé pour prédire la toxicité orale aigüe des
fongicides sur les rats. Les données sur la toxicité (DL50) sur les rats ont été recueillies à
partir de bases de données fiables et sûres. L'ensemble de données final a été répartis dans un
ensemble d'apprentissage et un ensemble de validation externe. Le modèle QSAR final a
montré de bonnes performances dans la prédiction (en apprentissage ou en validation). Une
analyse du domaine d’applicabilité sur les deux ensembles d’apprentissage et de validation a
montré que 98.90% de molécules d’insecticides se situent dans le domaine. Le modèle
comprend dix descripteurs moléculaires qui recèlent des informations sur la zone polaire de la
surface, l’électronégativité et la formation de liaisons H.

Chapitre 4

108
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.5 MODELISATION NEURONALE DE LA TOXICITE

DES PESTICIDES.

Dans cette quatrième partie de cette thèse et après les résultats obtenus pour la
prédiction de la toxicité aigüe des 3 classes de pesticides séparément, on a tenté de rechercher
éventuellement un modèle de prédiction de cette toxicité par les réseaux de neurones et ce
pour les pesticides pris dans leur ensemble. Pour ce faire, on a opté pour un modèle neuronal
de type "perceptron multicouches : PMC" avec une couche d’entrée, une couche cachée et une
couche de sortie.
Dans une première phase, nous présenterons les matériels et méthodes utilisés. Nous
parlerons d’abord de la base de données collectées. Ensuite, nous présenterons la procédure de
développement et d’optimisation du modèle neuronal de prédiction de la toxicité aigüe. Par la
suite, la seconde phase de cette partie est réservée aux résultats obtenus. Aussi, nous
présenterons l’architecture optimale du modèle neuronal, ses performances de prédiction,
ainsi que son domaine d’applicabilité. Ensuite, on donnera l’expression mathématique du
modèle optimisé ainsi que ses performances d’interpolation.

4.5.1 Résultats et discussion

[Link] Collecte des données et prétraitement

La toxicité orale aiguë chez le rat de 416 pesticides exprimée en dose létale (DL 50 -
mmol / kg) a été recueillie. Pour ce faire, la base des 416 pesticides a été scindée en 2 lots : le
premier comportant 329 pesticides est dédiée à l’élaboration du modèle optimal (un ensemble
d’apprentissage avec 258 pesticides et un deuxième pour la validation comportant 71
pesticides), le second constitué de 87 pesticides est laissé à des fins d’application de
l’équation mathématique du modèle obtenu. Ces données de toxicité ont été collectées à partir
des sources citées précédemment au paragraphe 4.1.1. Lors de la collecte de ces toxicités,
nous avons tenu à ce qu’ils s’agissent de celles concernant les rats appartenant à la même
souche et obtenues selon le même protocole expérimental.
Toutes les variables d’entrée et de sortie ont été normalisées dans l’intervalle [-1, 1] par
utilisation de l’équation 4.12.

[Link] Obtention et selection des descripteurs

La procédure d’obtention et de sélection des descripteurs est la même que celle décrite
Chapitre 4

aux paragraphes 4.1.2 et 4.1.3. Le nombre optimal de descripteurs retenus et qui donnent un

109
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

écart minimal entre les valeurs expérimentales et les valeurs calculées est de 17. Toutes les
étapes de sélection des descripteurs sont reproduites sur le tableau 4.18 ci-dessous.

Tableau 4.18 : Etapes de la sélection des descripteurs pertinents

Nombre de descripteurs

Après Après étude

Nombre Après 1ére Après 2éme Après 3éme
Stepwise statistique
initial sélection sélection sélection
MLR (R2 et REQM)

1664 620 275 95 29 17

Les 17 descripteurs sélectionnés appartiennent aux classes suivantes (Annexe C) : 2D

Autocorrelations indices (MATS2p et MATS1m), Atom- centred fragments (N-072, H-046),
Geometrical Descriptors (PJI3), Getaway Descriptors (H6m, HATSe et HATS0m), RDF
descriptor (RDF030e et RDF020e), 3D-Morse descriptor (Mor15m, Mor23u et Mor26u),
Whim Descriptors (Du et E1u), Functional group counts (nArX) et Constitutional descriptors
(nS) .
Pour étudier sur la corrélation entre les descripteurs sélectionnés, la matrice de
corrélation a été établie à l’aide du logiciel XLSTAT. Les résultats trouvés montrent que ces
descripteurs ne sont pas corrélés entre eux du fait que la plus grande valeur du coefficient de
corrélation est de 0.512. Les descripteurs sélectionnés ne présentent pas de multicolinéarité au
vu des valeurs du VIF dont la plus grande valeur équivaut à 2.873.

[Link] Méthodologie d’élaboration du modèle neuronal optimal

L’objectif principal assigné à cette phase de l’étude est de trouver l’architecture du

réseau de neurones optimale permettant de prédire la toxicité orale aigüe des pesticides sur
les rats. L’utilisation d’une régression neuronale passe par le choix des paramètres d’entrée
mais aussi par l’optimisation de l’architecture du réseau de neurones lui-même.
L’optimisation à la fois de la répartition de la base de données, du nombre de couches
cachées, du nombre de neurones par couche cachée, des fonctions de transfert (aussi bien
Chapitre 4

pour les neurones cachés que les neurones de sortie) ainsi que des algorithmes a été faite
après de nombreux essais. La conception du modèle neuronal consiste à évaluer les éléments

110
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

constitutifs du réseau en fonction de la performance de la modélisation souhaitée. Les

performances du modèle sont évaluées, en termes d'erreur quadratique moyenne (EQM) (Lee
et al., 1991) dont l'équation est la suivante :

pred
où n est le nombre total de données ; y représente la toxicité prédite par le modèle
neuronal et y exp la valeur de la toxicité expérimentale.

a- Sélection de la répartition de la base de données

La première option est reliée à la répartition de la base de données en deux ensembles :

un ensemble d’apprentissage et un ensemble de validation. Cinq types de répartition de la
base de données ont été utilisés. Les résultats des cinq essais effectués sont consignés dans le
tableau 4.19 et la figure 4.26.

Tableau 4.19 : Différents types de répartition de la base de données

EQM

Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Essai 5

Base d’apprentissage : 77% 0.041 0.038 0.040 0.041 0.039

Base de validation : 23%
Base d’apprentissage : 78% 0.034 0.036 0.037 0.034 0.035
Base de validation : 22%
Base d’apprentissage : 78.5% 0.029 0.032 0.029 0.031 0.030
Base de validation: 21.5%
Base d’apprentissage : 79% 0.032 0.031 0.033 0.032 0.031
Base de validation: 21%
Base d’apprentissage : 80% 0.033 0.034 0.031 0.035 0.033
Base de validation: 20%

D’après le calcul de l’erreur quadratique moyenne (Tableau 4.19), nous avons

remarqué que la meilleure répartition est celle accordant 78.5% pour l’apprentissage et 21.5%
Chapitre 4

pour la validation. Aussi, c’est cette répartition de la base de données qui sera utilisée dans la
suite de nos travaux.

111
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Figure 4.26 : Effet de la répartition de la base de données sur l’erreur quadratique

moyenne

b-Sélection du nombre de couches cachées

La seconde optimisation consistait à sélectionner le nombre optimal de couches

cachées. On a fait varier ce nombre de 1 à 2. Les résultats de l’EQM obtenus sont reportés sur
le tableau 4.20.

Tableau 4.20 : Optimisation du nombre de couches cachées

EQM
Essai 1 Essai 2 Essai 3 Essai 4 Essai 5
1 couche cachée 0.0293 0.0291 0.0311 0.0310 0.0293
2 couches cachées 0.0289 0.0295 0.0295 0.0288 0.0291

D’après les valeurs de l’EQM, il s’est avéré que le meilleur choix est d’utiliser une
seule couche cachée par rapport à l’utilisation de 2 couches du fait que l’augmentation du
nombre des couches cachées augmente la charge des calculs sans aucun gain substantiel de
performance.

c- Sélection de la fonction d’activation

Plusieurs fonctions d’activation sont disponibles, dont les plus importantes sont :
- La fonction d’activation linéaire.
- la fonction sigmoïde ou la fonction log-sigmoïde.
Chapitre 4

- La fonction tangente hyperbolique ou bipolaire.

112
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Pour connaître la fonction correspondante pour chaque couche, nous avons réalisé
trois essais et testé différentes combinaisons dans la couche cachée et la couche de sortie du
réseau en utilisant la meilleure répartition de la base de données avec une seule couche cachée
(voir tableau 4.21).

Tableau 4.21 : Valeurs de l’EQM pour différentes combinaisons de fonctions d’activation

EQM
Couche cachée Couche de sortie
Essai 1 Essai 2 Essai 3
Sigmoïde (Sigm) Sigmoïde 0,02915 0,02934 0,02923
Sigmoïde Linéaire 0,02943 0,02953 0,02938
Sigmoïde Tangente hyperbolique 0,10542 0,10603 0,10597
Tangente hyperbolique (Tanh) Sigmoïde 0,17196 0,57214 0,57310
Tangente hyperbolique Linéaire 0,02911 0,02910 0,02907
Tangente hyperbolique Tangente hyperbolique 0,02934 0,03012 0,02967
Linéaire (Lin) Sigmoïde 0,15632 0,52563 0,54231
Linéaire Tangente hyperbolique 0,03117 0,03096 0,03064
Linéaire Linéaire 0,02997 0,03057 0,03071

Les résultats trouvés ont montré que la meilleure combinaison pour les fonctions
d’activation dans respectivement la couche cachée et la couche de sortie est la suivante :
Tangente hyperbolique-Linéaire. La figure 4.27 ci-dessous montre bien que cette dernière
combinaison est celle qui fournit la plus petite erreur quadratique moyenne.

Figure 4.27 : Erreur quadratique moyenne pour différentes combinaisons des

Chapitre 4

fonctions d’activation pour la couche cachée et la couche de

sortie

113
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

d- Sélection du nombre de neurones dans la couche cachée

Pour définir le meilleur nombre de neurones dans la couche cachée, nous avons fait
varier ce nombre entre un et quinze en prenant en compte les paramètres sélectionnés
auparavant (meilleure répartition de la base de données, une couche cachée et comme
fonction d’activation, la combinaison Tanh/Linéaire). Les résultats trouvés à l’issue de cette
étude sont reproduits sur la figure 4.28 ci-dessous. Au vu de la figure 4.28 ci-dessus, le
nombre de neurones donnant la plus faible EQM est de 9. Aussi, on optera pour ce nombre
dans la suite de nos travaux.

e- Sélection de l’algorithme d’apprentissage optimum

Le choix de l’algorithme d’apprentissage est une autre tâche aussi compliquée que le
choix des fonctions d’activation. En outre, il y a un grand nombre d’algorithmes
d’apprentissages qui peuvent aboutir à l’obtention d’un modèle de RNA fiable. Afin de
choisir lequel des algorithmes correspond le mieux à la prédiction de la toxicité, on a testé
quatre algorithmes représentés dans le tableau 4.22 ci-dessous

Figure 4.28 : Effet du nombre de neurones de la couche cachée sur l’erreur

quadratique moyenne (EQM)
Chapitre 4

114
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.22 : Algorithmes d’apprentissages utilisés.

Nom de l’algorithme d’apprentissage Code Matlab Acronyme

Rétropropagation de Quasi-Newton. Trainbfg BFGS

Rétropropagation de Levenberg –Marquardt. Trainlm LM

Rétropropagation de l’échelle de gradient conjugué. Trainscg SCG

Rétropropagation de Régularisation Bayésienne. Trainbr BR

Les résultats des 4 essais pour les quatre algorithmes utilisés sont illustrés sur la figure
4.29. Selon cette figure, on constate que l’algorithme d’apprentissage qui donne la meilleure
performance en termes d’EQM minimale est l’algorithme de Rétropropagation de Quasi-
Newton (BFGS).

Figure 4.29 : Erreur quadratique moyenne obtenue par utilisation de 4 types

d’algorithme d’apprentissage.

[Link] Structures du réseau neuronal optimum obtenu

Sur le tableau 4.23, sont récapitulés les différents éléments structurels du réseau
optimal de modélisation de l’activité toxicologique (toxicité orale aigüe sur les rats) des
pesticides.
Chapitre 4

115
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.23 : Structure du RNA optimisé pour la toxicité aigüe des

fongicides.
Critère retenu pour cette étude
Architecture du Perceptron Neurone d’entrée : 17
Multi-Couche (PMC) Neurone de sortie : 01
Neurones cachés : 9 (le plus petit nombre produisant
la plus faible erreur de prédiction sur l’ensemble de
validation
Fonction d’activation
Couche cachée : Tangente Hyperbolique (Fonction tansig de MATLAB®)
Couche de sortie : Linéaire (Fonction purelin de MATLAB®)
Algorithme d’apprentissage Rétropropagation de Quasi Newton (BFGS)

Critère d’arrêt de Lorsque la REQM sur l’ensemble de validation atteint

l’apprentissage un minimum
Nombre d’itérations dans la 200
phase de rétropropagation
Découpages des ensembles Apprentissage : 78.5%
de données Validation : 21.5%

4.5.2 Application du réseau de neurone optimal

Une fois l’architecture du réseau de neurones connu, nous nous sommes attelés à la
prédiction de la toxicité aigüe orale des pesticides sur les rats. Les résultats obtenus pour les
ensembles d’apprentissage et de validation sont illustrés sur les figures 4.30 et 4.31 ci-contre.

Chapitre 4

Figure 4.30 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de log(1/DL50) des pesticides en
fonction des valeurs expérimentales pour l’ensemble d’apprentissage

116
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Figure 4.31 : Courbe de corrélation des valeurs prédites de log(1/DL50) des pesticides en
fonction des valeurs expérimentales pour l’ensemble de validation

L’architecture du réseau neuronal optimum obtenue suite aux différentes optimisations

effectuées sur les éléments constitutifs d’un réseau de neurones est donnée sur la figure 4.32
ci-après.

Chapitre 4

Figure 4.32 : Architecture finale du réseau optimal pour la prédiction de la toxicité

orale aigüe des pesticides

117
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Comme le montrent les figures 4.30 et 4.31, une bonne corrélation existe entre les
valeurs expérimentales et prédites par le modèle. De plus, la qualité du modèle (robustesse et
pouvoir prédictif) est estimée par les coefficients caractéristiques reportés sut le tableau 4.24
ci-dessous.

Tableau 4.24 : Valeurs des paramètres statistiques pour les ensembles

d’apprentissage et de validation
Paramètres statistiques Apprentissage Validation
n 258 71
R 0.98 0.97
R2adjusté 0.92 0.92
Q2 0.96 ---
Q2ext --- 0.95
SDEPext --- 0.20

Une excellente valeur de 0.96 pour Q2 suggère une cohérence de l’ensemble

d’apprentissage et une bonne validation interne. Par conséquent la robustesse et la stabilité du
modèle a été confirmée. D’autre part, la grande valeur de Q2ext (0.95) et la racine de l’erreur
quadratique moyenne (SDEPext = 0.20) préconise, elle aussi, un bon pouvoir prédictif du
modèle. En outre, le tracé de la valeur résiduelle pour les valeurs prédites de log(1/DL50) à la
fois pour les ensembles d’apprentissage et de validation par rapport aux valeurs de
log(1/DL50) expérimentales est présenté sur la figure 4.33 ci-dessous. Comme on le voit, le
modèle n'a pas montré d'erreur proportionnelle et systématique, puisque la propagation des
résidus des deux côtés du zéro est aléatoire.

Figure 4.33 : Résidus des valeurs de log(1/DL50) obtenus pour les pesticides en fonction
Chapitre 4

de log(1/DL50) expérimentale

118
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.5.3 Domaine d’applicabilité du modèle

Le domaine d’applicabilité du modèle généré pour la prédiction de la toxicité orale

aigüe des pesticides a été défini. Les valeurs des leviers des produits en question et celles de
leurs résidus normalisés sont reportées sur l’annexe B. Le diagramme de Williams ainsi
obtenu est illustré sur la figure 4.34 ci-contre.
Le diagramme de Williams fait ressortir un domaine d’applicabilité à l’intérieur d’une
zone rectangulaire avec une valeur limite de résidus égale à "±3s" et une valeur de levier
critique h* = 0.16. Tous les composés des deux ensembles d’apprentissage et de validation se
trouvent à l’intérieur de cette zone, à l’exception d’une seule observation (Hexachlorophène)
dans l'ensemble de validation et de deux observations dans l'ensemble d’apprentissage qui se
distinguent par des valeurs aberrantes mais avec une valeur de levier plus petite que celle du
levier critique. La globalité des pesticides (99.10%) dans le modèle se situe dans le domaine
d’applicabilité ainsi défini, ce qui témoigne de la fiabilité des prédictions et par la même de la
robustesse et la performance du modèle neuronal établi.

Figure 4.34 : Diagramme de Williams pour le modèle de prédiction de la toxicité

des pesticides
Chapitre 4

119
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.5.4 EXPRESSION MATHEMATIQUE DU MODELE PMC-RNA OBTENU

L’architecture du réseau PMC-RNA optimisé est semblable à celle de la figure 4.11

concernant les herbicides. La seule différence réside dans le nombre des entrées (descripteurs)
et celui du nombre de neurones dans la couche cachée. Les expressions mathématiques des
sorties Zj de la couche cachée et S de la couche de sortie sont données par les équations ci-
après :

(∑ ) ( ∑ )
[∑ ]
(∑ ) ( ∑ )

[∑ ] ∑

4.5.5 Prédiction de la toxicité à partir de l’expression mathématique

Dans cette partie, nous avons voulu tester, une fois de plus, la performance du modèle

neuronal optimisé par l’application de l’équation mathématique (4.15) décrivant ce modèle et

ce à des fins de prédiction de la toxicité log(1/DL50) de 87 pesticides non utilisés lors de la

phase d’élaboration du modèle. Les valeurs prédites de la toxicité sont répertoriées dans le
tableau 4.25 ci-dessous.

Tableau 4.25: Valeurs de log(1/DL50) des pesticides prédites à partir du modèle

mathématique
log(1/DL50) log(1/DL50)
Pesticides Type Expérimentale Prédite
(mmol/Kg)-1 (mmol/Kg)-1
Acethion Insecticide 0,61 0,72
Acifluorfen Herbicide 0,58 0,55
Alidochlore Herbicide 0,22 0,11
Ametryne Herbicide -0,31 -0,42
Aramite Insecticide 1,07 0,95
Atrazine Herbicide 0,94 0,78
Bifenthrine Insecticide -0,89 -0,63
Bioallethrine Insecticide 0,37 0,23
Biphenyle Fongicide 1,14 1,27
Butroxydim Herbicide 0,61 0,49
Cartap Insecticide 0,07 0,17
Chapitre 4

Chlordimeforme Insecticide -0,09 -0,27

Chlorfenapyr Insecticide 0,03 0,18

120
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.25: Valeurs de log(1/DL50) des pesticides prédites à partir du modèle

Mathématique (suite)

log(1/DL50) log(1/DL50)
Pesticides Type Expérimentale Prédite
(mmol/Kg)-1 (mmol/Kg)-1
Chlorfensulphide Insecticide 1,06 1,23
Chlorfenvinphos Insecticide -1,48 -1,38
Chloronebe Fongicide 1,73 2,17
Chlorthiamide Herbicide 0,57 0,42
Chlorthiophos Insecticide -1,56 -1,38
Cumyluron Herbicide 0,50 0,68
Cycluron Herbicide 0,88 0,89
Cyhalothrine Insecticide -0,51 -0,42
Demeton-o-methylsulfone Insecticide 0,28 0,38
Diamidafos Insecticide -0,16 -0,09
Diazinon Insecticide 0,57 0,69
Dicamba Herbicide 0,85 0,68
Dichlofenthion Insecticide -0,26 -0,14
Dichlorophene Fongicide 1,00 0,85
Dieldrine Insecticide -0,92 -1,23
Difenoconazole Fongicide 0,55 0,71
Dimefox Insecticide -2,19 -2,52
Dimepiperate Herbicide 0,56 0,74
Dimethipin Herbicide 0,34 0,21
Diniconazole Fongicide 0,16 0,22
Dioxacarbe Insecticide -0,95 -0,83
Disulfoton Insecticide -2,02 -1,62
Endothion Insecticide -1,09 -1,23
Epichlorohydrine Insecticide -0,36 -0,69
Epoxiconazole Fongicide 0,98 1,36
Esfenvalerate Insecticide -0,68 -0,46
Ethion Insecticide -0,27 -0,13
Ethoprophos Insecticide -0,87 -1,02
Ethoxyquine Fongicide 0,90 1,05
Fenazaflor Insecticide -0,19 -0,34
Fenpyroximate Acaricide -0,24 -0,33
Fenthion Insecticide -0,05 0,11
Fenuron Herbicide 1,59 1,71
Fluazolate Herbicide 1,05 1,14
Fluorure de sulfuryle Insecticide -0,01 0,08
Flusulfamide Fongicide -0,50 -1,09
Furametpyr Fongicide 0,25 0,23
Furilazole Fongicide 0,49 0,63
Chapitre 4

Haloxyfop Herbicide -0,03 -0,16

121
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Tableau 4.25: Valeurs de log(1/DL50) des pesticides prédites à partir du modèle

mathématique (suite et fin)

log(1/DL50) log(1/DL50)
Pesticides Type Expérimentale Prédite
(mmol/Kg)-1 (mmol/Kg)-1
Indanofan Herbicide 0,13 0,41
Iodofenphos Insecticide 0,75 0,56
Ipconazole Fongicide 0,42 0,63
Isazofos Insecticide -1,07 -1,37
Isobenzan Insecticide -1,93 -1,69
Methacrifos Insecticide 0,45 0,32
Methamidophos Insecticide -0,67 -0,59
Methasulfocarb Fongicide -0,37 -0,32
Methiocarb Insecticide -1,07 -0,67
Mexacarbate Insecticide -1,20 -1,15
Monalide Herbicide 1,04 1,14
Myclobutanil Fongicide 0,74 0,54
N-nitrosodimethylamine Insecticide -0,31 -0,19
Nuarimol Fongicide 0,60 0,83
Omethoate Insecticide -0,63 -0,74
Pentachlorophenol Fongicide -0,52 -0,65
Phorate Insecticide -2,11 -1,99
Phosnichlor Insecticide 0,25 0,34
Phosphamidon Insecticide -1,63 -1,82
Prochloraz Fongicide 0,43 0,55
Propachlore Herbicide 0,41 0,35
Propafos Insecticide -0,70 -0,74
Prothiocarb Fongicide 0,83 0,63
Pyraclofos Insecticide -0,18 -0,28
Pyridafenthion Insecticide 0,35 0,19
Simeconazole Fongicide 0,46 0,52
Tebupirimfos Insecticide -2,25 -2,37
Temephos Insecticide 1,09 0,98
Thiocyclame Insecticide 0,02 0,17
Triacetate de guazatine Fongicide 0,02 0,11
Triadimefon Fongicide 0,01 0,07
Triazophos Insecticide -0,57 -0,36
Triazoxide Fongicide -0,59 -0,86
Triclopyr Herbicide 0,39 0,38
Zirame Fongicide -0,10 -0,08

A la lumière des résultats obtenus, nous remarquons que le modèle mathématique

prédit de manière satisfaisante la toxicité des pesticides. Par ailleurs, le graphe des valeurs
Chapitre 4

122
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

prédites en fonction des valeurs expérimentales (figure 4.35) a été établi pour déterminer le
meilleur ajustement linéaire. Ce dernier est donné par l’équation 4.16 ci-contre.

avec R2 = 0.96 ; écart type (ou SD) = 0.186 et p < 0.0001

Figure 4.35 : Courbe de corrélation entre les valeurs expérimentales et celles prédites
par le modèle mathématique.

4.5.6 Analyse de la contribution des descripteurs

Pour voir l’importance de chaque descripteur sur la prédiction de la toxicité aiguë, une
analyse de leur contribution à l'aide du logiciel STATISTICA a été menée. Cette méthode
fournit une quantification de l'importance relative des différentes entrées (descripteurs) sur la
sortie du réseau de neurones. La contribution des descripteurs sélectionnés du modèle PMC-
RNA des pesticides est indiquée sur la figure 4.36 ci-dessous.
Les descripteurs sélectionnés se répartissent selon quatre groupes de par leur
contribution dans la prédiction de la toxicité. Le premier groupe est constitué du descripteur
HATS0m qui contribue à hauteur de 12.81%. Notons que ce même descripteur possédait la
Chapitre 4

plus grande contribution dans le modèle de prédiction élaboré pour les herbicides.

123
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

Figure 4.36 : Contribution relative des descripteurs dans la prédiction de la toxicité orale
aigüe des pesticides

Le second groupe est constitué quant à lui de sept descripteurs (E1u, MATS2p,
HATSe, Mor15m, RDF030e, H6m et Mor23u) dont la contribution dépasse les 6% pour
chacun d’entre eux. La plupart de ces descripteurs ont été sélectionnés lors de l’établissement
des modèles de prédiction pour les herbicides, les fongicides et les insecticides. Cinq
descripteur (Du, nS, PJI3, N-072 et RDF020e) dont la contribution dépasse les 4% se
retrouvent dans le troisième groupe. Enfin, un dernier groupe est constitué de quatre
descripteurs (MATS1m, nArX, Mor26u et H-046) possédant la plus faible contribution
relative.
Il est utile de rappeler que 75% des descripteurs sélectionnés du modèle établi pour les
pesticides, l’ont été lors de l’établissement des 3 modèles précédent. Ce résultat appuie la
thèse selon laquelle la toxicité orale aiguë (DL50) pour les rats est régie essentiellement par
trois la structure de la molécule, ses propriétés électroniques et un certain nombre d'atomes
Chapitre 4

(soufre et halogènes, … etc.).

124
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.5.7 Conclusion

Dans cette partie de la thèse, la méthodologie QSAR a été utilisée pour développer un
modèle de prédiction de la toxicité orale aigüe des pesticides sur les rats moyennant
l’utilisation de descripteurs. Un modèle non linéaire de dix-sept descripteurs a été développé
par les réseaux de neurones (perceptron multicouche). Les valeurs des paramètres statistiques
et le domaine d’applicabilité pour les deux ensembles (d'apprentissage et validation) nous ont
amené à constater la robustesse et le pouvoir prédictif du modèle élaboré. Des résultats
encourageants de prédiction par utilisation de l’équation mathématique du modèle ont été
obtenus. Le modèle proposé est prédictif et pourrait être utilisés pour estimer la toxicité orale
aigüe de nouveaux composés pesticides sachant que les descripteurs impliqués peuvent être
directement calculés à partir de la structure moléculaire.

Chapitre 4

125
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.6 COMPARAISON ENTRE MODELES

4.6.1 Modèles établis dans ce travail
Pour statuer sur le modèle le plus performant d’entre ceux obtenus successivement
pour les herbicides, les insecticides, les fongicides et les pesticides, nous avons regroupé dans
le tableau 4.26 ci-dessous, quelques paramètres statistiques ainsi que certaines données y
afférentes.

Tableau 4.26 : Comparaison entre les 4 modèles de notre travail

Modèle neuronal
Herbicides Insecticides Fongicides Pesticides

Nombre de produits (n) 62 139 91 329

R2adjusté apprentissage 0.89 0.96 0.90 0.91

validation 0.95 0.93 0.93 0.92

Q2 0.98 0.96 0.91 0.96

Q2ext 0.78 0.96 0.96 0.95

SDEPext 0.20 0.50 2.54 0.20

Nombre de descripteurs
12 8 10 17
Pertinents (k)

Rapport : n / k 5.17 17.38 9.1 19.35

Intervalle des DL50

0.29 - 50.00 0.01 – 29.72 0.14 – 55.36 0.01 – 109.30
(mmol/Kg)
Pourcentage de molécules
appartenant au domaine 98.00 % 96.40 % 98.90 % 99.10 %
d’applicabilité

Les données du tableau 4.26 montrent clairement que le modèle de prédiction pour les
pesticides est le plus fiable et ce pour plusieurs raisons :
- L’intervalle des toxicités est le plus large, ce qui peut permettre la prédiction par
interpolation d’un grand nombre de nouvelles molécules.
- La racine de l’erreur quadratique moyenne pour la validation est la plus petite
comparée aux 3 autres erreurs.
Chapitre 4

- Le rapport du nombre de molécules sur le nombre de descripteurs est le plus grand

(19.35).

126
 Modélisation de la prédiction de l’activité toxicologique des pesticides

4.6.2 Comparaison avec les modèles de la littérature

Comme mentionné dans le chapitre 1, un nombre limité de modèles QSAR sur la

prédiction de la toxicité orale aigüe des pesticides sur les rats ont déjà été mis au point.
Certains d'entre eux étaient basés sur une classe de pesticides tels que les herbicides amides,
les herbicides sulfonylurées ou les pesticides organophosphorés. D'autres couvrent différentes
catégories de produits toxiques.
Pour comparer les performances du modèle qu’on a établi pour la prédiction de la toxicité
orale aigüe des pesticides sur les rats, nous l’avons comparé avec quelques-uns des modèles
parus dans la littérature scientifique. Les résultats sont présentés dans le tableau 4.27 ci-
dessous.

Tableau 4.27 : Comparaison entre notre modèle et ceux parus dans la littérature

Nombre
Méthode
Composés étudiés de Références R2
QSAR
composés
Pesticides 329 RNA Notre travail 0.96
Herbicides 27 AR Can et al. (2013) 0.93
Organophosphorés 62 AR Garcia et al. (2007) 0.82
Organophosphorés 30 CoMFA Guo et al. (2006) 0.90
Organophosphorés 67 RNA Zahouily (2002) 0.93
Organophosphorés 54 RA / RNA Eldred and Jurs (1999) 0.64 à 0.81
Herbicides amides 44 RNA Zakarya et al. (1996) 0.90 à 0.92
Variés 525 AR Enslein, (1978) 0.33

La seule donnée disponible sur les articles parus dans la littérature a trait
malheureusement au seul coefficient de corrélation R 2. Néanmoins, les données disponibles
sur ce tableau nous laisse penser que le modèle de prédiction de la toxicité des pesticides est
apparemment plus précis et plus fiable que ceux parus jusqu’à présent.
Chapitre 4

127
 Conclusion générale et perspectives

CONCLUSION GENERALE
ET PERSPECTIVES

L’humanité est, de nos jours, confrontée à la problématique de la pollution généralisée

de son environnement par toute sorte de polluants. Les pesticides sont un cas particulier de
ces polluants. Outre leur intérêt primordial en agriculture notamment, ils sont néanmoins
nocifs de par leur toxicité aigüe ou chronique. Cette toxicité a engendré des problèmes aussi
bien pour les humains que pour toutes les composantes de l’écosystème. D’ailleurs, la revue
bibliographique élaborée dans le cadre de cette thèse est édifiante quant au danger réel que
présente cette classe de produits chimiques. Aussi, la determination de la toxicité de ces
produits est une condition essentielle avant leur mise sur le marché. Une fois que la toxicité
est connue, la substance en question est soit interdite ou soit autorisée à être utilisée sous
certaines conditions.
Dans ce contexte, l’objectif de cette thèse était de mettre au point un modèle
statistique, de prédiction de la toxicité orale aigüe des pesticides sur les rats. Cette étude
s’intègre dans le cadre de la quantification de cette toxicité sans recourir à l’expérimentation
animale. Cette dernière, en plus du fait qu’elle est coûteuse et laborieuse, est décriée par une
multitude d’organisations de défense des animaux. Pour atteindre cet objectif, les modèles
QSAR ont été établis en utilisant deux méthodes d’apprentissage statistique : la régression
linéaire multiple et les réseaux de neurones artificiels à 3 couches (une couche d’entrées, une
couche cachée et une couche de sortie). Plusieurs modèles statistiques ont été générés suite à
Conclusion générale et perspectives

l’application de différents algorithmes d’apprentissage. Dans ce contexte, quatre axes de

recherche ont été menés.

Le premier axe de notre travail concerne tout d’abord l’élaboration d’une base de
données. Dans toute recherche de modèles QSAR, l’établissement d’une base de données
fiable est l’une des clés de réussite. D’ailleurs, d’après la réglementation REACH, c’est la
première des conditions à satisfaire pour avoir un modèle valide. Compte tenu de cette
condition, nous avons élaboré une base de données avec comme fonction à modéliser la
toxicité orale aigüe des pesticides sur les rats. Un soin particulier a été apporté au recueil des

128
 Conclusion générale et perspectives

données expérimentales de toxicité et ce en vérifiant que ces valeurs ont été obtenues dans les
mêmes conditions expérimentales d’une part, et avec le même type d’animaux d’autre part.
Au total, on a recueilli la toxicité aigüe de 416 pesticides appartenant à différentes classes. Le
choix des variables nécessaires à la description de la toxicité a été fait sur la base du concept
qui stipule que le phénomène à modéliser (toxicité) est intimement lié à la structure
moléculaire. A cette fin, nous avons calculé 1664 variables ou descripteurs moléculaires pour
chaque pesticide étudié.
Le second axe à être abordé a été l’élaboration d’un modèle de prédiction de la toxicité
aigüe des herbicides. 62 herbicides et 12 descripteurs sélectionnés comme étant les plus
pertinents (c’est-à-dire ceux qui sont susceptibles de décrire au mieux le phénomène de la
toxicité) ont été utilisés pour développer deux modèles QSAR prédictifs, l’un linéaire et
l’autre non linéaire. Dans un premier temps, on a opté pour la modélisation par régression
linéaire multiple. Le modèle RLM obtenu pour la prédiction de la toxicité aiguë par voie orale
des herbicides sur des rats est un modèle linéaire dont les coefficients statistiques sont les
suivants : R2 =0.855, R2adj. =0.809, R2prediction = 0.880, RMSE=0.270, F=18.664, p < 0.0001.
Ces derniers, ajoutés à la concordance entre les valeurs prédites pour la LD50 et les valeurs
expérimentales, nous amène à conclure que le modèle RLM a un bon pouvoir prédictif de la
toxicité orale aigüe.
Une modélisation par utilisation des réseaux de neurones (PMC-RNA) a été menée à
l’effet de développer un modèle non linéaire. Les réseaux de neurones possèdent une
propriété remarquable pour la modélisation des processus non linéaires et sont devenus une
technique de modélisation importante. Une fois que le choix des conditions de travail
(répartition de la base de données en ensemble d’apprentissage et de validation, algorithme
d’apprentissage, fonctions d’activation de la couche cachée) eut été fait, un modèle neuronal a
été élaboré. Les paramètres statistiques, le domaine d’applicabilité et le calcul des toxicités
par utilisation de l’équation mathématique du modèle nous a permis de conclure que ce
Conclusion générale et perspectives

modèle est fiable et possède une capacité prédictive intéressante.

Pour comparer à la fois les performances et la qualité de la prédiction des deux
modèles obtenus dans ce travail (RLM et PMC-RNA), une évaluation statistique des deux
modèles a été faite. Cette comparaison nous a permis de constater que la prédiction
déterminée par le modèle PMC-RNA est meilleure que celle fournie par le modèle RLM. Une
amélioration substantielle des paramètres statistiques pour le modèle PMC-RNA a été notée.
Dans une seconde comparaison basée cette fois ci sur les résidus, on a constaté que ceux
donnés par le modèle PMC-RNA sont plus près de la ligne médiane représentant l'égalité entre

129
 Conclusion générale et perspectives

la toxicité observée et celle prédite. Aussi, on peut donc conclure que le modèle PMC-RNA a
un meilleur pouvoir prédictif que le modèle RLM. Cela signifie que le modèle obtenu avec le
réseau de neurones permet, dans une large mesure, de confirmer qu'une relation non linéaire
relie la toxicité aiguë des pesticides à leur structure moléculaire.

Le deuxième axe de notre travail a trait à la recherche d’un modèle neuronal de

prédiction de la toxicité aigüe des insecticides sur les rats. Le choix du modèle non linéaire est
motivé par le résultat du premier axe et par les données bibliographiques qui consacrent la
supériorité des modèles neuronaux par rapport aux modèles de régression multiple. A cet
effet, 139 molécules ont été utilisées et 8 descripteurs furent sélectionnés comme étant les
plus pertinents. Le modèle ainsi obtenu a fourni des résultats encourageants avec un
coefficient de prédiction Q2ext = 0.96. Par ailleurs, l’analyse du domaine d’applicabilité de ce
modèle nous a permis de conclure que la toxicité de plus de 96% a été correctement prédite.
Tous les résultats obtenus nous amène à considérer que ce modèle a donné des résultats
fiables et qu’il est doté d’un pouvoir prédictif plus que satisfaisants.

L’élaboration d’un modèle de prédiction de la toxicité orale aigüe des fongicides a été
le but du troisième axe de notre travail. Le modèle neuronal qui a été obtenu avait comme
base de données 91 molécules de fongicide et 10 descripteurs pertinents. La valeur de Q2 =
0.90 pour l’ensemble d’apprentissage suggère une cohérence de l’ensemble d’apprentissage
et une bonne validation interne. Par ailleurs, le bon pouvoir prédictif du modèle et sa
robustesse a été confirmée par l’excellente valeur de Q2ext (0.96). D’autre part, l’étude des
résidus a confirmé que le modèle n'a pas montré d’erreur proportionnelle et systématique. Le
domaine d’applicabilité, qui a été défini, a montré que plus de 98% de valeurs de toxicité ont
été correctement prédites.

Les résultats obtenus pour les trois familles de pesticides (herbicides, insecticides et
fongicides) nous ont amené à essayer de développer un modèle neuronal qui puisse prédire la
Conclusion générale et perspectives

toxicité des pesticides en général. Ce fut le quatrième et dernier axe de notre recherche. Pour
ce faire, on a utilisé 416 pesticides et 17 descripteurs sélectionnés parmi les 1664 calculés.
Contrairement aux 3 précédents modèles, celui des pesticides a été construit suite à une série
d’optimisations sur tous les éléments entrant dans l’élaboration d’un modèle. Le modèle final
ainsi obtenu a donné des résultats très encourageants. En effet, 99% des 329 pesticides utilisés
pour l’apprentissage et la validation se situe dans le domaine d’applicabilité de ce modèle. Par
comparaison avec les 3 modèles précédents, celui des pesticides est plus performant. De plus,
la fiabilité du modèle a été confirmée par le calcul, à partir de l’équation mathématique

130
 Conclusion générale et perspectives

dérivant de ce modèle. Les valeurs des descripteurs de 87 molécules, ne figurait ni dans

l’ensemble d’apprentissage ni dans celui de la validation ont été injectées dans l’équation
mathématique du modèle donnant la toxicité en fonction des variables (descripteurs dans
notre cas). La comparaison des valeurs de toxicité calculées avec celles obtenues
expérimentalement fait ressortir une très bonne corrélation. Plus de 90% des valeurs ont été
prédites avec des erreurs très minimes.

A la lumière des résultats obtenus on peut tirer les conclusions suivantes :

 Les résultats auxquels on a abouti sont meilleurs que ceux parus jusqu’à présent
dans les publications scientifiques. Dans les articles traitant la prédiction de la
toxicité, l’établissement du modèle non linéaire a été effectué par utilisation d’un
seul algorithme d’apprentissage, d’une seule fonction de transfert, d’un nombre
restreint de descripteurs et de molécules pour la plupart appartenant à la même
famille chimique. Dans le cadre de cette thèse, on a utilisé plusieurs familles de
pesticides, un très grand nombre de descripteurs et quatre algorithmes
d’apprentissage.
 L’expression mathématique du modèle neuronal optimisé a été établie. Cet état de
fait nous a permis de valider ce modèle et ce par l’utilisation d’un ensemble de
pesticides n’ayant pas été utilisé lors de son établissement. Cette validation a donné
des résultats de prédiction prometteurs.
 la toxicité orale aiguë (DL50) est influencée principalement par trois facteurs
importants : la structure de la molécule, les propriétés électroniques et le nombre de
certains atomes (soufre, halogènes et oxygène).

 Le but qu’on s’est assigné a été atteint, car la modélisation par réseaux de neurones
artificiels peut effectivement servir d’alternative aux méthodes expérimentales de
détermination de la toxicité des molécules.
Conclusion générale et perspectives

En conclusion, tout en estimant avoir atteint l’objectif tracé pour cette étude, de nombreuses
voies de recherche ont émergé. Ces perspectives concernent plus particulièrement la
prédiction d’autres phénomènes biologiques. D’autre part, il faudrait s’intéresser à d’autres
méthodes d’apprentissage statistique pour voir s’il est possible d’améliorer le modèle de
prédiction de la toxicité des pesticides.

131
 Références bibliographiques

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 Annexes A

ANNEXE A

Référence : Pesticide Properties Data Base, PPDB–University of Hertfordshire

([Link]

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
1,2 DICHLOROPROPANE Insecticide 1947 112.99 78-87-5
2,4,5-TRICHLOROPHENOL Herbicide 820 197.45 95-95-4
2,4-D Herbicide 469 221.04 94-75-7
2,4-DB Herbicide 877 249.09 94-82-6
2,4-DIMETHYLPHENOL Fongicide 242 122.17 105-67-9
2-AMINO BUTANE Fongicide 350 73.14 13952-84-6
ACEPHATE Insecticide 945 183.17 30560-19-1
ACETAMIPRIDE Insecticide 213 222.67 135410-20-7
ACETHION Insecticide 1100 272.32 919-54-0
ACETOCHLORE Herbicide 1929 269.77 34256-82-1
ACIDE 4 CHLOROPHENOXYACETIQUE Herbicide 850 186.59 122-88-3
ACIFLUORFEN Herbicide 1370 361.66 50594-66-6
ACROLEINE Herbicide 29 56.1 107-02-8
ALACHLORE Herbicide 930 269.77 15972-60-8
ALANYCARBE Insecticide 330 399.53 83130-01-2
ALDICARBE Insecticide 0,9 190.26 116-06-3
ALDOXYCARBE Insecticide 27 222.26 1646-88-4
ALDRINE Insecticide 39 364.91 309-00-2
ALIDOCHLORE Herbicide 290 173.64 93-71-0
ALLETHRINE Insecticide 685 302.41 584-79-2
ALLYXYCARB Insecticide 89 274.36 6392-46-7
ALPHACYPERMETHRINE Insecticide 57 416.30 67375-30-8
ALPHAENDOSULFAN Insecticide 38 406.93 959-98-8
AMETRYNE Herbicide 110 227.12 834-12-8
AMICARBAZONE Herbicide 1015 241.29 129909-90-6
AMIDITHION Insecticide 600 273.31 919-76-6
AMINOCARBE Insecticide 30 208.26 2032-59-9
AMIPROFOS-METHYL Herbicide 309 304.31 36001-88-4
AMITRAZE Insecticide 800 293.41 33089-61-1
ANCYMIDOLE Herbicide 1721 256.30 12771-68-5
ANILAZINE Fongicide 4570 275.53 101-05-3
 Annexes A

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
ANILOFOS Herbicide 472 367.85 64249-01-0
ARAMITE Insecticide 3900 334.87 140-57-8
ASOMATE Fongicide 335 435.57 3586-60-5
ATRAZINE Herbicide 1869 215.68 1912-24-9
AZACONAZOLE Fongicide 308 300.14 60207-31-0
AZAMETIPHOS Insecticide 1180 324.68 35575-96-3
AZINPHOS-ETHYL Insecticide 12 345.38 2642-71-9
AZINPHOS-METHYL Insecticide 9 317.32 86-50-0
BARBANE Herbicide 527 258.10 101-27-9
BENALAXIL Fongicide 680 325.40 71626-11-4
BENDIOCARBE Insecticide 34 223.23 22781-23-3
BENFURACARBE Insecticide 205 410.53 82560-54-1
BENQUINOX Fongicide 100 241.25 495-73-8
BENSULIDE Herbicide 270 397.51 741-58-2
BENSULTAP Insecticide 1105 431.6 17606-31-4
BENTAZONE Herbicide 500 240.3 25057-89-0
BENZTHIAZURON Herbicide 1280 207.25 1929-88-0
BETACYPERMETHRINE Insecticide 93 416.3 65731-84-2
BIFENTHRINE Insecticide 54,5 422.88 82657-04-3
BINAPACRYL Fongicide 58 322.31 485-31-4
BIOALLETHRINE Insecticide 709 302.41 584-79-2
BIPHENYLE Fongicide 2140 154.21 92-52-4
BRODIFACOUM Rodonticide 0,4 523.4 56073-10-0
BROMACIL Herbicide 1300 261.12 314-40-9
BROMOCYCLENE Insecticide 12500 393.75 1715-40-8
BROMOPHOS Insecticide 1600 366.00 2104-96-3
BROMOPHOS-ETHYL Insecticide 52 394.0 4824-78-6
BROMOXYNIL Herbicide 81 276.9 1689-84-5
BROMOXYNIL HEPTANOATE Herbicide 291 389.08 56634-95-8
BROMOXYNIL OCTANOATE Herbicide 238 403.00 1689-99-2
BROMUCONAZOLE Fongicide 328 377.06 116255-48-2
BRONOPOL Fongicide 254 200.0 52-51-7
BUPIRIMATE Fongicide 4000 316.42 41483-43-6
BUTACHLORE Herbicide 2000 311.9 23184-66-9
BUTAMIFOS Herbicide 630 332.36 36335-67-8
BUTILATE Herbicide 3500 217.4 2008-41-5
BUTOCARBOXIME Insecticide 153 222.26 34681-23-7
BUTONATE Insecticide 1100 327.52 126-22-7
BUTOXYCARBOXIME Insecticide 458 222.26 34681-23-7
BUTRALINE Herbicide 1049 295.33 33629-47-9
BUTROXYDIM Herbicide 1635 399.5 138164-12-2
CADUSAFOS Insecticide 30,1 270.39 95465-99-9
CAMPHECHLORE Insecticide 50 413,96 8001-35-2
 Annexes A

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
CARBANOLATE Insecticide 30 213.66 671-04-5
CARBARYL Insecticide 614 201.22 63-25-2
CARBETAMIDE Herbicide 1718 236.27 16118-49-3
CARBOFURAN Insecticide 7 221.26 1563-66-2
CARBOPHENOTHION Insecticide 10 342.9 786-19-6
CARBOSULFAN Insecticide 101 380.5 55285-14-8
CARBOXINE Fongicide 2588 235.30 5234-68-4
CARTAP Insecticide 325 273.80 15263-53-3
CHLORBROMURON Herbicide 2150 293.5 13360-45-7
CHLORBUFAME Herbicide 2380 223.7 1967-16-4
CHLORDANE Insecticide 460 409.78 57-74-9
CHLORDECONE Insecticide 91,3 490.64 143-50-0
CHLORDIMEFORME Insecticide 160 196.68 6164-98-3
CHLORETHOXYFOS Insecticide 1,8 336.0 54593-83-8
CHLORFENAC Herbicide 1780 239.48 85-34-7
CHLORFENAPYR Insecticide 441 407.62 122453-73-0
CHLORFENETHOL Insecticide 500 267.15 80-06-8
CHLORFENSULPHIDE Insecticide 4000 352.07 2274-74-0
CHLORFENVINPHOS Insecticide 12 359.6 470-90-6
CHLORIDAZONE Herbicide 2140 221.6 1698-60-8
CHLOROBENZILATE Insecticide 2784 325.19 510-15-6
CHLOROMETHIURON Insecticide 25000 228.75 28217-97-2
CHLORONEBE Fongicide 11000 207.1 2675-77-6
CHLOROPHACINONE Rodonticide 3,15 374.82 3691-35-8
CHLOROPICRINE Insecticide 250 164.37 76-06-2
CHLORPROPHAME Herbicide 4200 213.66 101-21-3
CHLORPYRIPHOS Insecticide 64 350.89 2921-88-2
CHLORPYRIPHOS-METHYL Insecticide 2814 322.53 5598-13-0
CHLORTHIAMIDE Herbicide 757 206.09 1918-13-4
CHLORTHIAMIDE Herbicide 757 206.09 1918-13-4
CHLORTHION Insecticide 880 297.66 500-28-7
CHLORTHIOPHOS Insecticide 10 361.25 60238-56-4
CLETHODIM Herbicide 1133 359.92 99129-21-2
CLODINAFOP-PROPARGYL Herbicide 1392 349.8 105512-06-9
CLOETHOCARB Insecticide 35,5 259.69 51487-69-5
CLOMAZONE Herbicide 1369 239.7 81777-89-1
CLOSANTEL Insecticide 262 663.08 57808-65-8
COUMACHLORE Rodonticide 16 342.77 81-82-3
CRIMIDINE Rodonticide 1,25 171.63 535-89-7
CROTOXYPHOS Insecticide 66 314.27 7700-17-6
CUMYLURON Herbicide 961 302.80 99485-76-4
CYANAZINE Herbicide 288 240.69 21725-46-2
CYANOPHOS Insecticide 610 243.2 636-26-2
 Annexes A

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
CYCLOXYDIME Herbicide 3940 325.46 101205-02-1
CYCLURON Herbicide 1500 198.31 2163-69-1
CYHALOTHRINE Insecticide 140 449.85 68085-85-8
CYHEXATIN Insecticide 265 385.17 13121-70-5
CYMOXANIL Fongicide 760 198.18 57966-95-7
CYPERMETHRINE Insecticide 287 416.3 52315-07-8
CYPHENOTHRIN Insecticide 318 375.46 39515-40-7
CYPROFURAM Fongicide 174 279.72 69581-33-5
CYROMAZINE Insecticide 3387 166.18 66215-27-8
DALAPON Herbicide 9330 143.0 75-99-0
DAZOMET Insecticide 415 162.3 533-74-4
DELTAMETHRINE Insecticide 87 505.2 52918-63-5
DEMETON-O-METHYLSULFONE Insecticide 500 262.28 25476-48-6
DEMETON-S-METHYL Insecticide 40 230.29 919-86-8
DEMETON-S-METHYL SULFONE Insecticide 32,4 262.89 17040-19-6
DESMETRYNE Herbicide 1390 213.30 1014-69-3
DIAFENTHIURON Insecticide 2068 384.58 80060-09-9
DIALLATE Herbicide 395 270.2 2303-16-4
DIAMIDAFOS Insecticide 140 200,17 1754-58-1
DIAZINON Insecticide 1139 304.35 333-41-5
DIBROMOCHLOROPROPANE Insecticide 170 236.36 96-12-8
DICAMBA Herbicide 1581 221.04 1918-00-9
DICHLOFENTHION Insecticide 172 315.15 97-17-6
DICHLONE Fongicide 160 227.04 117-80-6
DICHLOROPHENE Fongicide 2690 269.1 97-23-4
DICHLORPROP Herbicide 825 235.06 120-36-5
DICHLORPROP-P Herbicide 567 235.06 15165-67-0
DICHLORVOS Insecticide 80 220.98 62-73-7
DICOFANE Insecticide 113 354,49 50-29-3
DICOFOL Insecticide 578 370.49 115-32-2
DICROTOPHOS Insecticide 17 237.19 141-66-2
DIELDRINE Insecticide 46 380.91 60-57-1
DIENOCHLORE Insecticide 3160 474.8 2227-17-0
DIETHATYL ETHYL Herbicide 2300 311.5 38727-55-8
DIFENAMIDE Herbicide 970 239.31 957-51-7
DIFENOCONAZOLE Fongicide 1453 406.26 119446-68-3
DIFLOVIDAZIN Insecticide 594 304.69 162320-67-4
DIFLUMETORIM Fongicide 448 327.76 130339-07-0
DIMEFOX Insecticide 1 154.12 115-26-4
DIMEPIPERATE Herbicide 946 263.39 61432-55-1
DIMETACHLORE Herbicide 1600 255.74 50563-36-5
DIMETHENAMID Herbicide 397 275.79 87674-68-8
DIMETHENAMID-P Herbicide 429 275.8 163515-14-8
 Annexes A

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
DIMETHIPIN Herbicide 458 210.27 55290-64-7
DIMETHOATE Insecticide 245 229.26 60-51-5
DIMETHOMORPHE Fongicide 3900 387.86 110488-70-5
DIMETHYLVINPHOS Insecticide 97,5 331.52 2274-67-1
DIMEXANO Herbicide 240 214.35 1468-37-7
DINICONAZOLE Fongicide 474 326.22 83657-24-3
DINOBUTON Fongicide 140 326.30 973-21-7
DINOCAP Fongicide 1212 364.18 39300-45-3
DINOSEBE Herbicide 25 240.22 88-85-7
DINOTERBE Insecticide 25 240.21 1420-07-1
DIOXABENZOPHOS Insecticide 125 216.20 3811-49-2
DIOXACARBE Insecticide 25 223.23 6988-21-2
DIOXATHION Insecticide 23 456.54 78-34-2
DIPHACINONE Rodonticide 2,3 340.37 82-66-6
DIQUAT Herbicide 214 184.24 2764-72-9
DISULFOTON Insecticide 2,6 298-04-4
DITALIMPHOS Fongicide 4930 299.28 5131-24-8
DITHIANON Fongicide 300 296.32 3347-22-6
DIURON Herbicide 437 233.09 330-54-1
DNOC Herbicide 25 198.13 534-52-1
EDIFENPHOS Fongicide 150 310.37 17109-49-8
ENDOSULFAN Insecticide 38 406.93 115-29-7
ENDOTHAL Herbicide 51 186.16 145-73-3
ENDOTHION Insecticide 23 280.23 03/04/2718
EPICHLOROHYDRINE Insecticide 40 92.52 106-89-8
EPN Insecticide 14 323.30 2104-64-5
EPOXICONAZOLE Fongicide 3160 329.76 133855-98-8
EPTC Herbicide 915 189.3 759-94-4
ESFENVALERATE Insecticide 88,5 419.90 66230-04-4
ETACONAZOLE Fongicide 1343 328.20 60207-93-4
ETHANEDIAL Herbicide 119 58.04 557-30-2
ETHIOFENCARBE Insecticide 200 225.31 29973-13-5
ETHION Insecticide 208 384.48 563-12-2
ETHIPROLE Insecticide 7080 397.20 181587-01-9
ETHOATE-METHYLE Insecticide 340 243.29 116-01-8
ETHOPROPHOS Insecticide 32,9 242.3 13194-48-4
ETHOXYQUINE Fongicide 1726 217.31 91-53-2
ETHOXYSULFURON Herbicide 3270 398.39 126801-58-9
FENAMIDONE Fongicide 2028 311.40 161326-34-7
FENARIMOL Fongicide 2500 331.20 60168-88-9
FENAZAFLOR Insecticide 240 375.13 14255-88-0
FENAZAQUIN Acaricide 134 306.40 120928-09-8
FENCHLORPHOS Insecticide 500 321.55 299-84-3
 Annexes A

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
FENITROTHION Insecticide 330 277.23 122-14-5
FENOBUCARB Insecticide 620 207.27 3766-81-2
FENOPROP Herbicide 650 269.51 93-72-1
FENPROPATHRINE Insecticide 870 349.42 39515-41-8
FENPROPIDINE Fongicide 1452 273.46 67306-00-7
FENPROPIMORPHE Fongicide 1670 303.48 67564-91-4
FENPYROXIMATE Acaricide 245 421.49 134098-61-6
FENSULFOTHION Insecticide 2,2 308.35 115-90-2
FENTHION Insecticide 250 278.33 55-38-9
FENTINE ACETATE Fongicide 140 410.07 900-95-8
FENURON Herbicide 6400 164.20 101-42-8
FENVALERATE Insecticide 451 419.90 51630-58-1
FIPRONIL Insecticide 92 437.15 120068-37-3
FLONICAMIDE Insecticide 884 229.16 158062-67-0
FLORASULAM Herbicide 5000 359.28 145701-23-1
FLUAZIFOP-BUTYL Herbicide 3030 383.36 69806-50-4
FLUAZIFOP-P-BUTYL Herbicide 2451 383.36 69806-50-4
FLUAZOLATE Herbicide 5000 443.62 174514-07-9
FLUCHLORALINE Herbicide 1550 355.70 33245-39-5
FLUCYTHRINATE Insecticide 67 451.46 70124-77-5
FLUFENACET Herbicide 598 363.33 142459-58-3
FLUMORPH Fongicide 2710 371.40 211867-47-9
FLUOROACETAMIDE Insecticide 13 77.06 640-19-7
FLUOROGLYCOPHENE Herbicide 1480 419.69 77501-60-1
FLUORURE DE SULFURYLE Insecticide 100 102.06 2699-79-8
FLUQUINCONAZOLE Fongicide 112 376.17 136426-54-5
FLUSILAZOLE Fongicide 674 315.39 85509-19-9
FLUSULFAMIDE Fongicide 132 415.17 106917-52-6
FLUVALINATE Insecticide 261 502.91 69409-94-5
FOMESAFEN Herbicide 1250 438.76 72178-02-0
FONOFOS Insecticide 6,8 246.3 944-22-9
FORMETANATE Insecticide 14,8 221.26 22259-30-9
FORMOTHION Insecticide 365 257.27 2540-82-1
FOSPIRATE Insecticide 869 306.47 5598-52-7
FOSTHIAZATE Insecticide 57 283.35 98886-44-3
FURALAXYL Fongicide 949 301.34 57646-30-7
FURAMETPYR Fongicide 590 333.81 123572-88-3
FURATHIOCARBE Insecticide 53 382.47 65907-30-4
FURFURAL Fongicide 65 96.08 98-01-1
FURILAZOLE Fongicide 869 278.14 121776-33-8
FURMECYCLOX Fongicide 3780 251.32 60568-05-0
GAMMA-CYHALOTHRINE Insecticide 55 449.85 76703-62-3
GLUFOSINATE Herbicide 1625 181.13 51276-47-2
 Annexes A

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
GLUTARALDEHYDE Fongicide 134 100.12 111-30-8
HALFENPROX Insecticide 132 477.34 111872-58-3
HALOFENOZIDE Insecticide 2850 330.81 112226-61-6
HALOSULFURON-METHYL Herbicide 7758 434.81 100784-20-1
HALOXYFOP Herbicide 337 361.70 69806-34-4
HEPTENOPHOS Insecticide 96 250.6 23560-59-0
HEXACONAZOLE Fongicide 2189 314.21 79983-71-4
HEXAZINONE Herbicide 1690 252.31 51235-04-2
HYMEXAZOL Fongicide 1600 99.15 10004-44-1
ICARIDIN Insecticide 2236 229.32 119515-38-7
IMAZALIL Fongicide 227 297.18 35554-44-0
IMIPROTHRIN Insecticide 900 318.37 72963-72-5
INDANOFAN Herbicide 460 340.80 133220-30-1
INDOXACARBE Insecticide 268 527.83 173584-44-6
IODOFENPHOS Insecticide 2330 413.00 18181-70-9
IOXYNIL Herbicide 130 370.91 1689-83-4
IPCONAZOLE Fongicide 888 333.9 125225-28-7
IPROBENFOS Fongicide 680 288.34 26087-47-8
ISAZOFOS Insecticide 27 313.74 42509-80-8
ISOBENZAN Insecticide 4,8 411.75 297-78-9
ISOCARBOPHOS Insecticide 50 289.29 24353-61-5
ISOPHENPHOS-METHYLE Insecticide 21,5 331.37 99675-03-3
ISOPROCARBE Insecticide 403 193.24 2631-40-5
ISOPROTHIOLANE Fongicide 1190 290.40 50512-35-1
ISOPROTURON Herbicide 1826 206.28 34123-59-6
ISOXATHION Insecticide 112 313.31 18854-01-8
KELEVAN Insecticide 240 634.81 4234-79-1
LAMBDA-CYHALOTHRINE Insecticide 56 449.85 91465-08-6
LEPTOPHOS Insecticide 43 412.07 21609-90-5
LINDANE Insecticide 163 290,82 210-168-9
LINURON Herbicide 1146 249.09 330-55-2
MALATHION Insecticide 1778 330.36 121-75-5
MCPA Herbicide 962 200.62 94-74-6
MCPA-THIOETHYL Herbicide 450 244.74 25319-90-8
MCPB Herbicide 4300 228.67 94-81-5
MECARBAM Insecticide 36 329.37 2595-54-2
MECOPROP Herbicide 1166 214.65 7085-19-0
MEPIQUAT Herbicide 1490 114.21 15302-91-7
METALAXYL Fongicide 633 279.33 57837-19-1
METAMITRONE Herbicide 1183 202.21 41394-05-2
METAZACHLORE Herbicide 3480 277.75 67129-08-2
METCONAZOLE Fongicide 595 319.83 125116-23-6
METHACRIFOS Insecticide 678 240.22 62610-77-9
 Annexes A

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
METHAMIDOPHOS Insecticide 30 141.13 10265-92-6
METHASULFOCARB Fongicide 112 261.32 66952-49-6
METHAZOLE Herbicide 777 261.1 20354-26-1
METHIDATHION Insecticide 25 302.3 950-37-8
METHIOCARB Insecticide 19 225.31 2032-65-7
METHOMYL Insecticide 30 162.21 16752-77-5
METOLACHLOR Herbicide 1200 283.8 51218-45-2
METOMINOSTROBIN Fongicide 708 284.31 133408-50-1
METRIBUZINE Herbicide 32 214.29 21087-64-9
METSULFOVAX Fongicide 3929 232.31 21452-18-6
MEVINPHOS Insecticide 3,5 224.1 7786-34-7
MEXACARBATE Insecticide 14 222.28 315-18-4
MOLINATE Herbicide 483 187.3 2212-67-1
MONALIDE Herbicide 2600 239.7 7287-36-7
MONOCROTOPHOS Insecticide 14 223.16 6923-22-4
MONOLINURON Herbicide 2100 214.65 1746-81-2
MORPHOTHION Insecticide 190 285.33 144-41-2
MYCLOBUTANIL Fongicide 1600 288.78 88671-89-0
NALED Insecticide 83 380.79 300-76-5
NAPTALAME Herbicide 1770 291.30 132-66-1
NITENPYRAM Insecticide 1575 270.72 150824-47-8
NITHIAZINE Insecticide 303 216.24 58842-20-9
NITRAPYRINE Bactericide 713 230.91 1929-82-4
NITROFENE Herbicide 2630 284.1 1836-75-5
N-NITROSODIMETHYLAMINE Insecticide 36 74.08 62-75-9
NUARIMOL Fongicide 1250 314.7 63284-71-9
OCTHILINONE Fongicide 550 213.34 26530-20-1
OFURACE Fongicide 2600 281.74 58810-48-3
OMETHOATE Insecticide 50 213.2 1113-02-6
OXADIXYL Fongicide 1860 278.3 77732-09-3
OXAMYL Insecticide 2,5 219.26 23135-22-0
OXYCARBOXINE Fongicide 1632 267.31 5259-88-1
OXYDEMETON-METHYLE Insecticide 48 246.3 301-12-2
PARAQUAT Herbicide 110 186.25 4685-14-7
PARATHION Insecticide 2 291.26 56-38-2
PARATHION METHYL Insecticide 3 263.21 298-00-0
PEBULATE Herbicide 1120 203.34 1114-71-2
PENDIMETHALINE Herbicide 3189 281.31 40487-42-1
PENTACHLOROPHENOL Fongicide 80 266.34 87-86-5
PETHOXAMID Herbicide 983 295.81 106700-29-2
PHENKAPTON Insecticide 44 377.31 2275-14-1
PHENTHOATE Insecticide 249 320.39 07/03/2597
PHORATE Insecticide 2 260.4 298-02-2
 Annexes A

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
PHOSALONE Insecticide 120 367.8 2310-17-0
PHOSMET Insecticide 113 317.3 732-11-6
PHOSNICHLOR Insecticide 500 279.65 5826-76-6
PHOSPHAMIDON Insecticide 7 299.69 13171-21-6
PICLORAME Herbicide 4012 241.46 1918-02-1
PIPEROPHOS Herbicide 324 353.48 24151-93-7
PIRIMICARB Insecticide 142 238.39 23103-98-2
PLIFENATE Insecticide 10000 336.43 21757-82-4
PRALLETHRIN Insecticide 460 300.40 23031-36-9
PRETILACHLORE Herbicide 6099 311.85 51218-49-6
PROCHLORAZ Fongicide 1023 376.7 67747-09-5
PROFENOPHOS Insecticide 358 373.63 41198-08-7
PROMECARBE Insecticide 35 207.3 2631-37-0
PROMETONE Herbicide 1518 225.3 1610-18-0
PROPACHLORE Herbicide 550 211.69 1918-16-7
PROPAFOS Insecticide 61 304.34 7292-16-2
PROPANIL Herbicide 960 218.08 709-98-8
PROPARGITE Insecticide 2639 350.47 2312-35-8
PROPAZINE Herbicide 3840 229.71 139-40-2
PROPICONAZOL Fongicide 958 342.22 60207-90-1
PROPOXUR Insecticide 50 209.24 114-26-1
PROSULFOCARBE Herbicide 1820 251.39 52888-80-9
PROSULFURON Herbicide 546 419.38 94125-34-5
PROTHIOCARB Fongicide 1300 190.31 19622-08-3
PROTHIOFOS Insecticide 925 345.25 34643-46-4
PROTHOATE Insecticide 8 285.36 2275-18-5
PYMETROZINE Insecticide 5820 217.23 123312-89-0
PYRACLOFOS Insecticide 237 360.8 77458-01-6
PYRAZOPHOS Fongicide 151 373.36 13457-18-6
PYRAZOXYFENE Herbicide 1644 403.26 71561-11-0
PYRIDABENE Insecticide 161 364.93 96489-71-3
PYRIDAFENTHION Insecticide 769 340.33 119-12-0
PYRIDAFENTHION Insecticide 769 340.33 119-12-0
PYRIFENOX Fongicide 2912 295.16 88283-41-4
PYRIMETHANIL Fongicide 4150 199.11 53112-28-0
PYROQUILONE Fongicide 321 173.21 57369-32-1
QUINALPHOS Insecticide 71 298.3 13593-03-8
QUINCLORAC Herbicide 2680 242.06 84087-01-4
SETHOXYDIME Herbicide 2676 232.32 1982-49-6
SIMECONAZOLE Fongicide 611 213.30 1014-70-6
SIMETRYNE Herbicide 750 310.47 65733-16-6
SULFOTEP Insecticide 5 277.27 946578-00-3
SULFOXAFLOR Insecticide 1000 322.45 35400-43-2
 Annexes A

LD50 Masse Molaire

Pesticide Type N° de CAS
mg/Kg (g/mol)
SULPROFOS Insecticide 176 307.82 107534-96-3
TEBUCONAZOLE Fongicide 1700 352.47 112410-23-8
TEBUPIRIMFOS Insecticide 1,3 233.35 35256-85-0
TEBUTAME Herbicide 6210 228.31 34014-18-1
TEBUTHIURON Herbicide 644 447.91 76280-91-6
TECLOFTALAM Fongicide 2340 260.89 117-18-0
TECNAZENE Fongicide 1256 381.11 83121-18-0
TEFLUTHRINE Insecticide 21,8 440.82 335104-84-2
TEMEPHOS Insecticide 4204 341.8 149979-41-9
TEPRALOXYDIM Herbicide 5000 216.07 5902-51-2
TERBUPHOS Insecticide 1,3 229.71 5915-41-3
TETRACONAZOLE Fongicide 1031 356.06 116-29-0
THIACLOPRID Insecticide 444 291.71 153719-23-4
THIOBENCARBE Herbicide 560 201.25 25171-63-5
THIOCARBOXIME Insecticide 12,6 181.3 31895-21-3
THIOCYCLAME Insecticide 370 354.47 59669-26-0
THIODICARBE Insecticide 50 218.32 39196-18-4
THIOFANOX Insecticide 8,5 246.35 640-15-3
THIOMETON Insecticide 40 248.24 297-97-2
TOLFENPYRAD Insecticide 386 347.27 731-27-1
TRALKOXYDIME Herbicide 934 665.0 66841-25-6
TRALOMETHRINE Insecticide 99 371.15 118712-89-3
TRIACETATE DE GUAZATINE Fongicide 308 293.8 43121-43-3
TRIADIMEFON Fongicide 300 295.76 55219-65-3
TRIALLATE Herbicide 1100 401.8 82097-50-5
TRIAZAMATE Insecticide 61 313.3 24017-47-8
TRIAZOPHOS Insecticide 66 247.64 72459-58-6
TRIAZOXIDE Fongicide 98 381.37 106040-48-6
TRIBUFOS Herbicide 234 257.4 52-68-6
TRICHLORFON Insecticide 212 333.6 327-98-0
TRICHLORONATE Insecticide 23,7 256.5 55335-06-3
TRICLOPYR Herbicide 630 256.5 55335-06-3
TRICYCLAZOLE Fongicide 290 297.52 81412-43-3
TRIDEMORPHE Fongicide 500 320.43 58138-08-2
TRIDIPHANE Herbicide 1740 229.71 1912-26-1
TRIETAZINE Herbicide 494 408.37 141517-21-7
TRIFLUMIZOLE Fongicide 1057 358.70 64628-44-0
TRIMETHACARBE Insecticide 566 317.81 131983-72-7
VAMIDOTHION Insecticide 64 287.34 1929-77-7
VERNOLATE Herbicide 1500 286.11 50471-44-8
ZIRAME Fongicide 267 336.64 156052-68-5
 Annexe B

ANNEXE B

Pesticide Type di hii

Ensemble d’apprentissage

1,2 DICHLOROPROPANE Insecticide 0,112 0,010

2,4,5-TRICHLOROPHENOL Herbicide -1,798 0,005
2,4-DB Herbicide -0,112 0,005
2,4-DIMETHYLPHENOL Fongicide -0,112 0,004
2-AMINO BUTANE Fongicide -0,506 0,005
ACEPHATE Insecticide 0,112 0,006
ACETAMIPRIDE Insecticide 0,562 0,003
ACETOCHLORE Herbicide -0,056 0,007
ACIDE 4 CHLOROPHENOXYACETIQUE Herbicide -0,169 0,005
ACROLEINE Herbicide -0,169 0,003
ALACHLORE Herbicide 0,955 0,005
ALANYCARBE Insecticide -0,225 0,003
ALDICARBE Insecticide -0,562 0,024
ALDRINE Insecticide 0,169 0,006
ALLYXYCARB Insecticide 1,236 0,004
ALPHAENDOSULFAN Insecticide 0,730 0,007
AMICARBAZONE Herbicide 0,730 0,005
AMIDITHION Insecticide -1,461 0,004
AMINOCARBE Insecticide 0,112 0,006
AMIPROFOS-METHYL Herbicide 0,169 0,003
AMITRAZE Insecticide -0,393 0,004
ANCYMIDOLE Herbicide -0,337 0,006
ANILAZINE Fongicide 1,067 0,010
ANILOFOS Herbicide -1,348 0,003
ASOMATE Fongicide -0,562 0,003
AZACONAZOLE Fongicide -0,169 0,003
AZAMETIPHOS Insecticide 0,169 0,005
AZINPHOS-METHYL Insecticide 0,393 0,012
BENALAXIL Fongicide 1,854 0,004
BENDIOCARBE Insecticide -0,056 0,005
BENFURACARBE Insecticide 1,685 0,003
BENQUINOX Fongicide 0,127 0,003
 Annexe B

Pesticide Type di hii

BENTAZONE Herbicide -0,269 0,004
BENZTHIAZURON Herbicide -1,742 0,006
BINAPACRYL Fongicide 1,685 0,005
BRODIFACOUM Rodonticide -0,225 0,042
BROMACIL Herbicide -0,562 0,005
BROMOCYCLENE Insecticide -0,393 0,013
BROMOPHOS Insecticide 0,506 0,005
BROMOPHOS-ETHYL Insecticide -0,169 0,006
BROMOXYNIL Herbicide -1,854 0,004
BROMOXYNIL HEPTANOATE Herbicide 0,205 0,003
BROMOXYNIL OCTANOATE Herbicide 0,331 0,003
BROMUCONAZOLE Fongicide -1,063 0,003
BRONOPOL Fongicide -0,337 0,003
BUPIRIMATE Fongicide -0,787 0,009
BUTACHLORE Herbicide 0,899 0,006
BUTAMIFOS Herbicide -1,180 0,003
BUTILATE Herbicide 0,449 0,010
BUTOCARBOXIME Insecticide 0,843 0,003
BUTONATE Insecticide -0,281 0,004
BUTOXYCARBOXIME Insecticide -1,180 0,004
BUTRALINE Herbicide 0,618 0,005
CADUSAFOS Insecticide -0,562 0,006
CAMPHECHLORE Insecticide 2,865 0,006
CARBANOLATE Insecticide 0,169 0,006
CARBARYL Insecticide -0,506 0,004
CARBETAMIDE Herbicide 0,843 0,007
CARBOFURAN Insecticide 0,674 0,012
CARBOPHENOTHION Insecticide 0,562 0,012
CARBOSULFAN Insecticide -1,348 0,004
CARBOXINE Fongicide -1,075 0,008
CHLORDANE Insecticide -0,618 0,003
CHLORDECONE Insecticide -0,225 0,005
CHLORETHOXYFOS Insecticide -0,056 0,023
CHLORFENAC Herbicide -0,843 0,007
CHLORFENETHOL Insecticide 1,461 0,003
CHLORIDAZONE Herbicide 0,169 0,008
CHLOROBENZILATE Insecticide 0,112 0,007
CHLOROMETHIURON Insecticide 0,337 0,021
CHLOROPHACINONE Rodonticide 0,562 0,020
CHLOROPICRINE Insecticide 0,225 0,003
CHLORPYRIPHOS Insecticide 1,236 0,005
 Annexe B

Pesticide Type di hii

CHLORPYRIPHOS-METHYL Insecticide 0,730 0,007
CHLORTHIAMIDE Herbicide -0,112 0,005
CHLORTHION Insecticide 1,180 0,004
CLETHODIM Herbicide -0,663 0,004
CLODINAFOP-PROPARGYL Herbicide 0,281 0,005
CLOETHOCARB Insecticide -1,236 0,006
CLOMAZONE Herbicide -1,180 0,006
COUMACHLORE Rodonticide 1,124 0,010
CROTOXYPHOS Insecticide -0,955 0,005
CYANAZINE Herbicide 0,843 0,003
CYANOPHOS Insecticide -0,562 0,004
CYCLOXYDIME Herbicide 0,393 0,008
CYHEXATIN Insecticide -1,404 0,003
CYMOXANIL Fongicide 1,180 0,005
CYPERMETHRINE Insecticide 0,281 0,003
CYPHENOTHRIN Insecticide 0,674 0,003
CYPROFURAM Fongicide -1,031 0,003
CYROMAZINE Insecticide 0,506 0,011
DALAPON Herbicide -0,506 0,018
DAZOMET Insecticide -2,022 0,004
DELTAMETHRINE Insecticide -1,404 0,005
DEMETON-S-METHYL SULFONE Insecticide -0,955 0,006
DESMETRYNE Herbicide 0,393 0,006
DIAFENTHIURON Insecticide -0,449 0,006
DIALLATE Herbicide 1,573 0,003
DIBROMOCHLOROPROPANE Insecticide 1,573 0,003
DICHLONE Fongicide -0,337 0,003
DICHLORPROP Herbicide 0,562 0,005
DICHLORVOS Insecticide -0,674 0,004
DICOFANE Insecticide 0,843 0,004
DICOFOL Insecticide -1,180 0,003
DICROTOPHOS Insecticide -0,591 0,008
DIENOCHLORE Insecticide 0,618 0,006
DIETHATYL ETHYL Herbicide -0,730 0,007
DIFENAMIDE Herbicide 0,393 0,005
DIFLOVIDAZIN Insecticide -0,505 0,004
DIFLUMETORIM Fongicide 1,067 0,003
DIMETACHLORE Herbicide -0,674 0,006
DIMETHENAMID Herbicide 0,337 0,003
DIMETHENAMID-P Herbicide 0,664 0,003
DIMETHOMORPHE Fongicide -0,056 0,008
 Annexe B

Pesticide Type di hii

DIMETHYLVINPHOS Insecticide -1,011 0,004
DIMEXANO Herbicide 0,225 0,003
DINOBUTON Fongicide 0,562 0,003
DINOSEBE Herbicide -0,730 0,007
DINOTERBE Insecticide -0,056 0,007
DIOXATHION Insecticide 1,180 0,009
DIPHACINONE Rodonticide -0,056 0,021
DIQUAT Herbicide 0,254 0,003
DITHIANON Fongicide 0,365 0,003
DIURON Herbicide 1,124 0,003
EDIFENPHOS Fongicide 0,820 0,003
ENDOTHAL Herbicide 1,180 0,004
EPN Insecticide 0,562 0,010
EPTC Herbicide 1,011 0,005
ETHANEDIAL Herbicide -0,393 0,004
ETHOATE-METHYLE Insecticide -1,629 0,003
ETHOXYSULFURON Herbicide 0,169 0,007
FENAMIDONE Fongicide -0,225 0,006
FENCHLORPHOS Insecticide -0,112 0,003
FENOBUCARB Insecticide -1,461 0,004
FENOPROP Herbicide 1,404 0,004
FENPROPATHRINE Insecticide -0,112 0,004
FENPROPIDINE Fongicide -0,112 0,006
FENPROPIMORPHE Fongicide -1,180 0,006
FENSULFOTHION Insecticide -0,169 0,021
FENTINE ACETATE Fongicide -0,843 0,004
FENVALERATE Insecticide 0,501 0,003
FIPRONIL Insecticide -0,955 0,005
FLORASULAM Herbicide 0,169 0,009
FLUAZIFOP-BUTYL Herbicide 1,180 0,007
FLUCHLORALINE Herbicide -0,277 0,005
FLUCYTHRINATE Insecticide -0,056 0,005
FLUFENACET Herbicide -0,056 0,003
FLUMORPH Fongicide 0,843 0,007
FLUOROACETAMIDE Insecticide 0,618 0,005
FLUQUINCONAZOLE Fongicide 0,674 0,004
FLUSILAZOLE Fongicide -0,334 0,004
FLUVALINATE Insecticide 0,562 0,003
FOMESAFEN Herbicide -0,420 0,004
FONOFOS Insecticide 0,056 0,012
FORMETANATE Insecticide -0,225 0,008
 Annexe B

Pesticide Type di hii

FORMOTHION Insecticide 0,562 0,003
FOSPIRATE Insecticide -0,618 0,004
FOSTHIAZATE Insecticide -1,124 0,005
FURATHIOCARBE Insecticide 1,180 0,006
FURFURAL Fongicide 1,292 0,003
GAMMA-CYHALOTHRINE Insecticide 0,843 0,006
HALFENPROX Insecticide -0,281 0,004
HALOSULFURON-METHYL Herbicide -0,787 0,010
HEPTENOPHOS Insecticide 0,169 0,004
HEXACONAZOLE Fongicide 0,225 0,006
HEXAZINONE Herbicide -0,112 0,006
HYMEXAZOL Fongicide 1,236 0,010
ICARIDIN Insecticide 0,449 0,008
IMIPROTHRIN Insecticide -0,906 0,004
IOXYNIL Herbicide -0,899 0,004
IPROBENFOS Fongicide 1,236 0,004
ISOCARBOPHOS Insecticide 1,011 0,005
ISOPROCARBE Insecticide 0,506 0,004
ISOPROTHIOLANE Fongicide 2,809 0,005
ISOPROTURON Herbicide -1,236 0,007
ISOXATHION Insecticide -0,618 0,004
KELEVAN Insecticide 0,112 0,004
LAMBDA-CYHALOTHRINE Insecticide -0,674 0,006
LINDANE Insecticide 0,618 0,003
LINURON Herbicide 0,730 0,005
MALATHION Insecticide -1,629 0,006
MCPA-THIOETHYL Herbicide 0,393 0,003
MCPB Herbicide 0,225 0,010
MECARBAM Insecticide 0,000 0,006
MEPIQUAT Herbicide 0,618 0,009
METALAXYL Fongicide -0,393 0,004
METAMITRONE Herbicide -1,011 0,006
METHOMYL Insecticide -1,404 0,005
METOMINOSTROBIN Fongicide -0,899 0,004
METSULFOVAX Fongicide 1,124 0,010
MEVINPHOS Insecticide -0,393 0,016
MONOCROTOPHOS Insecticide -0,337 0,008
MORPHOTHION Insecticide -0,843 0,003
NALED Insecticide -0,664 0,004
NAPTALAME Herbicide 0,506 0,006
NITHIAZINE Insecticide -1,236 0,003
 Annexe B

Pesticide Type di hii

NITRAPYRINE Bactéricide -1,683 0,004
NITROFENE Herbicide 0,899 0,007
OCTHILINONE Fongicide -0,337 0,004
OFURACE Fongicide 0,506 0,007
OXYCARBOXINE Fongicide -3,933 0,006
OXYDEMETON-METHYLE Insecticide 0,562 0,005
PARAQUAT Herbicide -0,506 0,003
PARATHION Insecticide -0,674 0,021
PARATHION METHYL Insecticide 0,562 0,018
PEBULATE Herbicide 0,787 0,006
PETHOXAMID Herbicide -1,685 0,004
PHENKAPTON Insecticide 2,715 0,006
PHENTHOATE Insecticide 0,169 0,003
PHOSALONE Insecticide -0,225 0,004
PICLORAME Herbicide -0,225 0,010
PIPEROPHOS Herbicide 0,674 0,003
PIRIMICARB Insecticide -1,348 0,003
PLIFENATE Insecticide -0,337 0,013
PRALLETHRIN Insecticide -0,674 0,003
PRETILACHLORE Herbicide -0,112 0,011
PROMETONE Herbicide -0,337 0,006
PROPANIL Herbicide 0,225 0,005
PROPARGITE Insecticide -0,393 0,007
PROPICONAZOL Fongicide -1,107 0,004
PROPOXUR Insecticide 1,461 0,004
PROSULFURON Herbicide 0,843 0,003
PROTHIOFOS Insecticide 1,292 0,004
PYMETROZINE Insecticide 0,169 0,012
PYRAZOPHOS Fongicide 3,221 0,003
PYRAZOXYFENE Herbicide 0,899 0,005
PYRIDABENE Insecticide -0,056 0,003
PYRIDAFENTHION Insecticide -0,056 0,004
PYRIFENOX Fongicide 0,449 0,008
PYRIMETHANIL Fongicide 0,112 0,011
PYROQUILONE Fongicide 1,404 0,003
QUINALPHOS Insecticide 1,180 0,004
QUINCLORAC Herbicide -0,169 0,008
SETHOXYDIME Herbicide 0,112 0,008
SIMETRYNE Herbicide 1,124 0,004
SULFOTEP Insecticide 0,169 0,015
SULFOXAFLOR Insecticide -1,236 0,004
 Annexe B

Pesticide Type di hii

SULPROFOS Insecticide -0,449 0,003
TEBUCONAZOLE Fongicide 0,843 0,005
TECLOFTALAM Fongicide 0,393 0,007
TECNAZENE Fongicide -0,281 0,004
TEFLUTHRINE Insecticide 0,225 0,009
THIOCARBOXIME Insecticide 1,461 0,008
THIODICARBE Insecticide -0,730 0,004
THIOFANOX Insecticide 0,449 0,011
THIOMETON Insecticide 0,337 0,005
TOLFENPYRAD Insecticide 0,416 0,003
TRALKOXYDIME Herbicide -0,211 0,003
TRIALLATE Herbicide -0,547 0,004
TRIBUFOS Herbicide 1,067 0,003
TRICHLORFON Insecticide 0,393 0,003
TRICHLORONATE Insecticide 0,812 0,007
TRICYCLAZOLE Fongicide 0,843 0,003
TRIDIPHANE Herbicide 0,169 0,007
TRIETAZINE Herbicide 0,562 0,003
TRIFLUMIZOLE Fongicide 1,180 0,004
TRIMETHACARBE Insecticide -0,116 0,003
VAMIDOTHION Insecticide -2,079 0,004

Ensemble de validation

2,4-D Herbicide 0,337 0,004

ALDOXYCARBE Insecticide 0,281 0,006
ALLETHRINE Insecticide -1,180 0,004
ALPHACYPERMETHRINE Insecticide 0,000 0,006
AZINPHOS-ETHYL Insecticide 0,225 0,011
BARBANE Herbicide 0,000 0,004
BENSULIDE Herbicide -0,225 0,003
BENSULTAP Insecticide -1,404 0,004
BETACYPERMETHRINE Insecticide 0,730 0,004
CHLORBROMURON Herbicide -0,056 0,007
CHLORBUFAME Herbicide -0,843 0,008
CHLORPROPHAME Herbicide 1,629 0,011
CLOSANTEL Insecticide 1,573 0,003
CRIMIDINE Rodonticide -0,225 0,021
DEMETON-S-METHYL Insecticide -1,629 0,005
DICHLORPROP-P Herbicide 2,135 0,004
DIMETHOATE Insecticide 0,000 0,003
DINOCAP Fongicide 0,112 0,004
DIOXABENZOPHOS Insecticide -0,112 0,003
 Annexe B

Pesticide Type di hii

DITALIMPHOS Fongicide -0,393 0,010
DNOC Herbicide 0,169 0,006
ENDOSULFAN Insecticide 1,798 0,007
ETACONAZOLE Fongicide -0,506 0,005
ETHIOFENCARBE Insecticide 0,562 0,003
ETHIPROLE Insecticide 0,000 0,010
FENARIMOL Fongicide 1,292 0,007
FENAZAQUIN Acaricide -0,112 0,003
FENITROTHION Insecticide 0,000 0,003
FLONICAMIDE Insecticide -0,674 0,005
FLUAZIFOP-P-BUTYL Herbicide -1,685 0,006
FLUOROGLYCOPHENE Herbicide -0,674 0,005
FURALAXYL Fongicide 1,404 0,004
FURMECYCLOX Fongicide 1,011 0,009
GLUFOSINATE Herbicide -0,225 0,007
GLUTARALDEHYDE Fongicide -1,011 0,003
HALOFENOZIDE Insecticide 0,787 0,007
IMAZALIL Fongicide -1,292 0,003
INDOXACARBE Insecticide 0,562 0,003
ISOPHENPHOS-METHYLE Insecticide -1,011 0,008
LEPTOPHOS Insecticide 1,236 0,007
MCPA Herbicide 0,618 0,005
MECOPROP Herbicide 2,022 0,006
METAZACHLORE Herbicide -0,843 0,009
METCONAZOLE Fongicide -1,180 0,003
METHAZOLE Herbicide 0,787 0,004
METHIDATHION Insecticide 0,281 0,007
METOLACHLOR Herbicide 0,000 0,005
METRIBUZINE Herbicide 1,742 0,005
MOLINATE Herbicide -1,292 0,004
MONOLINURON Herbicide -2,022 0,008
NITENPYRAM Insecticide 0,506 0,006
OXADIXYL Fongicide 1,685 0,006
OXAMYL Insecticide -0,562 0,018
PENDIMETHALINE Herbicide 1,236 0,008
PHOSMET Insecticide 2,303 0,004
PROFENOPHOS Insecticide 0,169 0,003
PROMECARBE Insecticide 1,067 0,005
PROPAZINE Herbicide 1,517 0,010
PROSULFOCARBE Herbicide -0,337 0,007
PROTHOATE Insecticide 2,303 0,012
TEBUTAME Herbicide 0,449 0,012
TEBUTHIURON Herbicide -0,506 0,003
 Annexe B

Pesticide Type di hii

TEPRALOXYDIM Herbicide 0,674 0,011
TERBUPHOS Insecticide 0,618 0,023
TETRACONAZOLE Fongicide 1,854 0,004
THIACLOPRID Insecticide 0,337 0,003
THIOBENCARBE Herbicide 1,236 0,004
TRALOMETHRINE Insecticide -0,449 0,004
TRIAZAMATE Insecticide 1,236 0,005
TRIDEMORPHE Fongicide 0,674 0,003
VERNOLATE Herbicide -3,371 0,006
 Annexe C

ANNEXE C

Descripteurs sélectionnés pour le modèle QSAR des pesticides

Descripteurs Signification Catégorie

MATS2p Moran autocorrelation - lag 2 / weighted by atomic 2D Autocorrelations

polarizabilities indices
MATS1m Moran autocorrelation - lag 1 / weighted by atomic masses

N-072 RCO-N< / >N-X=X Atom-Centred

H-046 Ha attached to C0(sp3) no X attached to next C fragments

PJI3 3D Petijean shape index Geometrical

descriptors

H6m H autocorrelation of lag 6 / weighted by atomic masses Getaway

HATSe Leverage-weighted total index / weighted by atomic descriptors
Sanderson electronegativities
HATS0m Leverage-weighted autocorrelation of lag 0 / weighted by
atomic masses

RDF030e Radial Distribution Function - 3.0 / weighted by atomic RDF

Sanderson electronegativities descriptor
RDF020e Radial Distribution Function - 2.0 / weighted by atomic
Sanderson electronegativities

Mor15m 3D-MoRSE - signal 15 / weighted by atomic masses 3D-Morse

Mor23u 3D-MoRSE - signal 23 / unweighted descriptor
Mor26u 3D-MoRSE - signal 26 / unweighted

Du D total accessibility index / unweighted

Whim
E1u 1st component accessibility directional WHIM index /
descriptors
unweighted

nArX Number of X on aromatic ring Functional group

counts

nS Number of Sulfur atoms Constitutional

descriptors