Analyse génétique d’un caractère quantitatif

M. Sourdioux, Sandrine Lagarrigue, M. Douaire

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M. Sourdioux, Sandrine Lagarrigue, M. Douaire. Analyse génétique d’un caractère quantitatif. Pro-
ductions Animales, 1997, 10 (3), pp.251-258. �hal-02693262�

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INRA Prod. Anim.,
1997, 10 (3), 251-258
M. Sourdioux, S. Lagarrigue, M. Douaire
Analyse gŽnŽtique
INRA-ENSA Laboratoire de GŽnŽtique Ani-
male, 35042 Rennes Cedex dÕun caract•re
quantitatif

LÕŽvaluation gŽnŽtique des reproducteurs est encore essentiellement

basŽe sur lÕapplication de la thŽorie de la gŽnŽtique quantitative.
Cependant, depuis quelques annŽes, la recherche des g•nes gouvernant
les caract•res dÕintŽr•t agronomique a ŽtŽ largement dŽveloppŽe. Deux
approches sont utilisŽes, lÕune recherchant des zones du gŽnome liŽes
au niveau dÕexpression dÕun caract•re, lÕautre sÕintŽressant directement
ˆ des g•nes bien identifiŽs. Comme le montrent les rŽsultats obtenus
jusquÕˆ prŽsent, ces deux approches ne donnent pas acc•s ˆ la m•me
information et doivent •tre utilisŽes de fa•on complŽmentaire.

LÕamŽlioration gŽnŽtique des esp•ces ani- nisme gŽnŽtique des caract•res polygŽniques
males, basŽe sur lÕapplication de la thŽorie de et de la sŽlection assistŽe par marqueur. Le
la gŽnŽtique quantitative, repose elle-m•me nombre dÕŽtudes de ce type est longtemps
sur un concept de dŽterminisme polygŽnique restŽ limitŽ. En effet, les possibilitŽs dÕobser-
des caract•res (cÕest-ˆ-dire un grand nombre ver un polymorphisme Žtaient restreintes ˆ
de g•nes ayant tous un effet additif et de des observations de phŽnotypes, aux tech-
faible importance). Des mod•les biomŽtriques niques dÕhŽmagglutination ou dÕŽlectropho-
fournissent un support ˆ la prŽdiction de la r•se de protŽines. AujourdÕhui, diverses tech-
valeur gŽnŽtique des individus, sans sÕintŽres- niques de biologie molŽculaire permettent de
ser aux g•nes ou aux mŽcanismes biologiques mettre en Žvidence lÕinfinie variabilitŽ gŽnŽ-
sous-jacents dŽterminant les diffŽrences entre tique au niveau de lÕADN. Il devient donc
individus. Cependant, d•s 1923, Sax (citŽ par envisageable de sŽlectionner les individus
Tanksley 1993) proposait de mettre en rela- directement sur la connaissance dÕune partie
tion la variation dÕun caract•re quantitatif - de leur gŽnotype et de combiner cette infor-
taille des graines de haricot Ð avec un poly- mation aux mŽthodes actuelles dÕamŽlioration
morphisme (phŽnotypique) -couleur-, jetant gŽnŽtique (Weller et Fernando 1991, Ruane et
ainsi les bases des recherches sur le dŽtermi- Colleau 1995).
LÕintroduction dÕune information molŽcu-
laire en sŽlection est dŽjˆ en place sur des
RŽsumŽ caract•res monogŽniques ; citons par exemple
le typage de bovins laitiers Holstein pour la
BLAD (Bovine Leukocyte Adhesion Deficiency
Depuis quelques annŽes, de nombreux travaux ont ŽtŽ entrepris pour identifier
les g•nes contr™lant directement une part de la variabilitŽ de caract•res quantita-
; Shuster et al 1992). Le polymorphisme de
tifs afin dÕenrichir les mŽthodes dÕamŽlioration gŽnŽtique. Ils ont ŽtŽ classŽs en quelques g•nes ˆ effet majeur sur des carac-
deux types dÕapproche. Une premi•re stratŽgie exploite la connaissance de cartes t•res de production est Žgalement pris en
gŽniques et recherche des QTL (Quantitative Trait Loci), rŽgions du gŽnome compte dans certains schŽmas, comme celui
contr™lant un caract•re quantitatif. Elle permet une application ˆ la sŽlection par du g•ne de sensibilitŽ ˆ lÕhalothane chez le
lÕutilisation de structures gŽniques (appelŽes marqueurs) associŽes au caract•re ; porc (Hanset et Grobet 1992, Dalens et Runa-
cÕest aussi une Žtape dans la dŽcouverte du g•ne directement responsable dÕune vot 1993), du g•ne des casŽines αS1 chez la
part de la variabilitŽ. LÕautre approche sÕappuie sur la connaissance biologique du ch•vre (Manfredi et al 1995). La gŽnŽralisa-
caract•re et sÕintŽresse directement ˆ quelques g•nes, supposŽs importants pour tion de cette pratique ˆ des g•nes de moindre
le niveau dÕexpression du caract•re, qui deviennent ainsi des candidats ˆ lÕexploi- effet ne sera effective que lorsque le dŽtermi-
tation de la variabilitŽ observŽe. LÕanalyse de ces mŽthodes et des rŽsultats obte- nisme des principaux caract•res dÕimportance
nus permet aujourdÕhui de mieux percevoir leurs potentialitŽs et leurs limites et Žconomique sera - au moins en partie - Žlu-
surtout de mettre en Žvidence leur complŽmentaritŽ dans lÕanalyse du gŽnome cidŽ.
contr™lant des caract•res dÕintŽr•t Žconomique, voire leur similitude partielle
dans lÕŽlaboration et lÕutilisation des dispositifs expŽrimentaux.
Le principal enjeu des recherches de gŽnŽ-
tique molŽculaire sur les esp•ces dÕŽlevage est
 252 / M. SOURDIOUX, S. LAGARRIGUE, M. DOUAIRE

basŽe sur une hypoth•se prŽliminaire Žlabo-

Marqueur rŽe le plus souvent dÕapr•s lÕobservation de
Un marqueur est une séquence d’ADN poly- modifications structurales ou quantitatives
morphe facilement repérable. Si ce mar- des protŽines codŽes ou des ARN transcrits,
queur est un gène, sa détection peut se faire en plus des connaissances physiologiques glo-
au niveau du phénotype de l’animal ou de bales du caract•re.
l’expression du gène (polymorphisme pro- Les premiers rŽsultats obtenus par ces deux
téique). Elle peut se faire directement au approches, sŽparŽment ou en combinaison,
niveau de l’ADN (par exemple par la tech- permettent aujourdÕhui dÕeffectuer un bilan de
nique de RFLP = polymorphisme de lon- leurs potentialitŽs et efficacitŽs, de prŽciser le
gueur de fragments de restriction), que ce type de rŽsultats rŽellement obtenus et de
soit pour un gène ou une séquence ano- proposer des choix de stratŽgies, principale-
nyme. Le développement de cette technique ment en fonction des objectifs recherchŽs, des
de RFLP a été à la base du regain d’intérêt populations et des dispositifs disponibles.
pour la recherche du déterminisme des
caractères quantitatifs. Depuis, les microsa-
tellites, qui sont à la fois bien répartis dans
le génome et très polymorphes, sont deve- 1 / Deux approches
nus les marqueurs de choix en cartographie
génique des espèces animales. dont les rŽsultats sont
Les marqueurs sont d’autant plus utiles de natures diffŽrentes
dans la recherche de QTL qu’ils présentent
un degré de polymorphisme élevé (multiallé-
lisme) et que ces allèles sont facilement dif- 1.1 / La recherche de QTL
férentiables les uns des autres (codomi- par une approche
nance).
statistique
LÕapproche statistique nŽcessite lÕŽtablisse-
donc de rŽaliser cette analyse gŽnŽtique des ment dÕune carte gŽnŽtique, rŽseau dense de
caract•res quantitatifs. Dans un premier marqueurs rŽpartis dans lÕensemble du
temps, la dŽcouverte de marqueur peut •tre gŽnome et positionnŽs les uns par rapport aux
suffisante. Ainsi, lÕall•le sensible du g•ne de autres. Elle consiste alors, gr‰ce ˆ un disposi-
sensibilitŽ ˆ lÕhalothane en race Landrace tif expŽrimental adaptŽ, ˆ identifier les mar-
fran•ais a pu •tre ŽradiquŽ par lÕutilisation queurs qui co-sŽgr•gent avec le caract•re
des marqueurs protŽiques PHI (phospho- quantitatif dÕintŽr•t. La position sur la carte
hexose isomŽrase) et 6PGD (6-phosphogluco- gŽnŽtique des quelques marqueurs ainsi iden-
nate dŽshydrogŽnase) (Courreau et al 1985). tifiŽs dŽlimite les QTL du caract•re. Leur
Cependant, lÕefficacitŽ de lÕutilisation de mar- localisation constitue lÕŽtape initiale dÕun clo-
queurs dŽpend du degrŽ de liaison gŽnŽtique nage positionnel (Collins 1992) qui consiste ˆ
Une approche entre ces marqueurs et le g•ne responsable du isoler, de proche en proche ˆ partir des mar-
consiste ˆ caract•re ŽtudiŽ. Il est donc gŽnŽralement queurs, de nouvelles sŽquences dÕADN jusquÕˆ
identifier des nŽcessaire de dŽterminer les mutations cau- la dŽcouverte du g•ne mutŽ en cause. Cette
marqueurs liŽs au sales, responsables (dÕune partie) de la varia- approche prŽsente lÕavantage majeur de
bilitŽ observŽe sur le caract•re. Pour mettre en Žvidence des zones chromosomiques
caract•re atteindre ce rŽsultat, plusieurs Žtapes sont dont le r™le pouvait •tre totalement inconnu
intŽressant et ˆ les nŽcessaires, en particulier une Žtude de la auparavant. Les rŽsultats obtenus chez les
localiser sur la transmission gŽnŽtique conjointe (ou co-sŽgrŽ- vŽgŽtaux, prŽcurseurs dans ce domaine avec
carte gŽnŽtique gation) du ou des marqueurs et du caract•re les travaux rŽalisŽs sur la tomate (Paterson et
quantitatif, une recherche des mutations al 1988), sugg•rent que les caract•res quanti-
afin de mettre en potentiellement en cause et une confirmation tatifs ŽtudiŽs jusquÕˆ prŽsent seraient gouver-
Žvidence les mŽtabolique de leur r™le sur le caract•re. nŽs par quelques g•nes ˆ effet fort (dont lÕeffet
segments dÕADN est supŽrieur ˆ 10 ou 15 % de la variance phŽ-
LÕŽtude de co-sŽgrŽgation, Žtape nŽcessaire
qui gouvernent la dans cette recherche des g•nes sous-jacents ˆ notypique) et un plus grand nombre ˆ faible
variabilitŽ du la variabilitŽ dÕun caract•re, est rŽalisŽe par effet (Tanksley 1993 ; figure 1). A des fins
deux approches qui ont parfois ŽtŽ opposŽes dÕapplication, ce sont souvent ces quelques
caract•re. g•nes ˆ effet fort qui reprŽsentent les objectifs
mais qui prŽsentent une complŽmentaritŽ
pour bien des aspects. Une premi•re approche prioritaires. Leur mise en Žvidence, chez les
consiste ˆ rechercher des zones du gŽnome animaux dÕŽlevage, semble nŽcessiter le
(QTL) associŽes ˆ des marqueurs (poly- typage dÕenviron 500 individus, lorsquÕils sont
morphes) sans a priori sur le r™le de ces issus dÕun croisement F2 de deux lignŽes
zones. Il sÕagit dÕune mise en relation statis- divergentes (Bidanel et al 1996). De premiers
tique entre les valeurs moyennes dÕun carac- QTL ont ŽtŽ dŽcrits sur porcins (Andersson et
t•re et les formes allŽliques dÕun marqueur. al 1994) et bovins (Georges et al 1995).
Cette recherche conduit ˆ un balayage com- Le rŽsultat de cette approche est donc lÕat-
plet du gŽnome gr‰ce ˆ lÕŽtablissement de tribution dÕun r™le dans la variabilitŽ dÕun
cartes gŽniques suffisamment denses. La caract•re ˆ des zones chromosomiques dÕenvi-
deuxi•me approche consiste ˆ sÕintŽresser aux ron 20 cM. Une fois le premier repŽrage de ces
polymorphismes de g•nes candidats, cÕest-ˆ- zones chromosomiques effectuŽ, il reste diffi-
dire de g•nes dont on suspecte a priori le r™le cile de prŽciser la localisation exacte du ou
sur un caract•re dŽterminŽ. Elle est donc des g•nes dŽcouverts (Hyne et al 1995). LÕin-

INRA Productions Animales, juillet 1997

 Analyse gŽnŽtique dÕun caract•re quantitatif / 253

tervalle de confiance liŽ au positionnement du exemple un all•le nul, cÕest-ˆ-dire un all•le ne

QTL voit sa taille dŽcro”tre de fa•on inverse- permettant pas la synth•se de la protŽine
ment proportionnelle au nombre dÕindividus (Robertson 1985). On suppose alors lÕexistence
utilisŽs dans le plan dÕexpŽrience, jusquÕˆ une dÕall•les intermŽdiaires entre lÕall•le normal
limite dÕenviron 10 cM (Collins 1992, Darvasi et lÕall•le mutŽ connu, et que les variations
et al 1993) soit environ 10 millions de paires dites qualitatives et quantitatives sont contr™-
de bases. Par ailleurs, pour les QTL ayant un lŽes par les m•mes loci. Quelques exemples
effet relativement faible (par exemple une dif- corroborent cette hypoth•se comme lÕaction du
fŽrence entre les deux homozygotes infŽrieure g•ne de synth•se de la gibbŽrŽline sur la hau-
ˆ 0,5 Žcart-type), le calcul classique de lÕinter- teur du ma•s (Beavis et al 1991, Touzet et al
valle de confiance pourrait •tre fortement 1995), la dŽcouverte dÕall•les ˆ diffŽrents
biaisŽ (Mangin et al 1994, Hyne et al 1995). niveaux dÕexpression, jusquÕˆ lÕall•le nul, pour
Dans ces conditions, si dÕautres marqueurs le g•ne de la casŽine αS1 de ch•vre (Martin et
polymorphes sont disponibles dans les zones Grosclaude 1993), ou encore la concordance
potentiellement intŽressantes, une localisa- entre un QTL (Mob2) et le g•ne Ob dans la
tion plus fine peut •tre espŽrŽe gr‰ce ˆ la den- variation quantitative du dŽp™t adipeux chez
sification de la carte gŽnŽtique. Mais, sans la souris (Warden et al 1995).
autres informations que cette position des LÕapproche Ç g•ne candidat È peut •tre plus
marqueurs, la localisation et lÕidentification particuli•rement efficace lorsque le polymor-
du g•ne responsable dÕun effet sur un carac- phisme testŽ nÕest pas neutre mais modifie la
t•re peuvent sÕavŽrer lentes et cožteuses (voir, sŽquence de la protŽine ou se situe dans une
par exemple, lÕisolement du g•ne Ob, contr™- rŽgion promotrice ou rŽgulatrice. La relation
lant lÕappŽtit et une forme dÕobŽsitŽ chez la de causalitŽ nÕest cependant pas facile ˆ Žta-
souris ; Zhang et al 1994). blir. A titre dÕexemple, dans la recherche du
dŽterminisme gŽnŽtique de lÕhypertension
1.2 / Une recherche ciblŽe artŽrielle, le polymorphisme observŽ sur le
sur des g•nes identifiŽs g•ne de la 11 β-hydroxylase (cinq mutations
conduisant ˆ cinq substitutions dÕacides ami-
LÕapproche Ç g•ne candidat È prŽsente nŽs) serait lui-m•me responsable de lÕeffet
lÕavantage de sÕintŽresser directement au (Cicila et al 1993) alors que le polymorphisme
polymorphisme de g•nes ou de leurs du g•ne de la rŽnine, ŽtudiŽ depuis 1989, ne LÕautre approche,
sŽquences promotrices. Ainsi, le probl•me du serait quÕun marqueur. En effet, les rŽsultats plus biologique,
passage dÕune rŽgion chromosomique de dÕassociations entre les all•les s et r du g•ne vise ˆ Žvaluer le
grande taille (dÕun point de vue molŽculaire) de la rŽnine et la pression artŽrielle divergent r™le de g•ne(s)
au g•ne responsable est ŽludŽ. CÕest aussi lÕin- selon les croisements raciaux effectuŽs (Rapp
convŽnient majeur dÕune telle approche puis- et al 1994). Hormis lÕexistence dÕinteractions identifiŽ(s) dans la
quÕelle nŽcessite une connaissance au moins entre les all•les ŽtudiŽs et une fraction du variabilitŽ du
partielle dÕun g•ne dont on conna”t la fonction gŽnome des races croisŽes, ces diffŽrences de caract•re
dans le mŽtabolisme ŽtudiŽ. Cela reprŽsente rŽsultats ne sÕexpliquent que par la diffŽrence considŽrŽ.
aujourdÕhui environ 2 000 cibles sur une esti- de phase de liaison entre les all•les s et r et
mation de 50 000 g•nes (Soller 1994). Une les loci des mutations causales. Ainsi, sans
piste intŽressante pour la recherche du dŽter- confirmation fonctionnelle, seule une associa-
minisme des caract•res est lÕŽtude des g•nes tion stable, quel que soit lÕŽchantillon dÕani-
dont on conna”t un all•le ayant un effet tr•s maux utilisŽ, entre un polymorphisme de ce
important sur le caract•re, comme par type et le caract•re, permet de considŽrer ce
polymorphisme comme directement respon-
Figure 1. Nombre de QTL découverts chez la sable dÕune modification du caract•re.
tomate en fonction de la part de variance prise en
compte par chacun d’entre eux. Synthèse des 1.3 / La complŽmentaritŽ
résultats obtenus sur onze caractères quantitatifs des deux approches
(d’après Tanksley 1993).
Dans le but dÕidentifier avec prŽcision un
Nombre de QTL g•ne responsable du niveau dÕun caract•re,
les deux approches peuvent •tre utilisŽes de
45 fa•on tr•s complŽmentaire. LÕapproche QTL
40 est susceptible de donner acc•s aux 95 % des
g•nes non encore clonŽs, mais on est Žgale-
35
ment loin dÕavoir testŽ lÕeffet du polymor-
30 phisme potentiel des 2 000 g•nes candidats
25
possibles sur leur mŽtabolisme respectif. Les
deux approches peuvent donc toutes les deux
20 servir de point de dŽpart, lÕapproche QTL
15 fournissant un point dÕancrage par une carto-
graphie physique, lÕapproche Ç g•ne candidat È
10 par des arguments fonctionnels ou mŽtabo-
5 liques. De nombreux caract•res zootech-
0
niques, sur les esp•ces les plus importantes,
0 5 10 15 20 25 30 35 pourraient souvent bŽnŽficier de ces deux
voies dÕacc•s : cÕest le cas, par exemple, de
Variance (en %) lÕŽtude de lÕengraissement chez le poulet

INRA Productions Animales, juillet 1997

 254 / M. SOURDIOUX, S. LAGARRIGUE, M. DOUAIRE

(Douaire et Sourdioux 1994). Lorsque les deux poursuivre les efforts de cartographie des
approches sont utilisŽes pour le m•me carac- g•nes fonctionnels, la cartographie comparŽe
t•re, des rŽsultats convergents tendent ˆ permettant dÕaider ˆ localiser des QTL et des
confirmer la pertinence des rŽsultats de cha- g•nes candidats pour les esp•ces dans les-
cune. Ainsi, la premi•re utilisation dÕune quelles la carte gŽnique est moins avancŽe.
carte bovine pour la recherche de QTL sur les
performances laiti•res a conduit ˆ isoler un
fragment comprenant les g•nes des casŽines 2 / Les dispositifs
(Georges et al 1995) par ailleurs dŽjˆ ŽtudiŽs
par une approche Ç g•ne candidat È (NG- expŽrimentaux
Kwai-Hang et al 1983, Cowan et al 1990, et leur exploitation
Bovenhuis et al 1992, Cowan et al 1992,
Bovenhuis et Weller 1994). Les deux Un des param•tres conditionnant la mise
approches peuvent Žgalement se heurter ˆ la en Žvidence des associations g•ne (ou mar-
m•me difficultŽ, comme le montre lÕŽtude dÕun queur)-caract•re rŽside dans la rŽalisation
fragment du chromosome 2 du rat o• une dÕun dispositif expŽrimental adaptŽ. Les deux
rŽgion QTL contient cinq g•nes candidats approches, QTL ou g•nes candidats, utilisent
(Deng et al 1994) dans le dŽterminisme de la le plus souvent le m•me type de plan dÕexpŽ-
variabilitŽ de la pression artŽrielle. Dans ce rience. LÕapproche Ç g•ne candidat È permet
cas, aucune des deux approches ne permet cependant de sÕaffranchir sous certaines
encore de distinguer avec certitude le ou les- conditions de quelques contraintes qui sont
quels de ces 5 g•nes est impliquŽ. inŽvitables dans une approche QTL.
LÕapproche Ç g•ne candidat È semble aussi
•tre une Žtape logique entre la dŽlimitation 2.1 / Plans de croisement
dÕune zone gŽnomique de taille importante et analyses intra-familles
(QTL) et la recherche des g•nes et mutations
Les dispositifs expŽrimentaux et mŽthodes
rŽellement impliquŽs. Par exemple, lÕisolement
statistiques destinŽs ˆ la recherche de QTL
dÕune zone chromosomique associŽe ˆ lÕhyper-
font lÕobjet de tr•s nombreuses Žtudes depuis
tension artŽrielle et proche du g•ne de lÕACE
une quinzaine dÕannŽes. Plusieurs synth•ses
(Angiotensine Converting Enzyme) (Jacob et
bibliographiques font une revue plus ou moins
al 1991) conduit maintenant ˆ sÕintŽresser
compl•te des dispositifs ŽlaborŽs depuis lors
directement ˆ ce g•ne. A lÕavenir, lÕapproche
(Tanksley 1993, Goffinet et al 1994, Kinghorn
statistique devrait donc •tre utilisŽe comme
et al 1994, Visscher et Haley 1995). Le point
une Žtape prŽliminaire pour les esp•ces dont
essentiel de lÕensemble des dispositifs rŽside
le gŽnome a ŽtŽ lÕobjet dÕun important travail
dans la crŽation ou lÕobservation des dŽsŽqui-
de cartographie. LÕisolement du QTL proche
libres de liaison entre le(s) marqueur(s) et les
dÕun g•ne candidat sera un argument supplŽ-
g•nes ˆ effet quantitatif recherchŽs. Le croise-
mentaire ˆ lÕŽtude isolŽe de ce g•ne. Dans
ment de lignŽes pures (homozygotes) tr•s Žloi-
cette optique, il appara”t donc essentiel de
gnŽes pour un caract•re (intercroisement ou
rŽtro-croisement) est le moyen le plus efficace
Déséquilibre de liaison et phase de liaison pour crŽer artificiellement un dŽsŽquilibre de
liaison. La recherche vŽgŽtale a pu la premi•re
Il y a déséquilibre de liaison si la fréquence des gamètes (PAB) porteurs exploiter ce type de dispositif. La situation est
de deux gènes A et B non allèles est différente du produit des fré- diffŽrente chez les animaux pour lesquels lÕab-
quences de ces deux derniers (PA, PB). Ainsi, la valeur D du déséquilibre sence de lignŽes homozygotes est une
est définie par : contrainte supplŽmentaire. LÕutilisation de
D = PAB - PA x PB lignŽes homog•nes et prŽsentant des perfor-
ou également par : D = PAB x Pab - PAb x PaB mances tr•s ŽloignŽes pour un caract•re donnŽ
où PAB, Pab, PAb, PaB sont les fréquences des quatre combinaisons gamé- est cependant possible. Le programme fran•ais
tiques.
de recherche de QTL chez le porc -croisement
Dans une population en équilibre de liaison, D = 0. Lorsque le déséqui-
Large White x Meishan (Gellin et Chevalet
libre est total (Dmax), il n’y a que deux types gamétiques dans la popu-
lation : A est toujours associé à B et a à b, ou bien A est toujours asso-
1994, Bidanel et al 1996) illustre parfaitement
cié à b et a à B. La phase de la liaison, qui caractérise l’association lÕutilisation de ces dispositifs chez lÕanimal.
préférentielle d’un allèle du locus A avec un allèle du locus B, est iden- Cependant, la sŽlection de telles lignŽes ˆ cette
tique pour tous les individus de la population. Cependant, aux cours des seule fin expŽrimentale sÕavŽrerait trop longue
générations, les événements de recombinaison entre les deux loci A et et trop cožteuse pour la plupart des esp•ces.
B vont réduire le déséquilibre jusqu’à l’annuler, d’autant plus rapidement QuoiquÕil en soit, il sera souvent difficile de
que la distance entre les deux gènes est grande. se passer dÕune analyse intra-population. En
Différents phénomènes peuvent être à l’origine d’un déséquilibre de liai- effet, dans lÕapproche rŽalisŽe par croisement,
son dans une population, comme la dérive génétique, qui se traduit par la la variabilitŽ mise en Žvidence est principale-
fixation inéluctable d’allèles dans des populations de faible effectif, ou l’ef- ment de type inter-lignŽe (inter-race). Les
fet fondateur, dû au nombre réduit de reproducteurs à l’origine d’une all•les ayant un effet positif sur le caract•re
population. La sélection, par l’utilisation d’un nombre restreint de repro- ont de grandes chances dÕ•tre dŽjˆ fixŽs dans
ducteurs, est également un facteur d’apparition de déséquilibre, comme la les races sŽlectionnŽes actuellement exploi-
fusion entre deux populations si les fréquences géniques sont différentes tŽes (Smith et Smith 1993, Van der Beek et al
pour les deux loci considérés. Dans une population en équilibre, un désé- 1995), bien que lÕopportunitŽ dÕidentifier des
quilibre de liaison peut s’observer intra-famille. Ainsi, la phase de la liaison all•les favorables dans des populations non
est identique pour tous les individus d’une même famille (aux événements sŽlectionnŽes apparaisse pour certains carac-
de recombinaison près), alors qu’elle diffère entre les familles. t•res (reproduction, rŽsistance aux mala-

INRA Productions Animales, juillet 1997

 Analyse gŽnŽtique dÕun caract•re quantitatif / 255

Figure 2. Dispositifs expérimentaux de recherche de QTL intra-lignée (d’après Van der Beek et al 1995).
Ils sont classés selon le nombre de générations qu’ils nécessitent. Les abréviations HS et FS
correspondent respectivement à demi-frère (half sib) et plein-frère (full sib). Les animaux dont le génotype
est à déterminer sont encadrés, ceux dont le phénotype est à déterminer sont encerclés.

Dispositifs expérimentaux impliquant deux générations

Dispositif demi-frère (HS2) Dispositif plein-frère (FS2)

(Soller et Genizi 1978)

1 père x n mères 1 père x 1 mère

non apparentées

1 descendant/couple n descendants/couple
n descendants n descendants

Dispositifs expérimentaux impliquant trois générations ("grands-parentaux")

Demi-frère/soeur (HS3) Plein-frère/soeur (FS3) Plein-frère/demi-frère-soeur (FSHS)

(Weller et al 1990)

1Gpère x n Gmères 1 Gpère x 1 Gmère 1 Gpère x 1 Gmère

non apparentées

n pères x m mères non n pères x n mères non n pères x m mères non

demi-frères apparentées plein-frères apparentées plein-frères apparentées
par père par père

1 descendant/couple m descendants/couple 1 descendant/couple

n x m descendants n x m descendants n x m descendants

dies...) et pour certaines souches (Meishan...). dans cette mŽthodologie, de tester lÕhypoth•se
Lorsque lÕanalyse sÕeffectue ˆ lÕintŽrieur dÕune de prŽsence dÕun QTL entre deux marqueurs
population en sŽgrŽgation, un dŽsŽquilibre de (dits flanquants). Son utilisation est largement Les dispositifs
liaison peut •tre exploitŽ intra-famille (Soller facilitŽe par la dŽcouverte de nombreux mar- expŽrimentaux
et Genizi 1978, Weller et al 1990, Luo 1993). queurs tr•s polymorphes et bien rŽpartis dans sont basŽs sur la
Plusieurs dispositifs sont alors envisageables le gŽnome (microsatellites). Plus rŽcemment, crŽation ou la
(figure 2). Certains sont plus spŽcialement lÕutilisation de lÕinformation fournie par lÕen-
adaptŽs ˆ une production ou ˆ une esp•ce, semble des marqueurs prŽsents sur un groupe recherche de
comme par exemple le dispositif Ç petite-fille È de liaison a ŽtŽ proposŽe pour amŽliorer encore dŽsŽquilibres de
de Weller et al (1990), ŽlaborŽ initialement la puissance des tests effectuŽs (Haley et al liaison entre
pour lÕŽtude de la production laiti•re chez les 1994, Kearsey et Hyne 1994). marqueur(s) et
bovins. Il est nŽcessaire pour chaque esp•ce,
en fonction de ses caractŽristiques zootech- g•ne(s)
Quel que soit le dispositif mis en place, les recherchŽ(s),
niques, et pour le caract•re ŽtudiŽ, en fonction mŽthodes statistiques dŽveloppŽes pour tester
du mode de mesure disponible, de raisonner lÕexistence dÕun QTL et estimer son effet sont cÕest-ˆ-dire
un dispositif adaptŽ. basŽes soit sur lÕutilisation du maximum de dÕassociations
vraisemblance, soit sur lÕutilisation des prŽfŽrentielles
2.2 / Puissance et fiabilitŽ moindres carrŽs (rŽgression, analyse de entre les all•les au
des analyses statistiques variance). Les diffŽrences de performances de
ces deux mŽthodologies sont peu marquŽes. locus du marqueur
dans la recherche de QTL et les all•les du
Les rŽsultats obtenus sont similaires, tant sur
LÕidentification dÕun QTL se rŽsume dans un la position du QTL que sur lÕestimation de son g•ne du caract•re
premier temps ˆ sa localisation et ˆ lÕestima- effet (Lander et Botstein 1989, Haley et Knott quantitatif.
tion de son effet ˆ partir des informations four- 1992, Reba• et al 1995). Le lŽger avantage en
nies par les marqueurs. LÕhypoth•se dÕexis- terme de puissance accordŽ aux mŽthodes
tence dÕun QTL a tout dÕabord ŽtŽ testŽe point basŽes sur le maximum de vraisemblance
par point, cÕest-ˆ-dire marqueur par marqueur semble •tre compensŽ par la plus grande
(Soller et al 1976), puis une mŽthode de carto- simplicitŽ des mŽthodes basŽes sur les
graphie par intervalle (Lander et Botstein moindres carrŽs et la possibilitŽ de tester
1989) a permis dÕaugmenter la puissance des dans ce dernier cas des hypoth•ses complexes
dispositifs tout en diminuant le risque de pre- (prŽsence de plusieurs QTL sur un groupe de
mi•re esp•ce (risque de conclure ˆ lÕexistence liaison, interaction entre QTL, ...) (Goffinet et
dÕun QTL alors quÕil nÕy en a pas). Il sÕagit, al 1994, Hyne et Kearsey 1995).

INRA Productions Animales, juillet 1997

 256 / M. SOURDIOUX, S. LAGARRIGUE, M. DOUAIRE

pas garante de lÕexistence dÕun dŽsŽquilibre de

Maximum de vraisemblance et cartographie par intervalle liaison total sur la population.
La cartographie par intervalle, proposée par Lander et Botstein en 1989 Les deux approches, dans la majoritŽ des
est la méthodologie actuellement la plus employée pour la recherche de cas, sont donc ˆ conduire sur des dispositifs
QTL (Quantitative Trait Loci). L’analyse statistique est basée sur une similaires et, compte tenu de la lourdeur de
méthode du maximum de vraisemblance. L’hypothèse d’existence d’un ceux-ci, ils devraient •tre exploitŽs par les
gène à effet quantitatif entre deux marqueurs est testée par le calcul du deux approches. Ainsi, lÕintroduction dÕun
rapport entre la probabilité d’observation de la ségrégation sous l’hypo- marqueur de g•ne candidat dans une analyse
thèse de liaison entre marqueurs et QTL (θ < 0,5) et la probabilité d’obser- de type QTL permet dÕavoir rapidement une
vation de ces mêmes données sous l’hypothèse d’absence de liaison (θ = information sur la valeur de ce candidat ; de
0,5), θ étant le pourcentage de recombinaison. Pour des raisons pra-
tiques, le log10 de ce rapport de vraisemblance (« lodscore ») est en fait m•me, lÕexistence dÕun QTL au voisinage dÕun
calculé et comparé à un seuil log10A où A est voisin de (1-β)/α avec α l’er- g•ne candidat peut conduire ˆ exploiter un
reur de type I et β l’erreur de type II. Le choix de la valeur seuil est impor- marqueur de ce g•ne, peut-•tre plus difficile-
tant afin de minimiser le risque de détermination de fausses liaisons. Un ment utilisable que les marqueurs usuels de
seuil égal à 3 est proposé en génétique humaine, correspondant à un la carte, mais plus proches -donc plus effi-
risque α compris entre 1 : 1 000 et 1 : 10 000. Le calcul du seuil peut être caces Ð de la mutation causale.
modulé en fonction de la taille du génome, de la densité des marqueurs, Loin de sÕopposer, les deux approches sont
du dispositif expérimental et du type d’action considéré (additivité, domi- bien complŽmentaires : les rŽsultats propres ˆ
nance) au locus quantitatif. Cependant, la prise en compte des seules chacune sont des aides et des contr™les de
erreurs de type I n’est pas nécessairement la contrainte première à appli- lÕautre, qui doivent •tre utilisŽs pour accro”tre
quer à ce type d’analyse. En effet, dans le cas où l’approche est prélimi- lÕefficacitŽ gŽnŽrale des dispositifs mis en
naire, ou bien lorsque l’analyse est réalisée simultanément sur plusieurs Ïuvre.
dispositifs, un risque de première espèce élevé peut être accepté pour
réduire les erreurs de type II et ainsi s’assurer de la mise en évidence des
principaux QTL, même si le risque d’identifier de faux positifs augmente.
Conclusion
2.3 / Vers des plans dÕexpŽriences A lÕavenir, la majoritŽ des zones chromoso-
communs aux approches miques gouvernant un caract•re quantitatif
devrait •tre dŽcouverte gr‰ce ˆ lÕŽtude de la
QTL et g•nes candidats sŽgrŽgation de marqueurs ŽquirŽpartis sur le
gŽnome. Des dŽcouvertes complŽmentaires
Tous les dispositifs visant ˆ rechercher des peuvent •tre attendues dÕune approche
QTL ˆ partir dÕune carte gŽnŽtique, mais Žgale- ciblant, sans cette Žtude prŽalable, le poly-
ment certains des plans dÕexpŽrience relatifs ˆ morphisme de g•nes candidats, dans le cadre
lÕŽtude dÕun g•ne candidat prennent en compte, de fonctions physiologiques relativement bien
ou crŽent artificiellement, un dŽsŽquilibre de dŽlimitŽes (lipogŽn•se, synth•se protŽique du
liaison entre le marqueur polymorphe et le lait ...) ou pour des esp•ces en retard dans
g•ne ou entre un site polymorphe du g•ne can- lÕŽtablissement des cartes ou ne prŽsentant
didat et le locus de la mutation causale (de ce pas de matŽriel expŽrimental propice ˆ la rŽa-
m•me g•ne). Seule lÕhypoth•se prŽalable que le lisation de dispositif de croisement.
polymorphisme ŽtudiŽ dans le cadre dÕune
approche g•ne candidat est directement res- Tous les exemples aujourdÕhui disponibles
ponsable dÕun effet sur le caract•re, ou que la permettent de dŽfinir les points de stratŽgie
population ŽtudiŽe nÕest pas en Žquilibre de essentiels pour la dŽcouverte des loci respon-
liaison, peut permettre de sÕaffranchir de dispo- sables dÕune partie de la variabilitŽ dÕun
sitifs de croisement ou dÕanalyse intra-famille, caract•re. En effet, deux Žtapes, qui dŽpas-
relativement lourds. LÕanalyse statistique sent le clivage des approches Ç QTL È ou Ç
attribue alors un effet direct au polymorphisme g•ne candidat È, sont ˆ considŽrer :
testŽ dans des mod•les simples dÕanalyse de - dŽmontrer la co-sŽgrŽgation dÕun polymor-
variance ou de rŽgression (cf. par exemple Niel- phisme et dÕun caract•re, que ce soit par une
sen et al 1995), ou dans des mod•les prenant approche cartographique ou fonctionnelle
en compte lÕorigine mixte -polygŽnique et g•ne (mais ceci ne suffit pas ˆ la dŽmonstration du
candidat Ð du dŽterminisme du caract•re r™le de lÕall•le ŽtudiŽ) ;
(mod•le animal) (cf. par exemple Rothschild et - dŽmontrer lÕexistence dÕune relation de
al 1996). LÕattribution dÕun effet au polymor- cause ˆ effet entre une modification de
phisme est une hypoth•se qui peut •tre consi- sŽquence dÕADN et la modification biochi-
dŽrŽe comme largement justifiŽe dans le cas de mique (ARN, protŽine) ou physiologique res-
lÕŽtude de variants protŽiques, de polymor- ponsable de lÕeffet. Cette Žtape nŽcessite la
phismes dÕADN sur des zones traduites, ou mise en Ïuvre dÕanalyses de type biologique
lorsque des variations de taille ou de quantitŽ pour •tre menŽe ˆ bien. Elle est importante
dÕARNm sont connues. Dans les nombreux puisquÕelle seule permettra dÕutiliser, pour
autres cas, lÕattribution dÕun effet au polymor- lÕamŽlioration gŽnŽtique, la partie du gŽnome
phisme candidat testŽ peut •tre abusive. Un directement responsable de la variabilitŽ dÕun
site polymorphe m•me proche (voire ˆ lÕintŽ- caract•re.
rieur) dÕun g•ne connu devra •tre considŽrŽ Remerciements
comme un marqueur - marqueur de la muta-
Ce travail a ŽtŽ financŽ par la sociŽtŽ BŽtina sŽlection et
tion causale - et traitŽ comme tel, dans un dis- lÕAssociation Nationale de la Recherche Technique
positif en croisement ou intra-famille. La (ANRT) dans le cadre dÕune convention CIFRE, lÕEcole
simple proximitŽ entre le site polymorphe Žtu- Nationale SupŽrieure Agronomique de Rennes et lÕInsti-
diŽ et la mutation rŽellement en cause nÕest tut National de la Recherche Agronomique.

INRA Productions Animales, juillet 1997

 Analyse gŽnŽtique dÕun caract•re quantitatif / 257

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Abstract

Genetic analysis of a quantitative trait. other one is supported by the biological know-
ledge of the trait and focus on few genes -candi-
For several years, many studies have been under- date genes Ð supposed to be responsible for part
taken in order to identify the genes which of the trait variability. At the moment the analysis
actually control the variability of quantitative of these methods and their results allow to make
traits. Mainly two strategies have been developed out their abilities and limits. Moreover, it brings
for this purpose. One relies on the genetic map to the fore their complementary nature in the
knowledge and searches for the so-called QTL genetic analysis of quantitative traits, and their
(quantitative trait loci). It gives rise to an early similarities in part of the experimental designs.
application to selection process by the use of mar-
kers associated to the trait ; it is also a first step Sourdioux M., Lagarrigue S., Douaire M., 1997. Ana-
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