Réanimation 14 (2005) 594–603

[Link]

Mise au point

Microangiopathies thrombotiques :
physiopathologie, diagnostic et traitement
Thrombotic microangiopathies:
physiopathology, diagnosis, treatment
P. Coppo a,*, A. Veyradier b
a
Service d’hématologie et de thérapie cellulaire, hôpital Saint-Antoine, Paris, France
b
Service d’hématologie biologique, hôpital Antoine-Béclère, Clamart, France

Résumé
Le terme de microangiopathie thrombotique (MAT) définit un syndrome regroupant différentes pathologies caractérisées par l’association
d’une anémie hémolytique mécanique, d’une thrombopénie périphérique, et de défaillances d’organe de sévérité variable. Parmi ces pathologies,
on distingue le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), forme particulièrement grave pouvant aboutir à une défaillance multiviscérale,
et le syndrome hémolytique et urémique (SHU), où l’atteinte rénale est prédominante. Un syndrome de MAT peut également s’observer au cours
des situations suivantes : HELLP syndrome (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count), cancers, greffes, infection par le virus de
l’immunodéficience humaine, syndrome catastrophique des antiphospholipides, ou coagulation intravasculaire disséminée sévère. De nouveaux
mécanismes physiopathologiques des MAT ont été récemment élucidés et ouvrent la voie à une meilleure classification nosologique. Ainsi, le
PTT est caractérisé par un déficit héréditaire ou acquis en une enzyme plasmatique (ADAMTS13) qui régule la taille du facteur Willebrand, une
protéine indispensable à l’agrégation plaquettaire. Ce déficit aboutit à la formation spontanée de thrombi plaquettaires dans la microcirculation
sanguine à l’origine de l’ischémie multiviscérale. Dans le SHU, on distingue des formes associées à une infection par des bactéries entéropa-
thogènes (SHU épidémique ou postdiarrhéique), et des formes associées à des anomalies de certaines protéines du complément (facteur H, facteur
I, et CD46/MCP-1) (SHU atypique). Les MAT représentent une urgence diagnostique et thérapeutique. Le traitement de première intention
repose sur les échanges plasmatiques. D’autres thérapeutiques (immunosuppresseurs, traitement spécifique d’une pathologie associée, mesures
de réanimation) s’avèrent parfois nécessaires selon le contexte. Le pronostic global des MAT reste difficile à établir compte tenu de l’hétérogé-
néité des différentes entités cliniques concernées.
© 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Thrombotic microangiopathies (TMA) consist in a syndrome characterized by a mechanical hemolytic anemia, a consumption thrombocyto-
penia and multivisceral ischemia. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a multisystemic form of TMA which prognosis may be severe;
hemolytic uremic syndrome (HUS) is a TMA which renal involvement is predominant. A TMA syndrome may also be observed in association
with other clinical contexts such as the HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) syndrome, cancers, organ transplanta-
tions, Human Immunodeficiency Virus infection, catastrophic antiphospholipid syndrome or severe disseminated intravascular coagulation. The
pathophysiology for TMA has been recently better elucidated, allowing a more appropriate classification of the various forms of this syndrome.
TTP is characterized by a severe enzymatic deficiency of the specific von Willebrand factor (VWF)-cleaving protease named ADAMTS13; this
deficiency which is either acquired via autoantibodies or inherited via ADAMTS13 gene mutations, leads to the accumulation of hyperadhesive
forms of VWF in plasma inducing the spontaneous formation of platelet thrombi in the microvasculature. Pathophysiology for HUS may involve

*
Auteur correspondant.
Adresses e-mail : paulcoppo@[Link] (P. Coppo),
[Link]@[Link] (A. Veyradier).

1624-0693 /$ - see front matter © 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/[Link].2005.10.008
 P. Coppo, A. Veyradier / Réanimation 14 (2005) 594–603 595

either verotoxin-producing bacteria (post-diarrheal HUS) or inherited complement proteins deficiencies (factor H, factor I, CD46/MCP-1). Diag-
nosis and therapeutic management of TMA both remain an emergency. The first intention treatment is plasmatherapy (mainly plasma exchanges)
while immunosuppressive drugs, specific treatment for an underlying disease and intensive care procedures may be required as a function of the
clinical context. The global prognosis of TMA remains difficult to establish considering the heterogeneity of the different forms of this syndrome.
© 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Thrombopénie ; Hémolyse ; Facteur Willebrand ; Syndrome hémolytique et urémique ; Purpura thrombotique thrombocytopénique ; Microangiopathies
thrombotiques

Keywords: Thrombopenia; Seizures; Von Willebrand factor; Hemolytic and uremic syndrome; Hemolysis; Thrombotic thrombocytopenic purpura; Thrombotic
microangiopathy

1. Introduction vère (taux plasmatiques inférieurs à 5 %) de la métalloprotéase

spécifique de clivage du facteur Willebrand (FW) chez les pa-
Le terme de microangiopathie thrombotique (MAT) définit tients atteints de PTT. Le FW est une glycoprotéine multimé-
un syndrome regroupant un ensemble de pathologies distinctes rique indispensable à l’adhésion des plaquettes au sous-endo-
caractérisées par l’association d’une anémie hémolytique mé- thélium et à leur agrégation après survenue d’une brèche
canique (qui se traduit par la présence de schizocytes sur le vasculaire. Ces propriétés sont exacerbées dans la microcircu-
frottis sanguin), d’une thrombopénie périphérique de consom- lation sanguine car les taux de cisaillement élevés du flux san-
mation, et de défaillances d’organe de sévérité variable. Sur le guin présents dans cette partie de l’arbre vasculaire rendent le
plan histopathologique, le syndrome de MAT se définit par la FW plus affine pour les plaquettes que le fibrinogène. Les mul-
présence de microthrombi obstruant la lumière des capillaires timères les plus grands du FW dits « mégamultimères » (leur
et des artérioles de la microcirculation. poids moléculaire pouvant dépasser 20 000 kDa) sont ceux qui
Un syndrome de MAT est en général le reflet de pathologies ont la plus forte capacité adhésive au sous-endothélium et aux
graves engageant le pronostic vital. Il est donc nécessaire de plaquettes. Physiologiquement, afin de limiter la taille des mul-
savoir reconnaître ces pathologies afin d’en établir le diagnos- timères de FW en circulation et donc leur capacité adhésive, les
tic rapidement et d’instituer un traitement adapté en urgence. mégamultimères de FW sont clivés par une métalloprotéase
Ces principales pathologies sont le purpura thrombotique spécifique appelée ADAMTS13 (a disintegrin and metallopro-
thrombocytopénique (PTT) (ou syndrome de Moschowitz) et teinase with thrombospondin type 1 repeats). Le gène d’A-
le syndrome hémolytique et urémique (SHU), mais aussi le DAMTS13 est situé sur le chromosome 9 et son lieu de syn-
HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count) thèse principal est le foie (cellules stellaires, dites cellules de
syndrome chez la femme enceinte ou en période de post-par- Ito) [3]. La concentration plasmatique d’ADAMTS13 est de
tum. Un syndrome de MAT peut également s’observer au l’ordre de 1 μg/ml et sa demi-vie dans le plasma est d’environs
cours de différentes pathologies tumorales, d’une infection trois jours. Un déficit sévère en ADAMTS13 est retrouvé dans
par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), d’une près de 90 % de l’ensemble des PTT [4]. Ce déficit sévère en
greffe de cellules souches hématopoïétiques, d’un syndrome ADAMTS13 est actuellement expliqué par deux mécanismes :
catastrophique des antiphospholipides, d’une thrombopénie in- l’un héréditaire (5 à 10 % des cas) lié à des mutations du gène
duite par l’héparine de type 2, d’une hypertension artérielle d’ADAMTS13 et qui se superpose globalement aux rares for-
(HTA) maligne, ou encore d’hémangiomes géants ou d’héman- mes pédiatriques, l’autre acquis (90 à 95 % des cas) lié à des
gioendothéliomes. autoanticorps anti-ADAMTS13 et qui correspond aux formes
de l’adulte.
Ces dernières années, des progrès majeurs ont été réalisés
dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques Il est ainsi actuellement admis qu’à l’occasion d’un facteur
des MAT. Ces découvertes ont permis de mieux appréhender déclenchant (le plus souvent d’origine infectieuse), les cellules
endothéliales libèrent à leur surface et dans le plasma des subs-
les mécanismes par lesquels ces pathologies surviennent, et de
tances proagrégantes, comme en particulier des mégamultimè-
comprendre l’efficacité de certains traitements utilisés jusqu’a-
res de FW. En l’absence d’ADAMTS13, ces multimères hyper-
lors de manière empirique. Elles permettent également d’ébau-
adhésifs s’accumulent et sont à l’origine de la formation de
cher une classification définissant des entités pathologiques
microthrombi au sein des capillaires et des artérioles de la mi-
bien distinctes.
crocirculation [5,6]. Ces microthrombi sont responsables d’une
ischémie et d’une souffrance viscérale disséminée, à l’origine
2. Purpura thrombotique thrombocytopénique du tableau de PTT (Fig. 1) (Pour une revue plus détaillée, voir
[7]).
2.1. Physiopathologie : rôle du facteur Willebrand Le déficit sévère en ADAMTS13 apparaît comme étant spé-
cifique du PTT, puisque l’activité d’ADAMTS13 a été retrou-
La physiopathologie du PTT est restée obscure jusqu’en vée sensiblement normale dans la majorité des cas de SHU [1,
1998 où une équipe suisse et une équipe américaine [1,2] ont 2,8], mais aussi au cours des autres syndromes de MAT
retrouvé, de manière indépendante, un déficit enzymatique sé- comme le HELLP syndrome, le syndrome catastrophique des
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Fig. 1. Mécanismes physiopathologiques aboutissant à la formation de microthrombi dans le PTT. À l’occasion d’une agression (le plus souvent d’origine
infectieuse), les cellules endothéliales activées par différents composants libèrent dans le plasma des substances proagrégantes, comme en particulier des
mégamultimères de facteur Willebrand (FW) (+++++), qui augmentent l’agrégabilité des plaquettes (+++++). Dans un contexte de déficit sévère en ADAMTS13, les
méga-multimères de FW s’accumulent et favorisent la formation de microthrombi dans les capillaires de différents organes comme le cerveau, le rein, ou le tube
digestif. Ces microthrombi sont responsables d’une ischémie tissulaire et d’une fragmentation des érythrocytes, générant des schizocytes.

antiphospholipides, et les MAT en contexte d’allogreffe de cel- avec une fréquence variable. Dans environ un tiers des cas, le
lules souches hématopoïétiques. Une activité plus basse d’A- déficit en ADAMTS13 peut ne pas être associé à la présence
DAMTS13 (de l’ordre de 20 à 40 %) a pu être constatée au d’autoanticorps inhibiteurs plasmatiques [8,10]. L’absence
cours de différentes situations pathologiques comme les coagu- d’inhibiteur pourrait être expliquée par la présence de muta-
lations intravasculaires disséminées, les cirrhoses hépatiques, le tions sur le gène de la protéase, responsables de PTT à révéla-
purpura thrombopénique idiopathique, et le lupus érythéma- tion tardive, ou par l’existence d’anticorps anti-ADAMTS13
teux disséminé (non compliqué de MAT) [9]. Cette activité a sans activité inhibitrice directe (anticorps non-neutralisants)
également été retrouvée abaissée (de l’ordre de 40 à 50 %) [11]. Ces anticorps pourraient alors diminuer la durée de vie
chez les sujets âgés ou chez le nouveau-né, chez la femme de la protéase par un processus d’opsonisation, ou entraver la
enceinte, ou en période postopératoire. Dans ces situations ce- liaison d’ADAMTS13 à l’endothélium.
pendant, l’activité d’ADAMTS13 reste détectable dans la très Chez l’enfant atteint de PTT héréditaire (anciennement dé-
grande majorité des cas, alors que dans le PTT celle-ci est clas- signé sous le terme de syndrome d’Upshaw-Schulman), plus de
siquement indétectable (< 5 % de l’activité normale). Le déficit 50 mutations génétiques ont été jusqu’alors rapportées. Les pa-
sévère en ADAMTS13 a ainsi une valeur prédictive positive tients sont double-hétérozygotes, et la maladie se transmet sur
élevée pour le diagnostic de PTT. un mode autosomique récessif [12,13].
Chez l’adulte, le déficit en ADAMTS13 est dans la grande
majorité des cas associé à des autoanticorps inhibiteurs de type 2.2. Clinique
IgG. Dans le PTT sporadique, ces autoanticorps surviennent de
manière transitoire et disparaissent durablement. À l’inverse, Chez l’adulte, le PTT survient préférentiellement chez la
dans le PTT intermittent (encore appelé récurrent), les autoan- femme (trois femmes pour deux hommes), au cours de la qua-
ticorps persistent en rémission et inhibent ADAMTS13 de ma- trième décennie. Les sujets noirs et les sujets d’Afrique du
nière durable, ce qui expose le patient à des rechutes survenant Nord semblent davantage exposés [10,14]. L’incidence du
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PTT, évaluée à quatre cas par million d’habitant et par an, est
en nette augmentation ces dernières années [15]. Le début de la
maladie est brutal. Une phase prodromique associant asthénie,
arthralgies, myalgies, douleurs abdominales et lombaires, pou-
vant évoquer un processus infectieux, précède souvent de quel-
ques jours la survenue du PTT [16].
Dans sa forme typique, le PTT associe cinq signes cardi-
naux : fièvre, manifestations neurologiques, insuffisance
rénale, anémie hémolytique mécanique, et thrombopénie péri-
phérique. De manière générale, un PTT devra être systémati-
quement évoqué devant une bicytopénie (anémie + thrombopé-
nie) associée à une défaillance d’organe. Dans ce contexte, un
antécédent personnel ou familial de pathologie auto-immune
est également évocateur du diagnostic. L’expérience française Fig. 2. Frottis sanguin mettant en évidence la présence de schizocytes. Le
a permis de montrer qu’il pouvait exister un contexte clinique schizocyte peut subir plusieurs fragmentations, et peut prendre un aspect
d’auto-immunité (ou évocateurs d’un processus auto-immun) à bicorne, en cimier de casque (fréquemment crénelé), ou de triangle.
type de polyarthrite chronique non destructrice, d’endocrinopa-
après quelques années d’évolution, peuvent apparaître une in-
thies auto-immunes, d’eczéma, ou de lupus discoïde chez près
suffisance rénale chronique et d’autres défaillances viscérales
d’un tiers des patients [10].
chroniques, en particulier cérébrales, liées aux épisodes isché-
La fièvre est présente dans 59 à 98 % des cas. L’atteinte miques répétés. Souvent, l’atteinte hématologique est égale-
neurologique, observée dans 84 à 92 pour cent des cas, est ment chronique, et associe une hémolyse et une thrombopénie
caractérisée par son apparition brutale et sa fugacité. Elle peut modérées.
se manifester par un tableau de confusion avec obnubilation,
des céphalées, et des troubles de la conscience pouvant aller
2.3. Examens complémentaires
jusqu’au coma. Un déficit sensitif ou moteur peut être observé.
Vingt pour cent des patients peuvent présenter une crise
convulsive, voire un état de mal épileptique. Une insuffisance L’anémie est profonde et régénérative (taux de réticulocy-
rénale, en règle modérée, est retrouvée dans près de la moitié tes ≥ 120 × 109/L). Le frottis sanguin met en évidence des schi-
des cas. L’atteinte rénale peut se résumer à une protéinurie zocytes (Fig. 2), traduisant le caractère mécanique de l’hémo-
dont le débit est généralement inférieur à 3 g/24 h, ou à une lyse. La recherche de schizocytes doit être répétée, ceux-ci
hématurie. pouvant apparaître de manière retardée par rapport aux cytopé-
Les autres manifestations témoignent du caractère dissé- nies. Le test de Coombs est négatif.
miné du PTT. L’atteinte digestive se caractérise par des douleurs L’hémolyse est caractérisée par des taux sériques de biliru-
abdominales avec vomissements. Des atteintes pancréatiques bine libre et de LDH élevés (l’élévation du taux de LDH est
peuvent être observées. Une atteinte cardiaque est possible, et également liée à la souffrance viscérale), et par un taux d’hap-
se manifeste par des douleurs thoraciques et des troubles de la toglobine sérique effondré.
repolarisation sur l’électrocardiogramme. Plus rarement, une at- La thrombopénie est constante, et souvent inférieure à 20 ×
teinte pulmonaire avec défaillance respiratoire, et des atteintes 109/L. L’hémostase est par ailleurs le plus souvent normale,
oculaires ont été décrites [17]. Le PTT ne s’accompagne pas de hormis des D-Dimères pouvant être discrètement élevés.
splénomégalie. Une splénomégalie doit donc faire rechercher une Une hyperleucocytose composée de polynucléaires neutro-
pathologie associée. Dans certains contextes, elle doit faire élimi- philes est fréquente (en général inférieure à 20 × 109/L).
ner le diagnostic de paludisme, qui peut parfois mimer un tableau Un foyer infectieux, ayant pu jouer le rôle de facteur déclen-
de PTT. chant et pouvant entretenir le processus de microangiopathie,
Parfois, il peut ne pas y avoir de défaillance d’organe. Le doit être recherché.
PTT est alors purement hématologique, et se révèle par un syn- Différents autoanticorps peuvent être mis en évidence,
drome hémorragique avec purpura, ecchymoses, hématomes, comme en particulier des anticorps antinucléaires ou, plus ra-
voire saignement viscéral ou cérébroméningé, ou encore par rement, des anticorps anti-ADN double brin.
une asthénie d’apparition récente, dans le cadre du syndrome L’étude de l’activité d’ADAMTS13 doit être systématique-
anémique. ment réalisée dans tout syndrome de MAT chez l’enfant, afin
Dans le PTT héréditaire de l’enfant, la première poussée de de ne pas méconnaître un PTT héréditaire, dont la réponse à la
la maladie a lieu en général avant l’âge de dix ans, et dans plus plasmathérapie est excellente. Par ailleurs, il faut savoir évo-
de 50 % des cas dès la naissance. L’atteinte rénale est d’inten- quer le diagnostic de PTT chez des enfants ayant apparemment
sité variable (protéinurie, hématurie, insuffisance rénale de un tableau de purpura thrombopénique idiopathique ou de syn-
sévérité variable). Chez le nouveau-né, l’hémolyse et la throm- drome d’Evans ne répondant pas aux thérapeutiques classiques.
bopénie inexpliquées motivent parfois une exsanguinotransfu- En effet, certains de ces enfants peuvent avoir un authentique
sion. Au début, les poussées sont totalement régressives mais PTT, et la mise en évidence d’une activité d’ADAMTS13 in-
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détectable permet alors de redresser le diagnostic [18]. Chez 2.5. Traitement

l’adulte, l’intérêt de l’étude de l’activité d’ADAMTS13 en pra-
tique clinique est en cours d’évaluation.
Le traitement du PTT est toujours une urgence. La fré-
La documentation histopathologique est rarement nécessaire quence des souffrances viscérales à la phase aiguë et l’évolu-
pour poser le diagnostic de PTT. Le rein est l’organe le plus tion potentiellement grave de celles-ci doivent faire préférer
classiquement biopsié. Le PTT est caractérisé par l’occlusion une hospitalisation en unité de réanimation jusqu’à ce que le
des capillaires et des artérioles terminales par des thrombi pla- taux de plaquettes soit supérieur à 50 × 109/L.
quettaires associés à un matériel hyalin au niveau endothélial et
sous-endothélial. Il n’y a pas de nécrose, ni de lésions de vas-
2.5.1. Plasmathérapie
cularite, ni infiltrat inflammatoire périvasculaire. Ces lésions
peuvent être mises en évidence au niveau de la plupart des Chez l’adulte, le traitement repose actuellement sur la réali-
organes : système nerveux central, rein, peau, cœur, poumons, sation d’échanges plasmatiques [20,25], qui permettent l’apport
œil, tube digestif, pancréas et surrénales. Les lésions endothé- de volumes importants de plasma (et donc d’ADAMTS13). Si
liales observées ne sont pas spécifiques du PTT, puisqu’elles ceux-ci ne peuvent être réalisés en urgence, des perfusions de
peuvent se rencontrer dans d’autres phénomènes de microan- grands volumes de plasma (30 ml/kg par jour) pourront être
giopathie. Les lésions observées au cours du PTT sont caracté- débutées. Les perfusions de plasma à de telles posologies sont
risées par la présence de thrombi plaquettaires riches en FW, cependant responsables de surcharges hydrosodées, de protéi-
alors que dans le SHU, ces thrombi sont plutôt riches en fi- nuries de surcharge, ou d’hyperprotidémies potentiellement
brine, ce qui (entre autre) permet de distinguer ces deux entités. responsables d’un syndrome d’hyperviscosité [26]. Les échan-
ges plasmatiques pourraient stabiliser le titre de l’inhibiteur
chez certains patients, et ainsi empêcher l’augmentation de ce-
2.4. Pronostic lui-ci. Dans tous les cas, le traitement est à poursuivre jusqu’à
la normalisation stable du chiffre de plaquettes (> 150 × 109/L
Le pronostic d’un PTT au diagnostic reste difficile à établir. pendant au moins 48 heures). Les taux de réticulocytes et de
Une étude a tenté d’établir un score pronostique au diagnostic à LDH doivent être en cours de décroissance. La durée du trai-
partir de la sévérité de l’atteinte neurologique et de la biologie tement peut être très variable. Plusieurs dizaines d’échanges
standard [19]. Dans cette étude, les patients dont l’évolution a plasmatiques peuvent parfois être nécessaires. La décroissance
été fatale avaient un score significativement plus élevé que du rythme des échanges plasmatiques doit être progressive.
ceux ayant survécu. La valeur pronostique de ce score n’a ce- Une reprise évolutive doit motiver à nouveau la réalisation d’é-
pendant pas été confirmée par d’autres équipes [20]. Une autre changes plasmatiques quotidiens. Les travaux en cours de-
étude a rapporté la valeur pronostique de la cinétique de cor- vraient permettre de préciser la place de l’étude d’ADAMTS13
et de son inhibiteur dans la prise en charge de ces patients à la
rection des taux de plaquettes et de LDH en début de traite-
phase aiguë.
ment [21].
Chez l’enfant, la seule option thérapeutique efficace de ma-
La découverte d’ADAMTS13 et de son inhibiteur offrent
nière curative mais aussi préventive sur les poussées de PTT
des perspectives intéressantes qui devraient permettre de préci-
est la plasmathérapie dont la fréquence sera guidée par la tolé-
ser le pronostic d’un PTT. Des travaux ont ainsi montré que les
rance du fond chronique de la maladie.
patients ayant un inhibiteur plasmatique d’ADAMTS13 au
diagnostic présentent fréquemment des épisodes d’aggravation
sous traitement ou lors de la décroissance des doses de plasma, 2.5.2. Traitements associés
ce qui nécessite de reprendre un traitement intensif [22,23]. Par Les corticoïdes à fortes doses ont été rapportés comme étant
ailleurs, les patients conservant une activité d’ADAMTS13 in- efficaces dans 56 pour cent des PTT purement hématologiques
détectable en rémission semblent exposés à un risque plus élevé [25]. Il n’existe cependant pas d’étude randomisée permettant
de rechute, ce qui incite à évaluer l’activité d’ADAMTS13 une de démontrer clairement leur efficacité. Les antiagrégants pla-
fois la guérison obtenue. Sur les études publiées jusqu’alors, quettaires sont couramment utilisés puisqu’il existe dans le
l’activité d’ADAMTS13 en elle-même ne semble pas avoir de PTT (comme dans toutes les MAT) une hyperagrégabilité pla-
valeur pronostique en termes de réponse au traitement, de re- quettaire [20]. Ils augmentent cependant le risque de saigne-
chutes et de survie au sein des MAT idiopathiques [10,14]. Des ment. Ils sont généralement introduits lorsque le taux de pla-
études impliquant d’un plus grand nombre de patients atteints quettes est supérieur à 50 × 109/L. Les autres traitements
de MAT restent cependant nécessaires afin de confirmer cette comme les perfusions d’héparine, de fibrinolytiques, de prosta-
observation. D’autres études ont rapporté que les MAT dont cycline, ou de vitamine E sont inutiles et pour certains dange-
l’activité d’ADAMTS13 était détectable, étaient de mauvais reux. Certaines études ont rapporté l’efficacité des colonnes de
pronostic. Dans ces études, ce mauvais pronostic était cepen- protéine A staphylococcique, en particulier chez des patients
dant en grande partie lié au fait que les MAT à protéase détec- présentant un PTT dans un contexte de cancer. L’efficacité de
table s’associaient à une pathologie sous-jacente grave comme ces colonnes chez les patients ayant un inhibiteur plasmatique
un cancer évolutif ou un contexte de greffe [24]. de la protéase n’a pas été évaluée à ce jour.
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2.5.3. Traitement symptomatique

Une supplémentation par folates sera systématiquement réa-
lisée chez ces patients ayant une régénération médullaire im-
portante. Des transfusions de concentrés érythrocytaires seront
réalisées afin de maintenir un taux d’hémoglobine supérieur ou
égal à 8 g/dL. En l’absence de saignement grave, les transfu-
sions plaquettaires sont contre-indiquées car elles risqueraient
d’entretenir et même de majorer la formation de microthrombi.
Le traitement d’un éventuel facteur déclenchant est indispen-
sable. Le pronostic du PTT étant difficile à établir, des mesures
de réanimation devront être systématiquement proposées en cas
de besoin. Ainsi, des séances d’épuration extrarénale seront
proposées dans les situations où l’atteinte rénale est sévère.
Une défaillance respiratoire devra motiver un transfert précoce
en réanimation afin de mettre en route une ventilation si pos-
sible non invasive afin d’éviter une intubation, particulièrement
dangereuse dans ce contexte (risque hémorragique et infec-
tieux).

2.5.4. PTT réfractaires

Le traitement précédemment décrit permet d’obtenir une
guérison dans près de 80 % des cas. Chez les patients réfrac-
taires (absence d’amélioration du chiffre de plaquettes après
cinq jours de traitement), des échanges plasmatiques biquoti-
diens pourront être réalisés, en association avec des injections
hebdomadaires de vincristine (1,5 à 2 mg/semaine, pendant
Fig. 3. Stratégie thérapeutique devant un purpura thrombotique thrombocyto-
trois à quatre semaines). Des perfusions d’immunoglobulines pénique (PTT). HELLP : Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet
polyvalentes (0,5 g/kg par jour, quatre jours) ont été rapportées count. MVO : maladies veino-occlusives. SCAP : syndrome catastrophique des
comme étant efficaces par certains auteurs. Cependant, la réa- antiphospholipides. TIH : thrombopénie induite par l’héparine. CIVD :
lisation simultanée d’échanges plasmatiques rend leur utilisa- coagulation intravasculaire disséminée. IGIV : immunoglobulines par voie
tion et l’évaluation de leur efficacité difficile. En l’absence de intraveineuse.
réponse, chez les patients présentant des signes neurologiques 3.1. Physiopathologie
malgré un traitement intensif par échanges plasmatiques, un
traitement par cyclophosphamide a pu être proposé.
Le SHU postdiarrhéique est associé à un épisode de colite à
Escherichia coli (E. coli) ou Shigella dysenteriae qui survient
2.5.5. Rechutes
dans les dix jours qui précèdent le tableau de SHU. La souche
Une rechute peut survenir dans 30 % des cas. À la phase
bactérienne d’E. coli O157 : H7 est la plus fréquemment isolée,
aiguë, ces patients peuvent être traités selon les mêmes moda-
mais d’autres ont également été décrites. Ces bactéries libèrent
lités qu’au diagnostic. Chez les patients présentant des rechutes
des toxines appelées Shiga-toxines (pour S. dysenteriae) et
à répétition, une splénectomie peut être proposée en rémission.
toxines « Shiga-like » (pour E. coli), compte tenu de leur ana-
Chez les patients adultes conservant un déficit sévère en
logie structurale. Les bactéries sont contractées à l’occasion de
ADAMTS13 en rémission, des résultats intéressants ont été
la consommation de produits laitiers, de viande, de charcuterie,
rapportés avec l’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés
ou par l’ingestion d’eau souillée. Les toxines libérées dans la
contre l’antigène CD20 des lymphocytes B (rituximab).
lumière du tube digestif traversent la bordure en brosse et sont
transportées par les polynucléaires neutrophiles jusqu’aux cel-
2.5.6. Stratégie thérapeutique lules endothéliales des capillaires de la microcirculation rénale.
La Fig. 3 propose un schéma thérapeutique général fondé Ces toxines entraînent d’une part l’activation ou la mort par
sur les données de la littérature. apoptose des cellules endothéliales, et d’autre part l’expression
de facteur tissulaire à la surface de ces cellules, ce qui aboutit à
3. Syndrome hémolytique et urémique la formation de microthrombi dans les capillaires rénaux.
Le SHU atypique peut se rencontrer dans différentes situa-
Le SHU est un autre syndrome de MAT classique. On dis- tions comme une grossesse, une infection par le VIH, une ma-
tingue le SHU épidémique ou postdiarrhéique, et le SHU sur- ladie auto-immune, un cancer ou une chimiothérapie, ou un
venant en dehors de tout contexte de diarrhée, et appelé SHU contexte de greffe [27]. Dans sa forme idiopathique, il peut
atypique. s’associer à des mutations le plus souvent hétérozygotes de
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gènes codant pour des protéines impliquées dans l’inhibition de niveau des gènes correspondants. Les indications précises de
la voie alterne de la cascade du complément, comme le facteur cette recherche dans le SHU atypique de l’adulte sont en cours
H [28], le facteur I [29], ou la protéine MCP (membrane co- d’évaluation.
factor protein)-1, encore appelée CD46 [30]. Ces anomalies, L’activité d’ADAMTS13 est normale ou tout du moins dé-
initialement retrouvées chez l’enfant atteint de SHU atypique tectable (> 15 % de l’activité normale) dans le SHU. Chez les
héréditaire et présentant une hypocomplémentémie portant sur enfants ayant en apparence un tableau de SHU atypique, un
la fraction C3, semblent également exister chez l’adulte, en déficit sévère en ADAMTS13 peut parfois être retrouvé.
particulier lorsque l’évolution du SHU se fait vers l’insuffi- Comme discuté plus haut, ces cas correspondent en fait le plus
sance rénale terminale. Des autoanticorps dirigés contre le fac- souvent à des PTT héréditaires, au cours desquels les lésions
teur H ont pu être mis en évidence chez l’enfant, suggérant ischémiques chroniques au niveau des reins peuvent finalement
l’existence de déficits acquis auto-immuns en facteur H [31]. évoluer vers une insuffisance rénale sévère.
Les mécanismes précis par lesquels ces déficits en protéines La souche bactérienne Escherichia coli O157 : H7 sera re-
inhibitrices du complément sont responsables de microthrombi cherchée, ainsi que sa toxine. Cette dernière pourra être mise
dans la circulation rénale restent à ce jour inconnus. en évidence par amplification du gène par technique de PCR
Certains SHU de l’enfant ont été associés à des infections à (polymerase chain reaction) dans les selles.
Pneumocoque. Ces SHU semblent liés à l’expression de l’anti- La biopsie rénale n’est pas systématique. Elle est indiquée
gène de Thomsen-Friedenreich à la surface des érythrocytes, en cas de doute diagnostique ou lorsque l’insuffisance rénale
des cellules endothéliales, et des glomérules. Cet antigène, nor- persiste, afin d’évaluer le pronostic rénal. L’analyse histopatho-
malement recouvert d’acide sialique, serait démasqué par la logique est détaillée au chapitre PTT. L’atteinte glomérulaire
neuraminidase sécrétée par le Pneumocoque, et par la suite re- pure semble être de meilleur pronostic que l’atteinte gloméru-
connu par des IgM circulantes, ce qui entraîne une agrégation lovasculaire.
plaquettaire ainsi que des lésions endothéliales et glomérulai-
res. 3.4. Traitement
Enfin, des SHU atypiques ont été décrits chez des patients
présentant des anomalies du métabolisme de la vitamine B12.
Le traitement symptomatique est systématique, quel que soit
Le mécanisme physiopathologique précis de ces SHU reste à
le type de SHU. Compte tenu du caractère souvent sévère de
déterminer.
l’atteinte rénale, le recours à des séances d’hémodialyse est
fréquent. L’hypertension artérielle est le plus souvent rénine-
3.2. Clinique dépendante, et nécessite le recours aux inhibiteurs de l’enzyme
de conversion (parfois associés aux antagonistes des récepteurs
Un SHU peut être observé à tout âge, mais le SHU postdiar- de l’angiotensine II), même si ce contrôle est réalisé transitoi-
rhéique est surtout fréquent chez l’enfant, dès l’âge d’un mois, rement au détriment du débit de filtration glomérulaire. L’ob-
et jusqu’à 18 ans. La diarrhée du SHU postdiarrhéique est clas- jectif tensionnel doit être de 120/80 mmHg.
siquement glairosanglante. L’insuffisance rénale organique est Dans le SHU épidémique, un traitement de fond par plasma
le plus souvent sévère, et volontiers oligoanurique. Une hyper- ne semble pas modifier la survie, qui reste excellente sous trai-
tension artérielle souvent sévère est classique au diagnostic. tement symptomatique. Le traitement antibiotique n’améliore
Les manifestations neurologiques sont classiquement moins pas la symptomatologie, et pourrait même l’aggraver. Le taux
fréquentes que dans le PTT, et souvent secondaires à l’hyper- de décès ou d’insuffisance rénale terminale est estimé à 12 %.
tension artérielle sévère. Des séquelles rénales sont observées chez 25 % des patients.
Le SHU atypique de l’enfant est en revanche de mauvais
3.3. Examens complémentaires pronostic, avec une évolution fréquente vers l’insuffisance ré-
nale terminale. Les perfusions de plasma au moment des épi-
L’anémie du SHU a les mêmes caractéristiques que celle du sodes (ou des perfusions régulières, systématiques, à visée pro-
PTT. En revanche, la thrombopénie est significativement phylactique) se sont révélées efficaces dans des cas de déficits
moins profonde que dans le PTT [1,8,10]. Les anomalies de homozygotes en facteur H. Dans le SHU associé à des muta-
l’hémostase se résument à une discrète diminution du fibrino- tions du facteur H, des greffes hépatiques ont été proposées par
gène et des facteurs V et VIII, et à l’augmentation des produits certains auteurs. Cette procédure est cependant associée à un
de dégradation de la fibrine, de l’activateur tissulaire du fibri- taux de mortalité élevé.
nogène et de son inhibiteur dans le sang et les urines, témoi- Dans le SHU atypique de l’adulte, aucune étude n’a démon-
gnant d’une activation de l’hémostase par le facteur tissulaire tré formellement l’intérêt d’une plasmathérapie. Cependant, par
au niveau du rein. analogie avec la prise en charge des PTT, la majorité des équi-
Le dosage des composants C3 et C4 du complément, et l’é- pes réalise des échanges plasmatiques ou des perfusions de
tude du complément hémolytique 50 peuvent permettre de met- plasma. Chez ces patients, la récupération de la fonction rénale
tre en évidence une hypocomplémentémie C3, qui doit motiver est habituellement plus tardive que la rémission hématolo-
la recherche d’un déficit en une protéine inhibitrice de la voie gique. Parfois, la fonction rénale ne se corrige pas et nécessite
alterne du complément, ainsi qu’une recherche de mutations au le recours à l’hémodialyse chronique ou à la transplantation. La
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mortalité du SHU de l’adulte est de 10 %. La guérison est Tableau 1

Médicaments responsables (ou suspects d’être responsables) de la survenue
complète, sans séquelles, dans environs 50 % des cas.
d’une MAT
Médicaments responsables de MAT. Ticlopidine Clopidogrel Cyclosporine A
4. Syndrome de MAT et circonstances particulières Tacrolimus interféron-alpha Œstroprogestatifs Quinine Cisplatine Mitomycine
C Bléomycine Gemcitabine Immunotoxine anti-CD22
Médicaments suspects d’être responsables de MAT. Cytosine arabinoside
4.1. Syndrome de MAT au cours de la grossesse
Arsenic D-pénicillamine

Un syndrome de MAT peut s’observer au cours de la gros- voyeurs de MAT sont les cancers de l’estomac et du sein, puis
sesse et du post-partum [32]. Il peut s’intégrer dans le cadre le poumon, la prostate et le pancréas. Le cancer de l’estomac
d’un authentique PTT, mais aussi parfois d’un SHU ou d’un représente plus de la moitié des cas rapportés. La physiopatho-
HELLP syndrome. Ce dernier est une forme de MAT plus spé- logie des MAT au cours des cancers est mal connue. Elle pour-
cifique de la grossesse et du post-partum, qu’il est parfois dif- rait être liée à des micro-emboles tumoraux métastatiques, qui
ficile de distinguer du PTT et du SHU. Cette distinction peut se pourraient obstruer les vaisseaux de la microcirculation et fa-
fonder sur l’atteinte hépatique et la coagulation intravasculaire voriser ainsi la fragmentation des érythrocytes et l’activation
disséminée, présentes au cours du HELLP syndrome et absen- des plaquettes. Certaines cytokines comme le TNFα pourraient
tes dans le PTT et le SHU. jouer un rôle en participant à l’agression endothéliale. L’acti-
Le traitement du PTT et du SHU de la grossesse repose là vité d’ADAMTS13 dans ce contexte est variable puisque l’on a
aussi sur la réalisation d’échanges plasmatiques. La grossesse décrit des MAT à protéase détectable, et d’authentiques PTT
ne modifie pas la réponse au traitement du PTT et du SHU. avec déficit sévère en protéase associé à un inhibiteur plasma-
Cependant, les conséquences des échanges plasmatiques sur tique [8].
le fœtus n’ont pas été évaluées. Par ailleurs, il existe chez ces Le pronostic de ces MAT survenant dans un contexte de
patients un risque de rechute du PTT ou du SHU en dehors de pathologie tumorale est variable et dépend essentiellement du
toute grossesse. Le HELLP syndrome est important à distin- contrôle de la pathologie tumorale sous-jacente.
guer puisqu’il nécessite le plus souvent une extraction fœtale.
4.4. Syndrome de MAT associé à une prise de médicament
4.2. Syndrome de MAT au cours des greffes ou de toxique
de cellules souches hématopoïétiques
De nombreux médicaments peuvent être responsables de la
Ce syndrome de MAT a été initialement considéré comme survenue d’un syndrome de MAT (Tableau 1) D’authentiques
un PTT ayant la caractéristique d’être de mauvais pronostic car PTT, associés à un déficit sévère en ADAMTS13 médié par un
réfractaire au traitement classique. Cependant, l’étude de l’ac- autoanticorps inhibiteur plasmatique, ont été rapportés chez des
tivité d’ADAMTS13 a révélé que cette dernière était systéma- patients traités par ticlopidine et clopidogrel. Un traitement par
tiquement normale dans cette forme de MAT. Par conséquent, échanges plasmatiques permet d’obtenir des rémissions chez la
cette pathologie tend actuellement à être individualisée non majorité de ces patients [35,36].
seulement sur le plan thérapeutique et pronostique, mais aussi Différents médicaments utilisés en cancérologie peuvent dé-
physiopathologique. Ce syndrome est favorisé par de nom- clencher un syndrome de MAT [34]. La mitomycine C est le
breux facteurs déclenchants, souvent associés entre eux. Ils plus classique d’entre eux.
comprennent les conditionnements de la greffe comportant
une irradiation corporelle totale, les différentes infections sur- 4.5. Syndrome de MAT survenant
venant chez ces patients immunodéprimés, certains médica- chez le sujet infecté par le VIH
ments comme la ciclosporine A ou le tacrolimus, et la maladie
du greffon contre l’hôte aiguë de grade II à IV [33].
Différents mécanismes peuvent contribuer à la survenue
La réponse aux échanges plasmatiques est décevante, ce qui
d’un syndrome de MAT chez les individus infectés par le
suggère que cette forme de MAT est davantage liée à une souf-
VIH [37]. Un premier mécanisme possible est la survenue
france endothéliale diffuse plutôt qu’un déficit en une protéine
d’autoanticorps anti-ADAMTS13. Cette situation est particu-
plasmatique. La prise en charge doit inclure dans la mesure du
lièrement classique chez les patients infectés par le VIH et jus-
possible le traitement des facteurs déclenchants. Différentes
qu’alors asymptomatiques. Le tableau est celui d’un PTT et la
études ont rapporté l’efficacité du défibrotide, qui est un poly-
réponse au traitement est généralement satisfaisante. Chez les
ribonucléotide simple brin obtenu à partir d’ADN de mammi-
patients à des stades plus avancés de la maladie, la présentation
fère.
est moins typique et le mécanisme du syndrome de MAT est
souvent multifactoriel. Par exemple, des infections opportunis-
4.3. Syndrome de MAT chez les patients atteints de cancer tes comme en particulier le cytomégalovirus [37] ou différents
médicaments comme le valaciclovir ont été associés à la surve-
Un syndrome de MAT peut être fréquemment observé au nue d’une MAT chez ces patients. Dans cette situation, la ré-
cours de différents cancers [34]. Les cancers les plus pour- ponse au traitement classique est plus variable et le pronostic
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