Matière : UE1 – Biochimie Professeur : Pr Alain Puisieux

Titre du Cours : Réplication Pages :19

Équipe : Andréa Hulin, Elza Pélissier, Manon Année :2022-2023
Pinault, Nell Polack

Table des matières

I. Introduction 3
II. Grands principes du processus de réplication 5
1) L’ensemble du génome doit être répliqué à chaque division cellulaire.
2) Chaque molécule d’ADN n’est répliquée qu’une seule fois par cycle cellulaire (phase
S).
3) La synthèse est semi-conservative.
4) La synthèse débute en des sites définis de la séquence d’ADN génomique : les origines
de réplication.
5) La synthèse nécessite la dissociation de la double hélice d’ADN.
6) La synthèse est bidirectionnelle à partir de l’origine de réplication. ♥♥♥
7) La synthèse est asymétrique.
III. Principales étapes du processus de réplication 10
1) L’hélicase
2) La primase
3) L’ADN polymérase
4) Cas particulier des télomères.
IV. Mutabilité et mécanique de l’ADN 14
1) Les types de mutations de l’ADN
2) Les causes de mutations de l’ADN
3) Les mécanismes de réparation de l’ADN

Remarques :
Ce cours est nouveau de l’année dernière. Il n’y a pas de modifications majeures par rapport à
l’année dernière. C’est un cours qui paraître pas très évident au début mais en décortiquant
bien les différentes étapes de la réplication, on finit par bien comprendre. <3
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 La réplication
I. Introduction

La réplication est un processus qui conduit à la duplication de l’information génétique par une ADN
polymérase. Il aboutit à la synthèse de 2 molécules d’ADN double brin identiques entre elles et identiques à
la molécule d’origine.
C’est un mécanisme très étudié chez les procaryotes. Bien que plus complexe chez les eucaryotes, du
fait notamment de la taille de l’ADN à dupliquer, les grands principes sont conservés.

Polymérases : enzymes qui permettent la liaison chimique de molécules individuelles, ou monomères,

pour former une chaîne, appelée polymère.
 ADN polymérase :
- Monomères : nucléosides triphosphates (dNTP) : dATP, dGTP, dTTP et dCTP
- Polymères : acide désoxyribonucléique (ADN)

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  ADN polymérases au cours de la réplication de l’ADN :
- Procaryotes : ADN polymérase III ♥
- Eucaryotes : ADN polymérase δ ♥

Au cours de cette réplication, l’ADN polymérase utilise un brin d’ADN parental comme matrice pour
la synthèse d’un nouveau brin complémentaire. La séquence nucléotidique du brin néo-synthétisé est ainsi
déterminé par la matrice, ce qui permet de préserver l’intégrité de la formation génétique, codée dans
l’ADN. La synthèse du nouveau brin d’ADN par l’ADN polymérase a lieu de l’extrémité 5’ vers
l’extrémité 3’. Elle correspond à l’ajout progressive de nucléotides amenés sous la forme de nucléosides
triphosphates à la chaîne d’ADN en élongation.

Ce schéma est une représentation de la réaction catalysée par l’ADN polymérase au cours de cette
élongation. Comme indiqué sur la gauche, cette réaction correspond à une attaque nucléophile du groupe
3’-OH terminal du brin d’ADN en extension sur le phosphate α du dNTP (en bleu sur le schéma). Ceci est à
l’origine de la formation d’une liaison phosphodiester, liaison covalente, entre les désoxyriboses des 2
nucléotides successifs avec une libération de pyrophosphate.
Au total, un brin d’ADN correspond donc à une chaîne de nucléotides reposant sur des liaisons
phosphodiesters, c’est à dire des diesters de phosphates qui vont relier deux sucres successifs. Les bases
azotés se retrouvent, ainsi, tournées vers l’intérieur de la chaîne reliées au désoxyribose par une liaison
glycosidique. Chacune de ses bases pourra former une liaison hydrogène avec la base appareillée sur le brin
complémentaire pour former la double hélice d’ADN.
L’ADN polymérase III des procaryotes et l’ADN polymérase δ des eucaryotes possèdent à la fois une
activité de polymérase pour ajouter des nucléotides au nouveau brin d’ADN mais, également, une activité
de 3’-5’ exonucléase pour hydrolyser le dernier nucléotide incorporé.

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 Cette activité permet à ces ADN polymérases de relire le brin en cours d’élongation et de le corriger si
nécessaire. L’activité exonucléase est concentrée dans la deuxième partie de l’enzyme qui se bloque lorsque
l’appariement entre les bases des 2 brins n’est pas parfait. L’ADN polymérase qui vient de lier un nouveau
nucléotide revient en arrière en faisant intervenir son activité 3’-5’ exonucléasique, elle hydrolyse, donc, la
base erronée puis reprend le cours de la synthèse dans le sens 5’ vers 3’.

II. Grands principes du processus de réplication

On peut distinguer 7 grands principes qui régissent la réplication de l’ADN :

1) L’ensemble du génome doit être répliqué à chaque division cellulaire.

2) Chaque molécule d’ADN n’est répliquée qu’une seule fois par cycle
cellulaire (phase S).

3) La synthèse est semi-conservative.

Chaque brin de la molécule d’ADN bicaténaire d’origine sert de matrice à la synthèse d’un brin fils
complémentaire.
Chaque molécule bicaténaire fille renferme un brin parental et un brin fils nouvellement synthétisé.
C’est ce qu’on appelle le processus semi-conservatif.

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 4) La synthèse débute en des sites définis de la séquence d’ADN
génomique : les origines de réplication.

Les procaryotes ont une seule molécule d'ADN circulaire et donc en général une seule origine
de réplication, alors que les eucaryotes ont plusieurs origines de réplication sur chaque
chromosome.
La structure de l'origine de réplication varie d'une espèce à l'autre, mais elle est généralement
caractérisée par des séquences répétées riches en adénine et en thymine. Elle mesure environ 200
paires de bases (pdb) pour les procaryotes et 2000 pdb pour les eucaryotes.
Un complexe protéique se forme au niveau de cette séquence et permet l'ouverture de l'ADN et
le démarrage de la réplication.
Le réplicon est l’unité de réplication de l’ADN eucaryote, il contient une origine et une
terminaison. Il s’agit de segments d’ADN de taille variant de 30 000 à 150 000 bases et dont le
nombre peut aller jusqu’à 35 000 chez les eucaryotes. ♥ La réplication se fait donc à partir de
plusieurs origines de réplication en parallèle, permettant de limiter le temps nécessaire à la
réplication de l’ensemble du génome.

5) La synthèse nécessite la dissociation de la double hélice d’ADN.

Pour cela, on utilise des hélicases.
Hélicases:
- Famille d’enzymes qui permettent le déroulement de doubles brins d’ADN en utilisant
l’énergie libérée par l’hydrolyse de l’ATP (ou du GTP) pour catalyser la rupture des liaisons
hydrogènes entre paires de bases nucléotidiques. Activité bidirectionnelle (5’ vers 3’ ou 3’ vers 5’).

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- Famille d’enzymes participant aux processus de réplication, recombinaison, réparation
de l’ADN, transcription, traduction et épissage de l’ARN.
- Chez l’homme, une cinquantaine d’hélicases ont été caractérisées, et une dizaine d’entre
elles sont associées à des pathologies qui reposent sur des anomalies de réparations de l’ADN
avec prédisposition à certains types de cancers.

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 Deux protéines sont essentielles pour le bon déroulement du processus de la dissociation de
la double hélice d’ADN par les hélicases :
- Protéines stabilisatrices de l’ADN monocaténaire (SSB pour single strand bindings
proteins): stabilisent l’ADN monocaténaire le temps que la réplication se fasse au niveau de
la fourche de réplication. En effet, après le passage de l’hélicase le brin d’ADN à tendance à
se réassocier sur lui même ou sur le brin complémentaire ce qui pourrait bloquer l’action de
la polymérase.
- Topoisomérase II (ou ADN gyrase), nécessaire pour gérer les contraintes de torsion de
l’ADN au cours de la dissociation.

Rôle des topoisomérases dans la réplication :

L’ouverture de la molécule d’ADN par l’hélicase provoque des torsions, qu’on appelle des
supertours positifs. Ces derniers sont absorbés parce que la topoisomérase II (=ADN gyrase)
prévient les supertours positifs en créant des supertours négatifs. Cette activité de la topoisomérase
II repose sur des coupures transitoires des 2 brins de l’ADN bicaténaire. Après action de la
topoisomérase II, l’action de l’hélicase restitue donc une conformation relâchée.
Au delà de leur action au niveau de la réplication, les topoisomérases contrôlent le niveau de
condensation des chromosomes et participent à leur ségrégation au cours de l’anaphase.

La dissociation de la molécule d’ADN par l’hélicase laisse apparaître les 2 brins constitutifs de
l’ADN bicaténaire. Cette zone de l’ADN est appelée fourche de réplication. Cette fourche de
réplication progresse le long de l’ADN par l’action conjuguée de l’hélicase, des topoisomérases et
des protéines stabilisatrices de l’ADN monocaténaire.

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 6) La synthèse est bidirectionnelle à partir de l’origine de réplication. ♥♥♥
Ainsi, à chaque origine de réplication, il y a formation de 2 fourches de réplication à l’origine
de ce qu’on appelle un œil de réplication. Cet œil s’agrandit progressivement tout au long de
l’avancé du processus. Les 2 fourches de réplications progressent, donc, en sens opposés. Il y a,
ainsi, 2 systèmes de réplication qui évoluent en parallèle et en sens inverse. On dit donc que la
réplication est bidirectionnelle.

7) La synthèse est asymétrique.

Pour chaque fourche de réplication les 2 brins parentaux sont complémentaires et se présentent
dans 2 orientations inverses. Ils sont dits antiparallèles. Hors, la synthèse des brins néo-formés,
sous l’action des ADN polymérases, ne peut se faire que dans le sens 5’ vers 3’.

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 Au niveau de chaque fourche de réplication, on pourra observer, à partir des 2 brins parentaux,
une synthèse continue au fur et à mesure de la progression de la fourche de réplication.
Mais pour l’autre brin, la synthèse devra se faire de façon discontinue afin de respecter le sens
5’ vers 3’ de l’activité de l’ADN polymérase. Il y a formation d’une succession de petits fragments
néo-synthétisés, appelés fragments d’Okazaki.

III. Principales étapes du processus de réplication

1) L’hélicase
Dans un premier temps, l’hélicase déroule et sépare les brins d’ADN parentaux. Puis, les
protéines stabilisatrices ♥ (=fixatrices) d’ADN monocaténaire stabilisent les brins parentaux
déroulés. Et en coupant et en recollant l’ADN parental, l’ADN gyrase fait diminuer la tension due à
la torsion engendrée à la fourche de réplication par l’ouverture de la double hélice.

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 2) La primase
Suite à la dissociation de la double hélice par l’hélicase, une enzyme, appelé primase,
synthétise, pour chaque synthèse de brins fils, une amorce d’ARN en utilisant l’ADN parental
comme matrice.

3) L’ADN polymérase
Cette amorce d’ARN va ensuite être utilisée par une ADN polymérase pour poursuivre la
synthèse et permettre l’élongation du nouveau brin. Cet ADN polymérase est l’ADN polymérase
III chez les procaryotes et l’ADN polymérase δ chez les eucaryotes.
Comme dit tout à l’heure, la synthèse est asymétrique, c’est à dire que la synthèse des 2 brins,
au niveau d’une fourche de réplication, brins appelés respectivement brin directeur et brin
discontinu, se fait de façon différente du fait que l’ADN polymérase ne fonctionne que dans le sens
5’ vers 3’.

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 Synthèse du brin continu : On se concentre, dans un premier temps, sur le brin directeur de la
fourche de réplication gauche (schéma). L’ADN polymérase qui a la forme du creux de la main est
associée à une protéine appelée pince coulissante qui encercle la double hélice néo-synthétisée. La
double hélice est, donc, constituée du brin parental et du brin en cours d’élongation par l’ADN
polymérase. La pince coulissante semble déplacer l’ADN polymérase le long de la matrice d’ADN.
En maintenant l’enzyme sur l’ADN, cette pince permet à l’ADN polymérase d’ajouter des
nucléotides d’ADN à partir de l’amorce augmentant progressivement la longueur du brin néo-
synthétisé de façon continue et dans le sens 5’ vers 3’. ♥

♥♥ Synthèse du brin discontinu : C’est un processus plus compliqué. On se concentre sur ce

qui se passe au niveau de la fenêtre verte du schéma. Suite à l’action de l’ADN primase, pour
former l’amorce d’ARN (1 sur le schéma), l’ADN polymérase rajoute des nucléotides d’ADN à
l’amorce dans le sens 5’ vers 3’. Le brin synthétisé est un fragment d’Okazaki. Chaque fragment
mesure environ 1 000 bases chez les procaryotes et 150 chez les eucaryotes. Après avoir atteint
l’amorce suivante (c’est-à-dire ici l’amorce droite) sur la fourche de réplication, l’ADN polymérase
se détache. Mais entre temps l’hélicase ayant poursuivi son activité sur la fourche gauche, une
nouvelle séquence d’ADN parentale est disponible pour la synthèse. La primase va donc synthétiser
une autre amorce (pour le fragment 2) et l’ADN polymérase va donc ajouter des nucléotides d’ADN
jusqu’au début du fragment 1.
Chez les procaryotes, une autre ADN polymérase, l’ADN polymérase I remplace l’amorce
d’ARN en ajoutant des nucléotides à l’extrémité 3’ du fragment 2.
Chez les eucaryotes, la dégradation de la séquence d’ARN utilisée comme amorce est assurée
par 2 endonucléases qui fonctionnent de concert. La ribonucléase H est la flap endonucléase,
appelée également FEN1. Puis, la polymérase β re-synthétise une séquence d’ADN. Suite à
l’action de cette polymérase, une ligase forme une liaison entre le fragment 2 et le fragment 1.
L’ensemble de ce processus recommencera pour la synthèse du brin (brin 3 sur le schéma) suite à la
poursuite de l’action de l’hélicase et du déroulement progressif de la double hélice.

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 C’est une vue complète du processus de réplication (sur la fourche de réplication gauche). Avec
le brin directeur (en haut) et le brin discontinu (en bas) avec ses fragments d’Okazaki.

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 4) Cas particulier des télomères.
Par leur structure particulière, les télomères ne peuvent pas être répliqués de la même façon
que les autres séquences centrales des chromosomes. En effet, les amorces d’ARN des fragments
d’Okazaki ne peuvent pas être synthétisées à la toute dernière extrémité 3’.
Le maintient de la longueur des télomères requière l’action d’une transcriptase inverse
cellulaire spécifique appelée télomérase. En absence de télomérase, les télomères raccourcissent
progressivement jusqu’à atteindre une taille critique qui entraîne un arrêt de la division cellulaire.
C’est ce qu’on appelle la sénescence cellulaire (=sénescence réplicative).
La télomérase est essentiellement exprimée dans les cellules germinales mais peu dans les
cellules somatiques. Ainsi, la longueur des télomères se comporte un peu comme l’horloge
biologique des cellules somatiques.
Leur raccourcissement étant synonyme de vieillissement cellulaire. Au cours de la
cancérogenèse, la télomérase est souvent surexprimée permettant aux cellules cancéreuses de
retarder ce vieillissement cellulaire.

IV. Mutabilité et mécanique de l’ADN

La survie d’une espèce dépend du maintient de son information génétique donc de la stabilité
de son génome et de sa capacité à éviter les nombreuses agressions endogènes ou exogènes que
subissent les molécules d’ADN.

Cette survie dépend également de sa capacité évolutive donc de l’évolution de son

information génétique dans un environnement parfois changeant. Dans ce contexte, les altérations
de l’ADN peuvent être bénéfiques à l’évolution de l’espèce mais aussi délétères et conduire à des
cancers ou à l’apparition de maladies génétiques.
La dynamique du génome est la résultante de cette double nécessité de stabilité et
d’évolutivité. Elle intègre les remaniements de la molécule d’ADN liés principalement au processus
de recombinaison, les mutations ponctuelles et les erreurs d’appariements d’autant qu’à des causes
endogènes qu’à des causes exogènes. (photo)

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 1) Les types de mutations de l’ADN
On appelle «mutation» toute modification de séquence dans la molécule d’ADN :
 Réarrangements de grande taille de types délétions, insertions, duplications, inversions,
translocations chromosomiques;
 Modifications concernant un seul nucléotide (mutation ponctuelle) ou un nombre limité de
nucléotides (substitutions, petites délétions ou insertions).

Selon le type de mutations et leur localisation, ces modifications ont des conséquences très
diverses sur l’expression génique.

2) Les causes de mutations de l’ADN

La molécule d’ADN subit, comme toute molécule, une agression continuelle de facteurs
endogènes et de facteurs exogènes. La gravité particulière des agressions de la molécule d’ADN est
due au fait que ces mutations peuvent modifier une information génétique présente dans une cellule
avec des conséquences significatives.
Les causes exogènes :
 Cancérogènes chimiques : cassures de l’ADN ; pontages de bases nucléiques intra- ou
inter-brin, mutations ponctuelles

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  Rayonnements ionisants et rayonnements UV :
- Radiations ionisantes : cassures de l’ADN ; pontages ADN-protéines.
- UV : liaisons covalentes entre deux thymines adjacentes (dimères de thymines).

Les causes endogènes :

 Température corporelle : cassure de l’ADN ; dépurinations, désaminations de cytosines.

 Métabolisme : radicaux libres issus des réactions catalytiques et de la chaîne respiratoire

mitochondriale : cassures de l’ADN ; oxydation de guanines.
 Réplication de l’ADN : mutations causées par l’action de l’ADN polymérase.

3) Les mécanismes de réparation de l’ADN

Les cellules étant constamment exposées à des agents physiques ou chimiques capables
d’endommager l’ADN. Elles doivent pouvoir restaurer l’ADN endommagé à son état d’origine afin
d’éviter les effets délétères de ces altérations. Elles ont donc développé plusieurs systèmes leur
permettant de sonder l’ADN et si nécessaire de le réparer.
Ces processus sont appelés systèmes de réparations de l’ADN. Les formes de réparation les
plus courantes ont sensiblement évolué au début de l’histoire de la vie cellulaire ce qui indique leur
importance, en particulier, pour les organismes pluricellulaires.
La réparation de l’ADN peut être spécifique ou non spécifique. Les systèmes de réparations
spécifiques ciblent un seul type de lésions dans l’ADN et ne réparent que cette lésion. Les
systèmes non spécifiques utilisent quant à eux un mécanisme unique pour réparer de multiples
types de lésions de l’ADN.

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 Principaux systèmes de réparation : (pas à apprendre sauf MMR)
 RH : recombinaison homologue

 NHEJ : jonctions d’extrémités non homologues utilisé pour résoudre des cassures doubles
brins de l’ADN.
 BER : réparation par excision de bases essentiellement impliqué dans les réparations de
mutations endogènes jusqu’à 4 nucléotides.
 NER : réparation par excision de nucléotides correspond au mécanisme de réparation des
altérations induites par les rayonnements UV
 MMR : réparation des erreurs d’appariements de l’ADN, il a un rôle central dans la
réparation des mutations engendrées au cours de la réplication.

Erreurs des ADN polymérase :

Lors de la réplication de l’ADN, le taux d’erreurs des ADN polymérases est de l’ordre d’1
erreur pour 10⁵ incorporations. ♥
L’activité 3’exonucléotidique associée à l’ADN polymérase permet de réparer certaines de ces
erreurs au fur et à mesure de la synthèse diminuant son taux d’erreur à 1 erreur pour 10⁷
incorporations. ♥
Mais en fin d’interphase, le taux est encore plus faible de l’ordre d’1 erreur pour 10⁹
incorporations grâce au système de réparation dirigé par le système MMR. ♥
Sans intervention de mécanismes de réparation de l’ADN, chaque cycle réplicatif laisserait 10²
à 10³ mutations (3,2 milliards de nucléotides chez l’homme).

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 Système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR) : procaryotes :
Ce système intervient après la réplication de l’ADN à la manière d’un correcteur
d’orthographe. Il permet la réparation des mésappariements entre les chaînes d’ADN après la
réplication ainsi que les petites délétions ou insertions qui sont parfois générées au cours de la
réplication de l’ADN.
Il est réalisé par un groupe de protéines qui peut scanner l’ADN et détecter les paires de bases
incorrectes ou mal appareillées. Le nucléotide ou les quelques nucléotides incorrects sont supprimés
et l’ADN polymérase opère un deuxième passage pour établir la séquence convenable. Le
mécanisme a d’abord été identifié chez les procaryotes.
L’identification du mésappariement est réalisée par la protéine MutS puis il y a
reconnaissance du brin néo-synthétisé de l’ADN par la protéine MutH. Cet reconnaissance se fait
grâce aux méthylations des adénines ♥ du brin parental de l’ADN, ceci permettant la distinction
entre les 2 brins. La méthylation de l’ADN est, en effet, un processus post-réplicatif.

Un complexe se forme, alors, entre les protéines de réparations MutH, MutL et MutS ce qui
permet de rapprocher la région du mésappariement avec la région méthylée. La protéine MutL
active MutH qui agit comme une endonucléase et coupe le brin néo-synthétisé (brin rouge) en aval
de l’erreur d’appariement.
Il y a, ensuite, action d’une exonucléase qui permet d’éliminer le fragment comprenant le
mésappariement suite au déroulement progressif du duplex par une hélicase. L’ADN polymérase
peut alors refaire une synthèse correcte de la séquence éliminée.
Finalement, une ligase, enzyme capable de créer une nouvelle liaison covalente va réaliser la
suture nécessaire pour retrouver une séquence correcte.

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 Système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR) : eucaryotes :
Ce système a été plus récemment caractérisé chez les eucaryotes.
Il est assez conservé avec les protéines MSH2 et MSH6 qui, comme MutS chez les
procaryotes, repère les anomalies d’appariement.
Puis des hétéro-dimères, faisant en particulier intervenir les protéines MLH1 et PMS2, jouent
le rôle de la protéine procaryote MutL et permettent de poursuivre le processus de réparation avant
l’intervention d’une exonucléase, d’une hélicase, de l’ADN polymérase δ et d’une ligase afin de
réparer le brin d’ADN de manière similaire à ce qui a été décrit chez les procaryotes.
Une déficience de ce système de réparation de l’ADN est à l’origine de prédispositions au
cancer en augmentant le taux de mutations au sein des cellules.

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