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ITEM 177 : ANTI‐INFECTIEUX

ANTIBIOTIQUES
Antibiotiques (ATB) = substance capable de détruite les bactéries (bactéricide) ou d’en inhiber la croissance
(bactériostatique).
Baisse du nombre d’ATB découverts et hausse des bactéries résistantes aux ATB  nécessité de les utiliser rationnellement
= Interfère avec le cycle réplicatif des bactéries : actif sur des bactéries en phase de multiplication
Spectre antibactérien : ensemble des bactéries sur lesquelles est actif un ATB
‐ Cible variable : ‐ Inhibe la synthèse de la paroi : β‐lactamine, glycopeptide, fosfomycine…
‐ Inhibe la synthèse de l’ADN bactérien : quinolone, sulfamide
‐ Inhibe la synthèse de l’ARN bactérien : rifampicine
‐ Inhibe la synthèse protéique : aminoside, macrolide, cycline, acide fusidique
 Absence d’activité des β‐lactamines sur les mycoplasmes (dépourvus de paroi)
Mode d'action
 Absence d’activité des glycopeptides sur les BGN (membrane externe ne permettant pas le
passage)
 Synergie entre β‐lactamines et aminosides sur les streptocoques et entérocoques (la destruction
de la paroi par les β‐lactamines permet aux aminosides d’atteindre leur cible intracellulaire)
 Seules les molécules pénétrant la cellule (macrolide, fluoroquinolone, rifampicine, cycline…)
sont actives sur les intracellulaires (Chlamydia, Coxiella, Rickettsia, Legionella, Brucella, Bartonella,
Mycobacterium…)
= Evaluée in vitro par la concentration minimale inhibitrice (CMI)  concentration la plus basse
permettant d’inhiber la croissance bactérienne
Antibiogramme = résultats décrivant le comportement d’une souche face aux antibiotiques 
Activité classement sensible‐intermédiaire‐résistant selon la possibilité d’atteindre la CMI dans l’organisme
antibactérienne ‐ Sensible : CMI < concentration d’antibiotiques obtenue dans l’organisme à posologie usuelle
‐ Intermédiaire : CMI ≈ concentration d’antibiotiques obtenue dans l’organisme à posologie
usuelle
‐ Résistante : CMI > concentration d’antibiotiques obtenue dans l’organisme à posologie usuelle
= Chez toutes les bactéries d’une même espèce, résistance chromosomique
Résistance ‐ Listeria et entérocoque : résistants aux C3G
naturelle ‐ Bactéries anaérobies strictes : résistantes aux aminosides
Microbiologie

‐ BGN : résistant aux glycopeptides

‐ Pneumocoque : sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP), résistant aux
macrolides
Résistance ‐ Entérobactéries résistantes à l’amoxicilline
acquise ‐ Staphylocoque résistant aux pénicillines M (SARM)
 Si prévalence de résistance > 10% : contre‐indique à l’antibiotique en
probabiliste
- Sensibilité naturelle aux pénicillines
- Résistantes à la pénicilline G par sécrétion d’une pénicillinase dans
95% des souches, sensible à la pénicilline M : SARS
S. aureus
- Résistantes à toutes les β‐lactamines (sauf ceftaroline et ceftobiprole)
par modification de la cible (protéine de liaison à la pénicilline PLP) :
Résistance
SARM (20% des souches)
bactérienne
= Résistances naturelles aux β‐lactamines : variable selon les groupes
- Groupe 1 = E. coli, Proteus, Salmonella, Shigella : sensible à
l’amoxicilline
Exemples

- Groupe 2 = Klebsiella = pénicillinase de bas niveau chromosomique :

résistance naturelle à l’amoxicilline, mais sensible à l’Augmentin® et
Entérobactéries
aux céphalosporines
- Groupe 3 = Enterobacter, Morganella, Serratia, Providencia =
céphalosporinase de bas niveau : résistance aux C1G, C2G,
amoxicilline et Augmentin, sensible aux C3G
- Groupe 4 = Yersinia = pénicillinase + céphalosporinase
- Résistance naturelle aux C3G
- E. faecalis : souvent sensible à l’amoxicilline, avec possible synergie
Entérocoque entre amoxicilline et C3G redonnant une sensibilité aux C3G
- E. faecium : fréquemment résistant à l’amoxicilline  vancomycine
en 1ère intention

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Population bactérienne évolutive et hétérogène : survenue de mutations chromosomiques (1

mutation/106 à 108 bactéries) + échanges de matériel génétique (plasmides)

Origine
‐ Emergence de résistance bactérienne, selon la pression de sélection exercée par les
antibiotiques, les caractéristiques de chaque antibiotique et la capacité de certaines espèces
Microbiologie

d’accepter des gènes de résistance provenant d’autres espèces (plasmide)

Résistance ‐ Inactivation enzymatique de l’antibiotique : β‐lactamase, céphalosporinase
bactérienne  Acide clavulanique = inhibiteur de la pénicillinase : peut restaurer l’activité d’une pénicilline si
Mécanisme
la bactérie ne produit pas de trop grandes quantités de pénicillinase
‐ Modification de la cible : ‐ PSDP : expression de PLP de moindre affinité
‐ SARM : expression d’une autre PLP n’ayant pas d’affinité
‐ Diminution de la perméabilité membranaire
‐ Augmentation des mécanismes d’efflux
= Absorption, biodisponibilité, diffusion, demi‐vie sérique et voies d’élimination de l’antibiotique :
‐ Site difficilement accessible : œil, cerveau, prostate, os
‐ Intérêt des dosages d’antibiotiques :
Pharmaco‐ . Taux résiduel ± pic en cas d’administration discontinue
cinétique . Concentration à l’équilibre en cas d’administration continue
‐ Excellente : fluoroquinolone, rifampicine, sulfamide, imidazolé, cotrimoxazole, cycline
Biodisponibilité
‐ Moyenne : β‐lactamine (pénicilline > céphalosporine orale > pénicilline M), macrolide
par voie orale
‐ Faible/nulle : aminoside, glycopeptide
Pharmacologie

‐ Bactéricide : β‐lactamine, aminoside, fluoroquinolone, cotrimoxazole, glycopeptide, métronidazole

‐ Bactériostatique : macrolide, cycline, lincosamide, acide fusidique
‐ Activité antitoxinique : clindamycine, linézolide
‐ Activité anti‐biofilm : rifampicine, daptomycine, fluoroquinolone
Activité temps‐dépendante Activité concentration‐dépendante
Pharmaco‐ = Liée au temps passé avec une concentration = Activité optimale lorsque la concentration est élevée :
dynamique supérieure à la CMI : pénicilline, aminoside, métronidazole, quinolone, daptomycine
céphalosporine, glycopeptide ‐ Paramètre :
‐ Paramètre suivi : concentration résiduelle ou . Concentration maximale : pic (à monitorer ++)
à l’équilibre (si administration continue) . Rapport entre concentration maximale et CMI de la
‐ Administration en plusieurs fois/jour bactérie : quotient inhibiteur
‐ Administration en 1 ou 2 fois/jour selon la demi‐vie

‐ Risques d’une prescription d’antibiotique inutile ou inappropriée : retard au diagnostic, impact défavorable sur
le pronostic, effets indésirables, émergence de résistances bactériennes, surcoût

- Fièvre isolée de l’immunocompétent sans signe de gravité

- Majorité des infections ORL (fréquemment virales) : angine à TDR négatif ou sans utilisation de TDR,
rhinopharyngite aiguë isolée, sinusite maxillaire de l’adulte ou sinusite subaiguë de l’enfant
d’évolution favorable, OMA peu symptomatique de l’enfant > 2 ans, OMA congestive ou
Non‐indication

séromuqueuse, otite externe bénigne

- Infection respiratoire basse (hors pneumonie) : bronchite aiguë, exacerbation de BPCO stade 0, ou
stade 1 à 3 sans crachats franchement purulent, bronchiolite du nourrisson (en l’absence d’OMA,
Prescription d'antibiotiques

pneumonie d’évolution favorable), bronchite ou trachéobronchite de l’enfant d’évolution favorable en

72h
- Situation de colonisation : plaie, escarre ou ulcère colonisé et/ou purulent sans dermo‐ hypodermite,
Indication

bactériurie asymptomatique (hors grossesse ou geste sur les voies urinaires), y compris sur sonde ou
si pyurie asymptomatique, colonisation bronchique
- Après piqure de tique, en l’absence de signes cliniques de maladie de Lyme

= Prévention d’une infection dans des circonstances définies

‐ Antibioprophylaxie ponctuelle en prévention de l’endocardite infectieuse ou des infections invasives
à méningocoque, ou de l’infection post‐opératoire
Prophylaxie

‐ Antibioprophylaxie au long cours après splénectomie

‐ Selon le type de chirurgie : classification d’Altemeier (classe 1 = propre ou propre

Prévention contaminée, classe 2 = contaminée), la durée et le score ASA
de l’infection ‐ Choix de la molécule selon le type de chirurgie, la flore du patient, l’écologie de l’unité
post‐ d’hospitalisation : spectre étroit
opératoire ‐ Modalité selon le poids du patient, la demi‐vie d’élimination et la durée d’intervention :
toujours IV, durée < 24h

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Prophylaxie
‐ Choix de la molécule selon le type de chirurgie, la flore du patient, l’écologie de
Prévention de
l’unité d’hospitalisation : spectre étroit
l’infection post‐
‐ Modalité selon le poids du patient, la demi‐vie d’élimination et la durée
opératoire
d’intervention : toujours IV, durée < 24h

‐ Antibiothérapie probabiliste = empirique : infection bactérienne non caractérisée (prélèvements

Indication

inutiles ou en attente)
‐ Antibiothérapie adaptée = documentée : à la documentation bactériologique
Curative

‐ Doit être systématiquement envisagé, même en cas d’infection grave : réalisation

d’hémocultures ± prélèvement dirigé (urine, LCR…)
Prélèvements
Exceptions :
avant
‐ Purpura fulminans préhospitalier : antibiothérapie immédiate
antibiothérapie
‐ Prélèvement superflu : diagnostic clinique aisé (scarlatine, impétigo, cystite…),
sensibilité des bactéries prévisible, infection sans gravité

‐ Selon la/les bactérie(s) causale(s) documentée ou suspectée, et le site d’infection

‐ Selon le patient : immunodépression, pathologie chronique, antécédents, allergie, grossesse…
Choix de molécule

‐ Selon le coût écologique : antibiotique avec le spectre adapté le plus étroit

Prescription d'antibiotiques

 Association d’antibiotiques :
‐ Elargir le spectre antibactérien : traitement probabiliste d’infection grave
‐ Augmenter la vitesse bactéricide : traitement adapté d’infection grave
‐ Prévenir l’apparition de résistance (S. aureus : ne pas utiliser de rifampicine, fluoroquinolone ou acide
fusidique en monothérapie)
‐ Association de deux ATB : élargir le spectre, empêcher l'émergence de mutants‐résistants, accélérer la vitesse
de bactéricidie

‐ Dose quotidienne : adaptée au pathogène (suspecté ou connu), au site d’infection ( si

mauvaise diffusion), et au terrain sous‐jacent
Posologie ‐ Rythme d’administration : selon la pharmacodynamique (en plusieurs fois/jours si action temps‐
et rythme dépendant, doses plus espacées si action dose‐dépendante)
 En cas de doses quotidiennes multiples, en particulier parentérale : respecter un intervalle
identique entre les prises
‐ Orale dès que possible
Modalités

‐ IV :
. Infection grave à la phase initiale
. Posologie élevée nécessaire (endocardite, méningite purulente…) ne pouvant aisément être
donnée per os (amoxicilline…)
Voie . Antibiotique à biodisponibilité faible ou nulle : aminoside, glycopeptide…
. Voie orale impossible : vomissement, obstacle sur les voies digestives, coma…
‐ IM : essentiellement pour les traitements en dose unique (ceftriaxone dans l’urétrite
gonococcique, pénicilline G retard dans la syphilis…)
‐ Sous‐cutanée : alternative à la voie IV si impossible (personne âgée…)
‐ Locale : indication très limitée = otite externe, conjonctive, cutané ou vaginal
 Toute collection doit faire envisager systématiquement une ponction ou un drainage
Geste associé chirurgical
‐ Exemples : arthrite septique, empyème cérébral, pleurésie purulente, abcès, péritonite…
= Lutte contre les problématiques d’augmentation des résistances bactériennes (résultant de l’utilisation excessive
des antibiotiques) et du faible nombre de nouveaux antibiotiques
= Clinicien formé à l’antibiothérapie : conseil diagnostique et thérapeutique en infectiologie
Bon usage

Référent en
‐ Intervention sur demande des prescripteurs ou sur alerte (surconsommation d’antibiotiques à
infectiologie d’un
large spectre, hémocultures positives, épidémies nosocomiales)
établissement
‐ Organisation d’actions de formation sur le bon usage des antibiotiques
‐ Dose définie journalière (DDJ) = dose reçue par un adulte de poids moyen dans l’indication
Indicateurs de
principale de l’antibiotique (amoxicilline = 1 g)
suivi
‐ ICATB = Indicateur composite du bon usage du médicament
Réévaluation régulière, précoce (surtout dans les formes graves) et systématique à 48‐72h :
‐ Clinique : régression de la fièvre (amélioration en 36‐48h si antibiotique adapté), signes infectieux
Surveillance

Efficacité ‐ Microbiologique : contrôle éventuel des prélèvements initialement positifs (hémocultures…)

‐ Biologique : régression du syndrome inflammatoire (suivi non systématique)
‐ Imagerie : disparition des anomalies en lien avec l’infection (décalée dans le temps)
Tolérance ‐ Selon la tolérance spécifique et le produit utilisé

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‐ Modification pour un antibiotique également efficace, mais à spectre plus

étroit, moins coûteux, de tolérance meilleure ou identique
Efficace
‐ Remplacement d’une bithérapie par une monothérapie
‐ Passage de la voie injectable à la voie orale
= Absence d’amélioration des signes locaux et généraux de l’infection après
Non efficace
48‐72h, voire aggravation/extension sous traitement
‐ Bactérie différente de la bactérie suspectée
Surveillance

‐ Bactérie présentant une résistance non anticipée

Adaptation du ‐ Acquisition de résistance en cours de traitement : survenue généralement
Echec
traitement plus tardive que 48‐72h, favorisé par un inoculum important, en présence d’un
microbiologique
corps étranger ou avec certaines bactéries (staphylocoque, Pseudomonas…)
ou antibiotiques (acide fusidique, fosfomycine, rifampicine, fluoroquinolone)
‐ Nature non bactérienne ou non infectieuse de l’affection
‐ Posologie insuffisante
Echec ‐ Interaction chimique ou médicamenteuse
pharmacologique ‐ Défaut d’observance
‐ Diffusion insuffisance au site de l’infection
Echec stratégique ‐ Abcès ou collection non drainée, corps étranger persistant…
 Sauf cas particulier (infection ostéoarticulaire, endocardite, tuberculose), une antibiothérapie ne doit pas être
prolongée au‐delà de 10 jours : une antibiothérapie de 1 semaine suffit à traiter la plupart des infections bactériennes
Durée

‐ Variable selon la bactérie, le site de l’infection et le terrain : recommandations particulières à chaque infection
‐ Tendance actuelle au raccourcissement de la plupart des antibiothérapies ( le risque de résistance bactérienne)
‐ L’antibiothérapie doit être maintenue à dose efficace pendant toute la durée (jamais de posologie dégressive)
‐ Seul critère de guérison = absence de rechute à l’arrêt du traitement
‐ Mode d’action : liaison aux protéines de liaison des pénicillines (PLP)  inhibe la synthèse du peptidoglycane de
paroi
‐ Mécanisme de résistance : ‐ Modification de cible (PLP) : CGP
‐ Production d’enzyme (β‐lactamase) : entérobactérie, Pseudomonas aeruginosa
‐ Diminution de la perméabilité de la membrane externe : BGN
 Inhibiteurs de β‐lactamases = acide clavulanique, tazobactam, sulfobactam : β‐lactamines saturant les β‐lactamases
‐ Pharmacodynamique : bactéricide en 24 à 48h, activité temps‐dépendante
‐ Effets indésirables : réaction allergique (0,3 à 5%) ± croisée pénicilline‐céphalosporine dans < 5% des cas. Attention
aux fausses allergies (80‐90% des cas)
= Pénicilline V (orale) et pénicilline G (IV) de demi‐vie courte, ou forme retard = benzathine
pénicilline
Pharmaco‐ ‐ Mauvaise diffusion au SNC, méninges, yeux, os et prostate
cinétique ‐ Elimination urinaire
Bêtalactamine

Spectre ‐ Streptocoque, Corynebacterium diphtheriae, Fusobacterium, Treponema

PENICILLINE
G ET V ‐ Naturelle : BGN
Résistance
‐ Acquise : staphylocoque, pneumocoque (intermédiaire ou résistant)
‐ Pénicilline V (oracilline) : prophylaxie des infections pneumococciques chez
l’asplénique
Indication ‐ Pénicilline G : neurosyphilis
‐ Benzathine pénicilline : ‐ Syphilis primaire, 2ndr ou latente (hors neurosyphilis)
‐ Prévention de l’érysipèle
= Voie orale ou IV, de 50 à 200 mg/kg/j (jusqu’à 300 mg/kg/j), en 2 à 6 prises, toutes les 8h
‐ Voie orale : biodisponibilité de 80%
Pharmaco‐ ‐ Diffusion médiocre dans le LCR ( à forte posologie), mauvaise dans
Amoxicilline
cinétique la prostate
PENICILLINE A ‐ Elimination à 70% urinaire sous forme active, et à 30% biliaire
‐ Streptocoque, pneumocoque, Listeria, méningocoque
Spectre ‐ Autres : Borrelia, entérobactérie du groupe 1, Pasteurella, Enterococcus faecalis,
Haemophilus influenzae

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‐ Naturelle : entérobactérie groupe 2 et 3, Pseudomonas

‐ Acquise : staphylocoque (fréquente), pneumocoque (PSDP), entérobactérie (E.
Résistance
coli > 40%), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, gonocoque,
méningocoque
‐ Angine streptococcique ‐ Endocardite à streptocoque et
‐ OMA entérocoque
‐ Sinusite maxillaire aiguë ‐ Prophylaxie de l’EI
Indication ‐ Pneumonie à pneumocoque ‐ Maladie de Lyme à la phase
‐ Exacerbation aiguë de BPCO primaire
‐ Infection à Listeria ‐ Erysipèle
‐ Méningite à méningocoque péni‐S ‐ Eradication d’Helicobacter pylori…
PENICILLINE A Amoxicilline = Voie orale ou IV, en 3 prises/J, max 10 mg/kg/j chez le nourrisson, 15 mg/kg/j
+ acide chez l’enfant et 1200 mg d’acide clavulanique chez l’adulte (intolérance dig)
clavulanique ‐ L’acide clavulanique ne diffuse pas dans le LCR
Extension : ‐ Staphylocoque méti‐S
‐ Haemophilus influenzae et Moraxella producteurs de pénicillinase
Spectre
‐ E. coli et autres entérobactéries productrices de pénicillinase
‐ BGN anaérobie : Bacteroides fragilis…
‐ Exacerbation aiguë de BPCO stade 4
‐ Pneumonie communautaire de l’adulte avec FdR sans signe de gravité
Indication ‐ Infection stomatologique
‐ Infection gynécologique
‐ Infection cutanée et des parties molles par morsure ou plaie traumatique…
‐ Biodisponibilité médiocre par voie orale (oxacilline 40%, cloxacilline 70%)
Pharmaco‐
‐ Diffusion très faible : œil, tissu cérébral, LCR, prostate
cinétique
‐ Elimination urinaire sous forme active
Bêtalactamine

Pénicilline M = Spectre ‐ Staphylocoque méti‐S

Oxacilline
Cloxacilline Résistance ‐ Résistance naturelle : BGN ‐ Résistance acquise : SARM
‐ Pénicilline M IV : infection systémique à staphylocoque méti‐S (bactériémie,
Indication endocardite, ostéo‐arthrite)
‐ Pénicilline M per os : à éviter car biodisponibilité très faible
‐ Carboxypénicilline : ticarcilline ± acide clavulanique
‐ Uréïdopénicilline : pipéracilline ± tazobactam

Carboxy‐ Pharmaco ‐ Aucune absorption orale, élimination rénale

pénicilline
‐ Idem amoxicilline (sauf entérocoque pour la ticarcilline)
Spectre ‐ Etendu à d’autre BGN, dont Pseudomonas aeruginosa
Uréïdo‐
‐ Inhibiteur de β‐lactamase : BGN produisant une pénicillinase
pénicilline
‐ Bactérie productrice de β‐lactamase à spectre étendu : sensibilité inconstante
± inhibiteur de Résistance ‐ Bactérie intracellulaire
β‐lactamase ‐ SARM
 Spectre large : infection nosocomiale (post‐opératoire, PAVM, infection
Indication
urinaire nosocomiale…) sauf méningite (mauvaise diffusion)
Céfazoline = C1G : efficace sur S. aureus méti‐S  utilisé en 2nd intention (rupture de stock de pénicilline M…)
Pharmaco‐ ‐ Diffusion satisfaisante dans de nombreux tissus, insuffisante dans le LCR
C2G = cinétique ‐ Elimination urinaire sous forme active
Céfuroxime ‐ CGP : streptocoque, staphylocoque méti‐S
Spectre
‐ Entérobactéries groupe 1
‐ Angine aiguë streptococcique de l’adulte
C2G = ‐ Sinusite maxillaire aiguë de l’adulte
Indication
Céfuroxime ‐ OMA de l’adulte
‐ Antibioprophylaxie en chirurgie

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Pharmaco‐ ‐ Biodisponibilité < 50% saturable: concentration sérique et tissulaire basse

C3G orale cinétique ‐ Elimination urinaire sous forme active
= ‐ CGP : streptocoque, staphylocoque méti‐S
Cefpodoxime Spectre
‐ Entérobactéries groupes 1 et 2
Céfixime
Indication  Place limitée (mauvaise biodisponibilité) : atb orale de 2nd intention
‐ Ceftriaxone, céfotaxime, ou à spectre plus large = céfépime, ceftazidime
‐ Bonne diffusion sérique et tissulaire
Pharmaco‐ ‐ Diffusion méningée satisfaisante à forte posologie (augmentée par l’inflammation)
cinétique ‐ Plupart des C3G injectables : demi‐vie courte, élimination urinaire
‐ Ceftriaxone : demi‐vie longue (1 injection/24h), élimination biliaire
‐ Streptocoque (dont pneumocoque) ‐ Méningocoque
Spectre ‐ Entérobactérie ‐ Haemophilus
C3G injectable + Céfépime/ceftazidime : Pseudomonas
Résistance ‐ Listéria, entérocoque, SARM, bactérie intracellulaire
‐ Méningite purulente (probabiliste) ‐ Forme grave d’infection à BGN
‐ Infection extra‐pulmonaire à PSDP ‐ Fièvre chez le neutropénique
Bêtalactamine

Indication ‐ Pyélonéphrite et infection urinaire masculine

+ Céfépime, ceftazidime : infection nosocomiale
+ Ceftriaxone : maladie de Lyme aux phase 2ndr et tertiaire, fièvre typhoïde
EI ‐ Ceftriaxone en traitement prolongé : risque de lithiase biliaire
‐ Aucune absorption digestive (jamais par voie orale)
Pharmaco‐ ‐ Cilastatine : inhibiteur enzymatique rénal, prolongeant la demi‐vie de
cinétique l’imipenème
‐ Ertapénème : demi‐vie longue (1 injection/24h)
 Spectre très large :
Carbapénème ‐ Entérobactérie
= ‐ Pseudomonas (sauf ertapénème)
Imipenème Spectre
‐ Staphylocoque méti‐S
± cilastatine ‐ Entérocoque (sauf ertapénème)
Méropénème ‐ Anaérobie
Ertapénème
‐ Résistance naturelle : intracellulaire
Résistance
‐ Résistance acquise : production de carbapénémase (rare, en augmentation)
Indication ‐ Infection grave à bactérie multi‐résistante, notamment infection liée aux soins
EI ‐ Neurologique (convulsions), en particulier pour l’imipenème
‐ Spectre étroit : essentiellement BGN aérobie, inactif sur les Gram+
Monobactam =
‐ Aucune réaction allergique croisée avec les autres β‐lactamines : antibiotiques de choix en 2nd
Aztréonam intention en cas d’allergie aux β‐lactamines dans certaines indications = Pseudomonas, EBLSE…
 Gentamicine plutôt pour les Gram+ et amikacine plutôt pour les Gram‐
‐ Mode d’action : inhibition de la synthèse protéique par fixation sur la sous‐unité 30S du ribosome
Aminoside ‐ Pharmacodynamique : bactéricide rapide en < 1h, activité concentration‐dépendante
= ‐ Effet post‐antibiotique sur les Gram négatifs : persistance d’une bactéricidie après élimination
Gentamicine
Amikacine ‐ Aucune absorption orale : toujours par voie parentérale
Pharmaco‐
Tobramycine cinétique
‐ Taux tissulaire inférieur aux taux sériques, diffusion médiocre dans le LCR
Spectinomycine ‐ Elimination urinaire sous forme active
Autres classes

Spectre ‐ Staphylocoque méti‐S, Listeria, ensemble des BGN

‐ Streptocoque, entérocoque : de bas niveau  association à une β‐lactamine
Résistance
‐ Bactéries anaérobies strictes et intracellulaires
Aminoside
=  Toujours en association pour un effet synergique
Gentamicine Indication ‐ Infection grave à BGN aérobie ‐ Endocardite à streptocoque/entérocoque
Amikacine ‐ Infection grave à Pseudomonas ‐ Méningite à Listeria
Tobramycine
Spectinomycine Marge thérapeutique étroite
EI ‐ Néphrotoxicité, généralement réversible : suivi de la concentration résiduelle
‐ Toxicité cochléovestibulaire irréversible

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= Quinolone de 2e génération :
‐ Ofloxacine, ciprofloxacine, enoxacine, norfloxacine, loméfloxacine
Fluoroquinolone ‐ Avec activité antipneumococcique = lévofloxacine, moxifloxacine
‐ Mode d’action : inhibition de l’élongation de l’ADN bactérien
‐ Pharmacodynamique : bactéricide, concentration‐dépendant
‐ Très bonne biodisponibilité par voie orale ( par la prise de calcium, magnésium)
Pharmaco‐
‐ Distribution très large, concentrations tissulaires et intracellulaires élevées
cinétique
‐ Elimination urinaire sous forme active (+ biliaire pour la ciprofloxacine)
‐ Entérobactérie, intracellulaire, staphylocoque méti‐S, Haemophilus, Moraxella
Spectre ‐ Pneumocoque (lévofloxacine, moxifloxacine) : d’indication réduite
‐ Pseudomonas (ciprofloxacine uniquement)
‐ Résistance naturelle : entérocoque, Listeria, plupart des bactéries anaérobies
‐ Résistance acquise : SARM, gonocoque
 Ne pas prescrire de fluoroquinolone pour une entérobactérie résistance à
Résistance
l’acide nalidixique ou à la norfloxacine
 Ne pas utiliser de fluoroquinolone en monothérapie pour une infection à
Pseudomonas ou S. aureus (risque élevé de sélection de mutants résistants)
Fluoroquinolone
= Essentiellement utilisée après documentation, et non en probabiliste (sauf
pour les pyélonéphrites et infections urinaires masculines)
‐ Infection urinaire en 2nd intention
‐ Infection génitale (salpingite, endométrite)
Indication ‐ Infection digestive : fièvre typhoïde, diarrhée aiguë bactérienne à bactérie
invasive
‐ Infection ORL en derniers recours pour les antipneumococciques
‐ Légionellose uniquement si grave (immunodéprimé, nécessité soins intensifs)
‐ Infection respiratoire basse en dernière intention
‐ Tendinopathie, avec risque de rupture tendineuse ‐ Hépatotoxicité
EI ‐ Neuropsychique : convulsions, confusion ‐ Phototoxicité
Autres classes

‐ Allongement de l’espace QT
‐ Mode d’action (synergie entre les 2 molécules) : inhibition du métabolisme de l’acide folique
‐ Pharmacodynamique : bactéricide
‐ Très bonne biodisponibilité (≈ 100%), excellente distribution (dont LCR et
Pharmaco‐
prostate)
cinétique
‐ Métabolisme hépatique, élimination urinaire
Cotrimoxazole Spectre ‐ Entérobactérie, Listeria, staphylocoque, Pneumocystis
=
Triméthoprime ‐ Résistance naturelle : anaérobie, Pseudomonas
Résistance
+ ‐ Résistance acquise : pneumocoque, entérobactérie
Sulfaméthoxazole
‐ Infection urinaire documentée
Indication ‐ Prévention et traitement de la pneumocystose
‐ Alternative à l’amoxicilline pour les infections à Listeria
‐ Allergie aux sulfamides : éruption cutanée, syndrome de Lyell, agranulocytose
EI ‐ Cytopénie : agranulocytose
‐ Néphropathie interstitielle, lithiase
‐ Mode d’action : inhibition de la synthèse protéique par fixation sur la sous‐unité 50S du ribosome
‐ Pharmacodynamique : bactériostatique
‐ Biodisponibilité satisfaisante, bonne diffusion tissulaire (sauf dans le LCR)
Macrolides ‐ Fortes concentrations intracellulaires
= Pharmaco‐
‐ Métabolisme hépatique et élimination biliaire
Erythromycine cinétique
‐ Azithromycine : demi‐vie très longue donc traitement court, avec risque élevé de
Spiramycine sélection bactérienne
Clarithromycine
Azithromycine ‐ Streptocoque, staphylocoque méti‐S
Josamycine ‐ Bactérie intracellulaire : Chlamydia, Legionella, Mycoplasma
Roxithromycine Spectre ‐ Toxoplasmose
Dirithromycine ‐ Helicobacter pylori (clarithromycine)
‐ Haemophilus influenzae : sensibilité variable et inconstante
‐ Résistance naturelle : certaines entérobactéries, Pseudomonas
Résistance
‐ Résistance acquise : SARM, pneumocoque, streptocoque A

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‐ Angine à streptocoque si allergie aux β‐lactamines

‐ Pneumonie à bactérie intracellulaire, coqueluche
‐ Infection génitale à Chlamydia
Indication ‐ Infection à Helicobacter pylori (clarithromycine)
‐ Certains BGN : Salmonella, Shigella, Campylobacter (azithromycine)
Macrolides ‐ Maladie des griffes du chat (azithromycine)
‐ Toxoplasmose du sujet immunocompétent (spiramycine)
‐ Inhibiteur enzymatique puissant (sauf pour la spiramycine)
EI ‐ Troubles digestifs ‐ Réaction cutanée
‐ Hépatite immuno‐allergique ‐ Allongement de l’espace QT
‐ Spectre proche des macrolides : streptocoque, staphylocoque méti‐S
‐ Meilleure efficacité sur la toxoplasmose
Lincosamide ‐ Indication :
Apparentés
macrolides
= . Allergie aux pénicillines : érysipèle, prophylaxie de l’endocardite infectieuse
Clindamycine . Infection ostéoarticulaire à staphylocoque sensible, en association
. Toxoplasmose cérébrale si allergie aux sulfamides
‐ Effet antitoxinique
‐ Mode d’action : formation de métabolites à l’origine de lésions de l’ADN bactérien
‐ Pharmacodynamique : bactéricide, activité concentration‐dépendante
‐ Très bonne biodisponibilité, diffusion excellente y compris LCR
Pharmaco‐
‐ Métabolisme essentiellement hépatique, forte concentration hépatique/biliaire
Imidazolé cinétique
‐ Excrétion surtout urinaire
=
Métronidazole ‐ Anaérobie, dont Clostridium (sauf Actinomyces et Cutibacterium)
Spectre ‐ Aérobie Gram négatif : Helicobacter pylori
Ornidazole ‐ Activité anti‐protozoaire : Entamoeba histolytica, Giardia, Trichomonas

Secnidazole ‐ Infection à bactéries anaérobies

Indication ‐ Amoebose, trichomonose urogénitale, vaginite non spécifique, giardiose
‐ Traitement de 1ère intention des colites à C. difficile non compliquée
Autres classes

Tinidazole
‐ Effet antabuse à l’alcool
‐ Troubles digestifs, glossite, stomatite, goût métallique
Effet indésirable
‐ Céphalées
‐ Neuropathie périphérique
= Doxycycline, minocycline, tétracycline : liaison à la sous‐unité 30S du ribosome, bactériostatique
‐ Pharmacocinétique : bonne absorption (diminuée par la prise de fer, de calcium ou de magnésium)
bonne concentration tissulaire et intracellulaire
‐ Elimination par voie biliaire
Cycline
‐ Spectre : bactéries intracellulaires, Mycobacterium
‐ EI : coloration jaune des dents, hypoplasie de l’émail, phototoxicité, épigastralgie/ulcération,
réduction de la croissance osseuse chez le prématuré
‐ CI chez l'enfant < 8 ans
= Vancomycine, y lent en 48‐72h, activité temps‐dépendante
‐ Aucune absorption par voie orale : toujours IV (sauf colite à C. difficile) ou
teicoplanine IM
Pharmaco‐
‐ Diffusion tissulaire bonne dans les séreuses (plèvre, péricarde, péritoine)
cinétique
‐ Diffusion correcte dans l’os et le poumon, minime dans le LCR
‐ Elimination rénale
Bactérie Gram + : streptocoque, pneumocoque, entérocoque, staphylocoque
Spectre
(dont SARM), Listeria, Clostridium difficile

Glycopeptide ‐ Résistance naturelle : Gram négatif

Résistance
‐ Résistance acquise (très rare) : entérocoque, staphylocoque
‐ Infection grave à SARM ; infection grave à staphylocoque méti‐S, streptocoque,
entérocoque et pneumocoque en cas d’allergie aux β‐lactamines
Indication
‐ Episode fébrile chez le patient neutropénique
‐ Par voie orale : traitement de 1ère intention des colites à C. difficile compliquée
‐ Néphrotoxicité ++ : suivi plasmatique de la concentration résiduelle
Effets ‐ Intolérance veineuse (phlébite)
indésirables ‐ Erythrodermie en cas de perfusion trop rapide (« Red Man Syndrom »)
‐ Ototoxicité

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‐ Autorisé : toutes les β‐lactamines, macrolide, pristinamycine, vancomycine, nitrofurantoïne,

imidazolé
‐ Contre‐indiqué au 1er trimestre uniquement : ‐ Rifampicine (par prudence)
‐ Cotrimoxazole (sauf avis spécialisé car risque de
Femme enceinte
fermeture du tube neural))
 En cas poursuite de la rifampicine jusqu’à l’accouchement : supplémentation en vitamine K chez
la mère en fin de grossesse, et chez l’enfant à la naissance
‐ Contre‐indiqué lors de toute la grossesse : cycline, aminoside, quinolone
‐ Tétracycline : contre‐indiqué < 8 ans
Enfant ‐ Fluoroquinolone : contre‐indiqué < 15 ans
 Souvent surestimée : 80‐90% des patients dit allergiques ne le sont pas réellement
 Les allergies croisées entre les différentes familles de β‐lactamines (pénicilline, céphalosporine,
Situations particulières

carbapénème) sont rares : 1 à 5% des cas

‐ Délai entre la prise de l’antibiotique et l’apparition des symptômes
‐ Signes évocateurs d’anaphylaxie (hypersensibilité immédiate) < 1h après prise : malaise,
hypotension, érythème diffus, prurit, urticaire, angiœdème, bronchospasme
Allergie aux β‐ ‐ Signes évocateurs d’hypersensibilité retardée grave : éruption cutanée fébrile (nécrolyse
lactamines C épidermique, pustulose exanthématique, érythème polymorphe…), tableau systémique
(DRESS…)
‐ Evolution à l’arrêt : guérison selon la ½ vie de l’antibiotique
‐ Répétition des symptômes en cas de réadministration d’une β‐lactamine
‐ Raison de la prescription antibiotique (fausse allergie : MNI et amoxicilline…)
Consultation = Indispensable en cas de tableau suspect d’allergie médicamenteuse
allergologique ‐ Explorations par tests cutanés, avec recherche d’allergies croisées
BHRe = bactérie hautement résistante à la plupart des antibiotiques : entérobactérie productrice
Bactérie de carbapénémase (EPC), entérocoque résistant aux glycopeptides (ERG)…
hautement ‐ Dépistage systématique par écouvillon rectal de tout patient hospitalisé avec atcd
résistante d’hospitalisation à l’étranger dans l’année précédente + mise en place de précautions
émergente complémentaires « contact »
‐ En cas de dépistage positif : contact rapide avec l’équipe opérationnelle d’hygiène hospitalière

ANTIVIRAUX
Antiviraux : seulement pour une minorité de virus (essentiellement VIH, herpes virus, VZV, CMV, VHB, VHC et grippe)
Mode d’action : interfère avec les étapes du cycle viral intracellulaire (notamment la synthèse d’acides nucléiques)
 Aucun traitement n’est actif sur les virus extracellulaires
But :
‐ Contrôle de la réplication virale au long cours (VIH, VHB)
‐ Limiter l’intensité d’un épisode infectieux aigu (herpes virus, virus grippal)
‐ Eradication d’une infection (VHC)

= Contrôle d’une primo‐infection ou d’une réactivation symptomatique, sans effet sur l’établissement et la poursuite
d’une infection latente, et donc de récidive (récurrence herpétique, zona…)

‐ Molécule :
. Aciclovir : préférentiellement par voie IV, ou locale (crème et pommade ophtalmique)
. Valaciclovir : pro‐drogue de l’aciclovir, avec une meilleure absorption orale
. Penciclovir et famciclovir (prodrogue du penciclovir)
Herpes virus

‐ Action : inhibition de la réplication virale en s’insérant dans l’ADN à la place d’une base normale
Anti‐HSV ‐ Toxicité :
Anti‐VZV . Digestive : nausées, vomissements, diarrhées
. Néphrotoxicité (nécrose tubulaire aiguë)
. Encéphalopathie : céphalées, confusion, agitation, tremblements, myoclonies, convulsions,
hallucinations, trouble de la vigilance
 Risque de toxicité accru chez l’insuffisant rénal : adaptation de la posologie
‐ Résistance possible, induite essentiellement lors de traitements prolongés chez l’immunodéprimé

‐ Ganciclovir IV et valganciclovir oral (pro‐drogue) : toxicité hématologique (neutropénie, anémie)

Anti‐CMV
‐ Foscarnet IV : toxicité rénal (hydratation veineuse nécessaire)

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= Antirétroviraux : inhibition de la réplication virale, supprimant les effets de l’infection  correction de la

lymphopénie T CD4, arrêt de l’activation chronique du système immunitaire, disparition quasi‐totale du risque de
contamination
 Effet uniquement suspensif

‐ Association systématique : ‐ 2 inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la réverse transcriptase

Modalité ‐ 1 inhibiteur non nucléosidique ou antiprotéase + ritonavir ou antiintégrase
‐ Réalisation systématique d’un génotypage à la recherche de mutations conférant une résistance

‐ Indication universelle : proposer un traitement à tout patient infecté

Caractéris ‐ Observance cruciale : risque de sélection de résistances définitive
‐tiques ‐ Sans interruption (effet uniquement suspensif)
‐ Hypersensibilité à l’abacavir : CI si présence de HLA B*57:01
VIH

‐ Inhibiteur nucléosidique et nucléotidique de la RT (INTI) : ténofovir DF, ténofovir

Inhibiteur de la alafénamide, lamivudine et emtricitabine, abacavir
transcriptase inverse  Les molécules anciennes (AZT) ne sont plus utilisées
(RT) ‐ Inhibiteur non nucléosidique (INNTI) : névirapine, éfavirenz, étravirine, rilpivirine,
doravirine

Inhibiteur de = Darunavir, atazanavir

protéase virale ‐ Association au ritonavir (IP « booster ») à faible dose :  ½ vie par inhibition du catabolisme

Inhibiteur = Raltégravir, elvitégravir, dolutégravir, bictégravir

d’intégrase virale
Autres ‐ Peu utilisé : corécepteur CCR5 (maraviroc), Gp41 virale (enfurvitide)

= Inhibiteur de la neuraminidase : oseltamivir (voie orale), zanamivir

‐ En curatif : efficace si donné < 48h après le début des signes, indiqué pour tous patients suspect de grippe, et plus
Grippe

particulièrement en cas de signe de gravité ou de terrain à risque

‐ En prophylactique (après exposition à un cas) : efficace si donné < 48h suivant l’exposition, d’indication large en cas
d’épidémie en établissement d’accueil de personnes âgées

‐ Contrôle de la réplication virale

‐ Interférons pégylés par voie injectable et analogues nucléosi(ti)diques (ténofovir) par voie orale
VHB

‐ Souvent traitement à vie

‐ Arrêt de l’alcool

‐ Eviter la progression vers la cirrhose, voire la faire régresser

‐ Permettre la guérison des manifestations extra hépatiques
VHC

‐ Inhibiteurs NS5A+ NS5B : sofosbuvir + velpatasvir (Epclusa®) ou sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir (Vosevi®
‐ Inhibiteurs NS3/ 4A+ NS5A : glecaprevir + pibrentasvir (Maviret®) ou grazoprevir + elbasvir (Zepatier®)
‐ EI : fatigue, céphalées, insomnie, nausées et diarrhée

ANTIFONGIQUES
= Limités : 4 classes principales, une dizaine de molécules
= Amphotéricine B et nystatine
‐ Utilisable par voie IV ou en topique buccal
‐ Seules les formes co‐formulées avec des lipides sont utilisées ( la toxicité)
Polyène ‐ Spectre large : levure et champignons filamenteux
‐ EI (mal toléré) : ‐ Néphrotoxicité, hypokaliémie, hypomagnésémie
‐ Réaction lors de la perfusion : fièvre, spasme, veinite, céphalée
‐ Anémie hémolytique
Molécules

= Voie orale ou IV, spectre variable

‐ Fluconazole : Candida, cryptocoque
Azolé ‐ Voriconazole : Candida, cryptocoque, Aspergillus
‐ Posaconazole : Candida, cryptocoque, Aspergillus, autres filamenteux
‐ EI : toxicité hépatique, inhibiteurs enzymatiques
= Caspofungine, anidulafungine, micafungine
Echinocandine ‐ Utilisable par voie IV uniquement
‐ Spectre : Candida, Aspergillus

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5‐ = Flucytosine
‐ Voie orale
fluorocytosine ‐ Indication (toujours en association) : à la phase initiale du traitement des cryptococcose

Infection à  Seules les formes invasives (notamment candidémie) doivent bénéficier d’un traitement
‐ Echinocandine en probabiliste, puis fluconazole si l’antifongigramme le permet
Indication

Candida ‐ Résistances naturelles ou acquises possibles : au fluconazole notamment (C. glabrata et kruzei)

Infection à ‐ Aspergillose invasive de l’immunodéprimé et aspergillose chronique nécrosante : voriconazole ou

isavuconazole en 1ère intention, amphotéricine B en 2nd intention
Aspergillus ‐ Peu ou pas d’intérêt dans l’aspergillose bronchopulmonaire allergique et l’aspergillome

ANTIPARASITAIRES
‐ Quinine
‐ Amino‐4‐quinoléine : chloroquine
‐ Amino‐alcools : méfloquine, luméfantrine
Schizonticide intra‐
‐ Sulfamide : proguanil
érythrocytaire
‐ Dérivé de l’artémisine : artéméther, artésunate
Anti‐protozoaire

Antipaludéen
‐ Atovaquone
‐ Doxycycline
Schizonticide intra‐ ‐ Atovaquone essentiellement
hépatocytaire ‐ Primaquine

Anti‐ ‐ Antibiotique à activité antiparasitaire : macrolide (spiramycine), sulfamide, clindamycine

toxoplasmose ‐ Pyriméthamine
Autres ‐ Amoebose intestinale et hépatique, giardiose, trichomonose : métronidazole

‐ Oxyurose
Flubendazole ‐ Ankylostomose
‐ Ascaridiose
‐ Oxyurose ‐ Taeniasis
‐ Ankylostomose ‐ Hydatidose, échinococcose
Albendazole
Anti‐helminthiase

‐ Ascaridiose ‐ Cysticercose
‐ Anguillulose
‐ Schistosomose ‐ Taeniasis
Praziquantel ‐ Distomatose ‐ Cysticercose
‐ Anguillulose
Ivermectine ‐ Larva migrans
‐ Filariose

Diéthylcarbama
‐ Filariose
zine

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ITEM 321 : PRINCIPES DE BON USAGE DU MÉDICAMENT ET DES

THÉRAPEUTIQUES NON MÉDICAMENTEUSES

ÉVALUATION DES MÉDICAMENTS

Bon usage du médicament = utilisation du bon médicament à la bonne dose pour la bonne durée au bon patient en fonction
de la maladie à traiter et du terrain
‐ 3 facteurs : ‐ Bon diagnostic et bonne évaluation pronostique : décision thérapeutique adaptée
‐ Choix d’un traitement prenant en compte les caractéristiques du malade
‐ Respect des AMM et recommandations officielles
‐ Qualité pharmaceutique : composition et conditionnement du produit, contrôle de la qualité et du
respect des bonnes pratiques de fabrication
Bases ‐ Efficacité : prouvée par des essais cliniques dans une indication et une population bien définie 
scientifiques essai randomisé contrôlé en double aveugle en supériorité vs placebo ou en supériorité ou non
infériorité vs traitement de référence
‐ Sécurité : toxicologie préclinique, sécurité et effets indésirables lors des essais cliniques
= Nationale ou européenne
‐ AMM européenne (majorité des nouveaux médicaments) pour les 28 Etats Membres de l’UE :
évaluation par l’European Medicines Agency (EMA) de Londres à partir d’un dossier commun évalué
par 2 pays rapporteurs
Procédures ‐ AMM nationale : évaluation par l’ANSM
d’AMM ‐ Extension d’une AMM nationale à une AMM européenne : principe de reconnaissance mutuelle (le
pays ayant donné une AMM nationale présente le médicament devant d’autres pays), avec liste de
pays européens possiblement partielle, au choix de l’industriel
‐ L’AMM repose sur 3 caractéristiques : Qualité, Efficacité et Sécurité du médicament
‐ Forme et présentation du médicament
‐ Composition quantitative et qualitative (dont excipients)
‐ Indication(s) reconnue(s)
‐ Posologie et mode d’administration (dans différentes populations ou sous‐populations)
‐ Contre‐indications absolues ou relatives
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

‐ Mises en garde et précautions d’emploi

Résumé des
‐ Interactions médicamenteuses : contre‐indiquées, déconseillées, nécessitant des précautions
Caractéristiques d’emploi ou simplement à prendre en compte
du Produit
‐ Effet du médicament sur la fertilité, la grossesse, l’allaitement
‐ Effets indésirables (avec leur fréquence et gravité)
‐ Risques et symptômes des surdosages et conduite à tenir
‐ Donnes de pharmacodynamie et pharmacocinétique
‐ Incompatibilités, modalités de conservation, modalités de prescription, délivrance, prise en charge
‐ Coordonnées du laboratoire titulaire de l’AMM
= Ecrite en langage clair et facilement compréhensible
Notice patient ‐ Indications, posologie, modalités d’usage, précautions, contre‐indications,
effets indésirables, CAT en cas de problème et titulaire de l’AMM
‐ Nom du médicament, DCI, dosage, nombre d’unités, code barre ou
Mentions légales datamatrix, liste I, II ou non listé, date de péremption, mentions légales (ne
hors RCP pas dépasser la dose prescrite, ne pas laisser à portée des enfants…),
Boîte pictogramme conduite, titulaire de l’AMM et pictogramme grossesse
(conditionnement) ‐ Pictogramme conduite :
. Triangle jaune niveau 1 = soyez prudent
. Triangle orange niveau 2 = soyez très prudent
. Triangle rouge niveau 3 = ne pas conduire
‐ Evaluation des nouvelles AMM
‐ Prescription médicale obligatoire (PMO « uniquement sur ordonnance ») ou facultative
(PMF)
Autres rôles de l’ ANSM

Commission
‐ Conditions de délivrance :
d’Evaluation initiale
. Liste I : ordonnance obligatoire, sans renouvellement
du rapport
. Liste II : ordonnance obligatoire, possibilité de renouvellement
bénéfice/risque
‐ Réservé à l’usage hospitalier : prescription initiale seulement ou toute prescription
‐ Prescription réservée à certains médecins spécialistes
‐ Surveillance particulière imposée lors du traitement
Commission de = Ré‐analyse d’une AMM ancienne selon les données post‐AMM d’efficacité et de sécurité
réévaluation du ‐ Modification de la RCP, des conditions de prescription et de délivrance
rapport bénéfice/ ‐ En cas d’éléments de sécurité nouveaux et inquiétants : suspension d’AMM (dans
risque l’attente d’une décision, généralement européenne)

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Autorisation temporaire d’utilisation (ATU) : donnée pour un médicament n’ayant pas encore l’AMM, sur la demande
de la firme ou de certains prescripteurs : évaluée par la Commission d’Evaluation initiale du rapport bénéfice/risque de
l’ANSM
‐ Moyens d’accéder aux médicaments innovants dans l’attente du franchissement des étapes administratives de l’AMM
‐ Conditions :
. Médicament d’une pathologie grave à pronostic rapidement défavorable
AUTORISATION TEMPORAIRE

. Absence d’alternative ou de médicament ayant déjà une AMM

. Preuves sérieuses et concordantes d’un rapport bénéfice/risque favorable
‐ Prix : gratuit ou payant, réajusté a posteriori en fonction du prix fixé après l’AMM
 Procédure exceptionnelle
= ATU individuelle donnée pour un seul patient  à la demande du prescripteur
‐ Utilisation ponctuelle par le patient après analyse du dossier médical
ATU nominative
‐ Ne pouvant participer à une recherche biomédicale
‐ Accordée si efficacité et sécurité présumés en l’état des connaissances scientifiques
= ATU pour l’ensemble des malades correspondant à l’indication dans l’attente de l’AMM  à la
demande de la firme
‐ Demande d’AMM devant être déposée ou à déposer dans un délai déterminé
ATU de cohorte ‐ Nécessite des données cliniques solides montrant l’efficacité du médicament
‐ Possibilité d’accès pour tous les malades, avec recensement (suivi des données thérapeutiques
et de pharmacovigilance du produit)
‐ Notice et information fournies par la firme aux professionnels de santé
= Recommandation Temporaire d’Utilisation : recommandations officielles permettant l’utilisation d’un médicament
déjà commercialisé avec AMM dans une indication n’ayant pas l’AMM, à la vue de données d’efficacité et de sécurité
RTU

‐ Autorisation officielle donnée par la Commission d’Evaluation du rapport bénéfice/risque pour l’utilisation hors AMM
‐ Utilisation possible à une autre posologie ou pour une autre durée
‐ Intérêt : absence d’alternative thérapeutique, urgence médicale, pathologie à haute morbi‐mortalité, coût
= Tarification supplémentaire en dehors d’une tarification à l’activité (« hors T2A » ou « en sus de GHS »)
Médicament financé hors T2A

‐ Pour des médicaments innovants et très coûteux, dont le prix n’est pas inclus dans la tarification à l’activité du séjour
(Groupe Homogène de Séjour) : liste établie par le Conseil de l’Hospitalisation
‐ Utilisation contrôlée, dans des indications reconnues, engageant la responsabilité des médecins
‐ Groupe 1 : indication reconnue dans le cadre de l’AMM
Evaluation du bon
‐ Groupe 2 : indication reconnue à haut niveau de preuve et consensus, mais hors AMM
usage selon le
‐ Groupe 3 : contre‐indication clairement démontrée du médicament
niveau de preuve
‐ Groupe 4 : niveau de preuve insuffisant pour recommander l’usage du médicament
‐ Systématique en cas de groupe 1 ou 2
Remboursement ‐ Possible en cas de groupe 4 : discussion au cas par cas
‐ Aucun remboursement en cas de groupe 3 : mauvaise utilisation
‐ Autorisation Temporaire d’Utilisation
Encadrée ‐ Recommandation Temporaire d’Utilisation
Prescription hors AMM

‐ Prescription de médicaments hors T2A : groupe 2 ± groupe 4

= Cas particulier : médicament possiblement efficace chez un patient isolé, dans une situation atypique,
au vue des données de la littératures
‐ Sur décision du prescripteur
‐ En cas d’échec ou d’effet indésirable : ne peut être imputé au prescripteur en cas de décision appuyée
Non
sur des données de littératures, si le patient a été clairement informé et que les traces de l’information et
encadrée
de la recherche bibliographique figurent dans le dossier du patient
‐ Remboursement selon le choix de la Sécurité Sociale
 N’engage la responsabilité du prescripteur (illégal) seulement si prescrit en contexte d’imprudence ou
d’ignorance, ne s’appuyant pas sur des données de la science ou non correctement expliqué au patient
= Répond à un besoin thérapeutique, diagnostique ou de prévention prioritaire pour une population
‐ Médicaments permettant de répondre aux besoins prioritaires de santé publique, visant principalement des
pathologies graves et répandues
‐ Liste des médicaments essentiels de l’OMS : 2 listes (pour l’enfant et pour l’adulte), mise à jour tous les 2 ans
Médicaments essentiels

‐ Objectifs :
‐ Permet la sélection des médicaments à proposer aux gouvernements et leur coût
 Basé sur des résultats d’essai clinique prouvant une efficacité et une sécurité d’emploi suffisante
‐ Effet clinique significatif = effet d’intensité suffisante pour améliorer la survie ou diminuer la sévérité ou
Evaluation la durée de symptôme afin de juger l’état du patient comme amélioré
‐ Progrès thérapeutique significatif = différence d’efficacité significative basée sur des critères objectifs :
permet l’établissement de consensus internationaux de stratégies thérapeutiques
= Evaluation par la Commission de Transparence de la HAS
En France ‐ Service Médical Rendu (SMR) : évaluation de l’efficacité, de la tolérance et l’intérêt de santé publique
‐ Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) : progrès thérapeutique en terme de bénéfice clinique

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SUIVI THÉRAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP) = adaptation individuelle des doses et/ou de la chronologie de prise du
médicament afin d’optimiser les effets thérapeutiques   l’efficacité thérapeutique et  le risque d’effet indésirable
Essentiellement destiné à suivre des traitements spécifiques relatifs à des pathologies sévères (afin de s'assurer de leur
efficacité) ou des médicaments à index thérapeutique étroit (suivi de la toxicité)
‐ Efficacité non mesurable facilement à l’examen clinique, ou seulement à distance
‐ Relation entre dose administrée et efficacité variable (pour un médicament dont l’efficacité dépend
de la concentration plasmatique) : variations interindividuelles ou intra‐individuelle (pour un même
Médicaments
patient au cours du temps) de la pharmacocinétique, pour des raisons génétiques (polymorphisme
concernés
génétique CYP450…), d’interaction médicamenteuse, de volumes de distributions modifiés (obésité,
personne âgée, nouveau‐né, grand brûlé, patient de réanimation…) et/ou de problèmes d’absorption
(chirurgie bariatrique, ulcères…)
L’administration d’une même dose d’un médicament ne donne pas forcément la même
Modalités

concentration plasmatique en fonction du patient

= Mesure de concentration plasmatique :
Pharmaco‐ ‐ Technique automatisée (résultat rapides < 3h) : colorimétrie, immuno‐enzymologie
cinétique ‐ Technique manuelle (résultats longs) : chromatographie, spectrométrie de masse
Moyens de  Les prélèvements à but de dosage de concentration plasmatique de médicament se
surveillance font habituellement sur tubes secs ou héparinés en verre (voire EDTA), sans gel
séparateur
= Mesure d’une activité biologique : d’une enzyme (G6PD, pseudocholinestérase…), d’un
Pharmaco‐ facteur (facteur Xa, IIa…) ou sur la quantification d’un paramètre biologique direct
dynamique (INR…)
 Lien plus direct avec l’effet thérapeutique
‐ Nécessité de contrôler l’effet d’un traitement en l’absence d’autres moyens de surveillance :
immunosuppresseur chez les greffés…
‐ Risque toxique important sans détection clinique précoce du risque de surdosage : risque rénal ou
Conditions générales de suivi

auditif des aminosides…

‐ Risque d’échec thérapeutique sans détection clinique précoce du risque d’inefficacité thérapeutique :
Indication
vancomycine dans les infections sévères…
‐ Modification d’interactions médicamenteuses ou de posologie
‐ Défaillance viscérale rendant nécessaire le suivi de concentration plasmatique : rénale…
‐ Investigation d’un échec thérapeutique ou d’un effet toxique inexpliqué
‐ Nécessité de vérifier l’observance
‐ Pour un traitement prolongé : dosage effectué à l’équilibre = 5 demi‐vies
 Raccourcit en cas d’une administration avec dose de charge
Règles  Rallongé (à 15 jours) en cas d’introduction d’un inducteur enzymatique
‐ Horaire : ‐ A concentration résiduelle minimale = vallée (majorité) : juste avant la prise suivante
‐ A concentration maximale : au pic plasmatique, variable selon la voie d’administration
= Nécessite le maintien d’une concentration plasmatique à une valeur ≥ CMI
Efficacité temps‐
pendant un temps prolongé : glycopeptide (vancomycine)…
dépendante
‐ Mesure de la concentration résiduelle : inefficacité si < CMI

Antibiotique = Nécessite une concentration maximale pour être efficace, puis une
Efficacité concentration résiduelle basse pour ne pas entraîner de toxicité : aminoside…
Exemples

concentration‐ ‐ Mesure de la concentration maximale (30 minutes après injection IVL) : efficacité
dépendante si concentration suffisante
‐ Mesure de la concentration résiduelle : toxicité si > seuil
= Détermination des caractéristiques génétiques d’un patient modifiant la pharmacocinétique et/ou la
pharmacodynamie afin d’assurer l’utilisation optimale d’un médicament
Pharmaco‐
‐ Phénotype = détermination indirecte (majorité des cas) : protéine réceptrice spécifique à la surface
génétique des cellules cancéreuses, paramètre pharmacocinétique (acétyleurs lents ou rapides et isoniazide…)
‐ Génotype = détermination directe (rarement utilisé actuellement)

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ÉTAPES DE LA PRISE EN CHARGE MÉDICAMENTEUSE

‐ Processus combinant des étapes pluridisciplinaires et interdépendantes ayant pour but l’utilisation appropriée, sécurisée et
efficiente du médicament chez le patient pris en charge en établissement et en ambulatoire  objectif prioritaire inscrit dans
l’ensemble des démarches nationales
‐ Prescription, préparation, dispensation, approvisionnement, transport, détention et stockage,
Les étapes
PEC dans les établissements de santé

administration, information du patient, surveillance du TTT

Acteur Rôle Enregistrement actes
Professionnel médical Prescription Prescription
Schéma des
différents acteurs Pharmacien Dispensation Prescription validée
Infirmier/Professionnel Administration Prescription validée
médical/Patient CR infirmier dans le dossier du patient
‐ Indice composite du bon usage des ATB (ICATB)
Indicateurs bonne ‐ Tenue dossier patient
prise en charge ‐ Date d’envoi courrier de fin d’hospitalisation
médicamenteuse  Bonne organisation du circuit entraine réduction risques iatrogènes et coûts des soins (19%
des médicaments administrés en établissement de santé comportent au moins 1 erreur)
‐ Fonction prescription médicamenteuse par le médecin ambulatoire
PEC lors de soins ambulatoires extrahospitaliers

Aspects généraux
‐ Etapes de la prise en charge médicamenteuse ne diffère pas de celle de l’hôpital
‐ Etapes assurées par la pharmacie de ville
‐ Observance thérapeutique  capacité du patient à respecter plus de 80% de la prescription de
soins, est plus difficile à évaluer en ville qu’à l’hôpital
‐ Observance améliorée si prise en compte facteurs psychosociaux, information du patient et
éducation thérapeutique adaptée.
‐ Avant prescription TTT, le médecin doit prendre en compte les caractéristiques (taille, poids,
Spécificités prise
IMC), les ATCD médicochirurgicaux, l’historique médicamenteux et le contexte socio‐
en charge 
économique du patient, l’information auprès des autres professionnels de santé impliqués dans
observance +++
la prise en charge du patient, l’évaluation de la capacité de signalement des situations
dangereuses ou à risque
‐ Risques identifiés comme pouvant entrainer des erreurs : prescription orale, avis
téléphonique, absence coordonnées prescripteur, mauvaise identification patient, prescription
illisible, mauvais choix médicament, surveillance TTT non précisée, absence de transmission
d’informations entre professionnels de santé.

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SUIVI DES EFFETS INDÉSIRABLES

‐ Effet indésirable = effet nocif et non voulu des médicaments
‐ Effet indésirable grave = entraînant le décès ou la mise en jeu du pronostic vital, une hospitalisation ou une prolongation
d’hospitalisation, une séquelle, une invalidité ou une anomalie congénitale
‐ Effet indésirable inattendu = non mentionné dans le RCP
‐ Pharmacovigilance = surveillance permanente des effets indésirables des médicaments afin d’identifier les risques non
détectés lors des essais cliniques (population sélectionnée, nombre de patients limité, durée limitée) : repose sur la
notification spontanée des effets indésirables par les professionnels de santé et les patients
‐ Obligation de déclarer tout effet indésirable au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV),
Professionnel
particulièrement les effets indésirables graves et les effets indésirables inattendus, y compris les
Pharmacovigilance

de santé
mésusages, abus et erreurs médicamenteuses
Patients ‐ Notification possible des effets indésirables au CRPV, y compris les effets indésirables inattendus
‐ Rassemblement de tous les cas notifiés dans une base de données de l’ANSM puis de l’EMA (base
européenne de pharmacovigilance Eudravigilance)
‐ Détection des risques, notamment rares, non préalablement identifiés
Autorités ‐ Reconsidération du rapport bénéfice/risque si besoin : restriction d’usage du médicament (nouvelle
sanitaires contre‐indication, précaution d’emploi), voire suspension d’AMM
‐ Communication sur les risques identifiés : courrier aux prescripteurs, site internet…
 Les médicaments faisant l’objet d’une surveillance européenne renforcée sont indiqués par un
triangle noir inversé sur le RCP et la notice
= Estimation du lien de causalité pouvant exister entre la prise d’un médicament et la survenue d’un
effet indésirable
Evaluation des effets indésirables

‐ Critères chronologiques : délai d’apparition, évolution de l’effet, ré‐administration éventuelle

Imputabilité
‐ Critères sémiologiques : facteurs favorisants, autre explication possible, sémiologie évocatrice,
réaction au point d’injection ou site d’application, examens complémentaires en faveur
‐ Complété par les données de la littérature
= Mesure de l’association statistique entre l’introduction d’un médicament dans une population et la
survenue d’effets indésirables : quantification de l’importance de l’association entre médicament et
effet indésirable (risque relatif ou odds ratio)
Etude de
‐ Etude de cohorte : étude prospective comparant une population exposée au médicament à une
pharmaco‐
population semblable non exposée au médicament
épidémiologie
‐ Etude cas‐témoin : étude rétrospective comparant une population présentant l’effet indésirable à
une population ne présentant pas d’effet indésirable  seule utilisable en cas d’effet indésirable rare
 Ne peut être déterminé par un essai clinique réalisé uniquement dans ce but (non éthique)

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ITEM 322 : DÉCISION THÉRAPEUTIQUE PERSONNALISÉE

RÈGLES GÉNÉRALES DE PRESCRIPTION

= Cinétique des concentrations plasmatiques : absorption, distribution, métabolisme et élimination
‐ « Système ADME »
‐ Biodisponibilité = vitesse et fraction de la dose de médicament administrée qui atteint la circulation
sanguine
‐ Volume apparent de distribution : limité au secteur intravasculaire, ou de distribution plus large
(médicaments à forte diffusion)
‐ Fixation aux protéines plasmatiques : fraction libre (active)/fraction liée
Pharmaco‐ ‐ Voies métaboliques impliquées : isoenzymes hépatiques des cyctochromes P450, Pgp…
Pharmacologie

cinétique ‐ Demi‐vie d’élimination

 En cas d’implication de transporteurs d’influx ou d’efflux dans l’une des phases pouvant donner lieu
à une saturation du processus : pharmacocinétique non linéaire (les concentrations n’augmentent pas
proportionnellement avec la dose administrée)
‐ Concentration résiduelle = avant ré‐administration du médicament
Paramètres ‐ Concentration au pic
‐ Aire sous la courbe des concentrations (ASC ou AUC)
= Effets thérapeutiques souhaités (efficacité) et effets toxiques indésirables (sécurité) du médicament
Pharmaco‐ sur l’organisme : effet clinique, biologique ou sur un paramètre intermédiaire
dynamique ‐ Marge thérapeutique = index thérapeutique : intervalle des doses ou des concentrations
correspondant à l’efficacité souhaitée pour un niveau de toxicité acceptable
‐ Age : vulnérabilité pour les âges extrêmes
‐ Sexe : risques spécifiques (notamment pour la femme en âge de procréer)
‐ IMC : adaptation de la posologie au poids
‐ Comorbidité et traitements : risques d’interaction
‐ Grossesse éventuelle et terme
‐ Fonction rénale : estimation selon Cokcroft ou CKD‐EPI, adaptation des posologies
Liés au
‐ Maladie hépatique : facteur V et albumine, adaptation des posologies (moins précises que pour la
patient
fonction rénale)
‐ Allergies connues à certains médicaments (antibiotiques)
Eléments à prendre en compte

‐ Niveau socio‐économique : prix du médicament, remboursement, mutuelle complémentaire

‐ Fonction intellectuelle, cognitives : compréhension, observance
‐ Habitudes alimentaires, toxiques (alcool, tabac), automédication, prises de compléments alimentaires
‐ Terrain génétique (pharmacogénétique)
‐ Diagnostic certain
Liés à la
‐ Objectif cliniquement pertinent : traitement symptomatique, curatif, palliatif, préventif, substitutif ou
maladie
à visée diagnostique (produit de contraste)
‐ Niveau de preuve de la démonstration et de son indication
‐ Quantité d’effet : réduction du risque relatif par le médicament
‐ Pharmacocinétique : biodisponibilité orale, interaction avec l’alimentation (prise à distance ou pendant
les repas), volume de distribution, fixation protéique (si > 90% (AVK, AINS…) : nombreux risques
Liés au d’interaction), métabolisme hépatique (et induction/inhibition), demi‐vie d’élimination (élimination
médicament complète en 5 demi‐vies), élimination rénale, digestive ou mixte, choix de la forme galénique la plus
adaptée, existence de génériques
‐ Pharmacodynamique : indication, contre‐indications, précautions, effets indésirables
‐ Marge thérapeutique
‐ Interactions médicamenteuses (avec des traitements prescrits et automédication)

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ADAPTATION À UNE INTERVENTION CHIRURGICAL OU UN GESTE INVASIF PROGRAMMÉ

‐ La plupart des gestes sont réalisables sous aspirine : sauf neurochirurgie, chirurgie périmédullaire ou intra‐oculaire
‐ La plupart des gestes invasifs ou chirurgicaux ne sont pas réalisables sous bi‐anti‐agrégation plaquettaire
 Une endoscopie digestive à visée diagnostique (± biopsies superficielles) peut être fait sous bi‐antiagrégation
Risque thrombotique majeur Risque thrombotique faible
ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE

 Bi‐antiagrégation plaquettaire  Monothérapie antiagrégant

Stent nu < 4 semaines ou actif < 6 mois Stent nu > 4 semaines ou actif > 6 mois
SCA < 6 semaines SCA > 6 semaines
Risque ‐ Maintien de la bi‐anti‐agrégation
hémorragique ‐ Report du geste ‐ Maintien de la monothérapie
faible ou modéré ‐ Discuter l’arrêt du 2e antiagrégant
 Non réalisable sous bi‐antiagrégation ‐ Maintien de l’aspirine
Risque
‐ Report du geste ‐ Poursuite d’une monothérapie par
hémorragique élevé
‐ Arrêt du 2e antiagrégant clopidogrel ou substitution par aspirine
‐ Clopidogrel/ticagrélor : délai d’arrêt de 5 jours avant l’acte invasif
Arrêt d’un ‐ Prasugrel : délai d’arrêt porté à 7 jours avant l’acte invasif
antiagrégant ‐ Aspirine (rarement arrêté) : délai de 5 jours (voire 3 jours en cas de risque thrombotique majeur)
‐ Reprise le lendemain de l’acte ± dose de charge de clopidogrel si risque thrombotique élevé
= Réalisable sous AVK après contrôle de l’INR (compris entre 2 et 3)
Geste à
‐ Chirurgie cutanée
risque
‐ Chirurgie de cataracte
hémorragique
‐ Certains actes de chirurgie bucco‐dentaire : soins conservateurs, détartrage, avulsion dentaire simple
faible
‐ Endoscopie digestive à visée diagnostique
= Nécessite un arrêt des AVK : objectif d’INR < 1,5 (ou < 1,2 en neurochirurgie)
Risque = FA sans antécédent embolique ou maladie thrombo‐embolique à risque modéré
thrombo‐ ‐ Arrêt des AVK en pré‐opératoire sans relai par héparine
embolique ‐ Reprise des AVK dans les 24 à 48h après l’intervention
AVK

faible ‐ Anticoagulation par héparine à dose curative si reprise des AVK impossible
Geste à
= Valve mécanique, FA avec atcd embolique, maladie thrombo‐embolique à haut risque
risque
‐ Arrêt des AVK à J‐5 (Previscan®, Coumadine®) ou J‐4 (Sintrom®) avant l’intervention
hémorragique
‐ Relai par héparine à dose curative (HNF ou HBPM) à J‐3 avant l’intervention
élevé Risque
‐ Arrêt de l’héparine à J‐1 : à 24h si HBPM, à 8‐12h si HNF SC ou à 4‐6h si HNF IVSE
thrombo‐
‐ Contrôle de l’INR le soir avant l’intervention : vitamine K per os si INR > 1,5
embolique
‐ Reprise de l’héparine à dose curative > 6h si risque hémorragique contrôlé
élevé
‐ Reprise de l’héparine à dose préventive > 6h si risque hémorragique non contrôlé,
avec passage à dose curative dès que possible
‐ Relais par AVK le plus rapidement possible (dès J1 si possible)
Geste à risque ‐ Arrêt du traitement 24h avant le geste
hémorragique faible ‐ Reprise du traitement à > 6h après le geste
AOD

‐ Arrêt du traitement 3 jours avant le geste (ou 4 jours avant si dabigatran)

Geste à risque
‐ Si risque thrombotique élevé : relais héparine à dose curative dans les 12‐24h suivant l’arrêt
hémorragique élevé
‐ Reprise du traitement > 6h après l’opération si risque hémorragique contrôlé
‐ β‐bloquant, inhibiteur calcique, statine, dérivé nitré, amiodarone : poursuivi
Médicaments
‐ Diurétique : non pris le matin de l’intervention
cardio‐
‐ IEC/ARA2 : ‐ Arrêt à 12‐24h avant l’intervention si prescrit à visée anti‐hypertensive
vasculaires ‐ Poursuivi si prescrit en traitement de fond de l’insuffisance cardiaque
‐ Maintien et reprise précocement après l’intervention
Corticoïdes ‐ Opothérapie substitutive par hydrocortisone : à 25 à 75 mg/j si chirurgie mineure/modérée ou à
Autres

50 mg/6h si chirurgie majeure, jusqu’à 48‐72h en post‐opératoire

‐ Metformine (risque d’acidose lactique) : chirurgie modérée/majeure ou acte invasif nécessitant
Antidiabétique l’injection de PDC  arrêt dans les 12‐24h avant l’acte et reprise dans les 48h
‐ Autres ADO : arrêt la veille au soir et le matin (risque d’hypoglycémie lors du jeun)
‐ Anti‐parkinsonien, anti‐épileptique, psychotrope : poursuivi
‐ Jeun pré‐opératoire : prise orale des traitements habituels avec un verre d’eau 2h avant intervention

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PHARMACO‐GÉNÉTIQUE
‐ Pharmacogénétique = étude de l’influence du génotype sur la réponse au médicament (phénotype) afin d’en anticiper
l’efficacité ou la tolérance et d’individualiser le traitement en termes de molécule, posologie ou traitements associés
‐ Pharmaco‐génomique = variations interindividuelles des séquences génétiques (génotype)
‐ Phénotype = inclue l’activité des protéines impliquées dans la pharmacocinétique (« métaboliseur lent » ou « ultra‐rapide »)
= Gènes codant pour des enzymes du métabolisme, des transporteurs membranaires et des récepteurs des
Gènes
médicaments, faisant l’objet d’un polymorphisme se traduisant par des différences phénotypiques dans
cibles
l’intensité et/ou la cinétique de l’effet des médicaments
= Patients situés aux extrémités de la distribution de l’intensité d’un effet thérapeutique ou indésirable :
‐ Métaboliseur lent : porteur de 2 allèles déficients (PM = poor metabolizer)
‐ Métaboliseur intermédiaire : normal (EM = extensive metabolizer)
‐ Métaboliseur rapide : porteur de copies multiples d’allèles actifs (UM = ultra metabolizer)
Impact des mutations

Patient à ‐ 2C9 (25% des médicaments) : mutation 2 ou 3  6% de métaboliseurs lents

risque ‐ 2C19 (20% des médicaments) :
. Mutation 2 ou 3  2% de métaboliseurs lents
Cytochrome
. Mutation 17  4% de métaboliseurs rapides
P450 ‐ 2D6 (10% des médicaments) :
. Mutation 3‐6, 9, 10, 41  8,5% de métaboliseurs lents
. Mutation 1‐2 xN  2% de métaboliseurs rapides
‐ Mesure de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique chez les sujets mutés (AUCPM ou AUCUM)
Impact et sauvages (AUCEM) : variation d’un facteur 2 à 3 par rapport aux sujets EM
quantitatif ‐ Retentissement sur l’effet du médicament = selon la relation concentration‐effet et l’intensité de l’effet
observé chez les patients EM : modification d’intensité ou de fréquence des effets variable d’un facteur 2‐3
‐ La prédiction de la concentration ne permet pas une prédiction directe absolue des effets : variabilité des
Limites
effets pour une concentration donnée, marge d’incertitude de la prédiction de concentration
‐ Eviter l’emploi d’un médicament : aminoside chez les patients prédisposés à la surdité, statine et myopathie
(OATP1B1), codéine et effet antalgique (CYP2D6) …
‐ Assurer l’efficacité du traitement : éradication d’H. pylori par IPP‐antibiotiques chez le métaboliseur rapide CYP2C19…
‐ Réduire la prescription d’examens complémentaires de suivi : prescription d’INR sous AVK…
Intérêts

‐ La dose d’ACK est corrélée aux génotypes 2C9 et VKORC1

Exemple
‐ La connaissance du génotype 2C9 et VKORC1 permet de réduire les hospitalisations pour toute cause
pour la
dans les 6 premiers mois de traitement et de 30% les hospitalisations pour saignement ou thrombose
gestion
‐ Le génotypage permettrait d’éliminer l’influence du polymorphisme sur le délai pour atteindre un INR
des AVK
stable et sur le risque de saignement
= Recommandation de génotypage dans le RCP avant l’instauration de traitement
En pratique

‐ Abacavir : recherche de l’allèle HLA B*5701

‐ Carbamazépine : recherche de l’allèle HLA B*5701 et HLA A*3101
 L’allèle HLA B*5701 augmente le risque d’hypersensibilité : x 8 pour l’abacavir, x 8‐60% pour la carbamazépine
‐ Azathioprine et 6‐mercaptopurine : recherche de mutation du gène TPMT (TPMT*2, 3A, 3B et 3C)
 Impact sur la toxicité : réduction de 30‐50% de la dose pour les hétérozygotes et de 90% pour les homozygotes
= Détermination des caractéristiques de chaque tumeur afin de préciser le diagnostic, d’identifier les anomalies en
cause et de les traiter par une thérapie ciblée
Oncogénétique

‐ Séquençage à haut débit : recherche de mutations responsables ou induites par la tumeur  carte d’identité tumorale
 17 thérapies ciblées peuvent être prescrites en France : cancer du sein, de l’estomac, du colon, du poumon, leucémie
myéloïde chronique, leucémie aiguë lymphoblastique, tumeur stromale gastro‐intestinale…
‐ Thérapeutique adaptée à chaque patient : meilleure efficacité de prise en charge et meilleure qualité de
Objectifs vie (moins d’effets indésirables des thérapies ciblées par rapport aux chimiothérapies)
‐ Marqueurs d’efficacité des traitements et de pronostic de la maladie

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SUJET OBÈSE
Définie par un IMC > 30 kg/m²
= Modification de la pharmacocinétique et pharmacodynamie par rapport au sujet normal
Particularités ‐ Non modifiée de façon linéaire avec le poids
‐ Difficile à prédire : ajustement sur le poids non systématique
‐ Posologie des médicaments relativement empirique
= Variable selon le médicament, cité dans le RCP
‐ Choix de la posologie initiale : dépend de l’absorption et de la distribution du médicament
‐ Choix de la posologie d’entretien : dépend de la distribution et de la clairance du médicament
 Les sujets obèses sont à risque polypathologique : vérifier la fonction rénale et hépatique
Obésité

= Concerne les médicaments ayant une affinité particulière pour un tissu, quelque
A posologie soit la distribution, et les médicaments à marge thérapeutique non étroite
Modalités de standard ‐ En cas de non‐efficacité : ne pas augmenter au‐delà des doses recommandées 
prescription changement de classe ou ajout de traitement (identique à la population générale)
= Concerne les molécules lipophiles : distribution homogène dans l’organisme
A posologie ‐ Dose d’entretien variable selon les mécanismes d’élimination
adaptée au poids ‐ En cas de marge thérapeutique étroite : surveillance rapprochée avec marqueurs
de survellance à court terme
Adaptée à la = Concerne les médicaments à distribution augmentée davantage du fait d’une
surface corporelle distribution dans les tissus non adipeux : molécules hydrophiles, chimiothérapie
‐ Technique restrictive : partition ou exérèse d’une partie de l’estomac
Chir bariatrique

‐ Technique de malabsorption : by‐pass/shunt de l’intestin grêle de longueur variable

= Variable selon les propriétés physico‐chimiques, pharmacocinétique et la forme galénique
Effet sur le ‐ Absorption d’un médicament liquide : augmentée (contact rapide avec la muqueuse intestinale)
médicament ‐ Absorption non modifiée au niveau du grêle distal ou du colon (médicament LP)
‐ Baisse de la dégradation au niveau de la barrière intestinale

 Masse grasse,  Masse maigre  Volume de distribution et demi‐vie

 Volume des organes (rein, cœur, foie) (surtout des médicaments liposolubles)
Composition corporelle

 Volume sanguin circulant et débit  Filtration glomérulaire et sécrétion

cardiaque tubulaire
Conséquences pharmacologiques

 Clairance des médicaments à coefficient

d’extraction hépatique élevé
 Débit sanguin hépatique
Modification du Modification variable des cytochromes P450
 Stéatose hépatique
métabolisme hépatique et transporteurs
Inflammation
 Clairance des médicaments glucurono‐
conjugués et sulfo‐conjugués
Modification variable de la fraction libre de
Fixation aux protéines Dyslipidémie associée
certains médicaments
 Vitesse de vidange gastrique des liquides  Vitesse d’absorption des médicaments
Chirurgie restrictive Effet variable sur la vitesse de vidange liquides
gastrique des solides Variable pour les médicaments solides
 Temps de contact avec la muqueuse
Chirurgie de
intestinale Effet variable sur la quantité d’absorption
malabsorption
 Métabolisme intestinal du médicament
Prescriptions associées
Modification du pH digestif  Dissolution des galéniques solides
après chirurgie

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GROSSESSE ‐ ALLAITEMENT
Modifications physiologiques lors de la grossesse :
‐  Métabolisme hépatique et/ou élimination rénale de certains médicaments (lamotrigine, lévétiracétam, lithium…)  suivi
‐  Passage systémique des médicaments par voie cutanée (surtout au niveau des mains) ou en inhalation
‐ Barrière hémato‐placentaire : passage de la plupart des médicaments (sauf de poids moléculaire élevé : insuline, héparine…)
‐ Ne pas sous‐traiter la femme enceinte
= De la conception jusqu’au 12e jour de grossesse :
Période péri‐ ‐ Echanges mère‐embryon très pauvres
implantatoire ‐ Loi du « tout ou rien » : mort embryonnaire ou absence d’effet
 Ne s’applique pas aux médicaments ou métabolites actif à demi‐vie longue
= Du 13e jour au 56e jour de grossesse : organogénèse
‐ Période de sensibilité maximale aux effets tératogènes : malformations
 Dans la population générale : risque spontané de malformation majeure = 2 à 3%
Il n’est pas possible d’affirmer l’absence totale de risque
‐ Anticancéreux : méthotrexate à fortes doses, cyclophosphamide
Risque ‐ Acide valproïque (x 4‐5) : anomalie de fermeture du tube neural, craniosténose,
majeur hypospadias, cardiopathie, fente faciale, retard de développement
( x 2 ou ‐ Mycophénolate : anomalie des oreilles, fentes faciales, cardiopathie, micrognathie
plus) ‐ Rétinoïde (isotrétinoïne, acitrétine : 30%): malformation cardiaque, SNC, oreille, thymus
‐ Thalidomide, lénalidomide (30‐40%)
Période
Risque selon la période d’ exposition

embryonnaire ‐ AVK : anomalie osseuse (syndrome des épiphyses ponctuées), hypoplasie du nez
‐ Carbamazépine :  faible du risque d’AFTN
Risque ‐ Lithium : malformation cardiaque (maladie d’Ebstein)
faiblement ‐ Phénytoïne, phénobarbital : fente faciale, malformation cardiaque
majoré ‐ Méthotrexate à faible dose : anomalies squelettiques et crânio‐faciales
 Diagnostic anténatal fortement conseillé, mais poursuite du traitement possible en
l’absence d’alternative thérapeutique
‐ Carbimazole : aplasie du cuir chevelu, atrésie des choanes ou de l’œsophage, anomalie
Risque mal de paroi abdominale
quantifié ‐ Misoprostol : syndrome de Moebius
‐ Topiramate : fentes faciales
= De la fin du 2e mois jusqu’à l’accouchement : croissance, maturation et différenciation des organes
‐ Foetopathie : mort fœtale in utero, retard de croissance, prématurité, anomalies fonctionnelles
temporaires ou définitives (trouble du développement intellectuel, trouble autistique, hémorragie…)

Période ‐ AINS (même en prise unique ou par voie cutanée): risque de fermeture
fœtale prématurée et complète du canal artériel avec mort in utero, HTAP ou insuffisance
Médicaments
cardiaque droite par inhibition de la synthèse de prostaglandine > 24 SA, risque
formellement
d’oligoamnios et d’insuffisance rénale néonatale
contre‐indiqués
‐ IEC/ARA2 : risque d’oligoamnios et d’insuffisance rénale néonatale, retard
d’ossification des os du crâne à partir du 2e trimestre
‐ Psychotrope : neurologique, digestive et respiratoire
Surveillance
‐ β‐bloquant (toute forme) : cardiaque, glycémique
Période adaptée
‐ Antithyroïdien de synthèse : bilan thyroïdien
néonatale
Mesures ‐ Antiépileptique inducteur enzymatique : administration maternelle de vitamine K1
préventives en fin de grossesse et chez le nouveau né
‐ Eviter les médicaments d’efficacité non démontrée, déconseiller l’automédication, la consommation
des excitants (café, thé, coca‐cola…)
Allaitement

Selon la mère ‐ Eviter au maximum les associations médicamenteuses

‐ Signes à surveiller chez le nouveau‐né : diarrhée, ictère, hypotonie, somnolence, courbe de poids…
‐ Anticiper le désir d’allaitement en cas de traitement chronique
‐ Selon la prématurité (immaturité métabolique et rénale) ou une pathologie néonatale (déficit G6PD…)
Selon l’enfant
‐ Identifier les interactions possibles avec les médicaments administrés directement au nouveau‐né

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 Une prise ponctuelle est généralement sans risque

‐ Données sur le passage dans le lait : allaitement généralement possible si passage < 1%
‐ Préférer un médicament utilisé en pédiatrie
Selon le ‐ En l’absence de données sur le passage dans le lait : privilégier un médicament de faible
médicament biodisponibilité (topique, inhalé), à forte liaison aux protéines plasmatiques, de demi‐vie courte (à
prendre juste après la tétée), sans métabolite actif
‐ Eviter les médicaments très lipophiles, sous forme retard ou à libération prolongée
‐ Sources d’information : un des 31 centres de pharmacovigilance et le CRAT

ENFANT
‐ Chez le nouveau‐né (J0‐J7) : vidange gastrique lente, pH = 3 à 5  résorption diminuée
Voie orale ‐ Chez le nourrisson (J28‐M23) :  pH, vidange gastrique rapide  résorption accélérée
 Chez l’enfant < 6 ans : privilégier les formes liquides
Voie d’ administration

Voie intra‐ ‐ Chez le nouveau‐né : à éviter (résorption imprévisible, moindre masse musculaire, risque de lésion du
musculaire nerf sciatique dans la fesse), ou à la face antéro‐latérale de la cuisse si besoin
‐ En cas de vomissements
Voie rectale
‐ Résorption aléatoire et mal‐connue
Voie IV ‐ Privilégiée en néonatalogie : risque d’erreur de dilution, tenir compte du volume mort…
‐ Cutanée : passage transcutanée élevée (rapport surface corporelle/poids plus élevé, surtout chez le
nouveau‐né et le nourrisson), immaturité cutanée chez le prématuré
Voie locale
‐ Nasal : équivaut à une voie intraveineuse  contre‐indication des vasoconstricteurs en pédiatrie
‐ Ophtalmique : passage systémique élevé
‐ Masse grasse beaucoup plus faible chez le nouveau‐né : 15% à terme, 1% chez le prématuré
Distribution

‐ Eau extracellulaire augmentée les 1ère années de vie : 45% du poids total
‐ Barrière hémato‐encéphalique immature : diffusion dans le LCR et le SNC
‐ Liaison aux protéines plasmatiques diminuée < 1 an :  la fraction libre du médicament
‐ Volume de distribution augmenté chez le nouveau‐né et le nourrisson : peut nécessiter une dose unitaire rapportée au
poids plus élevée que chez l’adulte
= Immaturité hépatique à la naissance (accentuée chez le prématuré)
Métabolisme
‐  la demi‐vie plasmatique des médicaments à métabolisme hépatique
hépatique
Elimination

‐ Vitesse de maturation variable selon la voie métabolique

= Immaturité rénale à la naissance
Elimination ‐ Filtration glomérulaire comparable à l’adulte à l’âge de 2 semaines
rénale ‐ Mécanisme de transport tubulaire efficace à l’âge de 2 mois
 Risque de surdosage pour les médicaments à élimination rénale
La réponse pharmacologique dépend :
Pharmacodynamique

Immaturité ‐ Du nombre de récepteurs :  site de liaison de la digoxine chez le nouveau‐né…

de l’organe ‐ De la fonctionnalité des récepteurs
cible  Le SNC est particulièrement fragile chez le nouveau‐né et le nourrisson, surtout en cas de troubles
hydro‐électrolytiques (hypocalcémie, hypoglycémie) ou de fièvre
‐ Maturation et croissance : peuvent être affectés par certains médicaments (corticoïdes…)
Particularités ‐ Fluoroquinolone : toxicité articulaire (surtout sur les grosses articulations)
‐ Rétinoïdes : épaississement des os longs et ossification des cartilages de conjugaison
= Pour les médicaments réservés à l’adulte ou sans mention particulière chez l’enfant  associée à un
risque supérieur de survenue d’effet indésirable grave
Prescription ‐ Recherche de risque réel prouvé chez l’enfant : RCP (souvent peu informatif), publications
Prescription en pédiatrie

hors AMM ‐ En l’absence de mention particulière, sans risque réel : prescription possible chez l’enfant
‐ Choix de la posologie admise par la communauté pédiatrique
‐ En l’absence de forme galénique pédiatrique : déconditionnement (source d’erreur)
‐ Préférer une adaptation à la surface corporelle (mieux corrélée aux fonctions organiques que le
poids) : calcul de la surface corporelle selon la taille, le poids et l’âge par la formule de Boyd ou par
Règles de nomogramme
prescription ‐ Posologie généralement calculée à partir des recommandations chez l’adulte, de manière
proportionnelle (souvent inexacte)
 Risque d’imprécision majoré chez le nourrisson < 6 mois

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SUJET ÂGÉ
Sujet âgé = âge > 75 ans ou > 65 ans si poly‐pathologique
L’âge du patient ne dispense pas d’une éducation thérapeurtique
 Population à risque : risque d’hospitalisation pour effet indésirable médicamenteux 7 fois supérieur à la population jeune
‐ Interférence des maladies associées : cardio‐vasculaire, rénale, hépatique, neuro‐psychiatrique
‐ Evaluation de l’état somatique : poids, état nutritionnel, hydratation, fonction rénale
Terrain

‐ Evaluation de l’état cognitif et du contexte social (isolement) à risque de mauvaise observance

‐ Recherche d’interactions dans la liste des médicaments réellement pris par le patient (dont l’automédication)
‐ Vérifier la bonne compréhension des modalités d’administration et d’adaptation du traitement par le malade
‐ S’assurer de la nécessité de la prescription médicamenteuse et de l’absence d’alternative non médicamenteuse
‐ Comparer le risque d’accident iatrogène ou de retentissement sur la qualité de vie au bénéfice attendu :  de la
fréquence de certains effets indésirables (toxicité digestive des AINS, tendinopathie sous fluoroquinolone…),  de
l’efficacité de certains médicaments (carvédilol > 70 ans, thrombolyse d’un IDM > 75 ans…)
‐ Limiter la poly‐médication : privilégier des médicaments traitant plusieurs maladies, hiérarchiser les indications
‐ Privilégier les médicaments ayant le meilleur rapport bénéfice/risque et les plus connus chez les sujets âgés
‐ Ne pas prescrire de médicament d’efficacité discutable ou non prouvée (« proposé dans », « utilisé dans » ou
« traitement symptomatique de » dans le RCP, SMR faible ou insuffisant)
Prescription

‐ Tenir compte de la pharmacocinétique des médicaments : voie et demi‐vie d’élimination, degré de fixation à
l’albumine plasmatique, existence de métabolites actifs, principales interactions
‐ Adapter la posologie des médicaments prescrits : à l’insuffisance rénale (formule de Cockroft et Gault), à l’insuffisance
hépatique, début à faible dose et augmentation progressive des doses (« start low, go slow ») …
‐ S’assurer de l’administration aisée des médicaments : adapté à un trouble de déglutition (écrasement) ou du
comportement (flacon à ouverture sécurisée), limiter le nombre et les horaires d’administration, utilisation d’un pilulier
‐ Démarche et outils de prévention des EIM :
 Alertes du réflexe iatrogénique
 Conciliation médicamenteuse : PMI, PMO
 Outil STOPP‐START
 Revue de morbi‐mortalité (RMM)
 Comité de retour d’expérience (CREX)

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INSUFFISANCE RÉNALE
‐ Calcul du DFG par la formule de Cockroft et Gault : imprécise (surtout chez le sujet âgé ou obèse) mais utilisée comme
Gravité

référence pour l’adaptation posologique (seule mentionnée dans les RCP)

 En cas de travaux disponibles avec une autre formule (MDRD, CDK‐EPI) : à privilégier
‐ Evaluation clinique : volume extracellulaire, notamment mesure du poids
‐ Alcalinisation du pH gastrique :  absorption de certains médicaments
Biodisponibilité ‐ Impact sur la fonction hépatique : diminue l’effet de 1er passage hépatique ( biodisponibilité) mais
peut également diminuer le taux de liaison aux protéines ( effet de passage hépatique)
‐ Œdème/ascite :  du volume de distribution des agents à faible volume de distribution (substances
Effet pharmacocinétique

hydrosolubles ou fortement liées aux protéines)   concentration plasmatique

‐ Déshydratation/fonte musculaire :  du volume de distribution   concentration plasmatique
Distribution ‐ Modification de la liaison aux protéines (principalement diminution par accumulation de
substances en cas d’insuffisance rénale avancée) ± baisse de la concentration d’albumine :  la
fraction libre, peut modifier l’élimination hépatique et/ou rénale
 Les effets de l’insuffisance rénale sur la distribution sont difficiles à prévoir
‐  de 50% de l’expression protéique du cytochrome P450
Transformation
‐  de 20% de la glucuroconjugaison (par  de la clairance des glucuronides)
‐ Baisse de la filtration glomérulaire (variable selon la taille et la charge des molécules, ou la liaison
Elimination
aux protéines) : augmente la demi‐vie d’élimination des médicaments à élimination rénale
rénale
‐ Sécrétion/réabsorption tubulaire
‐ Diminution des doses : surtout en cas de substance à index thérapeutique étroit et à demi‐vie courte
IRC ‐ Espacement des doses : surtout en cas de substance à index thérapeutique large et à demi‐vie longue
Adaptation

 Les 2 types d’adaptation peuvent être nécessaire

 En cas d’IRA, la prévision des effets sur les substances administrées est plus difficile, même après évaluation
de la fonction rénale (créatininémie non fiable en aigu)
IRA
‐ Adaptation des doses compliquées : à adapter selon le monitorage de la concentration plasmatique des
médicaments (si disponible)
‐ Facteurs liés au patient : maladie rénale, insuffisance rénale aiguë ou chronique  risque accru de
surdosage, ischémie tissulaire rénale préalable, production exagérée de dérivés radiculaires en réponse à
l’exposition à un néphrotoxique
FdR
‐ Facteurs induits par la maladie rénale chronique : trouble hydro‐électrolytique (hypokaliémie,
hypocalcémie, hypercalcémie, hypomagnésémie), troubles acido‐basiques (urines acides ou basiques),
hypoalbuminémie
‐ Correction des troubles de volémie et hydro‐électrolytiques, alcalinisation des urines
Néphrotoxicité médicamenteuse

‐ Adaptation des doses à l’insuffisance rénale

Prévention
‐ Surveillance de la fonction rénale, du sédiment urinaire et/ou du taux plasmatique de médicament
‐ Réévaluer régulièrement la pertinence de la prescription
‐ Anti‐infectieux : aminoside (toxicité tubulaire), amphotéricine B (toxicité tubulaire, vasoconstriction),
ténofovir, cidofovir, adéfovir (toxicité tubulaire, tubulopathie), aciclovir (précipitation intra‐tubulaire),
indinavir, atazanavir (lithiase), ciprofloxacine (immuno‐allergique, précipitation), β‐lactamine (immuno‐
allergique)
‐ Anti‐cancéreux : sels de platine (toxicité tubulaire), ifosfamide (toxicité tubulaire, tubulopathie),
mitomycine C, gemcitabine (MAT), méthotrexate (précipitation intra‐tubulaire), anti‐angiogénique
Principales
(toxicité glomérulaire, MAT)
classes
‐ Analgésique : AINS (perturbation hémodynamique, immuno‐allergique, glomérulopathie),
néphro‐
combinaisons d’antalgiques (toxicité tubulo‐interstitielle à long terme)
toxiques
‐ Immunosuppresseur : ciclosporine, tacrolimus (toxicité vasculaire et tubulo‐interstitielle)
‐ Biphosphonate : pamidronate (glomérulopathie), zolédronate (toxicité tubulaire)
‐ IEC/ARA2 (perturbation de l’hémodynamique rénale)
‐ Produit de contraste iodé (toxicité tubulaire)
‐ IPP (néphropathie immuno‐allergique, trouble hydro‐électrolytique)
‐ Hydroxy‐ethylamidon HES (toxicité tubulaire)

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MALADIE HÉPATIQUE
= Biotransformation des médicaments liposolubles afin de favoriser leur élimination :
‐ Phase I : système enzymatique des mono‐oxygénases à cytochrome P450  métabolite intermédiaire
Rôle du foie

‐ Phase II : conjugaison, acétylation…  métabolite hydrosoluble

 Les capacités des systèmes enzymatiques de phase I et II sont déterminés génétiquement (variabilité inter‐
individuelle) et peuvent être stimulé ou inhibé par des médicaments ou toxiques
 Les systèmes de défense du foie contre les agressions sont altérés par la dénutrition ou l’insuffisance hépatocellulaire
‐  Débit sanguin hépatique et shunts porto‐caves   de l’effet de 1er passage hépatique :  de
concentration des médicaments à fort effet de 1er passage hépatique
‐  Métabolise hépatique :  l’efficacité des médicaments administrés sous forme de pro‐drogues
(peu d’incidence en pratique : famciclovir, certains IEC…)
Métabolisation
Effet pharmacocinétique

 Diminuer la posologie en cas d’insuffisance hépato‐cellulaire

Médicaments à
‐ Inhibiteur calcique ‐ Anxiolytique ‐ Morphine
fort effet de 1er
‐ β‐bloquant ‐ Antiparkinsonien ‐ Statine (fluvastatine, lovastatine)
passage
‐ Antidépresseur ‐ Cisapride ‐ Sumatriptan
hépatique
‐ Antipsychotique ‐ Hypnotique
‐ Baisse de synthèse de l’albumine :  fraction libre des médicaments fortement liés aux protéines
Transport
et donc d’une possible augmentation de l’effet thérapeutique
‐ Déplétion en glutathion : risque d’hépatotoxicité augmenté pour certains médicaments
Hépatotoxicité
des Médicament à ‐ AINS ‐ Azathioprine ‐ Valproate
médicaments hépatotoxicité élevée ‐ Antituberculeux ‐ Paracétamol ‐ Vitamine A
en cas de cirrhose ‐ Antirétroviraux (VIH)
‐ Eviter les médicaments à risque de favoriser ou d’induire en encéphalopathie : morphinique,
Hépatopathie
psychotropes sédatifs
Adaptation

aiguë
‐ Eviter les médicaments à risque d’aggraver l’hépatopathie : paracétamol…
‐ Eviter les médicaments sédatifs (risque d’encéphalopathie à posologie habituelle) : psychotropes
Hépatopathie
(notamment benzodiazépines), morphiniques
chronique
‐ Eviter les médicaments néphrotoxiques : prévention du syndrome hépato‐rénal
Hépatopathie  Arrêt de toute médication non vitale pour le malade
aiguë ‐ Si nécessité de traitement anticoagulant : arrêt de l’AVK et relai par héparine
Insuffisance
hépato‐ ‐ Contre‐indication formelle :
cellulaire . AINS
Cirrhose
. Aminoside en cas d’ictère
‐ Contre‐indication relative : colchicine
Prescription

‐ Hépatite chronique fibrosante : ~

. Contre‐indication aux AINS
Maladie hépatique chronique
. Eviter les traitements par vitamine A
sans insuffisance hépato‐
. Surveillance rapprochée en cas de traitement par azathioprine, antituberculeux ou
cellulaire
antirétroviraux
 Aucune autre contre‐indication
Adénome hépatique ou
‐ Contre‐indication : oestrogènes, androgènes, stéroïdes anabolisants
adénomatose hépatique

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INTERACTION MÉDICAMENTEUSE
= Modification de la réponse pharmacologique ou des effets indésirables de médicaments agissant sur la même cible
ou la même fonction physiologique : les concentrations plasmatiques des médicaments reste inchangées
‐ Risque d’effet indésirable additif
‐ Augmentation (synergie additive ou potentialisation) ou diminution (antagonisme) de l’effet thérapeutique
Interaction pharmacodynamique

Interaction ‐ Antibiotiques : effet synergiste ou antagoniste

recherchée ‐ Antihypertenseurs : associations synergistes
‐ Agoniste dopaminergique antiparkinsonien et neuroleptique (dont anti‐émétique)
Antagonisme
‐ Antihypertenseurs (β‐bloquant, diurétique, IEC/ARA2) et AINS
‐ Antiagrégant, AINS et anticoagulant : risque hémorragique majoré
‐ AINS et autre médicament néphrotoxique : risque d’atteinte rénale majoré
Interaction ‐ Association à risque de torsade de pointes (par allongement du QT) : anti‐arythmique
Majoration
délétère de classe Ia et III, neuroleptiques, méthadone, dompéridone…
du risque
‐ Association de médicaments hyperkaliémiants : héparine, cotrimoxazole, IEC/ARA2,
d’effet
AINS, ciclosporine, tacrolimus
indésirable
‐ Association de médicaments vasoconstricteurs : α‐mimétique et dérivés ergotés
‐ Association de médicaments agissant sur la transmission sérotoninergique : IMAO,
antidépresseur ISRS, tramadol, linézolide
= Modification de la pharmacocinétique d’un médicament par un autre médicament : modifie la concentration
plasmatique du médicament (augmentation ou diminution)
= Anti‐acides et anti‐sécrétoires (anti‐H2, IPP) :  l’acidité gastrique
Modification ‐  Absorption : kétoconazole, itraconazole, atazanavir, inhibiteur de tyrosine‐kinase,
du pH mycophénolate
‐  Absorption : ralrégravir (antirétroviral)
= Résine chélatrice, pansement gastrique, sels de fer ou de calcium, charbon, argile :
diminution de la résorption des médicaments
Blocage de
‐ Chélation par sels de calcium : biphosphonates, fluoroquinolones, cyclines
l’absorption
‐ Chélation par sels de fer : hormones thyroïdiennes
 Respecter un délai ≥ 2h entre la prise de ces substances et d’autres médicaments
= Effet de 1er passage intestinal :
‐ Cytochromes P450 3A4 et 3A5
Interaction pharmacocinétique

Absorption

‐ Glycoprotéines P (PgP) : protéines d’efflux au pôle apical limitant l’absorption de certains

médicaments) situés au niveau des entérocytes
 Inhibiteur du CYP 3A4 ou de la PgP :  la concentration des substrats
Inhibiteur Substrats
Modification ‐ Antirétroviraux
de la clairance Inhibition
‐ Certaines statines
pré‐ du CYP ‐ Pamplemousse
‐ Certains immunosuppresseurs
systémique 3A4
‐ Carbamazépine
‐ Colchicine
‐ Amiodarone ‐ Télithromycine
‐ Ciclosporine
‐ Clarythromycine ‐ Quinidine
Inhibition ‐ Dabigatran
‐ Ciclosporine ‐ Ritonavir
de la PgP ‐ Digoxine
‐ Dronédarone ‐ Vérapamil
‐ Tacrolimus
‐ Iraconazole
‐ Vinca‐alcaloïdes
Liaison = Modification transitoire de la concentration du médicament déplacé
protéique ‐ Sans conséquence clinique dans la majorité des cas (sauf lidocaïne par voie IV)
= Modification de l’élimination rénale par modification du pH urinaire ou compétition au niveau de la
sécrétion tubulaire
Elimination
‐ Concerne les médicaments à élimination rénale forte : digoxine, lithium, méthotrexate
rénale
 Réabsorption rénale du lithium :  par AINS, IEC et ARA2
 Elimination rénale du méthotrexate :  par AINS, IPP, ciprofloxacine et pénicilline

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= Système enzymatique exprimé par les entérocytes et le foie : oxyde 95% des médicaments
‐ Inhibition = phénomène rapide, dose‐dépendante :  la concentration plasmatique du substrat
‐ Induction = phénomène retardé en 10 à 15 jours, dose‐dépendant :  la concentration plasmatique du substrat
 Les principales substances inductrices sont généralement peu spécifiques d’un cytochrome P
Effet positif ‐ Boost pharmacologique des inhibiteurs de protéase par le ritonavir
= Prescription d’un inducteur du CYP3A4 avec un substrat

Risque de sous‐ ‐ Corticoïdes :  posologie de 30 à 50%

dosage ‐ Contraception hormonale : risque d’inefficacité
Sous rifampicine
‐ Inhibiteurs de protéase anti‐VIH : contre‐indiqué
‐ Imidazolé antifongique : risque d’inefficacité
= Risque surtout pour les médicaments à marge thérapeutique étroite :
‐ Ergotisme : dérivé de l’ergot de seigle
‐ Torsade de pointe : pimozide, halofantrine, luméfantrine, mizolastine, ébastine
Risque de
‐ Néphrotoxicité : ciclosporine, tacrolimus
surdosage
‐ Dépression respiratoire : triazolam, midazolam, méthadone, oxycodone
Métabolisme hépatique par les CYP 450

‐ Toxicité musculaire : simvastatine, atorvastatine

Interaction pharmacocinétique

‐ Cytotoxicité : alcaloïdes de la pervenche

CYP Inhibiteurs Inducteurs Substrats
Ciprofloxacine
Clozapine
1A2 Enoxacine Fumée du tabac
Théophylline
Eluvoxamine
2C8 Gemfibrozil Répaglinide
Amiodarone Phénytoïne
2C9 Antiépileptique :
Fluconazole Warfarine, acénocoumarol
‐ Carbamazépine
Fluoxétine, paroxétine ‐ Phénobarbital Codéine Métoprolol
2D6
Quinidine ‐ Phénytoïne Flécaïnide Propafénone
Anticancéreux : inhibiteur de tyrosine‐kinase,
Antifongique azolé : Anti‐infectieux : bortézomib, docétaxel, vinca‐alcaloïdes
kétoconazole, itraconazole, ‐ Rifampicine ++ Antiparasitaire : halofantrine, luméfantrine
miconazole, posaconazole, ‐ Rifabutine Benzodiazépine : midazolam, triazolam,
voriconazole ‐ Griséofulvine zolpidem
Antirétroviraux : ritonavir Dérivé de l’ergot de seigle : ergotamine
Macrolide : clarithromycine, Antirétroviraux : Immunosuppresseur : ciclosporine,
3A4 érythromycine, josamycine, ‐ Efavirenz sirolimus, tacrolimus
télithromycine (sauf ‐ Névirapine Morphinique : alfentanyl, fentanyl,
azithromycine et méthadone, oxycodone
spiramycine) Modafinil Oestroprogestatif et progestatif
Amiodarone Statine : atorvastatine, simvastatine
Millepertuis ++ Avanafil, vardénafi Pimozide
Diltiazem et vérapamil
Jus de pamplemousse Quinidine Rivaroxaban
Carbamazépine Colchicine
‐ Surveillance de l’INR à l’introduction d’un nouveau médicament (notamment d’un antibiotique, surtout
fluoroquinolone, macrolide, cycline et cotrimoxazole)
AVK
‐ Contre‐indication : miconazole, millepertuis, phénylbutazone
‐ Précaution avec AINS et aspirine
‐ Rivaroxaban et apixaban (substrat du CYP3A4) : interaction avec les inducteurs et inhibiteurs
Situations à risque

ADO
‐ Dabigatran (substrat de PgP): contre‐indication = ciclosporine, dronédarone, itraconazole, tacrolimus
‐ Atorvastatine et simvastatine (substrat du CYP3A4) = risque de toxicité musculaire en cas d’inhibiteur
Statine enzymatique : macrolide (sauf azithromycine et spiramycine), acide fusidique, antifongique azolé,
inhibiteur de protéase, jus de pamplemousse
‐ Contre‐indiqué : association à ne pas prescrire
‐ Déconseillé : association à éviter, sauf en l’absence d’alternative, sous surveillance étroite
Niveaux de
‐ Précaution d’emploi : association possible en renforçant la surveillance (clinique, biologique, EC, mesure
contrainte
des concentrations plasmatiques) afin d’adapter les posologies
‐ A prendre en compte : simple majoration du risque additif d’effets indésirables

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ITEM 323 : ANALYSE CRITIQUE ‐ RECHERCHE CLINIQUE ET NIVEAUX DE

PREUVE

INFORMATION THÉRAPEUTIQUE, ANALYSE CRITIQUE

‐ Evidence Based Medicine : utilisation consciencieuse, explicite et judicieuse des meilleures données scientifiques actuelles
dans la prise en charge personnalisée de chaque patient (cf. item 3)  née au Canada dans les années 90
‐ Information thérapeutique : ensemble des ressources permettant aux médecins une prescription optimale conformément
aux données disponibles de la science au moment de la prescription
‐ Articles scientifiques originaux : résultats d’études cliniques
Sources
‐ Revues : Avec ou sans comité de lecture (review par experts indépendants)
Littérature primaires
Classées par impact factor : taux de citations par les chercheurs
médicale
Sources ‐ Éditoriaux, mises au point, revues générales : opinion d’expert(s), critiquable
Information thérapeutique

secondaires ‐ Revues systématiques, méta‐analyses : valides si rigoureuses et exhaustives

‐ A noter un délai entre l’apparition de nouvelles thérapeutiques et des recommandations
= Bon Usage du Médicament : synthèse pour guider la prescription
Fiches BUM
‐ Niveau d’efficacité, progrès apporté, place dans la stratégie thérapeutique…
Recommandations
officielles = Recommandations de Bonne pratique
[HAS, ANSM, INCa] ‐ Propositions qui incluent des recommandations pour optimiser les soins
RBP
‐ Basé sur une revue systématique de la littérature, et une évaluation des
bénéfices et inconvénients des différentes options
Grade ‐ A, B ou C selon le niveau de preuve de l’étude (cf. niveaux de preuve)
Laboratoires ‐ Infos concernant les nouvelles molécules disponibles : à considérer comme de la publicité
‐ Prérequis indispensable pour juger de la validité : description suffisante des méthodes
‐ Recommandations du CONSORT Statement : liste les items à rapporter dans la publication, un
Transparence
modèle de diagramme de flux préconisé (nombre de patients éligibles et randomisés dans
chaque bras, raisons de non‐inclusion, nombre de patients analysés…), etc.
‐ Contrôle des différents biais lors de la planification et conduite de l’essai : de sélection
(randomisation), de performance et évaluation (aveugle), d’attrition (ITT), de confusion
= Comparabilité initiale des groupes pour tous les facteurs de confusion potentiels connus
et inconnus.  la probabilité de comparabilité mais sans comparabilité stricte.
‐ Génération de la séquence de randomisation :
Lecture critique d'essai contrôlé randomisé

. Doit être aléatoire : informatisée, tables de nombres au hasard...

. Faibles effectifs : randomisation par blocs stratifiée, minimisation
Randomisation

‐ Assignation secrète : pour respecter la clause d’ignorance (l’investigateur doit ignorer

quel traitement le patient inclus va recevoir). La randomisation alternée (ABAB) ou en
fonction d’une caractéristique du patient sont prévisibles donc inadéquates. Privilégier :
. La randomisation centralisée : téléphone, fax, internet
. Des enveloppes numérotées séquentiellement, scellées et opaques
. Préparation des traitements (évalué et contrôle) : containers identiques
 Comparabilité initiale vérifiée par examen visuel du tableau des caractéristiques à
Validité interne
l’inclusion (eyeball test). Pas de tests statistiques si la randomisation est bien faite car
toute différence observée serait forcément due au hasard.
‐ Essais ouverts : aveugle parfois non possible (chirurgie, psychothérapie…)
‐ Simple aveugle (patient) parfois dans les traitements non médicamenteux : par exemple
fausse intervention d’évaluation ultrasonore d’entorse de cheville
‐ Double aveugle (patient et personne administrant le traitement) à privilégier :
. En absence d’aveugle risque de biais de réalisation (= de suivi ou performance)
Aveugle

. Aveugle assuré via un placebo pour le groupe contrôle, en cas de voie d’administration
différente double placebo (double dummy)
‐ Aveugle de l’évaluateur des critères de jugement :
. Risque de biais d’évaluation/classement s’il connaît le groupe d’assignation
. Faible risque si critère de jugement objectif : mortalité toutes causes, etc.
. Importance d’un critère objectif ou d’une évaluation en aveugle du traitement reçu
surtout si le double ou simple aveugle n’est pas possible

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= Analyse de tous les patients randomisés dans le bras de randomisation qui leur a été
assigné, quel que soit le suivi/l’observance/le traitement effectivement reçu, même s’ils
ont reçu l’autre traitement ou ont été perdus de vue.
‐ Évite de rompre la comparabilité initiale obtenue par randomisation et un biais d’attrition
(type de biais de sélection) : perdus de vue ou non‐observants potentiellement du fait

Intention de traiter (ITT)

d’effets secondaires ou manque d’efficacité
‐ Nécessite une stratégie de gestion des données manquantes :
. Imputation multiple le plus souvent : données manquantes remplacées par des données
Validité interne obtenues par simulation à partir des données observées dans l’essai
. Hypothèse du biais maximum : méthode très conservatrice considérant dans un essai de
supériorité que les perdus de vue sont dans le bras expérimental des échecs (non‐
répondeurs) et dans le bras contrôle des succès (répondeurs)
. Autres méthodes moins recommandées : considérer que tous les perdus de vue ont
présenté l’événement ou ne l’ont pas présenté, last observation carried forward (dernière
valeur connue)
 Si les données manquantes dépassent le nombre d’événements observé, quelle que soit
la stratégie de gestion des données manquantes, l’interprétation de l’essai pose problème
Lecture critique d'essai contrôlé randomisé

‐ Pertinence de la question posée : originale et importante pour la pratique, justification

détaillée dans l’introduction de l’étude
Pertinence clinique

‐ Adéquation du type d’étude à la question posée : essai de supériorité, d’équivalence ou

de non‐infériorité (coût moindre, meilleure tolérance, simplicité d’utilisation…)
‐ Choix du comparateur : placebo, traitement actif si un traitement de référence existe
‐ Critère de jugement principal : indiqué dans l’objectif principal de l’étude, cliniquement
pertinent (mortalité, morbidité, douleur, qualité de vie, incapacités) qui ne soit pas un
critère intermédiaire (exemple : privilégier le risque d’IDM/AVC à la tension artérielle pour
évaluer un anti‐hypertenseur). La conclusion doit porter sur le résultat pour ce critère.
Pertinence
clinique et taille Une différence statistiquement significative n’est pas toujours cliniquement pertinente, si
elle est de faible amplitude entre les deux groupes. Le p quantifie la confiance que l’on a
Taille d'effet (effect size)

d’effet
dans le fait que la différence observée existe dans la population, il faut quantifier
l’importance de cette différence par la taille d’effet :
‐ Critère de jugement binaire : expression de différentes manières, en désignant R0 le risque
d’événement dans le groupe contrôle et R1 dans le groupe traitement évalué : risque relatif
(RR = R1/R0), réduction absolue du risque (RAR = R1 – R0), réduction relative du risque (RRR =
[R1 – R0]/R0), nombre de patients à traiter (NNT = 1/RAR). Il est recommandé de privilégier la
RAR par rapport à la RRR, qui peut donner une estimation trompeuse de la taille d’effet
‐ Critère de jugement continu (score de qualité de vie, etc.) : différence de moyenne
standardisée (différence des moyennes entre les groupes, divisée par l’écart‐type commun)
= Extrapolabilité et cohérence externe, dépendant des caractéristiques :
‐ Meilleure si étude multicentrique
‐ Caractéristiques des centres surtout si traitement non médicamenteux : un
Des centres
Validité externe : traitement dans des gros centres très spécialisés n’est pas toujours
transposabilité transposable à des centres moins qualifiés
des résultats De la ‐ Tableau décrivant les caractéristiques à l’inclusion : démographie,
population pathologies, sévérité, traitements concomitants…
Des ‐ Traitements standardisés dans chaque bras : description précise de la
traitements galénique, du dosage, de la voie, la durée de traitement, posologie et dose

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ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE ET NIVEAUX DE PREUVE

L’évaluation thérapeutique concerne tous les types de traitement : médicaments, dispositifs médicaux, interventions
chirurgicales, psychothérapies, physiothérapies, éducation thérapeutique…
Phase Population Objectifs
‐ Animal ‐ Toxicologie
Préclinique
‐ Pharmacocinétique
‐ Petit nombre de volontaires sains ‐ Tolérance (dose maximale tolérée)
Cadre réglementaire

I ‐ Pharmacocinétique
Médicaments ‐ Calcul des doses pour la phase II
‐ Petit nombre de malades ‐ Efficacité pharmacologique
II
‐ Calcul des doses pour la phase III
III = ECR ‐ Grand nombre de malades ‐ Efficacité clinique
IV = post‐ ‐ Population générale ‐ Pharmacovigilance
AMM ‐ Nouvelle indication
‐ Marquage CE nécessaire pour obtenir l’AMM
Dispositifs
‐ Atteste que le dispositif est conforme aux exigences essentielles des directives applicables et qu’il a
médicaux été soumis à la procédure d’évaluation de la conformité prévue dans ces directives
Le niveau de preuve d’une étude s’évalue selon :
‐ L’adéquation du protocole d’étude à la question posée
‐ L’existence de biais dans la planification et la conduite de l’étude
‐ La puissance de l’étude et l’adaptation de l’analyse statistique aux objectifs de l’étude
‐ Pour les essais cliniques : pertinence de la question posée
. Nature des critères de jugement : importants pour le patient ou non
. Choix de la population d’étude : représentativité
. Nature de l’intervention évaluée
. Choix du traitement contrôle (comparateur) et pertinence de la durée du suivi
Niveaux de preuve

Preuve Type d’étude Grade des recommandations

‐ Essais comparatifs randomisés de forte puissance
Grade A
Niveau 1 ‐ Méta‐analyses d’essais comparatifs randomisés
Preuve scientifique établie
‐ Analyse de décision fondée sur des études bien menées
‐ Essais comparatifs randomisés de faible puissance
Grade B
Niveau 2 ‐ Etudes comparatives non randomisées bien menées
Présomption scientifique
‐ Etudes de cohorte
Niveau 3 ‐ Etudes cas‐témoins
‐ Etudes comparatives comportant des biais importants Grade C
‐ Etudes rétrospectives Faible niveau de preuve scientifique
Niveau 4
‐ Séries de cas
‐ Etudes épidémiologiques descriptives
 Meilleur niveau de preuve : essai contrôlé randomisé en double aveugle en ITT et puissance suffisante

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EFFET PLACEBO
‐ Effet thérapeutique non spécifique produit par l’administration d’une intervention inerte, dénuée
de toute propriété physique ou pharmacologique
Définitions
. Effet placebo : positif = diminution des symptômes ou amélioration de l’état du patient
. Effet nocebo : négatif = survenue d’effets indésirables (nausées, vomissements, vertiges…)
‐ Surtout psychologiques, liés aux attentes du patient et un mécanisme de conditionnement
Effets placebo/nocebo

‐ Meilleure réponse si :
Malade ‐ Personne anxieuse, attentes importantes, conditionnement

Mécanismes Pathologie ‐ Maladie chronique et/ou symptomatique

et influences Médicament ‐ Médicament injectable, oral avec un mauvais goût, coût, fréquence des prises
Médecin ‐ Notoriété, empathie, conviction, croyances, attentes
Médecin et ‐ Médecin semblant convaincu par le traitement
relation ‐ Relation de confiance entre le médecin et le malade
‐ L’évaluation de l’efficacité d’un traitement évalue à la fois son effet spécifique et placebo
Conséquences
 Nécessaire de comparer à un groupe contrôle comparable recevant placebo ou traitement actif
‐ Substance inerte, dépourvue de toute activité physique ou pharmacologique, administrée à la
place d’un traitement actif afin de susciter ou contrôler les effets liés à la prise de ce traitement
Définition . Placebo pur : aucun effet pharmacologique
Médicaments placcebo

. Placebo impur : traitement dénué d’effet pharmacologique utile dans le traitement de

l’indication dans laquelle il est utilisé, mais doté d’autres effets pharmacologiques
‐ Essais contrôlés randomisés : placebo d’apparence identique dans le groupe contrôle
‐ Médicaments, aiguilles placebo (acupuncture), interventions placebo (dispositifs
Recherche médicaux inactifs, partie seulement d’une intervention chirurgicale) …
Utilisation  A pour but d’évaluer l’effet propre d’un traitement et l’évolution naturelle de la
pathologie
Pratique ‐ Médicaments placebos à certains malades et dans certaines conditions
médicale ‐ Mais peut mettre en péril la relation de confiance

DÉVELOPPEMENT PROFESSIONNEL CONTINU (DPC)

= Obligation de formation continue pour les professionnels de santé, avec plusieurs volets :
‐ Évaluation des pratiques professionnelles
Développement professionnel continu (DPC)

‐ Perfectionnement des connaissances

Définition
‐ Amélioration de la qualité et de la sécurité des soins
‐ Prise en compte des priorités de santé publique
‐ Maitrise médicalisée des dépenses de santés
‐ Par l’Agence Nationale du Développement Professionnel Continu (ANDPC)
Organisation
‐ Par les Conseils Nationaux Professionnels (CNP)
= Pour satisfaire à son obligation de DPC, le professionnel de santé doit au choix :
‐ Se conformer au parcours pluriannuel de DPC défini par le CNP de sa spécialité
Déroulement ‐ Justifier au cours d’une période de 3 ans de son engagement dans une démarche d’accréditation
ou dans des actions d’évaluation et d’amélioration des pratiques, de gestion des risques ou de
formation
‐ Promotion de la vaccination
Orientations
‐ Signalement et gestion des événements sanitaires indésirables
relatives aux
‐ Bon usage des médicaments
médicaments ‐ Juste prescription des antibiotiques

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MÉTA‐ANALYSES
‐ Synthèse quantitative des résultats des différents essais réalisés pour répondre à une question clinique donnée
‐ Démarche scientifique rigoureuse et reproductible en deux grandes parties :
Pour identifier les études réalisées, publiées ou non, répondant à la question posée :
‐ Recherche des études : exhaustive, plusieurs bases (MEDLINE®, Embase, Central de Cochrane…)
‐ Recherche des études non publiées (littérature grise) : registres d’essais ([Link]), actes
Revue
des principaux congrès du domaine, requête auprès des industriels et experts du domaine
systématique ‐ Sélection des études : par deux personnes indépendantes selon des critères de sélection
préétablis
‐ Évaluation du risque de biais des études sélectionnés : par deux évaluateurs indépendants
‐ Synthèse quantitative de l’effet du traitement combinant les résultats des essais sélectionnés, et
de qualité méthodologique satisfaisante
Démarche

‐ Moyenne pondérée selon la précision de l’effet traitement de chaque essai

Évaluation de la variation de l’effet traitement d’un essai à l’autre : reflète les
différences entre études (patients inclus, traitement évalué en termes de dose ou
durée, méthodologie…)
Hétérogénéité
‐ Test statistique d’hétérogénéité : rejette une homogénéité si significatif
Méta‐analyse
‐ Coefficient I2 : proportion de variation entre les études due à l’hétérogénéité
plutôt qu’à la chance. Entre 0 et 100%, plus I2  plus l’hétérogénéité 
‐ Forest plot : graphique où est représenté :
. L’effet traitement de chaque étude : carré proportionnel au poids de l’étude
Présentation
. Son intervalle de confiance à 95% : barre horizontale
des résultats
. L’estimation combinée de l’effet traitement avec l’intervalle de confiance,
résultat de la méta‐analyse : représentée en bas par un losange
‐ Améliore la précision de l’effet du traitement
‐ Augmente la puissance statistique
‐ Accroît la représentativité des patients : patients d’études aux caractéristiques différentes
Intérêts
‐ Apporte une réponse en cas d’essais discordants et exploration des causes de cette
Intérêts et limites

hétérogénéité
‐ Aide à la planification des futurs essais
‐ Biais de publication : difficile d’identifier les études non publiées, études positives plus publiées
‐ Étude rétrospective : fondée sur des données déjà publiées donc plus de maîtrise de l’exposition
au traitement  intérêt des protocoles prédéfinis enregistré sur le site PROSPERO pour ne pas les
Limites
modifier en cours d’étude (risque de biais)
‐ Subjectivité de certaines étapes : sélection des études, évaluation du risque de biais, extraction
des résultats…  intérêt de deux évaluateurs indépendants pour améliorer la reproductibilité
‐ La revue systématique a‐t‐elle été rigoureuse (littérature grise : études non publiées) ?
‐ Les auteurs ont‐ils évalué le risque de biais des études sélectionnées ?
critique
Lecture

‐ Les différentes étapes ont‐elles été réalisées par deux personnes indépendantes pour améliorer la reproductibilité ?
‐ L’hétérogénéité entre les études a‐t‐elle été évaluée ?
 Recommandations PRISMA Statement pour rapporter de façon standardisée les données

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PHARMACO‐ÉPIDÉMIOLOGIE
‐ Essais contrôlés randomisés : Validité externe limitée (peu de patients âgés/comorbidités)  peu représentatif de pratique
Taille et suivi relativement limités  difficile de mettre en évidence des EI rares, parfois graves
‐ Pharmacovigilance limitée : Sous‐notification des événements
Absence d’info sur le nombre de patients à risque de présenter un événement indésirable
Application du raisonnement et des méthodes épidémiologiques à l’étude des traitements et leurs effets sur un grand
nombre d’individus : principalement études observationnelles en post‐AMM (phase IV). Plusieurs objectifs :
Définition

‐ Décrire la population effectivement traitée, la comparer à la population chez qui l’efficacité a été démontrée
‐ Évaluer le respect des recommandations de bonne pratique concernant la prescription de ces médicaments
‐ Évaluer si les bénéfices théoriques des essais sont retrouvés en pratique courante
‐ Surveiller les événements indésirables, réaliser des études ad hoc pour étudier l’association à un événement particulier
‐ Évaluer la satisfaction des patients concernant la prise du médicament et son impact sur leur qualité de vie
‐ Selon l’objectif évalué : étude transversale, de cohorte, cas‐témoins, case‐crossover…
Types d’ études

‐ Études sur bases de données médico‐administratives  Système National des Données de Santé (SNDS) regroupant :
. Données de l’Assurance Maladie : Système National d’Information Inter‐Régime de l’Assurance Maladie (SNIIRAM).
Données sociodémographiques et médicales, diagnostics d’ALD, prestations remboursées, date de décès, identification
des professionnels et établissements de santé ayant participé aux soins…
. Données des hôpitaux : Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI)
. Causes médicales de décès : base du CépiDC
‐ Patients plus représentatifs de la pratique mais deux principaux problèmes :
‐ Pris en compte par ajustement (analyse multivariée), appariement, stratification
Lecture critique

‐ Score de propension : particulièrement adapté aux études de pharmaco‐épidémiologie

Facteurs de . Probabilité de recevoir le traitement conditionnellement aux caractéristiques du patient et médecin
confusion . Estimé par régression logistique : tient compte des facteurs de confusion liés à la prescription
. Permet de minimiser un éventuel biais d’indication, qui est un biais de confusion
. Mais possible biais de confusion résiduel si tous les facteurs de confusion n’ont pas été recueillis
‐ Difficulté d’affirmer un lien de causalité entre prise du traitement et l’événement
Imputabilité
‐ La significativité statistique n’est pas preuve du lien causal  critères de Hill en faveur de la causalité

LIENS D’INTÉRÊT
‐ Liens d’intérêt = liens avec des personnes ou des organismes, résultant de la vie personnelle ou professionnelle,
pouvant être porteurs d’intérêts professionnels, personnels ou financiers, conduisant à porter des appréciations
subjectives dans une situation pouvant les mettre en jeu. Peuvent être directs ou indirects (conjoint, famille…)
Définitions

‐ Conflits d’intérêt : naissent d’une situation dans laquelle les liens d’intérêts d’une personne sont susceptibles, par leur
nature ou intensité, de mettre en cause son impartialité
 Les liens d’intérêt peuvent influencer les auteurs, même de manière inconsciente, lors de la planification ou conduite
d’une étude, la rédaction de l’article, voire peuvent biaiser les résultats de l’étude et ses conclusions
 Dans un article, les liens d’intérêts sont mentionnés à la fin de ce dernier. Des informations supplémentaires peuvent
aussi se situer dans la partie Matériels et Méthodes
‐ Chercheur employé ou ex‐employé d’un laboratoire pharmaceutique
‐ Subventions de recherche par un laboratoire pharmaceutique pour une étude
Financiers ‐ Rémunérations ponctuelles du chercheur par le laboratoire pharmaceutique
‐ Détentions d’actions ou d’options d’achat (stock options) du laboratoire pharmaceutique
Nature

‐ Financement par le laboratoire pharmaceutique de congrès, voyages, matériel, déjeuners…

‐ Reconnaissance professionnelle
‐ Promotion
Autres
‐ Compétitivité entre équipes de recherche
‐ Relations personnelles ou amicales
‐ Déclaration de tous les liens d’intérêt en relation avec l’étude signée par les auteurs, quel qu’en soit le type d’étude
‐ Transparence imposée par la loi du 29/12/2011, répertoriée dans la base de données publique Transparence‐Santé :
Déclaration

. Avantages : tout versement ≥ 10€ par une entreprise à un professionnel de santé sans contrepartie (matériel, repas,
transport, hébergement…)
. Conventions : accords impliquant des obligations de part et d’autre (participation à un congrès, activité de recherche,
actions de formation…)
. Rémunérations : sommes versées en contrepartie de la réalisation d’un travail ou d’une prestation

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ITEM 324 : ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE, OBSERVANCE, AUTO‐MÉDICATION

ÉDUCATION THÉRAPEUTIQUE
Projet pédagogique individualisé = ensemble des étapes permettant de mettre en place une approche thérapeutique
adaptée au patient, en favorisant son autonomie, ses capacités de décision et ses compétences d’auto‐soin
‐ Essentielle pour tout patient concerné par une maladie chronique (16 millions de patients en France)
‐ Définit en 1998 par l’OMS, mis en place par la loi HPST de 2009
‐ Concerne l’ensemble des professionnels de santé : médecins, pharmaciens, paramédicaux…
= Ensemble de pratiques visant à permettre au patient l’acquisition de compétences, afin de pouvoir prendre en charge
Education

de manière active sa maladie, ses soins et sa surveillance, avec 3 niveaux d’actions pédagogiques :
‐ Education à la santé : règles générales de prévention
‐ Education à la santé du patient : vise à optimiser des règles d’utilisation du système de santé par des malades
‐ Education thérapeutique du patient : vise à améliorer l’autonomie et la qualité de vie des patients
= 3 types :
‐ Programmes d’éducation thérapeutique du patient : dans toute maladie chronique
‐ Actions d’accompagnement : assistance et soutien aux malades et à leur entourage
‐ Programmes d’apprentissage : gestes techniques pour l’utilisation d’un médicament ou d’une technique
‐ Elaborer un diagnostic éducatif : point sur la maladie, la sévérité, les comorbidités, dimension sociale
Programme pédagogique

et professionnelle, psycho‐affective, acceptation de la maladie, croyances, représentations, attentes

‐ Définir un programme personnalisé d’éducation thérapeutique du patient : compétences à acquérir
Principes
‐ Planifier et mettre en œuvre les séances d’éducation thérapeutique collectives et/ou individuelles :
contenus des séances, méthodes et techniques d’apprentissage…
‐ Evaluation individuelle : apprentissage du patient
‐ Compétences d’auto‐soins : modification de l’effet de la maladie sur sa santé
Compétences à
‐ Compétences d’adaptation : permettant de s’adapter et d’adapter ses traitements selon la situation
développer
‐ Compétences de sécurité : dépister et prendre en charge les situations à risque
‐ Comportemental : acquisition des compétences d’auto‐soins, d’adaptation et de sécurité
‐ Cognitif : amélioration des croyances erronées, des préjugés et des connaissances
‐ Médical : amélioration de paramètres liés à la maladie (paramètre de suivi biologique…)
Efficacité
‐ Autonomie et sécurité : réduction des effets indésirables des traitements, des rechutes et
complications de la maladie, du recours aux urgences ou aux hospitalisations
‐ Global : amélioration de la qualité de vie, réalisation de projet de vie

OBSERVANCE ‐ ADHÉSION
Adhésion (remplace observance dans les nouveaux collèges) = degré d’adéquation entre le comportement du patient et les
recommandations des soignants : prescription et suivi thérapeutique, mesures hygiéno‐diététiques, suivi médical…
‐ Comprend : ‐ Adhésion au traitement : adoption des règles de prises médicamenteuses proposées
‐ Maintenance du traitement : durée effective de prise médicamenteuse sans écart significatif par rapport à la
prescription initiale
‐ La non‐observance concerne entre 20 et 70% des patients
‐ Différence avec observance (obéissance) et compliance (suivi passif des règles de prescriptions)
‐ Traitement d’administration simple
‐ Traitement de courte durée
‐ Traitement bien toléré
Facteurs ‐ Traitement efficace
d’adhésion ‐ Compréhension des bénéfices attendus, des modalités de prise, des risques d’effet indésirable
et des modalités de surveillance
Facteurs influençant

‐ Bon contrôle de la maladie sous‐jacente

‐ Absence de probélmatique psycho‐sociale
‐ Nature de l’affection traitée : notamment affection asymptomatique
‐ Complexité de la stratégie thérapeutique : galénique non adaptée, horaires, durées…
‐ Mauvaise tolérance du traitement
‐ Problèmes physiologiques présentés par le patient : grand âge, troubles sensoriels, troubles
Facteurs de non mnésiques, difficultés motrices ou de coordination…
adhésion ‐ Degré de motivation
‐ Non‐compréhension des objectifs du traitement
‐ Implication des soignants
‐ Absence de prise en charge des soins et traitements par les assurances publiques ou privées
‐ Stress, dépression, anxiété des patients
‐ Echec thérapeutique
‐ Complications de la pathologie
Conséquence de ‐ Risque iatrogène (ex : INR et vitamine K)
la non‐adhésion ‐ Résistance aux anti‐infectieux
‐ Détérioration de la relation médecin‐malade
‐ Coût important pour la société

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AUTO‐MÉDICATION
Automédication = utilisation par des personnes, hors prescription médicale, pour elles‐mêmes ou pour leurs proches, de leur
propre initiative, de médicaments accessibles sans ordonnance, sûrs et efficaces ± assistance et conseils du pharmacien
‐ Concerne 85% de la population française (34,5€/an en moyenne)
‐ Représente 10,8 % du marché pharmaceutique en France, pour 2,2 milliards d’euros
‐ Lobbying de l’industrie pharmaceutique pour promouvoir l’automédication via l’Afipa (Association française de l’industrie
pharmaceutique pour une automédication responsable)
= Médication officinale : médicaments disponibles sans ordonnance
= A demander au pharmacien au comptoir : majorité des médicaments d’automédication : Environ
Via une demande au
4 000 médicaments
pharmacien
‐ Remboursable ou non par la sécurité sociale
= En accès‐libre dans la pharmacie (= Over the counter, OTC) : Environ 600 médicaments
Accès

‐ Liste :
. Médicaments allopathiques (522 spécialités)
En accès direct
. Médicaments homéopathiques (38 spécialités)
. Médicaments à base de plante (47 spécialités)
‐ Non remboursable par la sécurité sociale
Armoire à pharmacie = Médicament possédé par le patient, réutilisé hors prescription
‐ Traitements de symptômes courants et bénins : fièvre, douleur modérée, rhume…
‐ Traitement de courte durée
‐ Privilégier les spécialités simples (un seul principe actif)
‐ Respect des exigences de sécurité
‐ Consultation médicale en cas de persistance des symptômes
Automédication
‐ Informer son médecin de toute automédication
responsable
‐ Conseils du pharmacien d’officine
Bon usage

‐ Information du patient : brochure de l’ANSM, notices des médicaments

‐ Modificartion récente pour améliorer l’automédication des antalgiques et favoriser le conseil
pharmaceutique : A compter du 15 janvier 2020, les médicaments contenant du paracétamol, de
l’ibuprofène et de l’aspirine devront tous être placés derière le comptoir du pharmacien
‐ Utilisation de médicaments antérieurement prescrits sur ordonnance : antibiotique…
‐ Traitement de longue durée
‐ Automédication non déclarée au médecin ou au pharmacien
Automédication non
‐ Consommation médicamenteuse inadaptée, sans respect des modalités d’administration
responsable
‐ Utilisation de médicaments inconnus : conseillés ou transmis par l’entourage, achetés sur Internet
‐ Automédication avec plusieurs médicaments
‐ Automédication lors de la grossesse et chez l’enfant en bas âge
‐ Mésusage : erreur de posologie, administration à un enfant d’une forme pour adulte,
durée de traitement trop courte ou trop longue, arrêt brutal d’un médicament, non‐respect
des contre‐ indications ou précautions d’emploi, utilisation de médicaments périmés
Accident ‐ Effet indésirable : hémorragie sous aspirine, somnolence sous anti‐histaminique…
médicamenteux ‐ Interaction médicamenteuse : association à risque, diminution de l’absorption (anti‐acides…)
‐ Risque iatrogénique pendant la grossesse : aspirine > 24 SA…
‐ Evolution vers une pharmacodépendance : antitussif à base de codéine…
‐ Surdosage médicamenteux : prise de 2 médicaments contenant du paracétamol…
‐ Retard au diagnostic d’une urgence vitale (infarctus, infection…)
Risque

‐ Retard de diagnostic et traitement inadapté d’une pathologie chronique (asthme…)

‐ Complication d’une affection bénigne (déshydratation suite à une diarrhée aigüe mal traitée)
Autres risques ‐ Accident de la voie publique : somnolence…
‐ Accident de travail
‐ Développement de comportements addictifs
‐ Réactions positives aux tests antidopage chez le sportif
‐ Femme enceinte ou allaitante
‐ Allergie médicamenteuse connue
Sujet à risque ‐ Enfant < 12 ans
‐ Sujet âgé > 75 ans
‐ Maladie chronique : hépatique, cardiaque, rénale, diabète…

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ITEM 325 : IDENTIFICATION ET GESTION DES RISQUES LIÉS AUX

MÉDICAMENTS

EFFETS INDÉSIRABLES MÉDICAMENTEUX

Iatrogénie = ensemble des affections déterminées par le médecin (effets indésirables médicamenteux, des agents physiques,
des produits non médicamenteux ou des techniques invasives) :
‐ A l’origine de 5% des consultations
‐ 1ère cause d’hospitalisation = 5 à 10% des hospitalisations
‐ 4e cause de mortalité = 5% des hospitalisations
 Toute prescription ou administration de médicament, tout acte diagnostique, expose à la survenue d’effets indésirables.
L’objectif est d’en réduire la fréquence et la gravité : gestion des risques (prévention et détection‐atténuation)
 Tout effet indésirable médicamenteux, quelle que soit sa gravité, doit être déclaré immédiatement au Centre Régional de
Pharmaco‐Vigilance (CRPV) : obligation légale
‐ CSP : toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou
préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition
Médicaments pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir
un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant
une action pharmacologique, immunologique ou métabolique
‐ Conférence de consensus de Chester : matériau non vivant, utilisé dans un dispositif médical et conçu
pour interagir avec des systèmes biologiques, qu’il participe à la constitution d’un appareillage à visée
diagnostique ou à celle d’un substitut de tissu ou d’organe, ou encore à celle d’un dispositif de
suppléance (ou assistance) fonctionnelle  acier, chrome‐cobalt, titane pour les prothèses de hanche…
‐ Utilisées dans un dispositif médical (CSP) : tout instrument, appareil, équipement, matière, produit, à
Biomatériaux
l’exception des produits d’origine humaine, ou autre article utilisé seul ou en association, y compris les
accessoires et logiciels intervenant dans son fonctionnement, destiné par le fabricant à être utilisé chez
l’homme à des fins médicales et dont l’action principale voulue n’est pas obtenue par des moyens
pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme, mais dont la fonction peut être assistée par
de tels moyens
‐ Événement Indésirable Associé aux Soins EIAS (HAS) : événement inattendu qui perturbe ou retarde
le processus de soin, ou impacte directement le patient dans sa santé, consécutif aux actes de
prévention, diagnostic ou traitement. S’écarte des résultats escomptés ou des attentes du soin et n’est
Événements pas lié à l’évolution naturelle de maladie
indésirables ‐ Événement Indésirable Grave EIG : événement inattendu au regard de l’état de santé et de la
Définitions

pathologie de la personne, dont les conséquences sont le décès, la mise en jeu du pronostic vital, la
survenue probable d’un déficit fonctionnel permanent y compris une anomalie ou malformation
congénitale
Tout effet indésirable constitue un événement indésirable :
Pour l'Europe : « Conséquence d'un mésusage d'un médicament, soit au décours d'un acte volontaire
de prescription d'un médicament hors AMM ou d'une non‐prise intentionnelle par le malade »
= Prescription médicamenteuse inappropriée (PMI)
‐ Effet indésirable : réaction nocive et non voulue, aux posologies normalement utilisés chez l’homme
pour la prophylaxie, le diagnostic ou traitement d’une maladie, la restauration, correction ou
modification d’une fonction physiologique, ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit
‐ Effet indésirable grave : létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité
ou une incapacité importante ou durable, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se
manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale
Effets
‐ Attendu : observé lors des études ou après la mise sur le marché, généralement mentionné par le RCP
indésirables ‐ Inattendu : de nature, sévérité ou évolution ne correspondant pas aux informations du RCP
‐ Evitable : avec la prise en compte des contre‐indications, des posologies et précautions d’emploi,
l’administration et la surveillance du patient : 50% des effets indésirables médicamenteux
‐ Inévitable : malgré le respect des règles (effets indésirables du médicament, allergie méconnue…)
‐ Mésusage : utilisation intentionnelle inappropriée d’un médicament, non conforme à l’AMM ou à
l’enregistrement ainsi qu’aux recommandations de bonnes pratiques
‐ Surdosage : administration de quantité de médicament ou produit, par prise ou cumulée supérieure à
la dose maximale recommandée par le RCP
‐ Abus : usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments, accompagné de
réactions physiques ou psychologiques nocives

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‐ EIG liés aux médicaments : évitables dans > 50%, entraînent une hospitalisation dans 55% des cas
Epidémiologie ‐ Risque iatrogène important chez le sujet âgé et lié aux anticoagulants
‐ 144 000 hospitalisations /an pour événements indésirables liés à des médicaments : 1,5 million de journées /an
‐ 4 événements sur 5 entraînant une hospitalisation sont directement liés à un médicament : anticoagulants >
médicaments neurologiques > antihypertenseurs
 Priorité des politiques de santé car impacts en termes de morbimortalité et médico‐économique
= Lié aux propriétés pharmacodynamiques du médicament : conséquence de l’effet thérapeutique

Type A « Augmented »
ou d’un effet latéral  mécanisme toxique
‐ Généralement dose‐dépendant ou durée‐dépendant, connu dès les essais cliniques
‐ Survient lors d’un contexte de bon usage ou lors d’une erreur médicamenteuse
EI prévisible
‐ Lien direct avec l’effet cherché (malaise hypoglycémique sous hypoglycémiant…) ou indirect par
présence de récepteurs sur d’autres organes (sécheresse buccale sous antidépresseurs
tricycliques par effet atropinique), voire sans lien avec l’effet cherché
‐ En général conduit à diminuer la dose, parfois arrêt (toux sous IEC)
= Dont la survenue ne peut être expliquée par les propriétés pharmacodynamiques du
médicament  mécanisme immuno‐allergique essentiellement, et idiosyncrasique
‐ Inévitable même en contexte de bon usage
Mécanisme

‐ Quasi impossible à identifier lors des essais cliniques  interrogatoire (allergies)

‐ Arrêt définitif du médicament, liste d’éviction des produits à risque
Type B « Bizarre »

‐ Après un 1er contact : plusieurs jours après ou prise ultérieure

‐ Réaction cutanéomuqueuse (urticaire, eczéma, vascularite, syndromes de Lyell
EI non et Stevens‐Johnson…), pulmonaire (bronchospasme, pneumonie éosinophile,
prévisible Immuno‐ alvéolaire, interstitielle), vasculaire (hypotension, choc), hématologique
allergique (thrombopénie, agranulocytose, anémie), hépatique (hépatite cholestatique ou
cytolytique), rénale (néphrite interstitielle, glomérulonéphrite), systémique
(maladie sérique, lupus érythémateux disséminé)…
‐ Biomatériaux : douleurs sur prothèse articulaire par exemple
‐ Survenue chez certaines personnes selon des particularités notamment
Idiosyncrasique génétiques : hypertonie oculaire sous corticoïdes (5% de la population,
transmission autosomique récessive) par exemple
‐ Caractéristiques pharmacologiques : marge thérapeutique étroite (digitalique, lithium, aminoside…),
Liés au longue demi‐vie d’élimination (benzodiazépines à demi‐vie longue…)
médicament ‐ Nombre de médicaments prescrits et administrés : effet cumulatif + interactions médicamenteuses
‐ Mise sur le marché récente d’un médicament : révélation des effets indésirables rares
‐ Connaissance insuffisante du médicament
Liés au ‐ Difficulté d’extrapoler en pratique courante les principes d’utilisation établis en essai clinique
prescripteur ‐ Objectifs et moyens thérapeutiques inadaptés au patient
Facteurs favorisants

ou ‐ Appréciation insuffisante de la comorbidité

dispensateur ‐ Surveillance insuffisante
‐ Absence de réévaluation de l’ordonnance
‐ Erreur d’observance : accident de sevrage ou de surdosage
‐ Compréhension et adhésion au projet thérapeutique
‐ Groupes de patients à risque accru : personnes âgés, femmes enceintes, enfants
 La fréquence des EI médicamenteux double après 65 ans : 10 à 20% des hospitalisations
Liés au ‐ Polymorbidité chronique (insuffisance rénale, hépatique, cardiaque…) et aiguë (infection,
patient déshydratation…) : polymédication, altération pharmacocinétique et pharmacodynamique
‐ Age avec vieillissement du « système ADME »
‐ Modifications pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques : grossesse, sujet âgé, anomalie
enzymatique (déficit en G6PD…), insuffisance organique, anxiété, terrain atopique…
‐ Automédication
 A évoquer devant toute symptomatologie nouvelle ou aggravée
‐ Médicaments fréquemment en cause : diurétique, antihypertenseurs, digitaliques, antiarythmiques, anticoagulants,
Manifestations

psychotropes (anxiolytiques, antidépresseurs, neuroleptiques), antibiotiques, AINS, insuline, antidiabétiques oraux

‐ Allergiques : cutanés ++
‐ Digestifs : nausées, vomissements, troubles du transit, atteinte hépatique
EIM fréquents ‐ Cardiovasculaires : hypotension artérielle
‐ Neuropsychiques : somnolence, confusion, troubles de l’équilibre
‐ Céphalées

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‐ Choc anaphylactique
‐ Hémorragie
‐ Insuffisance rénale aiguë
‐ Troubles du rythme ou de la conduction cardiaque
EIM graves
‐ Syndrome de Lyell
‐ Atteinte hématologique : neutropénie, thrombopénie
‐ Troubles hydro‐électrolytiques
‐ Hypoglycémie

PHARMACOVIGILANCE
= Surveillance des médicaments, prévention et gestion des risque d’effets indésirables médicamenteux résultant de leur
utilisation (potentiels ou avérés) : détection (signal), évaluation (quantification, compréhension (mécanisme, facteurs
favorisants)), surveillance, prévention et gestion du risque d’effets indésirables médicamenteux
Activité clinique ‐ Gestion des EIM : aide au diagnostic et à la prise en charge des patients souffrant d’EIM
des CRPV ‐ Information et formation des professionnels de santé et des patients sur le risque d’EIM
‐ Recueil des EIM à partir des notifications spontanées, enregistrement, validation et évaluation
Activité ‐ Participation à la politique de santé publique de lutte contre la iatrogénie (avec l’ARS et l’ANSM) :
collective des études de risque, plans de gestion des risques (PGR), appréciation du profil de sécurité d’emploi des
CRPV médicaments, prise de mesures correctives (précaution ou restriction d’emploi, contre‐indication, voire
Pharmacovigilance

retrait du produit), communication vers les professionnels de santé et le public

‐ Professionnels de santé, patients et associations de patients : déclaration des EIM aux CRPV
‐ Entreprises pharmaceutiques : déclaration de toute EIM grave à la base européennes Eudravigilance
‐ CRPV = échelon régional
‐ ANSM = échelon national : veille à la sécurité d’emploi des médicaments, coordonne le système
Acteurs
national de pharmacovigilance, évalue les déclarations d’EIM transmis par les CRPV
‐ EMA = échelon européen: ‐ PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessement Committee)
‐ CHMP (Comité des médicaments à usage humain) si AMM européenne
‐ CMDh pour les AMM nationales
= Pour tous les EIM : graves ou non, attendus ou non, y compris surdosage/mésusage/abus/erreur…
‐ Recommandé à tout professionnel de santé, obligatoire si médecin/dentiste/sage‐femme/pharmacien
Déclaration ‐ Surtout si : EI grave, inattendu ou d’un médicament commercialisé depuis < 5 ans
d’EIM ‐ Déclaration au CRPV : lettre ou copie des rapports de sortie, fax, mail, Cerfa 10011*07 ou en ligne
‐ Avec source identifiable (déclarant) et patient identifiable, nom du produit suspecté/N° de lot, nature
de l’EIM, date/type/gravité et évolution… et si possible informations sur le patient/médicament/EIM…
= Surveillance des cas d’abus et de dépendance liés à la prise de toute substance (médicamenteuse ou
non) ou plante ayant un effet psychoactif (hors tabac et alcool)
‐ Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance et d’Addictovigilance (CEIP‐A)
‐ Obligatoire pour abus et dépendances graves si médecin, chirurgien‐dentiste, sage‐femme, pharmacien
Addicto‐ ‐ Recommandé pour tout autre professionnel de santé ou individu dans son exercice professionnel
vigilance = ‐ Enquêtes annuelles spécifiques : consommation des sujets dépendants (OPEMA, OPPIDUM),
pharmaco‐ ordonnances suspectes (OSIAP), décès liés aux substances (DRAMES)…
Surveillances spécifiques

 Politique de lutte contre la drogue et la toxicomanie (psychoactifs, liste de stupéfiants, alertes…)

dépendance
Déclaration = Obligatoire pour les abus et dépendances « graves » : létal ou susceptible de mettre
des cas d’abus la vie en danger, entraînant une invalidité ou une incapacité, provoquant ou
et de prolongeant une hospitalisation ou ayant un impact sur une grossesse ou son issu
dépendance ‐ Déclaration aux CEIP‐A
= Signalement et évaluation des incidents pouvant survenir lors de l’utilisation d’un dispositif médical
(DM mis sur le marché avec un marquage CE selon les directives européennes)
= Obligatoire pour tout incident ou risque d’incident grave ayant entraîné ou
Matério‐ susceptible d’entraîner la mort ou la dégradation grave de l’état de santé d’un
vigilance patient, d’un utilisateur ou d’un tiers mettant en cause un dispositif médical
Déclaration
‐ Obligatoire sans délai à l’ANSM si grave, facultatif trimestriel sinon. Possible en ligne
‐ Déclaration au responsable local (correspondant local de MV) et à l’ANSM
± Déclaration au CRPV si inclut un produit médicamenteux (stent actif…)

CODEX.:, [Link]
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= Analyse individuelle pour une notification donnée du lien potentiel entre l’utilisation du médicament et la survenue
d’un effet indésirable médicamenteux : méthode probabiliste
‐ Chronologie (C) : délai d’apparition de l’événement indésirable (challenge), évolution si interruption
Imputabilité

du traitement (dechallenge) et éventuelle réapparition des symptômes en cas de reprise (rechallenge)

Imputabilité
‐ Sémiologie (S) : symptomatologie évocatrice, facteur favorisant la survenue d’un effet indésirable,
intrinsèque
absence d’autre étiologie évidente après bilan, résultant d’un éventuel examen complémentaire
(I) pertinent et fiable pour juger de la responsabilité du médicament
 Score : I0 (paraissant exclue), I1 (possible), I2 (plausible), I3 (vraisemblable), I4 (très vraisemblable)
Imputabilité = Analyse des données extérieures : publication de cas similaires, notifications antérieures de PV
extrinsèque ‐ Score bibliographique (B) : B0 (aucune mention antérieure) à B4 (effet notoire, largement décrit)

ERREUR MÉDICAMENTEUSE
Erreur médicamenteuse (CSP) = erreur non intentionnelle d’un professionnel de santé, patient ou tiers, survenue au cours du
processus de soin (à toute étape du circuit du médicament) impliquant un médicament ou produit de santé, notamment lors
de la prescription, dispensation ou administration. Événement indésirable pouvant être à l’origine d’un effet indésirable.
 Les erreurs médicamenteuses ayant entraîné un effet indésirable doivent être déclarées auprès du CRPV (possible en ligne)
 Les erreurs médicamenteuses n’ayant pas entraîné d’effet indésirable peuvent être déclarées directement au Guichet
erreurs médicamenteuses de l’ANSM (possible en ligne)
Phase Acteurs Actions
Médecin Anamnèse et examen clinique
Prescription Autres prescripteurs : sages‐ Prescription d’examens complémentaires
femmes… Rédaction de l’ordonnance
Pharmacien Connaissance du contexte médical et historique médicamenteux
Circuit du médicament

Dispensation Préparateurs en pharmacie Analyse de la prescription de l’ensemble des traitements

Préparation et délivrance des médicaments
Soignant Préparation extemporanée du médicament selon le RCP
Médecin Contrôle préalable produit/patient/prescription
Administration Patient Administration proprement, enregistrement de l’administration
 Très propice aux erreurs car détection plus difficile donc sécurisation par la règle des 5B :
administrer au Bon patient le Bon médicament à la Bonne dose, sur la Bonne voie, au Bon moment
Soignant Suivi biologique et clinique
Suivi et Médecin Suivi des actes de soins
réévaluation Patient Observance du traitement médicamenteux
Pharmacien Evaluation de la balance bénéfices/risques
‐ Avérée : médicament erroné, dose ou voie incorrecte, mauvais schéma thérapeutique…
Type

‐ Potentielle : erreur interceptée avant l’administration du produit

‐ Latente : observation témoignant d’un danger potentiel pour le patient (risque d’erreur)
‐ Mauvaise conception du médicament et de l’information relative : risque de confusion par similitude entre noms de
Favorisa

spécialités, conditionnement inadapté aux pratiques (blister devant être découpé rendant le nom du médicament
nt

illisible…), problème d’étiquetage ou de notice d’information…

‐ Problème d’organisation : circuit du médicament, facteurs humains ou environnementaux, pratiques professionnelles…
‐ Diagnostic de l’erreur médicamenteuse
‐ Traitement des conséquences si erreur médicamenteuse avérée
‐ Prévention de la récidive : analyse a posteriori de l’erreur au sein d’un groupe de gestion du risque
‐ Démarche et outils de prévention des EIM :
PEC

 Alertes du réflexe iatrogénique

 Conciliation médicamenteuse : PMI, PMO
 Outil STOPP‐START
 Revue de morbi‐mortalité (RMM)
 Comité de retour d’expérience (CREX)

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CONTREFAÇON
Concerne les médicaments, dispositifs médicaux, et autres produits de santé autorisés
 En cas de suspicion de contrefaçon : déclaration au CRPV
‐ Généralement dans les pays en voie de développement, avec une incidence croissante : 20 à 30% du marché en
Afrique sub‐saharienne et Asie du Sud‐Est
‐ Touche aussi les pays développés, notamment où les soins sont mal remboursés (Etats‐Unis…) : anticancéreux,
Cadre

immunosuppresseurs, facteurs de croissance…

‐ Au sein de l’UE : trafic lié aux différences de prix ou de remboursement entre les Etats membres
‐ Vente sur Internet : marché en expansion, concerne principalement des médicaments pour troubles de l’érection,
perte de poids…  en France, près de 50% des médicaments vendus sur Internet (hors sites légaux) sont des faux
Médicaments falsifiés = produits « travestis » prenant le nom de marque ou à consonance proche, le même
Falsification

conditionnement et la même présentation qu’un vrai médicament

‐ Identité : nom, emballage, étiquetage, composition (y compris excipients et dosages des composants)
‐ Source : fabricant, pays de fabrication, titulaire de l’AMM
‐ Historique : enregistrements et documents relatifs aux circuits de distribution
‐ Absence de principe actif (60% des cas) : non traitement
Risque

‐ Sous‐dosage en principe actif (échec thérapeutique) ou surdosage (effets indésirables)

‐ Survenue de résistances : antibiotiques, antirétroviraux, antipaludéens…
‐ Présence de composés toxiques : éthylène glycol…

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES MÉDICAMENTEUX

= Tous les neuroleptiques (antipsychotiques) :
‐ Neuroleptiques de 1ère génération : butyrophénone, phénothiazine…
Syndrome ‐ Neuroleptiques de 2nd génération : rispéridone, olanzapine, sulpiride…
extra‐ ‐ Neuroleptiques cachés :
pyramidal . Antiémétique : métoclopramide, alizapride, métopimazine
. Anti‐vertigineux : flunarizine
. Vasoactif : trimétazidine
‐ Psychotropes : benzodiazépines (y compris sevrage), antidépresseur, lithium…
‐ Corticoïdes
‐ Morphiniques
Syndrome
‐ Anticholinergiques
confusionnel,
‐ Antiparkinsoniens dopaminergiques
hallucination
‐ Anti‐infectieux : isoniazide, fluoroquinolones, ribavirine + interférons, méfloquine
Neuropsychiatrique

‐ Insulino‐sécréteur et insuline : hypoglycémie

‐ Digoxine (en surdosage)
‐ Atropine
‐ Scopolamine
‐ Antiparkinsonien
‐ Antispasmodique (tiémonium…)
‐ Médicaments de l’incontinence urinaire (oxybutinine…)
Syndrome
‐ Bronchodilatateur (ipratropium, tiotropium)
atropinique
‐ Antidépresseur imipraminique (clomipramine, amitriptyline…)
‐ Néfopam
‐ Neuroleptique (phénothiazine)
‐ Collyre mydriatique (tropicamide…)
‐ Antihistaminique de 1ère génération
= Association de 2 médicaments à effet sérotoninergique
‐ Antidépresseur : ISRS, imipraminique
Syndrome
‐ Opiacés : tramadol ++
sérotoni‐
‐ IMAO : sélectifs A (antidépresseur), B (antiparkinsonien d’appoint) ou non sélectif (antidépresseur)
nergique
‐ Agoniste sérotoninergique : antimigraineux triptans ou ergotés
‐ Lithium
‐ β‐bloquants (y compris collyre)
Cardiaque

Bradycardie, ‐ Anti‐arythmique (tous, y compris l’amiodarone)

troubles de ‐ Digoxine
conduction ‐ Anticholinestérasiques
‐ Inhibiteurs calciques non‐dihydropyridine : diltiazem, vérapamil

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‐ Cardiotropes : digitaliques, antiarythmiques (tous)

‐ Psychotropes : neuroleptiques, antidépresseur imipraminique
Allongement
‐ Anti‐infectieux : fluoroquinolone (moxifloxacine ++), antipaludéen (quinine…), macrolide (surtout IV)
du QT
‐ Antihistaminiques H1 de 2nd génération
‐ Méthadone
Mécanisme direct (inotropisme négatif) :
‐ β‐bloquant
‐ Inhibiteur calcique non‐dihydropyridine
‐ Anti‐arythmique (tous)
Cardiaque

‐ Anesthésiques locaux (à forte dose)

Mécanisme indirect (rétention hydrosodée) :
‐ Corticoïdes
Insuffisance ‐ Soluté salé IV
cardiaque ‐ Oestroprogestatifs
‐ Androgènes
‐ AINS
‐ Anti‐TNFα
Altération de la fonction myocardique :
‐ Anthracycline
‐ Interféron
‐ Rituximab…
‐ AINS
‐ Corticoïdes (glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes)
‐ Oestroprogestatifs
‐ Sympathomimétiques α‐adrénergiques : vasoconstricteurs nasaux, midodrine, étiéfrine…
‐ Hormones thyroïdiennes (surdosage)
‐ Triptans (prise répétée)
HTA ‐ Antidépresseurs sérotoninergiques et noradrénergiques IRSNA (duloxétine, venlafaxine…)
‐ Antiangiogénique : bevacizumab
‐ Inhibiteurs de tyrosine‐kinase : imatinib…
Vasculaire

‐ Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus

‐ EPO
‐ Cocaïne
‐ Vasopressine et analogues (desmopressine)
‐ Antihypertenseur (diurétiques surtout)
‐ Dopaminergiques : lévodopa, agoniste dopaminergique, ICOMT, IMAO B
‐ Psychotropes : neuroleptiques (effet α‐bloquant), antidépresseur imipraminique
Hypotension ‐ Vasodilatateur (y compris dérivés nitrés à forte dose)
artérielle ‐ Sympatholytique : α‐bloquant (à visée urologique)
‐ IPDE5 : sildénafil
‐ Prostaglandine : iloprost…
‐ Baclofène
‐ Corticoïdes
‐ Héparine
Ostéoporose
‐ Anti‐aromatase (anastrozole…)
‐ Agoniste ou antagoniste de la gonadoréline : buséréline…
Ostéo‐musculaire

‐ Corticoïdes
Myopathie, ‐ Fibrates
myalgie ‐ Statine
‐ Immunosuppresseurs
‐ Vaccins
Syndrome
‐ Interférons
grippal
‐ Antirétroviraux
‐ Tendinopathie : fluoroquinolone, statines
Autres
‐ Rhabdomyolyse : fibrate, statines
‐ Cytotoxique anticancéreux
‐ Antithyroïdiens de synthèse
Hématologique

‐ Antigoutteux : colchicine, allopurinol

‐ AINS
Neutropénie ‐ Médicaments de la PR : sels d’or, D‐pénicillamine, anti‐TNFα
‐ Anti‐infectieux : β‐lactamine, sulfamides (cotrimoxazole ++), interféron, antiviraux analogues
nucléosidiques, antipaludéens
‐ Neuroleptique atypique : clozapine
‐ Antiépileptique : surtout lamotrigine

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‐ Héparine
Thrombopénie
‐ Cytotoxique anticancéreux
‐ Anticoagulant : AVK, ADO, héparine
‐ Antiagrégants plaquettaires
Hémorragie ‐ Antibiotiques : pénicilline à forte dose, céphalosporine
Hématologique

‐ Cytotoxique anticancéreux
‐ Antidépresseurs sérotoninergiques (ISRS) et noradrénergiques
‐ Oestroprogestatifs (3ème génération surtout)
‐ Hormonothérapie substitutive de la ménopause
‐ Anti‐oestrogénique : tamoxifène
Thrombose,
‐ Neuroleptiques
embolie
‐ AINS (sauf aspirine)
‐ Immunosuppresseurs : évérolimus, sirolimus
‐ Anti‐fibrinolytique : acide tranexamique
 Tous les médicaments potentiellement
‐ Cytotoxique anticancéreux
‐ Lévodopa et agoniste dopaminergique
Nausées,
‐ Morphinique
vomissement
‐ Digoxine
‐ Agonistes du GLP1
‐ Antibiotiques : cyclines
Digestif

 Tous les médicaments potentiellement

‐ Antibiotiques
Diarrhée
‐ Metformine
‐ Colchicine
Ulcères ‐ AINS
gastro‐ ‐ Bisphosphonates
duodénaux ‐ Anticholinestérasique
 Tous les médicaments potentiellement
‐ Anticancéreux : inhibiteurs des tyrosines‐kinases, anti‐androgènes, anti‐œstrogènes
‐ Antalgiques : paracétamol (surdosage), AINS
‐ Anticoagulants oraux : fluindione surtout
‐ Cardiotropes : amiodarone, inhibiteurs calciques, nicorandil, quinidine, propafénone, flécaïnide,
Hépatite clopidogrel, statines, bosentan…
Hépatite

cholestatique ‐ Anti‐infectieux : cycline, amoxicilline, macrolides, fluoroquinolones, aminosides, cotrimoxazole,

ou isoniazide, rifampicine, nitrofurantoïne, kétoconazole, tous les antirétroviraux…
cytolytique ‐ Anti‐acnéique : isotrétinoïne
‐ Immunosuppresseurs (tous)
‐ Antiépileptiques (tous)
‐ Antidépresseur : imipraminique surtout
‐ Allopurinol
‐ Androgènes (tous)
‐ Atropinique (tous)
Rétention
‐ Opioïdes
Uro‐rénal

urinaire
‐ Sympathomimétiques α
‐ Fonctionnelle : diurétiques, AINS, IEC/ARA2
Insuffisance
‐ Organique : aminoside, amphotéricine B, voriconazole, méthotrexate, cisplatine, ifosfamide,
rénale
ciclosporine, tacrolimus, Ig IV, produit de contraste iodé, lithium
‐ Antithyroïdiens
‐ Lévothyroxine
‐ Amiodarone
Dysthyroïdie ‐ Lithium
Endocrinien

‐ Interféron
‐ Antiseptiques iodés
‐ Certains inhibiteurs de tyrosine‐kinase
Hirsutisme ‐ Androgènes
‐ Corticoïdes (sevrage)
Insuffisance
‐ Anticortisolique
surrénalienne
‐ Héparine

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‐ Insuline
Hypoglycémie ‐ Antidiabétiques hypoglycémiants : sulfonylurées, glinides
‐ Quinine
Acidose ‐ Metformine
lactique ‐ Antirétroviraux : inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques
Hyper‐ ‐ Diurétique
uricémie ‐ Aspirine à faible dose
‐ Corticoïdes
‐ Diurétiques thiazidiques
‐ Diazoxide
Hyper‐
‐ Contraceptifs oraux
glycémie
‐ β‐stimulant IV
‐ Antiprotéase
‐ Neuroleptique de 2nd génération : olanzapine surtout
‐ IEC/ARA2
‐ Anti‐aldostérone
‐ Sels de potassium
Hyper‐ ‐ Héparine
Métabolique

kaliémie ‐ AINS
‐ Immunosuppresseurs : ciclosporine
‐ EPO
‐ Antibiotique : triméthoprime
‐ Diurétiques de l’anse ou thiazidique
‐ Laxatif (surdosage)
‐ Corticoïdes
Hypokaliémie
‐ Immunodépresseurs
‐ Agoniste β2 par voie IV
‐ Antifongique : amphotéricine B IV
‐ Diurétique
‐ Antidépresseurs : ISRS, IRSNA
Hyponatrémie ‐ Antiépileptique : carbamazépine, oxcarbazépine, lamotrigine
± SIADH ‐ Anticancéreux : cyclophosphamide, vincristine, vinblastine
‐ Desmopressine
‐ Lavement au mannitol
‐ Médicaments hormonaux : androgènes, oestroprogestatifs, anti‐aromatase
‐ Rétinoïdes
‐ Interféron
Dyslipidémie
‐ Immunodépresseur : ciclosporine, tacrolimus
‐ Antirétroviraux : inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques, antiprotéase
‐ Diurétique thiazidique
Prurit, urticaire,
 Tous les médicaments potentiellement
eczéma
Cutané

= Dont syndrome de Lyell et syndrome de Stevens‐Johnson

Bullose ‐ Sulfamide
‐ Antiépileptique : lamotrigine surtout
disséminée ‐ AINS : oxicam surtout
‐ Allopurinol
‐ β‐lactamine
‐ Sulfamides antibactériens
‐ Neuroleptiques : syndrome malin
Autres

Fièvre ‐ Antimitotique
‐ Vaccins
‐ Ig IV
‐ Syndrome sérotoninergique

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ITEM 326 : CADRE RÉGLEMENTAIRE DU MÉDICAMENT

RÉGULATION DU MÉDICAMENT
= Médicament qui, « après vérification des renseignements et documents soumis, a démontré de
AMM façon adéquate ou suffisante la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament à usage humain »
= Format commun de dossier servant à la soumission des demandes d’AMM de médicament en
Europe, en Amérique du Nord et au Japon : données de qualité pharmaceutique, précliniques et
cliniques
= Composition du médicament, méthode de préparation, contrôle des
Qualité
matières premières et des produits intermédiaires, contrôle du produit fini,
pharmaceutique
mesures de stabilité, résultats de biodisponibilité et de bioéquivalence
= Obtenues sur des cultures de cellules, chez l’animal et in vitro :
Définitions

- Etude de toxicité par administration unique et réitérée

Common Données - Etude des effets sur la reproduction, la toxicité embryo-fœtale et périnatale
Technical précliniques - Evaluation du potentiel mutagène et cancérogène
Document - Tolérance locale
(CTD) - Données de pharmacocinétique et de pharmacodynamie animale
- Pharmacodynamie : relation dose-effet, justification de la posologie et
des conditions d’administration ± mécanisme d’action si possible
Pharmacologie
- Pharmacocinétique
clinique
- Etudes d’interaction avec la nourriture et d’autres médicaments
- Etude en population particulière : enfant, insuffisant rénal, polymorphisme…
= Données des essais cliniques de phase III et après commercialisation
Expérience
- Présente séparément les données d’efficacité et de sécurité
clinique
Toutes les données, publiées ou non, doivent être présentée
= Agence décentralisée de l’UE située à Amsterdam, créé en 1995 : 4500 experts
- Organisés en 7 comités, dont :
European . CHMP (Committee for Medicinal Products for Human use)
Medicines . PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee)
Agency - Evaluation des demandes d’AMM faites selon la procédure centralisée
(EMA) - Evaluation selon des procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisée
- Arbitrage en cas de désaccord entre les Etats membres sur la demande d’AMM ou
d’alerte sanitaire déclenchée par un Etat membre
= Etablissement public sous tutelle du ministère chargé de la santé, financé par subvention de
l’Etat : prend la suite de l’Afssaps depuis 2011
- Missions :
. Offrir un accès équitable à l’innovation pour tous les patients
Agences européenne et française

. Garantir la sécurité des produits de santé tout au long de leur cycle : depuis les essais
initiaux jusqu’à la surveillance après mise sur le marché
Concerne : médicaments, produits biologiques (dérivés du sang, produits de thérapie
Agence Nationale cellulaire et génique), dispositifs médicaux thérapeutiques, de diagnostic et autres,
de Sécurité du
produits cosmétiques et tatouage, biocides et produits diététiques destinés à des fins
Médicament et médicales spéciales
des Produits de
- Evaluation scientifique et technique de la qualité, de l’efficacité et
Santé
de la sécurité d’emploi des médicaments et produits biologiques
(ANSM)
Activités - Pharmacovigilance
- Inspection des établissements et des essais cliniques
- Contrôle des laboratoires et des produits présents sur le marché
= Prend des décisions sanitaires pour le compte de l’Etat :
Compétences - Octroi, retrait ou suspension d’AMM, ATU et RTU
- Autorisation d’essais cliniques
- Contrôle de la publicité des produits de santé
- HAS : évaluation médicale et économique par la Commission de Transparence (SMR et ASMR)
- Comité économique des produits de santé (CEPS) : fixe les prix des médicaments et les
tarifs des dispositifs médicaux à usage individuel prise en charge par l’assurance maladie
obligatoire
Autres agences - Union nationale des caisses de l’assurance maladie (UNCAM) : définit le champ des
française prestations admises au remboursement et fixe le taux de remboursement
- Ministère chargé de la santé et de la sécurité sociale : décision finale d’AMM
française et d’inscription d’un produit de santé au remboursement

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= Durée totale de 210 jours (± 2 arrêts d’horloge pour laisser le demandeur répondre aux questions)
- Examen de la demande d’AMM par des évaluateurs spécialisés selon le type de produit ± aidé par
Procédure une
française expertise externe de groupes de travail spécialisés
- Rapport examiné par la Commission consultative d’évaluation initiale du rapport bénéfice/risque
- A l’issue de la procédure : conditions de l’AMM inscrites dans le RCP suivant un schéma européen
A chaque modification du processus de fabrication du produit ou dans la connaissance ou dans
les conditions d’utilisation du produit (indication, posologie…) : demande de variation d’AMM par le
titulaire
= Obligatoire pour les produits de biotechnologies, les nouveaux produits dans certaines
indications (diabète…) et éventuellement les produits innovants
- Le CHMP désigne 2 états comme rapporteur et co-rapporteur (reporting member state
Procédure d'AMM

= RMS), les autres pays sont les pays concernés (concerned member state = CMS)
- Rédaction d’un rapport d’évaluation par les experts des 2 RMS
Procédure
- Présentation du rapport auprès des CMS, accompagné des principaux éléments du
centralisée
CTD : les CMS approuvent le rapport ou émettent des objections majeures (qui doivent
Procédur européenne

être résolues pour permettre l’AMM) ou d’autres remarques

- 2 documents à l’issue : RCP et EPAR (European Public Assessment Report)
- Durée : 300 jours maximum (± 2 arrêts d’horloge)
Une fois validée par la commission européenne, l’AMM s’impose à tous les pays de l’UE
= Concerne des médicaments déjà autorisés dans un moins un pays de l’UE, pour lesquels
Procédure de le titulaire de l’AMM ou un état membre désire étendre l’AMM aux autres pays
reconnaissance - Demande portée par un seul RMS
mutuelle - Les CMS examinent la demande et peuvent se retirer en cours de procédure
Une fois décidée, l’AMM ne s’impose qu’aux CMS
= Déclenchée par un industriel : demande concernant un médicament non
Procédure encore commercialisé en UE, ne passant pas par la procédure centralisée
décentralisée - Procédure nationale
- En cas de succès : l’AMM ne s’impose qu’aux CMS
Toutes les variations effectuées sur un médicament enregistré sont examinées selon la procédure initiale
1 : Dénomination du médicament (nom commercial)
2 : Composition qualitative et quantitative
3 : Forme pharmaceutique
Plan européen de RCP

4 : Données cliniques = indication, posologie, mode d’administration, CI, mises en garde et précautions d’emploi,
interactions, grossesse/allaitement, aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, EI, surdosage
5 : Propriétés pharmacologiques : pharmacodynamiques, pharmacocinétiques, données de sécurité précliniques
6 : Données pharmaceutiques : excipients, incompatibilité, durée de conservation, précautions particulières de
conservation, précautions particulières d’élimination
7 : Titulaire de l’AMM
8 : Numéros d’AMM
9 : Date de 1ère autorisation/de renouvellement de l’autorisation
10 : Date de mise à jour du texte
Réévaluation = L’AMM initiale n’est valable que 5 ans et doit être renouvelée dans les 5 ans
systématique - Réévaluation du rapport bénéfice/risque : Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER)
= En cas de signal de sécurité sur le médicament
- Au niveau européen : réévaluation par l’autorité compétente d’un état membre
Réévaluation

- Au niveau français : réévaluation par l’ANSM ± modification, suspension ou retrait d’AMM

Si le médicament est commercialisé dans au moins un autre pays de l’UE : réévaluation au sein
Réévaluation à de l’EMA par le PRAC et le CHMP, dont les décisions s’imposent aux états membres
la demande - Mesures d’accompagnement :
Plan de gestion des risques = PGR : a pour objectif de détecter les nouveaux risques
(pharmacovigilance et études spécifiques)
Etudes après commercialisation : Etudes d’utilisation, Etudes de sécurité post-AMM, Etudes
d’efficacité
= De même composition qualitative et quantitative en principes actifs, de même
forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec une spécialité de référence est
démontrée
- AMM simplifiée après études de biodisponibilités appropriées et demande par un dossier
complet
Cas particuliers

Générique Pour les formes injectables ou les médicaments à action locale (pommade…) : les
études de bioéquivalence ne sont pas requises
En cas de modification chimiques (sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères,
complexes ou dérivés) d’un principe actif : évalués comme de même composition qualitative en
principe actif, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes de sécurité ou
d’efficacité
= Médicaments biologiques, produits à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant ou dérivés
(anticorps monoclonaux, toxine botulique…) : ne peut être considéré comme un générique
Biosimilaire
- Nécessite une AMM sur la base de données de qualité, sécurité et efficacité
clinique, comparativement au médicament biologique de référence
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REMBOURSEMENT DU MÉDICAMENT
Prise en charge L’obtention d’une AMM d’un médicament n’est pas synonyme de remboursement
du coût des - Demande de remboursement à la HAS : évaluation par la Commission de Transparence (CT)
Principes

médicaments - Transmission de l’avis rendu par la CT au Comité économique des produits de santé (CEPS)
par la et à l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (UNCAM)
collectivité - Décision finale d’inscription au remboursement par les ministres chargés de la santé
nationale
= Intervient après l’évaluation de la prise en charge par la collectivité de la HAS
Fixation du prix
- Prix d’un médicament « remboursable » : fixé par convention entre la firme et le CEPS
des
- Prix d’un médicament « non remboursable » : déterminé librement par les pharmaciens
médicaments
d’officine
= Instance scientifique composée de médecins, pharmaciens, spécialistes en
méthodologie et épidémiologie ± évaluateurs externes si besoin
- Evaluation des médicaments ayant obtenu l’AMM si la firme demande une inscription
Commission de
sur la liste des médicaments remboursables
Transparence de la HAS
- Avis : SMR (Service médical rendu) et ASMR (Amélioration du service médical rendu)
- Publication d’une information scientifique pertinente et indépendante sur les
médicaments
= Regroupe les 3 principaux régimes d’assurance maladie : régime général, régime agricole
(RSA) et régime social des indépendants (RSI)
Union nationale des
Acteurs

- Définit le champ des prestations admises au remboursement

caisses de l’assurance
- Fixe le taux de prise en charge des soins
maladie (UNCAM)
- Décision du montant des taux de remboursement en s’appuyant sur le SMR attribué par la
CT
= Organisme interministériel : placé sous le ministère de l’Economie et des finances,
Comité économique le ministère des Affaires Sociales et de la santé et du ministère du Redressement
des produits de santé productif
(CEPS) - Fixe les prix des médicaments et les tarifs des dispositifs médicaux à usage individuel pris
en charge par l’Assurance Maladie obligatoire
Ministère chargé de la - Décision finale d’inscription d’un médicament au remboursement
santé - Publié au Journal Officiel
Avis scientifique évaluant le SMR et l’ASMR du médicament, rédigé par la Commission
de Transparence, selon le dossier déposé par la firme et les données scientifiques
= 4 niveaux de SMR : I = important, II =modéré, III = faible ou IV =
insuffisant : correspondant chacun à un niveau de remboursement, selon 5
Service facteurs
Médical - Rapport bénéfice/risque estimé dans les essais thérapeutiques
Rendu - Gravité de la maladie : morbidité, mortalité, handicap
Evaluation
- Nature du traitement : curatif, préventif, substitutif, symptomatique,
scientifiqu
diagnostique
e par la
- Place dans la stratégie thérapeutique et existence d’alternatives :
HAS
traitement de 1ère intention ou de recours, utilisation seule ou en association
- Impact sur la santé publique : amélioration de la santé de la population,
réduction du nombre et de la durée d’hospitalisations, moindre surveillance
= 5 niveaux d’ASMR : I = majeur, II = important, III = modéré, IV = faible ou
Processus

Amélioration V = insuffisant, servant à fixer le prix de vente du médicament

du SMR - Selon la valeur ajoutée du médicament en terme d’efficacité et/ou de tolérance,
par rapport aux produits présents sur le marché
Selon l’avis définitif de la Commission de Transparence, comportant le SMR et l’ASMR
= Définit le taux de remboursement sur la base du SMR et de la
Fixation du taux de gravité de l’affection concernée : habituellement
Fixation
remboursement par - SMR important : taux de remboursement = 65% voir 100% (VIH)
du prix et
l’UNCAM - SMR modéré : taux de remboursement = 30%
du taux
- SMR faible : taux de remboursement = 15%
de
- SMR insuffisant : avis défavorable au remboursement
rembour-
sement = Définit le prix, de préférence en accord avec la firme commercialisant le
Fixation du prix médicament, sur la base de l’ASMR, du prix des médicaments à même
par le CEPS visée thérapeutique, des volumes de vente envisagés, de la population
cible et des prix pratiqués à l’étranger
Ré- = Régulière, généralement tous les 5 ans, pour réinscription sur la liste des médicaments
évaluatio remboursables
n - Selon les nouveaux éléments fournis par la firme sur les études observationnelles en post-AMM

CODEX.:, [Link]
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RECOMMANDATIONS PROFESSIONNELLES
Recommandations de bonne pratique (RBP) = propositions développées selon une méthodologie rigoureuse, destinées
à aider le médecin et le patient à définir les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données
= Rôle de la HAS : de sa propre initiative (auto-saisine) ou à la demande d’un autre organisme (conseil professionnel
de spécialistes, collège de bonne pratique, société savante, institution ou agence sanitaire, organisme de santé
publique, caisse d’assurance maladie, association de patients…)
- Préalable à la RBP : recueil d’informations pour préciser la problématique posée, objectif des
mandations et les améliorations attendues de la qualité et sécurité des soins
Phase de - Choix de méthode d’élaboration de la RBP : RPC, RCF ou conférence de consensus
cadrage - Rédaction de la note de cadrage : contexte, champ de la RBP, modalités de réalisation, mise en
œuvre
- Validation par les instances de la HAS
- Objectif = rédiger un nombre restreint de recommandations : concises, graduées (en
accord avec les niveaux de preuve identifiées ou résultant d’un accord d’experts), non
ambiguës
- Participation : professionnels et représentants des patients et usagers
concernés
- Transparence : mise à disposition de l’analyse critique de la littérature, des
Principes
avis du groupe de travail et des cotations et commentaires du groupe de
lecture
- Indépendance d’élaboration et gestion des intérêts des experts
- Phase de revue des données disponibles par le groupe de travail :
rédaction d’un argumentaire scientifique et de propositions de
recommandations
Recommandations - Phase de rédaction initiale par le groupe de travail : rédaction de la
pour la pratique version initiale des recommandations à soumettre au groupe de lecture
clinique Modalités - Phase de lecture par le groupe de lecture : avis formalisé sur le fond et la
(RPC) forme de la version initiale des recommandations par cotations et
commentaires
- Phase de finalisation par le groupe de travail : finalise les
recommandations après analyse et discussion des réponses du groupe de
lecture
= Désignés par l’organisme promoteur des recommandations
Elaboration

- Sur proposition des parties concernés par le thème : conseils nationaux

professionnels de spécialités, organisations professionnelles,
Réalisatio
associations de patients ou d’usagers, institutionnels
n des
- Sur les réponses obtenues à l’appel à candidature réalisé en parallèle
groupes
 Le président du groupe de travail ne doit pas avoir de conflit d’intérêt
majeur, ne pas être un expert reconnu du sujet, ni avoir réalisé de travail sur
le sujet
= Rédaction de recommandations à partir de l’avis et de l’expérience pratique d’un groupe
de professionnels sur la conduite à tenir dans un ensemble de situations cliniques :
= Les recommandations par RPC doivent être privilégiées, sauf si :
- Absence ou insuffisance de littérature de fort niveau de preuve répondant
aux questions posées
Conditions - Possibilité de décliner le thème en situations cliniques facilement identifiables
- Controverse avec nécessité d’identifier par un groupe indépendant et
de sélectionner parmi plusieurs alternatives les situations dans
lesquelles une pratique est jugée appropriée
- Phase de rédaction de l’argumentaire et des propositions par le
groupe de pilotage : à partir de l’analyse critique de la littérature
Recommandations - Phase de cotation par le groupe de cotation : sélection (vote en 2 tours
par consensus avec réunion intermédiaire) des propositions à retenir pour rédiger la
formalisé version initiale des recommandations, selon les niveaux de preuve et
Modalités
(RCF) l’expérience des membres
- Phase de rédaction des recommandations à partir des résultats de la cotation
- Phase de relecture par le groupe de relecture : avis formalisé sur le fond
et la forme de la version initiale des recommandations
- Phase de finalisation par le groupe de pilotage et le groupe de cotation
- Groupe de pilotage = 6-8 professionnels ayant une bonne connaissance
pratique
- Groupe de cotation = 9-15 professionnels intervenant directement dans
Groupes leur pratique quotidienne auprès des personnes concernées par la
recommandation
- Groupe de relecture = 30-50 personnes concernées par le thème,
expertes ou non : avis consultatif, à titre individuel, sans réunion

CODEX.:, [Link]
 R2C : Rang A en noir - Rang B en bleu - Rang C en brun Révision 12/5/2022

= Rédaction des recommandations par un jury de non-experts du thème traité (« candides ») dans
le cadre d’un huit-clos de 48h, au terme d’une séance publique
- Nombre limité de questions préalablement définies (4 à 6)
Conditions
Conférence de - Controverse suscité par les thèmes abordés
Elaboration

consensus - Conférence publique : débat par des experts du thème concernant les
(CdC) questions suscitant une controverse
Modalités - Discussion des interventions par le jury et le public présent
- Analyse critique des données disponibles mise à disposition au jury par un
groupe bibliographique indépendant des experts
- Fiche de synthèse
Diffusion des
- Recommandations finalisées
recommandations
- Intégralités de l’argumentaire
Données cliniques
Thématiques abordées Niveau de controverse Durée
disponibles
Caractéristiques

Larges, avec de nombreuses Disponibles et multiples

RPC Débat public non justifié 12 à 18 mois
questions et sous-questions Dispersée, peu accessible
Rares, absentes, insuffisantes Controverse nécessitant de
ou discordantes formaliser les accords
RCF Facilement déclinable en 6 à 12 mois
Peu adaptées aux situations professionnels
situations élémentaires
pratiques Débat public non justifié
Limitées Déclinables en 4 à 6 Rares ou absentes, littérature Controverse majeure avec
CdC 9 à 18 mois
questions précises peu abondante nécessité d’un débat public
= Capacité d’une étude à répondre à la question posée : adéquation du protocole d’étude à la
question posée, existence de biais, adaptation de l’analyse statistique aux objectifs de l’étude et
puissance de l’étude (en particulier la taille)
Niveau - Fort niveau de preuve : protocole adapté à la question posée, sans biais majeur, avec une
Système HAS de niveau de preuve et gradation

de preuve analyse statistique appropriée et une puissance suffisante

- Niveau de preuve intermédiaire : protocole adapté à la question posée, mais avec une
puissance insuffisante et/ou des biais
- Niveau de preuve faible : autres types d’étude
= Gradation de l’évidence scientifique : selon l’existence de données de littératures répondant
aux questions posées, leur niveau de preuve et la cohérence de leurs résultats
- Grade A : preuve scientifique établie par des études de fort niveau de preuve
Evidence
- Grade B : présomption scientifique fournie par des études de niveau de preuve intermédiaire
scientifique
- Grade C : faible niveau de preuve
- Accord d’expert (en l’absence de données scientifiques cohérentes disponibles) : approbation
de ≥ 80% des membres du groupe de travail
- Essais comparatifs randomisés de forte puissance
Grade A Niveau 1 - Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
- Analyse de décision fondée sur des études bien menées
- Essais comparatifs randomisés de faible puissance
Grade B Niveau 2 - Etudes comparatives non randomisées bien menées
- Etudes de cohortes
Niveau 3 - Etudes cas-témoins
- Etudes comparatives avec biais importants
Grade C - Etudes rétrospectives
Niveau 4
- Séries de cas
- Etudes épidémiologiques descriptives

CODEX.:, [Link]
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MODALITÉS DE PRESCRIPTION ET DÉLIVRANCE

= Concerne les médicaments pouvant être achetés librement en pharmacie
Prescription - En accès libre : non remboursé, prix fixé par le pharmacien
médicale - Délivrés par le pharmacien à la demande du patient : possible prescription médicale ±
facultative remboursement par la Sécurité sociale si délivré sur prescription
 La quantité délivrée lors d’un seul achat est limitée
= Concerne les médicaments nécessitant une prescription sur ordonnance pour être délivrés
Par un professionnel de santé habilité à prescrire :
- Médecin
- Chirurgien-dentiste
± Dans certaines limites :
- Sages-femmes
- Directeurs de laboratoire d’analyse de biologie médicale
- Identification complète du prescripteur : nom, qualification, n° d’identification…
- Nom, prénom, âge et sexe du patient ± poids et taille
- Date de rédaction de l’ordonnance
- DCI ± marque ou nom du fabricant ou nom de la spécialité, ou nom
commercial du médicament (nom de fantaisie)
Mentions - Dosage et forme pharmaceutique
obligatoires - Posologie et mode d’emploi ± formule détaillée si préparation
- Durée du traitement ou nombres d’unités de conditionnement
- Nombre de renouvellements de la prescription si nécessaire
- Mention « non remboursable » en cas de prescription hors indication
Ordonnance thérapeutique remboursable
- Signature du prescripteur
- Durée limite de 12 mois de traitement
- Renouvelable par période maximale :
Durée de . De 1 mois dans le cas général
Prescription médicale obligatoire

validité . De 3 mois pour certains médicaments

. Voire 6 mois : contraceptif oral…
L’ordonnance est caduque si non exécutée dans les 3 mois suivant sa réalisation
- Manuscrite ou informatisée
- En double exemplaire :
. Original pour le patient
. Duplicata pour sa caisse d’Assurance maladie
Support de
- Particulières :
prescription
. Ordonnance bizone : pour les prescriptions en ALD
. Ordonnance de médicament ou de produit ou prestation d’exception : pour
les médicaments d’exception
. Ordonnance sécurisée : pour les stupéfiants et produits apparentés
= AINS…
Médicaments de
- Automatiquement renouvelable (en l’absence de mention d’une limitation de durée
liste II
ou de limitation de renouvellement) : valable pendant toute la durée de l’ordonnance
= Corticoïdes systémiques…
Règles spécifiques de prescription

Médicaments de
- Non renouvelable en dehors d’une mention spécifique (« à renouveller pendant x mois »
liste I
ou « à renouveller x fois »)
= Morphine…
- Prescription sur ordonnance sécurisée : imprimée sur papier filigrané, comportant un
cadre indiquant le nombre de produits prescrits
- Ecrit en toutes lettres :
. Dosage
. Nombre d’unités par prise
. Nombre de prises
. Date
Stupéfiants
- Durée de prescription limitée : 28 jours (dans le cas général), 14 jours ou 7 jours
- Renouvellement interdit : nécessité d’une nouvelle ordonnance
- Chevauchement de 2 ordonnances interdit : mentionner « en complément de
l’ordonnance précédente » si rédaction avant la fin de durée couverte par l’ancienne
ordonnance
- Dispensation fractionnée par périodes de 7 ou 14 jours ou en une fois (selon mention)
- Délai de carence de 3 jours : après un délai de 3 jours, la pharmacie déconditionne le
produit et ne dispense que la quantité restante jusqu’à la fin de prescription

CODEX.:, [Link]
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 Le remboursement par l’Assurance Maladie n’est pas forcément identique pour

Hors indication
toutes les indications d’un même médicament
remboursable
- Mention « non remboursable » (ou « NR ») ou « en dehors des indications remboursables »
- Médicaments classés en réserve hospitalière : ne peut être prescrit, délivré et
administré que dans un établissement hospitalier
- Médicament à prescription hospitalière : ne peut être prescrit que dans un
établissement hospitalier, mais peut être délivré en ville
Prescription
- Médicament à prescription initiale hospitalière : la 1ère prescription ne peut être faite que
restreinte
dans un établissement hospitalier, mais l’ordonnance peut être renouvelée en ville
- Médicament à prescription réservée à des médecins spécialistes (à l’hôpital ou en ville)
: la prescription initiale ou toutes les prescriptions (selon le médicament) doivent être
Contextes particuliers

faites par un médecin spécialiste autorisé

= Nécessite la réalisation de certains examens (fixés par l’AMM)
- Pour certains médicaments : le prescripteur doit mentionner sur l’ordonnance que les
Médicament sous examens ont été effectués et à quelle date
surveillance - Pour certains médicaments : le prescripteur doit mentionner sur l’ordonnance que le patient
particulière a été informé des risques et mesures prises pour éviter tout ou partie des risques
 Exemple = isotrétinoïne : mention « à apposer dans le carnet-patiente » pour les femmes
en âge de procréer
= Médicaments particulièrement coûteux, d’indication précise : prise en charge seulement si
prescrit dans le respect des indications prévues par la Fiche d’Information Thérapeutique
(FIT) produite par la HAS
Médicaments
- Sur une ordonnance de médicament ou de produit et prestation d’exception
d’exception
- Préciser, si besoin, la prescription dans le cadre d’une ALD sur l’ordonnance d’exception
- Si la prescription est faite pour une indication non prévue par la FIT : sur ordonnance
habituelle avec mention « NR », informer le patient du non remboursement
Préparation  De plus en plus rarement prescrit, encadré
magistrale ou - Nécessite la mention manuscrite « prescription à but thérapeutique en l’absence de spécialités
officinale équivalentes disponibles »
= Utilisation d’un médicament ne disposant pas d’AMM dans un cadre précis : délivrée par
l’ANSM, dans le cadre de maladies graves ou rares, en l’absence de traitement approprié,
lorsque la mise en œuvre du traitement ne peut être différée
- Disponibles seulement dans les établissements hospitaliers : administré aux patients
hospitalisés ou, dans certains conditions, délivrée aux patients ambulatoires par les
pharmacies hospitalières
- Prise en charge par l’Assurance Maladie à 100%
- Le patient doit être informé du caractère exceptionnel du médicament, des bénéfices
et des risques, des contraintes, et de la surveillance nécessaire
Prescription en dehors du cadre de l'AMM

= Médicaments dont l’efficacité et la sécurité sont fortement présumées par

Autorisation des essais thérapeutiques, ne possédant pas encore d’AMM
temporaire - Demandée par le titulaire des droits d’exploitation
d’utilisation - La demande d’AMM doit être déposée (ou la firme doit s’engager à la
ATU de
déposer dans un délai déterminé)
cohorte
- Concerne un groupe ou un sous-groupe de patients selon des critères définis
dans un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’information
- Surveillance des patients : les informations recueillies sont destinées à
l’ANSM et au titulaire des droits d’exploitation
= Médicaments dont l’efficacité et la sécurité sont présumées en l’état
des connaissances scientifiques
ATU
- Demandée par le médecin prescripteur, sous sa responsabilité
individuelle
- Concerne un patient nommément désigné, ne pouvant participer à une
recherche biomédicale
= Prescription non conforme à l’AMM, encadrée par l’ANSM, pour une durée maximale de 3 ans
- Conditions :
. Besoin thérapeutique non couvert : aucune alternative thérapeutique disposant d’une
Recommandation AMM ou d’une ATU de cohorte
temporaire . Rapport bénéfice/risque présumé favorable
d’utilisation - Transmission des données de suivi à la firme selon les modalités prévues dans le protocole
de suivi annexé à la RTU
- Ordonnance avec mention « prescription hors AMM »
Remboursement possible par l’Assurance Maladie, après avis de la HAS
= Médicament prescrit dans une indication non conforme à l’AMM, en l’absence d’alternative
thérapeutique appropriée (AMM ou ATU)
- Nécessité d’informer le patient sur la prescription non conforme à l’AMM,
Prescription
l’absence d’alternative, les bénéfices et risques et les conditions de prise en charge
hors AMM
par l’AM
- Ordonnance avec mention « prescription hors AMM »
Prescription sous la responsabilité du prescripteur, motivée dans le dossier médical du patient

CODEX.:, [Link]
 R2C : Rang A en noir - Rang B en bleu - Rang C en brun Révision 12/5/2022

- Nécessité d’une AMM simplifiée délivrée par l’ANSM

- Le pharmacien peut délivrer un générique en prenant en compte les excipients
- Le médecin conserve un droit de veto avec la mention « non substituable » et en cas :
Génériques/biosimilaires

. Médicaments à marge thérapeutique étroite (MTE)

Générique
. Chez l’enfant de moins de 6 ans si galénique différente (EFG)
. Contre-indication formelle à un excipient d’un générique (CIF)
- Le patient peut refuser un générique et dans ce cas le remboursement se fait sur la base du prix du
générique (et non de la spécialité princeps)
- Substitution possible :
. Seulement si l’indication concernée est partagée par le médicament biologique et le
biosimilaire
Bio-similaire . Uniquement à l’initiation du traitement
 Lorsque le traitement par biothérapie a déjà été débuté, l’ANSM recommande de changer le
moins possible le médicament

RAPPORT BÉNÉFICE ET RISQUE ET BÉNÉFICE NET

- Objectif thérapeutique = Se définit en fonction de l’objectif thérapeutique directement perçu
par le patient (symptôme, état de santé, capacité fonctionnelle, décès) ou en terme de Santé
Publique (diminution du risque), et non pas par la simple diminution d’un signe biologique (CRP)
Définition ou clinique
- Ne se définit que par rapport à une référence :
. Relatif : RR, RAR, HZ, OR
. Absolu : DR, NNT
- Evalué dans les 5 ans après l’AMM car il peut changer
Evaluation du
- Source d’information du Bénéfice = Phases III et IV (Parfois II)
rapport
- Source d’information du Risque = Phases II, III, IV
bénéfice/risque
- Source d’information du Risque rare = Pharmacovigilance
= Variation selon :
- Durée de traitement
Variation du rapport - Indication
bénéfice/risque - Condition d’utilisation
- Temps
- Population

ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS

- Dispensation: Pharmacien
En ville - Administration : Souvent le patient lui même
- Dispensation hospitalière : Pharmacien
- Administration hospitalière : Infirmière
En établissement 1. Préparation des médicaments
2. Distribution au patient
3. Vérification de la prise

CODEX.:, [Link]
 R2C : Rang A en noir - Rang B en bleu - Rang C en brun Révision 4/5/2022

ITEM 327 : PRINCIPES DE LA MÉDECINE INTÉGRATIVE ‐ UTILITÉ ET

RISQUES DES INTERVENTIONS NON MÉDICAMENTEUSES (INM) ET
DES THÉRAPIES COMPLÉMENTAIRES (THC)

‐ 2/3 de la population française utilise les INM et ThC

‐ Interventions le plus souvent non pharmacologiques
‐ Évaluation insuffisante  peu de conclusions sur l’efficacité et le bénéfice/risque de ces méthodes
‐ Problématique reconnue par l’OMS
Médecin ‐ Associe pratiques de médecine conventionnelle et pratiques complémentaires
intégrative ‐ Approche personnalisée

‐ Intervention non pharmacologique, non invasive, ciblée et fondée sur des données probantes
(hors chirurgie et dispositif médical)
‐ Intervention physique (= corporelle), psychologique, nutritionnelle, numérique ou
ergonomique
Intervention non
‐ Objectif : prévention, soin ou guérison
médicamenteuse
‐ Nombreuses sont validées (haut niveau de preuve) : ex : activité physique adaptée,
psychothérapies, méthodes de rééducation etc.
‐ Validation conditionnée à plusieurs critères : protocole reproductible, objectif de santé précis ;
au moins 1 étude interventionnelle publiée menée selon une méthodologie reconnue
Thérapies ‐ Méthodes préventives ou thérapeutiques en complément de méthodes validées
Définitions

complémentaires / ‐ Recoupe la notion d’INM

« médecines non ‐ Peu sont associées à un niveau de preuves scientifiques élevé
conventionnelles »
‐ Ensemble des soins et soutiens nécessaires aux personnes malades, en complémentarité des
traitements spécifiques, tout au long des malades graves
Soins de support ‐ Approche globale
‐ Objectif : amélioration de la qualité de vie
‐ Appel aux thérapies complémentaires
‐ Systèmes de pensée où la médecine est envisagée dans un environnement socio‐culturel
Médecins
particulier
traditionnelles
‐ ex : médecines traditionnelles chinoises, africaines etc.
‐ Synonyme = « médecines « douces », « naturelles », « parallèles »
Médecines ‐ Approches n’ayant pas fait l’objet d’études publiées ou qui s’y refusent
alternatives ‐ Ne font pas partie des INM
‐ Peuvent conduire à une perte de chance
‐ Ne pas ignorer l’utilité et les risques des INM et des thérapies complémentaires
‐ Information actualisée et fiable sur les bénéfices/risques
Rôle du médecin ‐ Informer les autorités compétentes en cas d’effets indésirables, abus etc.
‐ Encourager l’évaluation scientifiques

‐ Établie par la plateforme universitaire collaborative CEPS :

. Psychologiques
Enjeux

. Physiques
. Numériques
Classification des . Nutritionnelles
INM . Élémentaires
‐ Éléments de classification :
. Protocole d’intervention (mécanisme d’action, contenu, matériel nécessaire …)
. Vecteur prédominant (psychologique, corporel …)
. Objectif principal (prévention soin, guérison)

CODEX.:, [Link]
 R2C : Rang A en noir - Rang B en bleu - Rang C en brun Révision 4/5/2022

‐ Nom
‐ Objectif principal
‐ Population cible
Critères
‐ Contenu : composants, procédures et matériels
indispensables
‐ Contexte : Lieu de pratique, moment du parcours
pour classification
‐ Mécanismes d’action / explicatifs
‐ Intervenant professionnel
‐ Publications scientifiques ( 1 étude interventionnelle positive publiée)
‐ Référentiel théorique de l’essai clinique randomisé (= outils de référence de l’Evidence Based
Medicine) non transférable tel quel aux ThC :
. Double aveugle souvent impossible
Evaluation des ThC
. Prise en charge individualisée ne pouvant pas être standardisées
. Choix des critères de jugement
 Recherche qualitative (PROs = Patient‐Reported Outcomes), études mixtes
Médecines Principe général : homme considéré comme un tout dans son environnement, gouverné par 5
traditionnelles mouvements (bois, feu, terre, métal, poumon)
chinoises (MTC)
Principes : Techniques de stimulation ponctuelle de points spécifiques ; théorie des méridiens
(« voies de circulation du Qi/ souffle »)
Objectifs : Visée curative ou préventive
Modalités pratiques : 5 – 10 séances de 20 – 45 minutes, 2/semaines à 1/mois
Indications :
‐ Haut niveau de preuve : céphalées et migraines, rachialgies, douleurs post‐opératoires, nausées
Acupuncture
et vomissements, rhinite allergique
‐ Niveau De Preuve Modéré : Douleurs Neuropathiques Chimio‐Induites, Douleurs
Gynécologiques, Troubles Psychiatriques, Troubles Digestifs, Séquelles D’avc
Risques : Peu d’effets indésirables
Réglementation : Exercée en France par des professionnels médicaux / enseignement
universitaire
Principes : Mobilisation simultanée de la pensée, du corps et du souffle ; Taï Chi = conjugaison
Principales thérapies complémentaires

du Qi Gong et des arts martiaux

Indications :
‐ Prévention des chutes/Parkinson
‐ Douleur (fibromyalgie)
Qi Qong et Taï Chi
‐ Troubles de l’humeur et anxiété
‐ Obésité, DT2
Réglementation :
‐ Enseignement universitaire pour les professionnels de santé
‐ Enseignement en tant qu’activité physique et sportive
Principes : = Thérapie manuelle
Objectifs :
‐ Diagnostic et traitement d’une dysfonction musculo‐squelettique bénigne
‐ Restaurer une capacité de mouvement d’amplitude maximale et non douloureuse
Modalités pratiques :
‐ Médecine manuelle = pratiquée par un médecin
‐ Ostéopathie = approche plus globale, après élimination de contre‐indications médicales
‐ Différents types de manipulation :
. Massages superficiels/ profonds
Médecine manuelle
. Techniques non forcées (mobilisations articulaires, vertébrales …)
et ostéopathie
Manipulations à proprement parler = mouvements forcés articulaires et vertébraux
médicale
Indications : Dysfonctions douloureuses vertébrales communes, en phase aiguë +/‐ chronique
(traitement d’appoint)
Risques et contre‐indications :
‐ Pathologie exposant à un risque non contrôlé lors d’une manipulation (cancers, fractures,
infections, pathologies inflammatoires en poussée)
‐ Pathologie exposant à un risque neurologique ou vasculaire
Réglementation :
‐ Diplôme d’ostéopathie, accessible aux soignants et non soignants
‐ Manipulations cervicales réservées aux médecins

CODEX.:, [Link]
R2C : Rang A en noir - Rang B en bleu - Rang C en brun Révision 4/5/2022

Définitions et principes :
‐ Hypnose = « état de fonctionnement psychologique par lequel un sujet, en relation avec un
praticien, fait l’expérience d’un champ de conscience élargie »
‐ Hypno‐analgésie = utilisation de l’hypnose par des professionnels de santé pour la prise en
charge de douleurs aiguës
‐ Hypnose thérapeutique = modification de l’état de conscience  flexibilité psychologique 
modification de la façon de percevoir les sensations corporelles ; utilisée seule ou en complément
d’une anesthésie
Hypnose
Indications :
‐ Douleur
‐ Anxiété
‐ Troubles « fonctionnels »
Contre‐indications :
‐ Psychose
‐ Délire
Réglementation : Diplôme universitaire, accessible aux professionnels de santé et psychologues
Définitions et principes :
‐ Mise en jeu de processus attentionnels
‐ Présence et attention portés à l’instant présent
‐ Mise à distance des jugements mentaux
Objectifs : Stabilisation des émotions  Meilleure gestion du stress
Méditation en
Indications :
pleine conscience
‐ Anxiété / dépression
‐ Douleurs chroniques
‐ Maladies chroniques (après cancer)
‐ Troubles du sommeil
Réglementation : Diplôme universitaire, accessible aux professionnels de santé et psychologues

CODEX.:, [Link]
 R2C : Rang A en noir - Rang B en bleu - Rang C en brun Révision 27/4/2022

ITEM 328 : DISPOSITIFS MÉDICAUX

Dispositif médical = tout instrument, appareil, équipement, matière, produit (hors produits d’origine humaine) ou autre
article, destiné par le fabricant à être utilisé chez l’homme à des fins médicales et dont l’action principale voulue n’est pas
obtenue par des moyens pharmacologiques, immunologiques ni métabolique
‐ Qualification demandée par l’industriel
‐ Exemples : pansements, fauteuil roulant électrique, valves cardiaques, logiciel…
‐ Parfois associé à un médicament : ‐ Dispositif médical simple (destiné à l’administration d’un médicament)
‐ Dispositif médical combiné : association entre un dispositif médical et un médicament
‐ Médicament : action prépondérante du médicament vis‐à‐vis du dispositif médical
Dispositifs médicaux = Y compris DM implantables (DMI) passifs Matériovigilance

DM implantable actif = Dispositif implanté et dépendant pour son fonctionnement d’une

Matériovigilance
source d’énergie : pacemaker…
Type

(DMIA)
= Réactif, matériau d’étalonnage, instrument, appareil destiné à être
DM de diagnostic in
utilisé in vitro dans l’examen d’échantillon provenant du corps humain : Réactovigilance
vitro (DMDIV) automate d’analyse biologique, réactifs de biologie…
Contact externe avec le corps humain : échographe, pansement, lit anti‐escarre,
Classe I Risque faible
lunettes…
Risque

Classe IIa Risque moyen Introduction dans le corps < 6h : tubulure double débit, IRM, lentilles de contact…
Classe IIb Risque élevé Introduction dans le corps entre 6h et 30 jours : cathéter, sonde vésicale…
Classe III Risque très élevé Introduction dans le corps > 30 jours : DMI, pacemaker, PTH, stérilet…
‐ DM de classe I non stérile ou n’ayant pas de fonction de mesure : auto‐certifié par le fabricant
‐ DM de classe I stérile ou à fonction de mesure, ou de classe IIa, IIb ou III, ou DMIA et DMDIV : certification par un
organisme extérieur au fabricant
‐ DM implantables et DM de classe III : investigations cliniques nécessaires
Aspect réglementaire

= Conformité Européenne : atteste que les produits sont conformes aux exigences essentielles des
directives applicables et que les produits ont été soumis à la procédure d’évaluation de la conformité
prévue dans les directives  préalable à la mise sur le marché du DM
Marquage CE ‐ Permet la libre circulation du DM dans l’Union Européenne
‐ En France : attribuée par l’ANSM (via le GMED), pour une durée de 5 ans renouvelable
‐ Une fois le marquage CE obtenu, le DM est placé sous la responsabilité du fabricant qui le
commercialise et en assure la surveillance
Autres ‐ Avant le marquage CE : essais cliniques obligatoire pour les DM implantables et les DM de classe III
évaluations ‐ Après le marquage CE : suivi après mise sur le marché
= Une fois le marquage CE obtenu, pour obtenir le remboursement d’un DM à usage individuel, le fabricant dépose son
dossier de demande de remboursement à 3 organismes
‐ Commission nationale d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDiMTS) : commission
de la HAS chargée d’évaluer l’intérêt clinique du DM
‐ Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) : fixe un tarif de remboursement
‐ Ministère de la Santé et de la Sécurité Sociale : décide du remboursement ou non et de son inscription sur la Liste des
Remboursement

Produits et Prestations (LPP)

‐ Financement lié à l’acte ou supporté par le tarif du séjour (GHS)
A l’hôpital ‐ Liste « en sus » = DM susceptible d’introduire une hétérogénéité dans les coûts de séjour en raison
de leur prescription variable (implant cardiaque et vasculaire, stent…)  financé par la LPP
En ambulatoire ‐ Financement lié à l’acte ou par le tarif de la LPP en cas d’usage individuel
Evaluation du ‐ Intérêt du produit ou de la prestation : effet thérapeutique, diagnostic ou de
Avis de la
Service attendu compensation du handicap, effets indésirables et risques, place dans la stratégie
CNEDIMTS ‐ Intérêt de santé publique attendu
(SA)

CODEX.:, [Link]
 R2C : Rang A en noir - Rang B en bleu - Rang C en brun Révision 27/4/2022

Evaluation de = Si le SA est suffisant pour justifier l’inscription au remboursement

‐ Service attendu par rapport à un produit, un acte ou une prestation
l’Amélioration
comparable ou à un groupe d’actes : majeure (I), importante (II), modérée (III),
du service mineure (IV) ou à constater en l’absence (V)
attendu (ASA) ‐ Démontré à l’aide d’essais cliniques contrôlés randomisés
Renouvellement ‐ Evaluation du Service rendu (SR) : réévaluation des critères
d’inscription ‐ Evaluation de l’Amélioration du service rendu (ASR)
= Porte sur le DM lui‐même et sur la prestation nécessaire à son utilisation
‐ A la demande du fabricant, avec un délai de réponse de 90 jours
‐ Evaluation de la demande par le CNEDIMTS
‐ Détermination du tarif de remboursement entre le CEPS et le fabricant
‐ Inscription sur la LPP par le ministère chargé de la Santé et de la Sécurité Sociale pour une durée
maximale de 5 ans renouvelable
Modalités de prise en charge

‐ I = Matériels et traitements à domicile, aliments diététiques, articles pour pansements

LPP ‐ II = Orthèses et prothèses externes
Listes
‐ III = Dispositifs médicaux implantables
‐ IV = Véhicules pour personnes handicapées physiques
‐ Description générique = le produit ou la prestation répond à l’intitulé d’une des lignes
génériques de la LPP : inscription par déclaration obligatoire auprès de l’ANSM lors de
Modalité
la 1ère inscription, sans évaluation par la CNEDIMTS, accordée pour une durée de 5 ans
d’inscription
‐ Marque = produit à caractère innovant ou ayant un impact sur les dépenses de
l’Assurance Maladie, les impératifs de santé publique nécessitant un suivi particulier
‐ Prise en charge après avis de la HAS et évaluation par la CNEDIMTS
PEC dans le ‐ Rentre dans l’évaluation des actes professionnels
cadre de  Si le nouveau DM est associé à un acte, cet acte doit être inscrit à la CCAM pour être pris en charge en
l’acte ville ou à l’hôpital (si l’acte est nouveau, il doit être évalué par la CNEDIMTS)
‐ Remboursement entre 60% et 100% selon la pathologie et le régime de sécurité sociale

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ITEM 329 : TRANSFUSION SANGUINE

Transfusion sanguine = administration d’un ou plusieurs produits sanguins, qualifiés de « labiles », de durée de conservation
limitée : 500 000 patients/an en France, 2 500 000 PSL, distribués par l’EFS
‐ Provient de dons de sang ou de composés : don bénévole, volontaire et non rémunéré en France
‐ Déleucocytation : limite le risque d’allo‐immunisation HLA, de libération de produits inflammatoires (réactions
frissons‐hyperthermie), de transmission d’agents infectieux intracellulaires et de survenue réaction greffon vs hôte
‐ Quantité variable de plasma résiduel : 20 à 30 mL pour un CGR, 100 mL pour un CP
‐ Intègre, non altéré, avec date de péremption : tout aspect anormal doit conduire à retourner le PSL
 Tous PSL standard délivré pour un patient doit impérativement être transfusé dans les 6h suivant la réception
 La durée de vie des GR et plaquettes transfusés est divisée par 2 : 60 jours pour les GR, 3‐4 jours pour les plaquettes
= 40 g d’hémoglobine, sous un volume de 250 mL à 50‐70% d’hématocrite, avec anticoagulant.
‐ Conservation jusqu’à 42 jours, entre 2 et 6°C
‐ Groupe ABO et RH1 : obligatoire
‐ Phénotypé RH‐KEL1 (RH2‐3‐4‐5 et KEL1) :
. En cas d’Ac irrégulier contre un Ag RH ou KEL1
Qualification

. Chez la femme non ménopausée

. Polytransfusé chronique ou groupe sanguin rare
‐ Phénotypé étendu (Duffy, Kidd…) : en cas d’Ac irréguliers contre des Ag autres que RH‐KEL
‐ Compatibilité (test de compatibilité entre le sérum du receveur et les hématies du donneur) :
en cas de RAI + ou antécédent de RAI + ou recommandé si drépanocytose
‐ CMV négatif (peu utile : risque évité par la déleucocytation) : en cas d’allogreffe de cellules
souches, femme enceinte ou prématuré CMV‐
‐ Irradiation (inactivation des lymphocytes T) : en cas de déficit immunitaire cellulaire profond
Transform

(déficit immunitaire congénital SCID, analogue des purines, allogreffe de moelle osseuse)
ation

‐ Déplasmatisation (retrait des allergènes) : en cas d’antécédent de réaction transfusionnelle

Concentré allergique mineure à répétition ou anaphylactique ou de déficit en IgA avec Ac anti‐IgA
de globules ‐ Préparation pédiatrique (4 poches issues d’un même donneur) : chez l’enfant < 10 kg
rouges
= Dépend du taux d’hémoglobine et de la tolérance clinique
 1 CGR (ou 3 ml/kg chez l’enfant) augmente le taux d’Hb de 10 g/L et l’hématocrite de 2%
Produits sanguins labiles

‐ 7 g/dL : cas général en l’absence d’insuffisance coronaire aiguë

Anémie aiguë ‐ 8 à 9 g/dL : en présence d’antécédents cardiovasculaires
(< 48h) ‐ 10 g/dL : si mauvaise tolérance clinique, insuffisance coronarienne aiguë
ou insuffisance cardiaque avérée ou béta‐bloquée
Indication

‐ 6 à 7 g/dL : en l’absence d’antécédent cardio‐vasculaires

Anémie
‐ 8 g/dL : en cas d’insuffisance cardiaque ou coronarienne
chronique ‐ 10 g/dL : si mauvaise tolérance clinique
– 7 g/dl : tous les patients âgés
– 8 g/dl : patients âgés avec antécédents cardiovasculaires, coronariens
Chez la
ou d'insuffisance cardiaque avérée
personne âgée
– 10 g/dl : objectif à atteindre pour les patients présentant des signes de
mauvaise tolérance
Produits : ‐ Mélanges de CP standard à partir de 5 à 6 donneurs = MCP :  allergie, moins coûteux
‐ Don unique d’aphérèse plaquettaire = CPA : sélection du donneur non allo‐immunisé HLA
ou HLP (homme, femme nulligeste ou sans Ac anti‐HLA)
‐ Contient 3 à 16 unités thérapeutiques/CP : 1 unité = 0,5.1011 plaquettes (50 G)
‐ Conservation jusqu’à 5 jours, entre 20 et 24°C, sous agitation constante
‐ Transformation : inactivation des pathogènes, déplasmatisation, irradiation
‐ Posologie adaptée au poids : 1 unité par 7 à 10 kg chez l’adulte ou 5 kg chez l’enfant
‐ Compatibilité ABO et RH si possible (ou suivi d’une administration d’Ig anti‐D dans les 72h)
‐ Compatibilité HLA/HPA : non nécessaire sauf cas particulier (immunisation anti‐HLA ou HPA connue)
Concentré ‐ < 50 G/L : indication systématique
plaquettaire Chirurgie ‐ < 80 G/L : en cas d’anesthésie péridurale
‐ < 100 G/L : en neurochirurgie ou chirurgie ophtalmologique complexe
Indication

Préventif :
‐ < 10 G/L : en l’absence de facteur de risque
Onco‐ ‐ < 20 G/L : si fièvre, infection, HTA, mucite ou thrombopénie brutale
hémato
‐ < 50 G/L : si anticoagulant/antiagrégant, coagulopathie, geste invasif
Curatif : signes hémorragiques (quelque soit la numération plaquettaire)
Contre‐ ‐ Thrombopénie périphérique (hors urgence vitale) : hypersplénisme, PTI, post‐
indication transfusionnel ou thrombocytopénique, thrombopénie médicamenteuse (dont TIH), MAT

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‐ Issu d’aphérèse et non de sang total, conservation jusqu’à 1 an, à ‐25°C, décongelé avant délivrance
‐ Sécurisé par une quarantaine de 60 jours (Se) ou par l’application d’un traitement de viro‐
atténuation (VA) par solvant‐détergent (VA‐SD) ou agent intercalant (Intercept®)
‐ Contient : 0,7 UI/ml de facteur VII, 2 g/L de fibrinogène, 0,7 UI/ml de facteur V
‐ Compatibilité ABO inversée
 La perfusion d’un PFC augmente le TP de 2%
‐ Hémorragie modérée/contrôlée : 10 à 15 mL/kg + suivi bioclinique
Syndrome ‐ Choc hémorragique aigu, transfusion massive (≥ 5 CGR en 3h), hémorragie
Produits sanguins labiles

hémorragique du post‐partum : administration précoce des 3 types de PSL (CGR + CP + PFC)

et de fibrinogène en prévention d’une coagulopathie
Indication

‐ Chirurgie cardiaque : si saignement microvasculaire et TP < 40%

Plasma frais
‐ CIVD : TP < 40% et hémorragie ou geste invasif
congelé Autres ‐ Neurochirurgie : TP < 50% et TC grave ou TP < 60% et pose de PIC
indications ‐ Microangiopathie (échange plasmatique)
‐ Surdosage en AVK en absence de CCP dans l’urgence
‐ Apport de facteur V, protéine S ou plasminogène
‐ Insuffisance hépato‐cellulaire chronique avec anomalie mineure de l’hémostase
Non‐ en l’absence de saignement
recommandation ‐ Insuffisance hépatique aiguë en l’absence de saignement et de geste invasif
‐ Remplissage chez les brûlés
‐ Déficit en IgA : contre‐indication absolue
Contre‐indication ‐ Réaction allergique lors d’une transfusion de PFC : changement de type ou de lot
‐ PFC‐IA (traité par amotosalen) : nouveau‐né ayant bénéficié d’une photothérapie
‐ EFS = opérateur unique (avec le CTSA : Centre de transfusion sanguine des Armées)
‐ Prélèvement du sang : généralement 450 à 500 mL de sang total par donneur
Prélèvement ‐ Don en aphérèse : prélèvement uniquement du plasma et de plaquettes ± rarement de granulocytes
‐ Conditions : âge > 18 ans et < 71 ans, poids > 50 kg, bonne santé, après un entretien avec un médecin
= Traitement du don de sang dans les 24h (6 à 8h pour le PFC) : déleucocytation (filtrage des
Préparation
leucocytes : < 106/L pour les CGR et CP, < 104/L pour le PFC) ± transformations secondaires
‐ Immuno‐hématologique : groupage ABO‐Rh et Kell (± autres groupes sanguins) des CGR et CPA,
groupage ABO des PFC, et recherche d’Ac irréguliers (allo‐immunisation) ou d’iso‐Ac
‐ Infectieuse : ‐ Obligatoire : VIH 1 et 2, VHB et VHC, HTLV 1 et 2, syphilis
Chaîne transfusionnelle

Qualification ± En cas d’exposition : paludisme, maladie de Chagas

‐ Optionnels : CMV, parvovirus B19, autres en cas d’épidémie (chikungunya, West Nile…)
 Fenêtre biologique muette = entre la contamination et l’apparition des 1er marqueurs biologiques
(12 jours pour le VIH1) : VHB = 1 cas/2 millions, VHC = 1 cas/15 millions, VIH = 1 cas/4 millions
Contrôle de ‐ Qualification et validation des automates de prélèvements et des dispositifs médicaux à usage unique
qualité ‐ Contrôle des PSL : quantité de fer et Hb, plaquettes, FVIII, fibrinogène, hémolyse, leucocytes…
‐ Stock de PSL et envoi vers les sites de délivrance, les dépôts de sang, d’autres Etablissements de
transfusion sanguin (ETS), ou la Banque nationale de sang
Distribution
‐ Stock et envoi du plasma aux laboratoires (qui préparent les médicaments dérivés du sang) ou vers un
ETS responsable de la préparation de PFC
‐ Délivrance via les sites de délivrances territoriaux des ETS (80%) ou dépôts hospitaliers (20%)
Délivrance
‐ Traçabilité des délivrances de PSL
= Fréquemment localisés dans les hôpitaux accueillant des urgences, maternité… : délivrance de CGR
Dépôt sans délai, sans attente du résultat du groupage sanguin et de la RAI
d’urgence ‐ En l’absence de donnée immuno‐hématologique : CGR de groupe O RH‐1 ou RH1 (sauf chez les jeunes
vital (DUV) filles, femmes en âge de procréer ou patient polytransfusé), PFC de groupe AB
 Contrôle d’une éventuelle immunisation post‐transfusionnelle anti‐RH1 si patient RH‐1
= Réseau de professionnels : local = établissement de soin et EFS, régional = ARS, et national = ANSM
 Tout établissement de santé public ou privé qui transfuse doit désigner un correspondant officiel
Hémovigilance

Organisation
d’hémovigilance et une commission (CSTH (Comité de Sécurité Transfusionnelle Hospitalière), SCTH)
 Déclaration obligatoire au responsable local d’hémovigilance (établissement de santé ou EFS), par
Effet tout professionnel de santé, au plus tard dans les 8h
indésirable ‐ Gravité : 1 (non sévère) à 4 (décès)
‐ Imputabilité : NE (non évaluable), 0 (exclue/improbable), 1 (possible), 2 (probable) ou 3 (certain)

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= Conflit immunitaire entre les Ag des hématies transfusées et les Ac du plasma

= Ac naturels ABO (IgM) : délai aiguë ++ < 24h, toujours due à une
erreur humaine
Hémolyse
‐ Frissons, hyperthermie, malaise, angoisse, agitation
intra‐
‐ Nausées, vomissements, signes cutanés, douleurs, hémoglobinurie
Réaction vasculaire ‐ Hypotension, tachycardie, insuffisance respiratoire, CIVD,
hémolytique aiguë
hémorragies, oligo‐anurie, insuffisance rénale (parfois définitive)
Accidents immunologiques

 Décès dans quasiment 10% des cas

= Ac immuns irréguliers = Rh ++, Kell, Duffy, Kidd (IgG) : en 3 à 21 jours
Hémolyse
‐ Asymptomatique le plus souvent
intratissulaire ‐ Hyperthermie, frissons, ictère voire inefficacité transfusionnelle
Incompatibilité = Système : HLA, HPA (Ag plaquettaire), NA (Ag leucocytaire)
leuco‐ ‐ Syndrome frisson‐hyperthermie, inefficacité de la transfusion des CP
plaquettaire ‐ Prévention : sélection des CPA compatibles HLA/HPA (phénotypés)
= Allo‐immunisation anti‐HPA1a d’un receveur HPA‐1a négatif immunisé (grossesse,
Purpura
transfusion) avec tout PSL : destruction des plaquettes transfusées et du receveur
thrombopénique
‐ Thrombopénie aiguë après 8 à 10 jours  urgence : Ig IV, échange plasmatique
post‐transfusion ‐ Prévention : sélection de PSL HPA‐1a‐neg
= Chez un receveur immunodéprimé : due aux lymphocytes T présent dans le PSL
‐ GVH aigue (peau, foie, tube digestif) ou chronique (foie, manifestations auto‐immunes…)
Greffon vs hôte
‐ Prévention : irradiation des PSL (la déleucocytation est insuffisante) chez les sujets à
risque (fœtus, nouveau‐né, don dirigé intrafamilial, greffe de cellules souches)
= RFNH : accumulation de cytokines (par lyse des leucocytes) lors du stockage du PSL
Réaction
‐ Syndrome frisson‐hyperthermie, au cours ou au décours de la transfusion (dans les < 4h)
fébrile non ‐ Bilan bactériologique et immunologique négatif
hémolytique
‐ TTT : antipyrétique si besoin
= Interaction d’Ac du receveur avec des Ag du PSL et/ou inversement : tout PSL mais surtout CP
Risques transfusionnels

Réaction ‐ Urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme, tachycardie, hypotension, choc anaphylactique

allergique ‐ Prévention : ‐ Prémédication avant transfusion de CP : antihistaminique, corticoïdes
‐ PSL déplasmatisé en cas d’antécédents allergiques à répétition ou grave
= Présence de bactéries dans le PSL, le plus fréquemment cocci Gram+ : rare, plus fréquent avec les CP
Infection ‐ Dans les 24h : hyperthermie > 39°, frissons, tachycardie, hypotension, état de choc
bactérienne ‐ Bio : ‐ Hémoculture du patient et de tous les PSL de la série (même vides)
transmise ‐ Génotypage des souches si même germe identifié chez le patient et dans la poche
par ‐ Prévention : ‐ Lors du don de sang : entretien médical, préparation des CPA et PFC
transfusion ‐ Vérifier l’aspect de la poche, ne pas l’utiliser en cas de fissure, respect du délai de 6h,
ne pas reprendre une transfusion arrêtée, conserver les poches vides au moins 2h
Autres ‐ Virus : VIH, VHC, VHB, EBV, parvovirus B19, VHA, herpesvirus ou nouveaux virus (West‐Nile,
maladies dengue, virus des fièvres hémorragiques, chikungunya, SARS)
infectieuses ‐ Parasite : paludisme (exceptionnel), Coxiella burnetii, T. cruzi, babesiose, trypanosomiase
transmissibles ‐ Prions : nouveau variant de la maladie de Creutzfeld‐Jakob
= 1ère cause de mortalité par transfusion
‐ TACO (transfusion associated circulatory overload) = OAP de surcharge volémique : cardiogénique
‐ TRALI (transfusion related acute lung injury) = OAP lésionnel inflammatoire = SDRA : immunitaire
‐ HTA, sans hyperthermie
‐ Biologie : BNP > 1000 et NT‐pro‐BNP > 4000
‐ Echo cardiaque : FEVG < 45% avec dysfonction diastolique
OAP de
‐ TTT : diurétiques, vasodilatateurs
surcharge
‐ Prévention : ‐ Patients à risque : > 70 ans, anémie chronique, HTA, cardiopathie
OAP (TACO) ‐ Espacer les transfusions : d’au moins 3h ou sur 2 jours
transfu‐
‐ Débit lent : 2 ml/kg/h (environ 2h, sans dépasser 3h)
sionnel
‐ Surveillance :  de PA > 30 mmHg ou PAS > 170 mmHg  signe d’alerte
‐ Conséquence de lésions de la barrière alvéolo‐capillaire pulmonaire
‐ Apparition des manifestations < 6h : primordial !
OAP ‐ Hyperthermie, sans signe de surcharge circulatoire (PA normale ou abaissée)
lésionnel ‐ Bio : leucopénie, BNP < 250, NT‐pro‐BNP < 1000
(TRALI) ‐ PC : PAPO < 18, échographie cardiaque normale, infiltrats bilatéraux à la Rx
‐ TTT : oxygénothérapie, ventilation mécanique si besoin
‐ Prévention : exclusion des donneurs avec Ac anti‐HLA
= Surcharge en fer liée à la transfusion : en cas de transfusions précoces, rapprochées et chroniques
Hémo‐
(thalassémie, drépanocytose, syndrome myélodysplasie…)
sidérose
‐ Prévention par chélateur du fer

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Surcharge en = Chélation du calcium sanguin entraînant une hypocalcémie : paresthésie, tétanie…

citrates ‐ Traitement : gluconate de calcium
 Arrêt immédiat de la transfusion en cas de signe clinique (même bénin) modifiant l’état initial du
patient : hyperthermie, frissons, allergie, signes cardiorespiratoires, intolérance digestive, choc ou
décompensation, hémorragie, douleur thoracique ou lombaire
Risques transfusionnels

‐ Signalement immédiat à l’hémovigilance (EFS) : transmettre à l’EFS des prélèvements post‐

transfusionnels (1 tube sec, 1 ou 2 tubes EDTA), toutes les poches vides et cartes de contrôle ultime,
feuillet de traçabilité avec une lettre explicative
CAT
devant un ‐ Fièvre : antipyrétique
effet ‐ Allergie : antihistaminique, corticoïdes voire adrénaline
TTT
indésirable ‐ Hémolyse intravasculaire aiguë : hyperhydratation, voire épuration extrarénale
symptomatique
‐ OAP : diurétiques et vasodilatateurs si TACO, oxygénothérapie si TRALI
‐ Infection bactérienne : antibiotique
‐ Patient : hémoculture si hyperthermie, groupage, RAI, test direct à l’antiglobuline,
Bilan biologique bilan d’hémolyse, NFP, Ac anti‐HLA, Ac antiplaquettes
systématique ‐ PSL : groupage, RAI, hémoculture si hyperthermie

‐ Informer le patient : consentement obligatoire

‐ Ordonnance pré‐imprimée : date et heure, identification du patient, du médecin et de
l’établissement, type, nombre, qualifications et transformation des produits, date et heure prévue de
transfusion, renseignements clinique (taux d’Hb, taux de plaquettes, poids ± indication si PFC)
‐ Joindre : ‐ Résultats de groupages sanguin ou carte de groupe sanguin pour tout PSL
‐ Résultat de RAI pour les CGR uniquement
‐ Ou prélèvements permettant de réaliser le groupage et la RAI
Prescription
‐ 2 déterminations avec épreuve sérique (Ac) et globulaire (Ag)
Groupage ‐ Sur 2 prélèvements différents
sanguin ‐ Par 2 techniciens (ou 1 automate)
‐ 2 réactifs de lots différents
‐ 2 étapes : dépistage (1h)  identification de l’Ac (1h) si dépistage positif
Prescrire une transfusion

RAI ‐ Validité de 3 jours, possiblement étendue à 21 jours si RAI négative, en l’absence

d’antécédent de transfusion, greffe ou grossesse dans les 6 mois précédents
= Dans la chambre du patient :
‐ Contrôle de concordance : identité du patient (identique à la prescription, la fiche de délivrance et
Contrôle pré‐ aux documents immuno‐hématologiques), groupe (identique sur la poche, la carte de groupe et la
transfusionnel fiche de délivrance) et numéro de la poche et de la fiche de délivrance
‐ Carte de contrôle ultime pré‐transfusionnel = test de Beth‐Vincent (pour les CGR) : vérifie la
compatibilité immunologique entre le CGR et le patient  toute discordance interdit la transfusion
‐ Durée : 1h à 2h (10‐15 mL/min)
‐ Transfusion dans les 6h après réception
± Réchauffeur si transfusion massive ou Ac froids
CGR
‐ Un CG par un CG en réévaluant après chaque CG
‐ Vitesse de transfusion : < 5 ml/min soit 1 à 2 heures par CG
‐ Conservation des poches vides et des cartes de contrôle entre 2 et 6 heures
Transfusion
‐ Durée : 20 à 30 minutes
CP ‐ Transfusion immédiate dès réception
‐ Décongélation par l’EFS (30 minutes)  à anticiper en cas d’urgence
PFC ‐ Durée : 10 à 20 minutes
‐ Transfusion dans les 2h après réception
‐ Urgence vitale immédiate : obtention des CGR la plus rapide possible < 10 min  sans groupage ni
RAI
Urgence vitale ‐ Urgence vitale : obtention des CGR en < 30 minutes  avec groupage, sans RAI
‐ Urgence relative : obtention des CGR en 2 à 3h  avec groupage et RAI
 Prélever le groupage et RAI avant toute transfusion (risque de fausser le groupe sinon)
‐ Inscription de la nature et du nombre de PSL reçus dans le dossier transfusionnel du patient
Après la ‐ Feuille de délivrance à retourner à l’établissement de transfusion (traçabilité)
transfusion ‐ RAI de contrôle entre 3 semaines et 3 mois après la transfusion
 Les sérologies pré‐ et post‐transfusionnelles ne sont plus obligatoire depuis 2006

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MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG

= Dérivés de pools de plasma, subissant un fractionnement physico‐chimique et une sécurisation infectieuse
‐ Conservation longue (1 à 3 ans)
‐ Statut de médicament : fabriqués par les Laboratoires français du fractionnement et des biotechnologies, selon des normes
industrielles, délivrés par les pharmacies hospitalières, sous contrôle de la pharmacovigilance
= Albumine à 4% iso‐oncotique ou albumine à 20% hyper‐oncotique
‐ Indication : ‐ Restauration et maintien du volume sanguin circulant en cas d’hypovolémie
Albumine
‐ Nouveau‐né : prévention de l’ictère nucléaire, hypo‐albuminémie profonde
symptomatique, maladie congénitale de la bilirubine
‐ Facteur VIII anti‐hémophilique A ‐ Complexe prothrombinique (PPSB) = facteurs II, VII, IX et X
‐ Facteur IX anti‐hémophilique B ‐ Facteur VII
Fractions
‐ Facteur Willebrand ‐ Facteur XI
coagulantes ‐ Fibrinogène ‐ Facteur XIII
 Les facteurs VII, VIII et IX peuvent aussi être obtenus par ingénierie recombinante
= Par voie intraveineuse ou sous‐cutanée
‐ Déficit immunitaire humoral primitif ou secondaire (leucémie lymphoïde chronique, myélome,
Ig
allogreffe de cellules souches hématopoïétiques…)
polyvalente ‐ Immuno‐modulation : purpura thrombopénique idiopathique, rétinochoroïdite de Birdshot, maladie
Type

de Kawasaki, polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique

‐ Ac anti‐D : prévention de l’allo‐immunisation anti‐RhD lors de la grossesse ou en cas de transfusion
d’un CP RH1 chez une patiente RH‐1
‐ Anti‐VHB : prévention du risque infectieux chez l’hémodialysé, le nouveau‐né de mère VHB+ ou en
Ig spécifique cas de contamination accidentelle chez sujet non immunisé
‐ Anti‐VZV
‐ Antitétanique
‐ Antirabique
‐ Colle biologique issue du fibrinogène
‐ Antithrombine III humaine
Autres ‐ Inhibiteur de la C1‐estérase humaine
‐ Protéine C humaine
‐ α1‐antitrypsine humaine…
= Antigène à base de déterminants sucrés (selon la présence ou l’absence d’une enzyme
Système transférant le sucre sur une base protéique) : A (45%) > O (40%) > B (10%) > AB (5%)
ABO ‐ Ubiquitaire : retrouvé sur les GR, les GB, les plaquettes et les tissus
‐ Iso‐immunisation obligatoire (par voie digestive) contre les groupes non portés par les GR
Globules
rouges = Antigènes protidiques :
‐ Rhésus D (RH1 ou RH‐1) : selon la présence ou l’absence du gène
Autres
‐ Rhésus C/c (RH2 ou RH4) et E/e (RH3 ou RH5) : système de gènes antithétiques
systèmes
Groupes sanguins

‐ Autres systèmes : Kell (K/k ou KEL‐1 et 2), Duffy (FY‐1 et 2), Kidd (JK‐1 ou 2), MNS
 Allo‐immunisation lors d’un contact antigénique : grossesse, transfusion, greffe…
‐ Système HLA : immunisation généralement maternelle lors d’une grossesse (10% après 1 grossesse,
25% après 3 grossesses, 33% après 4 grossesses)
‐ Système HPA : immunisation généralement chez la femme (mécanisme non connu), le plus souvent
contre l’Ag HPA1a chez des femmes HPA1b/HPA1b (10%)
Plaquettes
‐ Système ABO : très peu représenté sur les plaquettes (sans conséquence transfusionnelle), mais réputé
moins efficace en cas de non‐compatibilité ABO
‐ Système Rh : ‐ Non représenté sur les plaquettes
‐ Retrouvé sur les GR résiduels avec risque d’allo‐immunisation en cas d’incompatibilité Rh
= Contient les Ac correspondant au système ABO absent chez le donneur : compatibilité inversée (un
Plasma
donneur de groupe O aura des Ac anti‐A et anti‐B, un donneur de groupe AB n’aura pas d’Ac)

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ITEM 330 : ANTIAGRÉGANT PLAQUETTAIRE

ASPIRINE = acide acétylsalicylique

Inhibition de la cyclo‐oxygénase (Cox1 surtout) :  synthèse de thromboxane A2 (pro‐agrégant) et de prostaglandine
‐ Plus la dose est élevée, plus l’effet anti‐inflammatoire prévaut sur l’effet antiagrégant
Physio

. A faible dose : inhibition préférentielle du TXA2 au niveau des plaquettes  effet antiagrégant
. A forte dose (> 500 mg/J) : antalgique, antipyrétique
. A forte dose (> 1 g/J) : anti‐inflammatoire
‐ Effet irréversible : durée d’action jusqu’à élimination des plaquettes = 7‐10 jours après arrêt du traitement
‐ Médicaments : Kardegic® (poudre), Aspégic® (poudre), aspirine UPSA® (gélule), Resitune® (comprimé)
Pharmaco

‐ Action rapide par voie orale, peut s’administrer par voie IV

‐ A dose anti‐agrégante : ‐ Dose de charge (SCA) : 160 à 300 mg IV ou PO
Posologie ‐ Dose d’entretien (SCA et AVC) : 75 à 160 mg/j
‐ A dose anti‐inflammatoire : 500 mg à 2 g/j
‐ Prévention secondaire cardiovasculaire : angor, IDM et post‐IDM, AOMI, AVC/AIT
Indication
‐ Non recommandé en prévention primaire
‐ Allergie vraie à l’aspirine
‐ Ulcère gastroduodénal évolutif
Contre‐ ‐ Maladie hémorragique congénitale
indication ‐ Hémorragie active
Règles de prescription

‐ Syndrome de Widal (asthme, polypose nasale, allergie à l’aspirine)

‐ Association aux AINS non recommandée
‐ Gastro‐intestinaux : ulcère gastroduodénal, hémorragie digestive patente ou occulte, anémie
ferriprive
Effets
 Prescription associée d’un protecteur gastrique (IPP) chez le sujet à risque
indésirables
‐ Syndrome hémorragique
‐ Réaction d’hypersensibilité
= Arrêt de l’aspirine avant situation à risque hémorragique
‐ Acte à risque hémorragique modéré (chirurgie, fibroscopie, biopsie…) : arrêt non nécessaire
Situation à ‐ Acte à risque hémorragique important (chirurgie ORL, urologique, neurologique…) : arrêt de
risque l’aspirine sur 5 jours, reprise immédiate après l’acte
 Après un SCA : retarder au minimum de 6 semaines (stent nu) ou 3 à 6 mois (stent actif) tout acte
invasif non urgent à risque hémorragique

INHIBITEUR DU RÉCEPTEUR P2Y12

= Inhibition de la fixation de l’ADP sur le récepteur P2Y12 des plaquettes
‐ Thiénopyridine = clopidogrel, prasugrel : ‐ Bloque la fixation d’ADP = blocage irréversible
‐ Pro‐drogues : passage hépatique avec oxydation par le cytochrome P450
Physio

‐ CPTP (cyclo‐pentyl‐triazolo‐pyrimidine) = ticagrelor : empêche la transduction du signal du récepteur P2Y12‐ADP =

interaction réversible ; pas de métabolisation nécessaire
‐ Effets additifs à l’aspirine
 Ticagrelor et prasugrel ont un effet antiplaquettaire plus puissant et plus rapide que le clopidogrel
Clopidogrel Dose de charge 300‐600 mg
Plavix® Puis 75 mg/J
Prasugrel Dose de charge 60 mg
Posologie
Efient® Puis 10 mg/J
Ticagrelor Dose de charge 180 mg
Brilique® Puis 90 mg x2/J
‐ SCA : à la prise en charge initiale, puis après angioplastie pour une durée minimale de 12 mois
‐ AIT/AVC pour le clopidogrel
Indication
‐ Alternative à l’aspirine si allergie ou mauvaise tolérance
Clopidogrel
Règles de prescription

‐ Après implantation de stent dans l’angor stable : 6 mois quel que soit le type de stent
‐ Allergie
‐ Syndrome hémorragique actif
‐ Ulcère gastroduodénal évolutif
Contre‐ ‐ Allaitement
indication ‐ Insuffisance hépatique sévère
‐ Prasugrel : ‐ CI absolue : antécédent d’AVC/AIT (ischémique ou hémorragique)
‐ CI relative : sujet < 60 kg ou sujet âgé > 75 ans
‐ Ticagrelor : ‐ Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP 3A4
‐ Hémorragie liée à l’effet anti‐thrombotique
Effets ‐ Réaction d’hypersensibilité
indésirables ‐ Effets aspécifiques : céphalées, vertiges, douleurs abdominales, dyspepsie
‐ Effet adénosine du ticagrélor : dyspnée, bradycardie  réversible à l’arrêt
= Avant un acte à risque hémorragique (chirurgie, fibroscopie, biopsie…) :
Situation à ‐ Arrêt du ticagrelor 3 jours avant
risque ‐ Arrêt du clopidogrel 5 jours avant
‐ Arrêt du prasugrel 7 jours avant

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ANTI‐GP2B3A
= Antiagrégant bloquant directement le récepteur GP IIb/IIIa des plaquettes lors de l’agrégation :
‐ Ac monoclonaux d’origine murine : abciximab Reopro®
Pharmaco

‐ Peptide recombinant : tirofiban (Agrastat®), eptifibatide (Intergrilin®)

= Utilisation IV sur de très courtes périodes, en salle d’angioplastie, lors des dilatations coronariennes à
Indication
haut risque de thrombose
Effets ‐ Risque hémorragique élevé : contre‐indications identiques à la thrombolyse
secondaires ‐ Abciximab : thrombopénie (4%)

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ITEM 330 : ANTI‐INFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS

AINS = ensemble des médicaments à action rapide inhibiteurs de la synthèse de prostaglandine, par inhibition des cyclo‐
oxygénases (Cox)
‐ 4 % des prescriptions médicamenteuses
‐ AINS classiques : aspirine à dose anti‐inflammatoire (> 500 mg/j), ibuprofène, fénoprofène, kétoprofène, naproxène,
diclofénac
‐ Inhibiteur sélectif de la Cox1 plaquettaire : aspirine à dose anti‐agrégante (< 300 mg/j)
‐ Inhibiteur préférentiel de la Cox2 : célécoxib (Celebrex®), parécoxib (Dynastat®), étoricoxib (Arcoxia®)
Prostaglandines = éicosanoïdes d’action locale, mais de distribution quasi‐ubiquitaire
‐ Synthèse à partir de l’acide arachidonique, issu des phospholipides membranaires grâce à la Cox
‐ Cox1 = rôle physiologique :
Physiologie

. Cytoprotection de la muqueuse gastrique

. Préservation de la fonction rénale
. Production de thromboxane A2 (vasoconstrictive et pro‐agrégante) par les plaquettes
‐ Cox2 = rôle pathologique :
. Fièvre, douleur, inflammation, prolifération cellulaire
. En partie bénéfique : fonction rénale, cicatrisation, ovulation…
. Synthèse de prostacycline (vasodilatatrice et antiagrégant) par les cellules endothéliales
‐ Action antipyrétique :  la fièvre, quelle qu’en soit l’origine (infectieuse, inflammatoire, néoplasique)
 Une diminution de température peut être observée même en l’absence de fièvre (à l’inverse du paracétamol)
‐ Action antalgique = analgésique :
Effets

. Aigu : douleur dentaire, post‐opératoire, post‐trauma, céphalée, migraines, colique néphrétique, dysménorrhée…
. Chronique : affection rhumatologique inflammatoire ou dégénérative, douleur néoplasique…
‐ Action anti‐inflammatoire : principalement sur la composante vasculaire de la réaction inflammatoire, généralement à
posologie plus élevée que l’effet antipyrétique et antalgique
‐ Action anti‐agrégante : tous les AINS interfèrent avec la fonction plaquettaire
‐ Voie générale : voie orale, voie rectale, voie intramusculaire (en contexte d’urgence), ou voie intraveineuse
Voie

‐ Voie locale (gels ou pommades) : soulagement des douleurs liées à une entorse bénigne, une contusion, une tendinite,
s

ou une arthrose de petites articulations  risque d’hypersensibilité locale, voire générale (faible passage systémique)
‐ Résorption : acide faible lipophile, pic plasmatique atteint en 30 minutes à 2h, retardée par l’alimentation
PK

‐ Diffusion : fixation forte à l’albumine > 90%

‐ Métabolisme hépatique en métabolite inactif puis élimination rénale (majoritaire) ou fécale
Courte < 10h Intermédiaire 10‐18h Longue > 24h Libération
‐ Kétoprofène Profénid® ‐ Flurbiprofène ‐ Sulindac ‐ Phénylbutazone prolongée
Demi‐vie

‐ Ibuprofène ‐ Fénoprofène ‐ Naproxène ‐ Piroxicam ‐ Indométacine

‐ Acide niflumique ‐ Acide tiaprofénique ‐ Naproxène sodique ‐ Ténoxicam ‐ Kétoprofène LP
‐ Diclofénac Voltarène® ‐ Alminoprofène ‐ Etodolac ‐ Diclofénac LP
‐ Nimésulide ‐ Méloxicam
‐ Troubles digestifs (fréquent, résolutif à l’arrêt) : dyspepsie, gastralgie, nausées, diarrhée
‐ Ulcération du grêle
‐ Oesophagite
‐ Asymptomatique dans 50% des cas
‐ Symptomatique, simple ou compliqué (hémorragie, perforation) : 2 à 4 cas/100 patients‐
Effets indésirables

années pour les AINS classiques,  du risque de 50% avec les coxibs
Digestif ‐ FdR :
Ulcère . Posologie élevée ou association d’AINS
gastro‐
. Age > 60 ans
duodénal
. Antécédents d’ulcère gastroduodénal
. Prise concomitante d’anticoagulant, corticoïdes, antiagrégant, ISRS
. Autres : H. pylori, polyarthrite rhumatoïde
 Prescription associée d’IPP à demi‐dose (ou oméprazole pleine dose) en cas de FdR
‐ Allergie aux AINS : prurit, éruption, stomatite, rhinite, bronchospasme, asthme et plus rarement
Allergie œdème de Quincke, voire choc anaphylactique, syndrome de Stevens‐Johnson ou syndrome de Lyell
 Syndrome de Widal : asthme + polypose naso‐sinusienne + allergie à l’aspirine

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‐ IRA fonctionnelle ( perfusion rénale avec  DFG par  synthèse de prostaglandine vasodilatatrice et
vasoconstriction de l’artériole afférente du glomérule rénal) : dans la 1ère semaine de traitement,
réversible à l’arrêt, principalement sur terrain prédisposé (sujet âgé, IRC, déshydratation, régime sans sel,
diurétique, IEC/ARA2)
Rénal
‐ Rétention hydro‐sodée : OMI, HTA, décompensation d’insuffisance cardiaque
‐ Hyporéninisme‐hypoaldostéronisme (sur IRC ou favorisée par les IEC) : hyperkaliémie, hyponatrémie
‐ Néphropathie glomérulaire : en moyenne après 6 mois de traitement, réversible à l’arrêt
‐ Néphropathie tubulo‐interstitielle allergique : en début de traitement
‐ Accident thrombotique (IDM, AVC) : notamment pour les coxibs, risque existant pour tous les AINS sauf
Cardio‐ aspirine à dose anti‐agrégante (élevé pour le diclofénac, faible pour le naproxène), lors d’une
vasculaire prescription au long cours
‐ HTA
Effets indésirables

‐ Risque tératogène en début de grossesse : contre‐indiqué au 1er trimestre (sauf aspirine à faible dose)
‐ Risque en fin de grossesse :
Gynéco‐ . Activité tocolytique (retard de l’accouchement)
obstétrique . Risque de fermeture prématurée du canal artériel et d’insuffisance rénale fœtale/néonatale à partir
du 6ème mois
‐ Contre‐indiqué en cas d’allaitement
‐ Troubles neurosensoriels : céphalées, vertiges, acouphènes…
Autres
‐ Hépatite médicamenteuse allergique ou toxique
‐ Allergie
‐ Grossesse > 24 SA et allaitement
‐ Insuffisance hépatique ou rénale sévère
Absolue ‐ Insuffisance cardiaque sévère
‐ Ulcère gastroduodénal évolutif ou saignement digestif non exploré
‐ Syndrome de Widal
‐ Coagulopathie constitutionnelle ou acquise
‐ Antécédent d’ulcère gastroduodénal ou RGO sévère
Contre‐indication

‐ Néphropathie ou insuffisance rénale

‐ Age > 70 ans
‐ Asthme
‐ MICI
Relative
‐ AVK, antiagrégant plaquettaire
‐ IEC, ARA 2
‐ Lithium
‐ Méthotrexate forte dose
‐ Eruption fébrile de l’enfant (varicelle : risque de syndrome de Reye)
‐ Antécédents cardiovasculaire : insuffisance cardiaque congestive (NYHA 2 à 4), cardiopathie
ischémique, artériopathie périphérique, atcd d’AIT/AVC
Spécifiques
‐ Célécoxib, parécoxib : allergie aux sulfamides
aux coxibs
‐ Célécoxib : femme en âge de procréer sans contraception efficace (tératogène)
‐ Etoricoxib : HTA non contrôlée
 Choix de l’AINS : selon le profil de sécurité d’emploi et les facteurs de risque individuels du patient
‐ En cure courte pour le traitement des douleurs aiguës
‐ Posologie antalgique inférieure à la posologie anti‐inflammatoire
‐ AINS hors liste (faiblement dosés, sans ordonnance) : traitement symptomatique des affections
douloureuses ou fébriles en automédication
‐ AINS de liste 2 : traumatologie (entorse), ORL et stomatologie (sinusite, otite, douleur dentaire),
Modalités de prescription

gynécologie (dysménorrhée primitive, ménorragie fonctionnelle), urologie (colique néphrétique), états

Indications fébriles
‐ Autres AINS de liste 1 : affections rhumatologiques douloureuses ou invalidantes (rhumatisme
inflammatoire aiguë ou chronique, arthrose, tendinite, bursite, radiculalgie aiguë)
‐ Phénylbutazone (liste 1) : accès microcristallins, poussées aiguës de rhumatismes articulaires (durée < 7
jours), spondylarthropathie inflammatoire après échec d’autres AINS  peu prescrit en pratique
‐ Dose et durée minimale
‐ Patient à risque digestif (> 65 ans, antécédent d’ulcère gastroduodénal, traitement anticoagulant) :
Précautions coxib ou association à un IPP (lansoprazole, oméprazole) ou au misoprostol (prostaglandine de synthèse)
‐ Arrêter le traitement et consulter si : signes d’alertes digestifs, rénaux (oligurie, prise de poids rapide)
ou cutanéo‐muqueux
‐ Clinique : PA, épigastralgie, symptômes digestifs, manifestations cutanées (souvent durant le 1er mois)
Surveillance ‐ Contrôle dans les jours suivant l’introduction : INR si AVK, PA si antihypertenseur, lithémie,
créatininémie et diurèse si risque rénal, état cardio‐pulmonaire si insuffisant cardiaque

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ITEM 330 : ANTICOAGULANTS ORAUX

ANTIVITAMINE K
= Inhibition compétitive de la vitamine K dans les hépatocytes : 2 familles = coumarinique (warfarine, acénocoumarol) ou
dérivé de l’indanedione (fluindione)
Physio

‐ Baisse de synthèse hépatique des facteurs vitamine‐K dépendants : facteurs II, VII, IX et X (mémo : 27910), protéine C et S
‐ Forte absorption digestive, forte fixation protéique et métabolisme hépatique : nombreuses interactions

Warfarine Coumadine® ½ vie = 35‐

Durée = 96‐120h 1 prise/j
45h
Fluindione Previscan®
Molécules
(déconseillé par ½ vie = 30h Durée = 48h 1 prise/j
l’ANSM)
Acénocoumarol Sintrom® ½ vie = 8h Durée = 36‐48h 2 prises/j
‐ Maladie thrombo‐embolique veineuse (TVP, EP)
‐ FA avec FdR embolique
INR cible = 2,5 (2 à 3)
‐ IDM compliqué d’un thrombus mural, dysfonction
Indication
VG sévère ou dyskinésie emboligène
‐ Prothèse valvulaire mécanique INR = 2,5 à 4,5 selon le type de prothèse et
sa position
‐ Allergie au médicament
‐ Insuffisance hépatique sévère
‐ Pendant toute la grossesse et surtout au 1er trimestre (effet tératogène) et allaitement pour la
Contre‐indication
fluindione
‐ Association : aspirine à forte dose (> 3 g/j), AINS, miconazole, millepertuis, phénylbutazone
‐ Hémorragie active
Mécanisme Potentialise les AVK Inhibe les AVK
Modification de
‐ Laxatifs, cholestyramine
Règles de prescription

l’absorption ‐ Ralentisseur du transit

‐ Antiulcéreux
digestive
‐ AINS ou aspirine à forte
dose
Déplacement de la ‐ Sulfamide (antibiotique,
fixation protéique ADO…)
‐ Fibrate
‐ Miconazole
Diminution de
‐ Probénécide (Bénémide®)
l’élimination rénale
Interactions ‐ Barbiturique, carbamazépine,
médicamenteuses Modification du ‐ Cimétidine
phénytoïne, méprobamate, rifampicine,
catabolisme ‐ Allopurinol
griséofulvine
hépatique ‐ Kétoconazole
‐ Alcool
‐ Insuffisance hépatique
Synthèse des sévère
‐ Œstrogènes
facteurs vitamine K‐ ‐ Médicament : AINS,
‐ Corticoïdes
dépendants amiodarone,
quinine/quinidine
‐ Cholestase
‐ Antibiothérapie per os
Modification du ‐ Vitamine K parentérale
(surtout tétracycline,
taux de vitamine K ‐ Aliments riche en vitamine K
sulfamide)
‐ Hyperthyroïdie
‐ Risque hémorragique
Effets ‐ Coumariniques : gastralgie, nausée, urticaire, alopécie, ulcération buccale (Sintrom®)
indésirables ‐ Embryopathie coumarinique (tous AVK) : aplasie nasale, calcification épiphysaire, retard
psychomoteur
‐ Dépistage trouble de l’hémostase (INR, TCA), coagulation (NFS‐plaquettes),
Avant insuffisance hépatique ou rénale, carte de groupe sanguin
traitement ‐ Débuter le traitement à 1 cp/j le soir préférentiellement (ou 3/4 de cp si sujet âgé,
poids faible, insuffisant hépatique ou rénale) avec dosage de l’INR 2‐3 jours après
‐ Introduction précoce des AVK (dès J1) sauf cas particulier
Modalités de ‐ Dosage de l’INR :
prescription . 1er contrôle à 48‐72h : recherche d’une hypersensibilité aux AVK si INR > 2
Relai
 Diminuer les doses si INR trop élevé
héparine‐
. Contrôle à 3‐5 jours puis toutes les 24‐48h
AVK
‐ Arrêt de l’héparine :
. Après ≥ 4‐5 jours de chevauchement
. Après 2 INR efficaces à 24h d’intervalle

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‐ Adaptation posologique par 1/4 de comprimé : dosage de l’INR tous les 2‐3 jours, puis toutes les
semaines jusqu’à stabilisation, puis 1 fois/mois
Modalités de ‐ Contrôle de l’INR si : hémorragie, diarrhée, vomissements, cholestase, introduction d’autres
prescription traitements
‐ Proscrire : injection intramusculaire ou extraction dentaire sous AVK
‐ Education avec carte de patient sous AVK et carnet
‐ Surveiller l’apparition de saignements
Education

‐ Eviter : sports violents, travaux dangereux (scie, tronçonneuse), alcool

‐ Ne pas modifier ou interrompre le traitement sans avis médical
‐ Prise médicamenteuse unique, à heure fixe, chaque jour, le soir de préférence
‐ Proscrire l’automédication par AINS, aspirine, antibiotique, somnifère ou miconazole
= Petite chirurgie (cutanée, cataracte…), soins dentaires, ponctions‐biopsies… : possible sans arrêt
Risque modéré
des AVK, après vérification de l’INR dans les limites basses de la cible
Risque hémorragique

 Objectif d’INR < 1,5 (ou < 1,2 si neurochirurgie)

‐ Arrêt des AVK 3 à 4 jours avant, sans relai préopératoire par
FA faible risque embolique
héparine
MTEV à risque modéré
‐ Reprise des AVK le soir même, ou d’une héparine à dose curative
(> 3 mois)
Risque important si AVK non possibles et risque hémorragique contrôlé
Valve mécanique ‐ Arrêt des AVK 4 à 5 jours avant
FA à risque embolique ‐ Relai préopératoire par héparine à dose curative le lendemain de
MTEV à haut risque l’arrêt : interruption avant geste et reprise > 6h post‐opératoire
(< 3 mois ou récidivante) ‐ Reprise des AVK dans les 24 à 48h si possible
‐ Incidence : 7,5 à 15%/an, dont 1 à 3% d’hémorragies majeures
‐ AVK = 1ère cause iatrogène d'hospitalisation
‐ FdR : forte variabilité de l’INR, INR élevé, non observance, longue durée du traitement
‐ Risque évalué par le score HAS‐BLED : risque élevé si ≥ 3
= INR supérieur à la cible sans manifestation clinique :
‐ Hospitalisation si FdR : âge, antécédents hémorragique, comorbidité, isolement social
‐ Consultation au moindre saignement si prise en charge ambulatoire
‐ INR de contrôle le lendemain
INR cible = 2 à 3 INR cible ≥ 3
Surdosage INR < 4 Pas de saut de prise, pas de vitamine K
asympto‐matique INR = 4 à 6 Saut de prise Adapter posologie, pas de saut
CAT Saut de prise
Arrêt des AVK
INR = 6 à 10 Avis spécialisé pour prise éventuelle de
Vitamine K orale = 1‐2 mg
Hémorragie sous AVK

vitamine K
Arrêt des AVK Avis spécialisé sans délai
INR > 10
Vitamine K orale = 5 mg Hospitalisation
‐ PEC ambulatoire avec traitement de l’hémorragie (épistaxis…)
Hémorragie non
‐ CAT identique au surdosage asymptomatique
grave
‐ Hospitalisation si persistance de l’hémorragie
‐ Hémorragie extériorisée non contrôlable par les moyens usuels
‐ Instabilité hémodynamique : PAS < 90 (ou 40 mmHg), PAM < 60 mmHg, signe de choc
‐ Nécessité d’un geste hémostatique urgent : chirurgical, radiologique, endoscopique
≥1
‐ Nécessité de transfusion de culot globulaire
critère
‐ Localisation menaçant pronostic vital ou fonctionnel : intracrânienne, intra‐spinale,
intra‐oculaire, rétro‐orbitaire, hémothorax, hémopéritoine, hémopéricarde, hématome
musculaire profond, syndrome des loges, hémorragie digestive aiguë, hémarthrose
Hémorragie grave  Hospitalisation, traitement du saignement (hémostase) ± culots globulaires si besoin
‐ Arrêt complet des AVK : objectif d’INR < 1,5
‐ PPSB humain (Kaskadil®) = CCP (concentré de complexe prothrombinique)
‐ Vitamine K = 10 mg, par voie oral ou IVL
CAT
‐ Contrôle de l’INR : 30 minutes après le PPSB et 6 à 8h après, puis 1/J
‐ Si INR à 30min reste > 1,5 : nouvelle dose de PPSB
‐ Relai héparine IVSE (avec TCA cible = 1,2 à 1,5) dès que INR < 1,5 si nécessité impérative
de traitement anticoagulant

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ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS

= Inhibition directe et rapide : ‐ Du facteur II (anti‐IIa) : DABIGATRAN (Pradaxa®)
‐ Du facteur X (anti‐Xa) : RIVAROXABAN (Xarelto®), APIXABAN (Eliquis®)
‐ Elimination rénale : ‐ Majoritaire (80%) pour le dabigatran
‐ 33% pour le rivaroxaban
‐ 25% pour l’apixaban
Pharmaco

‐ En 2 prises/jour pour le dabigatran et l’apixaban

‐ En 1 prise/jour pour le rivaroxaban
‐ Efficacité très rapide en 2h : ne nécessitant pas d’héparinothérapie préalable
‐ Efficacité similaire aux AVK avec meilleure tolérance (moins d'hémorragies intracrâniennes)
Avantages
‐ Aucune nécessité de surveillance biologique de l’activité anticoagulante
‐ Peu d’interactions médicamenteuses, aucune interaction alimentaire
‐ Accumulation possible si insuffisance rénale
Inconvénients
‐ Un peu plus d'hémorragies digestives et génitales
‐ FA non valvulaire avec score CHADS‐VASc ≥ 1
‐ Prévention primaire de MTEV en chirurgie orthopédique (prothèse de hanche ou de genou ++)
‐ Traitement curatif des MTEV
‐ Post‐SCA (AMM uniquement pour le rivaroxaban)
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Prévention MTEV 75 ou 110 mg x
10 mg/jour 2,5 mg x 2/jour
en orthopédie 2/jour
Indication 110 ou 150 mg x
FA non valvulaire 15 ou 20 mg/jour 5 mg x 2/jour
2/jour
10 mg x 2/j pendant 7j
Règles de prescription

110 ou 150 mg x
15 mg x 2/j pendant Puis 5 mg x 2/j
2/jour
TVP ou EP 21 jours Puis après 6 mois de ttt
Après 5‐7j
Puis 20 mg/j 2,5 mg x 2/j en prévention des
d'héparine
récidives
Post‐SCA ø AMM 2,5 mg x 2/j ø AMM
‐ Insuffisance rénale sévère < 30 mL/min (sauf apixaban : < 15 ml/min)
‐ Insuffisance hépatique sévère
‐ Valves cardiaques mécaniques
Contre‐
‐ Rétrécissement mitral serré
indication
‐ Prise concomitante de kétoconazole, antirétroviraux, ciclosporine ou tacrolimus
‐ Saignement évolutif ou lésion organique susceptible de saigner
‐ Altération de l’hémostase
‐ Bilan pré‐thérapeutique : fonction rénale, NFS, bilan de coagulation, bilan hépatique
Surveillance
‐ Suivi : perturbations fréquentes du bilan de coagulation (TP/TCA), non quantitative de l’effet
En cas de ‐ Dabigatran : antidote spécifique (immunothérapie IDARUCIZUMAB)
saignement ‐ Feiba® : mélange de PPSB et facteur VIII

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ITEM 330 : ANTI‐HYPERTENSEURS

DIURÉTIQUE THIAZIDIQUE
Diurétique thiazidique = inhibiteur du symporteur Na/Cl au niveau du tube contourné distal rénal
‐ Effet natriurétique (modéré : 90% de réabsorption au niveau du tube contourné proximal)  diminution des volumes
extracellulaires et stimulation du système rénine‐angiotensine
‐ Abaissement des résistances périphériques (mécanisme mal déterminé)
‐ Hydrochlorothiazide (Esidrex®)
Mol.

‐ Indapamide (Fludex®)
‐ Ciclétanine (Tenstaten®)
‐ Hypokaliémie et alcalose métabolique : fréquent (moins que les diurétiques de l’anse)
‐ Hyponatrémie : surtout chez le sujet âgé avec régime hyposodé et prise de boisson abondante sans apport salé
‐ Déplétion volémique
‐ Hypercalcémie : augmentation de la réabsorption de calcium rénale
EI

‐ Hyperuricémie : fréquente, généralement asymptomatique

‐ Intolérance au glucose, hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie : fréquent, modéré, souvent transitoire
‐ Cancer de la peau et des lèvres : rare
‐ Allergie aux sulfamides
‐ Obstacle sur les voies urinaires
CI

‐ Insuffisance rénale < 30 ml/min (contre‐indication relative)

‐ Trouble hydroélectrolytique : hyponatrémie, hypokaliémie
‐ Lithium : risque d’augmentation de la lithémie par augmentation de la réabsorption tubulaire proximale
‐ Médicament à risque de torsade de pointe : potentialisation par hypokaliémie
Interaction
‐ Digitaliques : augmentation de la toxicité par hypokaliémie
‐ Produit de contraste iodé, AINS, diurétique : déplétion sodée, risque d’insuffisance rénale aiguë

BLOQUEUR DU SYSTEME RÉNINE‐ANGIOTENSINE = IEC/ARA2

‐ Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) : inhibition compétitive de l’enzyme de conversion au niveau vasculaire
diminuant la conversion de l’angiotensine 1 en angiotensine 2 et augmente les concentrations de bradykinine
‐ Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2) : inhibition compétitive des récepteurs AT1 de l’angiotensine 2
‐ Effet antihypertenseur par diminution des résistances artérielles périphériques et de la rétention hydrosodée (baisse de
l’aldostérone), sans augmentation de la fréquence cardiaque ou du tonus sympathique
‐ Enalapril (Renitec®) ‐ Bénazépril ‐ Fosinopril ‐ Moexipril ‐ Zofénopril
IEC
‐ Perindopril (Coversyl®) ‐ Captopril ‐ Imidapril ‐ Quinapril ‐ Trandolapril
Molécule

‐pril
‐ Ramipril (Triatec®) ‐ Cilazapril ‐ Lisinopril
ARA2 ‐ Candésartan (Atacand®, Kenzen®) ‐ Olmesartan (Alteis®, Olmetec®) ‐ Losartan (Cozaar®) ‐ Telmisartan
‐sartan ‐ Irbésartan (Aprovel®) ‐ Valsartan (Tareg®, Nisis®) ‐ Eprosartan
‐ Hypotension orthostatique
‐ Possible chute brutale de la TA après la 1ère prise si stimulation préalable du SRA (insuffisance cardiaque…)
‐ Toux aux IEC = liée à l’accumulation de bradykinine et de substance P (fréquent = 5 à 20%) : toux irritative sèche, non
positionnelle, survenant dans les 1 à 6 semaines, régressive 4 jours après arrêt
 A distinguer d’une toux secondaire à l’insuffisance cardiaque : toux de décubitus
‐ Hyperkaliémie : principalement en cas d’insuffisance rénale, prise concomitante de K+ ou d’épargneur potassique
EI

‐ Diminution de la fonction rénale :  transitoire de la créatininémie < 10‐15%

‐ Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle
‐ Angioœdème angioneurotique : uniquement avec les IEC
‐ Fœtopathie au 2e et 3e trimestre : oligoamnios, hypoplasie pulmonaire, RCIU, dysgénésie rénale, anurie
‐ Captopril : modification du goût, rash cutané, neutropénie, agranulocytose
‐ Antécédent d’œdème angioneurotique (IEC)
‐ Grossesse
‐ Sténose bilatérale de l’artère rénale (ou unilatérale sur rein unique)
CI

‐ Hyperkaliémie > 6
 Diminuer les doses en cas d’insuffisance rénale < 30 ml/min
‐ AINS, diurétique épargneur de potassium, sels de potassium : risque augmenté d’hyperkaliémie
Interaction
‐ Produit de contraste iodé, AINS, diurétique : déplétion sodée, risque d’insuffisance rénale aiguë

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BÊTABLOQUANT
β‐bloquant = antagoniste compétitif β‐adrénergiques des catécholamines :
‐ Effets cardiaques : . Bradycardie = chronotrope négatif . Contractilité cardiaque = inotrope négatif
.  Conduction cardiaque = dromotrope négatif .  Excitabilité cardiaque = bathmotrope négatif
.  Débit cardiaque
‐ Autres effets :
. Blocage β2 bronchique : bronchoconstriction
. Blocage β2 vasculaire : libère le tonus α vasoconstricteur
. Stimulation du péristaltisme digestif
. Inhibe la sécrétion de rénine et aldostérone = effet IEC‐like
. Interfère avec le métabolisme lipidique et glycémique
‐ β1‐sélectivité = cardio‐sélectivité : stimulation préférentielle β1 > β2
‐ Activité sympathomimétique intrinsèque (acébutolol, pindolol) : agoniste partiel  réduit l’effet au repos
‐ Effet vasodilatateur périphérique :
. Blocage associé des récepteurs α1‐adrénergiques : labétalol
. Autres mécanismes vasodilatateurs : céliprolol, cartéolol, nébivolol
‐ Physico‐chimique :
Molécules

. Lipophilie : élimination hépatique, demi‐vie courte, passage encéphalique (cauchemars)

. Hydrophilie : élimination rénale, demi‐vie longue, peu de passage encéphalique
‐ Acébutolol (Sectral®) ‐ Métoprolol (Lopressor®)
β1‐sélectif ‐ Aténolol (Ternomine®)  oral ou IV ‐ Nébivolol (Temerit®)  vasodilatateur
‐ Bisoprolol (Bisoce®, Detensiel®) ‐ Céliprolol (Célectol®)  vasodilatateur ‐ Bétaxolol
‐ Propranolol (Avlocardyl®) ‐ Labétalol (Trandate®)  voie IV, α‐bloquant
Non sélectif
‐ Timolol (Timacor®) ‐ Cartéolol (Mikelan®)  vasodilatateur ‐ Nadolol
‐ Choix :
. β‐bloquant de l’insuffisance cardiaque (efficacité prouvée): nébivolol, carvédilol, bisoprolol, métoprolol
. Indication non cardiaque (hyperthyroïdie, migraine, anxiété, tremblement essentiel, prévention de rupture de varice
Prescription

œsophagienne…) : β‐bloquant non cardio‐sélectif = propranolol

. FC de repos basse ou AOMI : privilégier un β‐bloquant avec effet sympathomimétique intrinsèque
‐ Débuter à faible posologie (surtout chez le sujet âgé), augmentation progressive de posologie
‐ Objectifs = critères cliniques de β‐blocage : FC de repos < 60 bpm et/ou FC d’effort < 110 bpm
‐ Jamais d’arrêt brutal : risque de rebond (surtout chez le coronarien) par up‐régulation des récepteurs β au niveau du
myocarde (augmentant l’action de l’adrénaline et de la noradrénaline)
‐ Diarrhée, nausée
‐ Insomnie, cauchemars
Général
‐ Impuissance, trouble de la libido
‐ Psoriasis
Effets secondaires

‐ Bradycardie sinusale, asthénie

Cardiaque ‐ Trouble de conduction : BSA, BAV, bloc intra‐ventriculaire
‐ Insuffisance cardiaque
‐ Aggravation d’un asthme ou d’une BPCO
Bronchique
 Chez les patients BPCO avec pathologie cardiovasculaire, le rapport bénéfice/risque semble positif
‐ Refroidissement des extrémités, phénomène de Raynaud, spasme coronaire
Vasculaire
‐ Aggravation d’une AOMI  rapport bénéfice/risque favorable aux β1‐sélectifs
‐ Modification du profil lipidique :  HDL,  LDL,  triglycérides (risque athérogène mineur)
Métabolique
‐ Masque les signes d’hypoglycémie (surtout si non cardio‐sélectif)
‐ Asthme ou BPCO sévère
‐ Insuffisance cardiaque sévère décompensée
‐ Bradycardie < 45 bpm
Contre‐indication

‐ BAV 2 ou 3 non appareillé

‐ AOMI au stade d’ischémie critique des membres inférieurs
‐ Angor de Prinzmetal
‐ Infarctus du VD en phase aiguë avant revascularisation
‐ BAV 1 (contre‐indication relative)
‐ Phéochromocytome (contre‐indication relative)
 Une aggravation d’une HTA sous β‐bloquant doit faire rechercher un phéochromocytome (potentialisation de l’effet
α‐vasoconstricteur artériel) : association systématique d’un α‐bloquant
‐ Anti‐arythmique I et III, vérapamil, diltiazem, digitaliques : trouble de contractilité, trouble de conduction
Interaction ‐ Antipsychotique, antidépresseur tricyclique : potentialisation de l’effet antihypertenseur
‐ AINS : antagonise l’effet anti‐HTA des β‐bloquants

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INHIBITEUR CALCIQUE
Inhibiteur calcique = antagonistes calciques : inhibiteur des canaux calciques voltage‐dépendant de type L et diminution du
flux calcique : entraîne un effet vasodilatateur périphérique
‐ A effet sélectif des canaux vasculaires : dihydropyridine
‐ A effet mixte vasculaire et cardiaque : vérapamil et diltiazem
 Le vérapamil a aussi un effet anti‐arythmique de classe IV : ralentissement de l’activité sinusale et de la conduction
auriculo‐ventriculaire
‐ Amlodipine (Amlor®)
‐ Lercanidipine (Lercan®)
Dihydropyridine
‐ Nicardipine (Loxen®)  voie IV
Molécules

(‐dipine)
‐ Nifédipine (Chronadalate®)
‐ Autres : félodipine, isradipine, lacidipine, manidipine, nitrendipine
Benzothiazine ‐ Diltiazem (Monotildiem®)
Phénylalkylamine ‐ Vérapamil (Isoptine®)
‐ Par vasodilatation : céphalées, vertiges, flush vasomoteur
‐ Œdème des membres inférieurs
‐ Vérapamil : constipation
EI

‐ Diltiazem/vérapamil : bradycardie, trouble de conduction (BSA, BAV, bloc intra‐ventriculaire), insuffisance cardiaque
‐ Dihydropyridine de 1ère génération (nifédipine, nicardipine) : tachycardie sinusale
‐ Vérapamil/diltiazem : BAV2 ou BAV3 non appareillé, insuffisance cardiaque
CI

‐ Nifédipine, nicardipine : IDM à la phase aiguë, grossesse

‐ Antihypertenseur, diurétique, dérivé nitré, antipsychotique, antidépresseur : majoration de l’effet hypotenseur
Interactions

‐ Dantrolène (myorelaxant) : association contre‐indiquée

‐ Vérapamil/diltiazem : inhibiteur puissant du CYP3A4  augmentation des concentrations plasmatiques des
médicaments métabolisés par le CYP3A4 (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, atorvastatine, simvastatine…)
‐ Vérapamil : ‐ Inhibiteur puissant du transporteur d’efflux PgP : augmente la concentration plasmatique de dabigatran
‐ Anti‐arythmique de classe I et III, β‐bloquant, digitalique : trouble de contractilité, trouble de conduction

ANTI‐HYPERTENSEURS DE 2nde INTENTION

‐ α‐bloquant = antagoniste compétitif des récepteurs α1‐adrénergiques des catécholamines :  résistances vasculaires
‐ Antihypertenseur central = diminution de la décharge sympathique des centres vasopresseurs du tronc cérébral : agoniste
des récepteurs α2‐adrénergiques centraux (clonidine, méthyldopa) ou agoniste des récepteurs imidazoliniques (moxonidine,
rilménidine)
‐ Inhibiteur de la rénine : bloqueur du système rénine‐angiotensine de 2nde intention
‐ Doxazosine Effets indésirables
α‐bloquant ‐ Prazosine (Alpress®, Minipress®) ‐ Hypotension orthostatique
‐ Urapidil (Eupressyl®, Mediatensyl®)  oral ou IV ‐ Réponse importante à la 1ère dose
‐ Sécheresse buccale
‐ Clonidine (Catapressan®)  par voie IV
‐ Somnolence, trouble de la vigilance
Antihypertenseur ‐ Méthyldopa (Aldomet®)  femme enceinte
‐ Hypotension orthostatique
central ‐ Monoxidine (Physiotens®)
‐ Impuissance
‐ Rilménidine (Hyperium®)
‐ Syndrome dépressif
Inhibiteur de rénine ‐ EI des bloqueurs du SRA
‐ Aliskirène (Rasilez®)
‐kiren ‐ Diarrhées
‐ Pirétanide (Eurelix®)
Diurétique de l’anse
‐ Furosémide
Diurétique épargneur ‐ Spironolactone (Aldactone®)
potassique ‐ Amiloride (Modamide®)

Ouvreur des canaux K‐ATP ‐ Minoxidil (Lonoten®)

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ITEM 330 : GLUCOCORTICOÏDES

‐ Hydrocortisone : hormone du stress, synthèse par les surrénales à raison de 20 mg/jour

‐ Corticoïdes de synthèse (substitution, hydroxylation) : action anti‐inflammatoire, immunosuppressive et anti‐allergique
‐ Traverse la membrane cellulaire pour se lier au récepteur nucléaire dans le cytoplasme puis migration dans le noyau
Physio

‐ Activité inhibitrice via la réduction de synthèse de NF‐κB : IL1, TNF α, interféron γ surtout, et GM‐CSF, IL3, 4, 5, 6 et 8
‐ Diminue la transcription de phospholipase A :  libération d’acide arachidonique   leucotriènes et prostaglandines
‐ Inhibe l’expression des molécules d’adhérences sur les cellules endothéliales (ICAM‐1…)
Dose anti‐ Anti‐ Minéralo‐
DCI Nom Durée
inflammatoire inflammatoire corticoïdes
Cortisone Cortisone® 25 mg 0,8 0,8
Anti‐inflammatoire

Courte
Hydrocortisone Hydrocortisone® (8 à 12h) 20 mg 1 1
Prednisone Cortancyl® 5 mg 4 0,8
Propriétés

Intermédiaire
Prednisolone Solupred® 5 mg 4 0,8
(12 à 36h)
Methylprednisolone Médrol® 4 mg 5 0,5
Betaméthasone Celestene® Betnesol® Longue 0,75 mg 25 0
Dexaméthasone Dectancyl® Decadron® (36 à 72h) 0,75 mg 30 0
‐ Anti‐allergique et immunosuppressive : pour des doses plus élevées que la dose anti‐inflammatoire
‐ Action générale (soins palliatifs et soins de support) : antiémétique, orexigène, co‐antalgique…
Hydro‐ ‐ Hypokaliémie : variable, souvent aux fortes doses
électrolytique ‐ Rétention hydro‐sodée = œdème, HTA : surtout > 20 mg d’équivalent prednisone/jour
‐ Intolérance au glucose, voire diabète cortico‐induit (pouvant persister à l’arrêt)
‐ Redistribution graisseuse : obésité facio‐tronculaire
Métabolique
‐ Dyslipidémie
‐ Catabolisme protidique, sd d’hypercorticisme iatrogène
‐ Ostéoporose : perte osseuse de 4 à 10%/an, surtout les 6 premiers mois, essentiellement trabéculaire
Osseuse ‐ Ostéonécrose épiphysaire aseptique : peut toucher toutes les épiphyses, principalement de la tête
fémorale (chez l’adulte) ou des condyles fémoraux (chez l’enfant)
‐ Myopathie proximale, amyotrophie proximale : remplacement des muscles par un tissu graisseux
Musculaire (pouvant masquer l’amyotrophie), portant surtout sur les quadriceps, avec gêne à la marche et risque
de chute
Chez l’enfant ‐ Retard de croissance avec cassure de la courbe de croissance :  par la prise 1 jour/2
‐ Favorise les ulcères gastriques en association aux AINS
Effets indésirables

Digestive
‐ Favorise la perforation colique en cas de diverticulose
‐ Effet psychostimulant, euphorisant : insomnie, agitation motrice, boulimie, hyperactivité
Neuro‐ ‐ Décompensation d’état maniaque
psychique ‐ Psychose hallucinatoire
‐ Etat anxio‐dépressif (plutôt au long cours)
‐ Cataracte : notamment sous‐capsulaire postérieure, tardive, possible même à faible dose
Oculaire
‐ Glaucome chronique
‐ Acné du visage et du dos ‐ Hématome/ecchymose
‐ Hypertrichose
Cutanée ‐ Vergetures abdominales et des cuisses ‐ Lipomatose ou lipodystrophie épidurale
‐ Fragilité vasculaire, lésions purpuriques ‐ Retard de cicatrisation
‐ Atrophie cutanée ‐ Folliculite
‐ Aménorrhée
Génital
‐ Impuissance
= Effet immunosuppresseur à partir d’une dose > 20 mg/j d’équivalent prednisone au long cours
Infectieuse ‐ Reviviscence d’infection latente : tuberculose, toxoplasmose, anguillulose, herpès, zona
‐ Surinfection (masquée par l’effet anti‐inflammatoire)
Hémato‐ ‐ Hyperleucocytose à PNN avec baisse des éosinophiles et des basophiles
logique ‐ Lymphopénie transitoire (surtout après bolus de corticoïdes)

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‐ Systémique : ‐ Orale : cure courte (< 15 jours) ou prolongée (> 3 mois)

‐ Bolus IV : 500 à 1000 mg de méthylprednisone sur 3 jours consécutifs
Administration
‐ Locale : dermatologique (crème, pommade, lotion), pulmonaire (inhalée), oculaire (collyre),
articulaire (infiltration intra‐ ou péri‐articulaire)  dissémination systémique faible
‐ Poids, taille, pression artérielle
Bilan pré‐ ‐ Comorbidité : diabète, maladie psychiatrique, HTA, ulcère gastrique évolutif, épisode infectieux
thérapeutique ‐ Avant traitement prolongé : RP, IDR/Quantiféron, recherche de foyers infectieux, EPS (si séjour en
pays tropical), bilan des FdRCV (glycémie à jeun, bilan lipidique), ECG, ostéodensitométrie
= Durée de 5 à 15 jours
‐ Posologie souvent élevée : 1 à 2 mg/kg/j d’équivalent prednisone
En cure courte
‐ En 1 prise matinale ( le risque d’insomnie) ou 2 prises quotidiennes
‐ Arrêt brutal sans risque (sauf rebond de la maladie si persistante)
= Durée > 3 mois
‐ Posologie > 7,5 mg/j d’équivalent prednisone : variable selon l’indication = de 0,1 à 1‐2 mg/kg/j
‐ En 1 prise matinale si possible ( l’effet freinateur de l’axe hypothalamo‐hypophysaire)
‐ Supplémentation en potassium (1 à 4 g/j) selon la dose et la durée
‐ Régime hyposodé
‐ Régime diabétique si patient à risque (atcds familiaux, obésité) :  sucres rapides
Modalités de prescription

‐ Régime enrichi en laitage et protides

Mesures
‐ Activité physique
préventives
‐ Apport calcique suffisant (1 g/jour) ± supplémentation si besoin
‐ Supplémentation en vitamine D (800 UI/j)
‐ Biphosphonate chez sujet à risque si corticothérapie > 3 mois et > 7,5 mg/j
‐ Correction des FdRCV
= Décroissance progressive pour éviter une reprise évolutive de la maladie : aucun
En cure schéma d’arrêt des corticoïdes n’est validé
prolongée ‐ Diminuer de 10 mg tous les 7 à 15 jours à forte posologie
Modalités
‐ Puis 5 mg tous les 15 jours à partir de 30 mg/j
d’arrêt
‐ Puis de 2,5 mg tous les 15 jours à partir de 15 mg/j
‐ Palier à 10 mg
‐ Puis décroissance lente de l’ordre de 1 mg tous les 15 à 21 jours
= Injection IM ou IV de 250 µg de Synacthène® (ACTH de synthèse) après 1 semaine
Test au d’arrêt total des corticoïdes (utilité discutée)
Synacthène ‐ Elévation de la cortisolémie = double en 1h ou atteint > 580 nmol/L : arrêt possible
‐ Test négatif : opothérapie substitutive par hydrocortisone
‐ Posologie > 7,5 mg/j
FdR ‐ Prise en fin de journée ( l’activité freinatrice de l’axe hypothalamo‐hyposysaire)
d’insuffisance ‐ Durée de traitement (atrophie des surrénales progressive)
corticotrope ‐ Age : enfant, personnes âgées
‐ Susceptibilité individuelle
‐ Efficacité diminuée par les inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénobarbital, carbamazépine,
Interaction
millepertuis…)
 Aucune contre‐indication absolue à une corticothérapie

DERMOCORTICOÏDES
‐ Activité anti‐inflammatoire : vasoconstriction avec diminution de la perméabilité capillaire, diminution de la margination
et de la diapédèse des leucocytes, diminution de la phagocytose et de la libération d’enzymes lysosomiales
‐ Activité anti‐proliférative sur les cellules épidermiques, kératinocytes, mélanocytes, cellules de Langerhans et fibroblastes
‐ Activité immunosuppressive locale
= Selon l’activité vasoconstrictive cutanée (corrélée à l’activité anti‐inflammatoire)
‐ Clobétasol propionate (Dermoval®, Clarelux®, Clobex®)
Classification de

Classe 4 Très fort

‐ Béthaméthasone dipropionate (Diprolène®)
McKenzie

‐ Béthaméthasone valérate (Betesil®, Betneval®) et dipropionate (Diprosone®)

‐ Désonide (Locatop®)
‐ Difflucortolone valérianate (Nérisone®)
Classe 3 Fort
‐ Difluprednate (Epitopic® 0,05)
‐ Fluticasone propionate (Flixovate®)
‐ Hydrocortisone acéponate (Efficort®) et butyrate (Locoïd®)

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‐ Béthamétazone valérante (Célestoderm®)

‐ Désonide (Locapred®, Tridésonit®)
Classe 2 Modéré ‐ Difluprenate (Epitopic®)
‐ Fluocortolone (ultralan®)
‐ Triamcinolone acétonide (Localone®)
Classe 1 Faible ‐ Hydrocortisone (Aphilan®, Hydracort®, Mitocortyl®)
‐ Eczéma : dermatite atopique, eczéma de contact
‐ Psoriasis localisé
‐ Lichen
‐ Lichénification
‐ Prurigo
Indication
Indication

‐ Pemphigoïde bulleuse
‐ Lupus érythémateux chronique
‐ Cicatrice hypertrophique et chéloïde
‐ Vitiligo
‐ Pelade
‐ Dermatose infectieuse
Contre‐
‐ Acné
indication
‐ Rosacée
‐ Pommade et émulsion : excipient gras, accroissant la pénétration par effet occlusif
Galénique ‐ Crème : bonne pénétration avec effet occlusif moindre
‐ Gels semi‐solides
= Influence la pénétration : par rapport à l’avant‐bras
Biodisponibilité

‐ Très faible au niveau de la plante des pieds et de la paume des mains

Site
‐ Forte au niveau du cuir chevelu et du visage
‐ Très forte au niveau des paupières et du scrotum
‐ Occlusion par pansement : renforce la pénétration
Autres ‐ Age : absorption plus importante chez le nouveau‐né et moindre chez le sujet âgé
‐ Type de dermatose : absorption plus importante en cas d’altération de la barrière cutanée (eczéma…)
Effet = Accumulation dans la couche cornée avec relargage progressif : 1 application/jour suffisante
réservoir  Sauf en cas d’altération de la couche cornée : 2 applications/jour en cas de pemphigoïde bulleuse
Classe ‐ Adaptée à l’indication et à la localisation
Règle de prescription

‐ Crème (à privilégier car plus agréable à appliquer)

‐ Pommade : en cas de lésion sèche, squameuse et kératosique
Galénique
‐ Gel, lotion : adapté aux plis et aux zones pileuses
‐ Shampoing, mousse : adapté au cuir chevelu
‐ Règle de 3 : 20 à 30 g/jour pour 100% de la surface corporelle  adapté à la surface atteinte
Quantité
‐ Unité phalangette : dernière phalange de l’index (1,25 g) = 2 paumes de main de surface corporelle
‐ Dermatose aiguë : application pendant quelques jours puis arrêt brutal après guérison
Durée
‐ Dermatose chronique : arrêt progressif en espaçant les applications pour éviter un effet rebond
 En cas d’indication correcte et de modalités de prescription respectées, le risque d’effets indésirables est quasi‐nul
‐ Epidermique (réversible) : épiderme fin en « papier à cigarette », fragilité au moindre traumatisme
Atrophie
‐ Dermique : retard de cicatrisation, pseudo‐cicatrices, télangiectasies, purpura, vergetures
‐ Acné induite
Dermatite
‐ Aggravation ou induction d’une rosacée
faciale
‐ Dermatite péri‐orale
Effets indésirables

‐ Aggravation de l’éruption en cas de mauvaise indication : dermatophyte, gale

Infection
‐ Aggravation d’une infection : herpès…
cutanée
‐ Surinfection secondaire (rare)
Oculaire = En cas d’application sur les paupières : glaucome, cataracte
‐ Hypertrichose
Effet
‐ Hyperplasie sébacées
hormonal
‐ Effets généraux rares (faible passage systémique)
Dermatose ‐ Effet rebond
non contrôlée ‐ Dépendance
‐ Hypopigmentation
Autres ‐ Granulome glutéal infantile
‐ Eczéma de contact allergique aux corticoïdes ou à un excipient

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ITEM 330 : HÉPARINE

Héparine = polysaccharide sulfaté de taille variable : activité anticoagulante indirecte par fixation à l’antithrombine via
une liaison penta‐saccharidique, accélérant (x1000) l’inactivation des facteurs de coagulation IIa (thrombine) et Xa
Selon la longueur de la chaîne d’héparine :
‐ Importante (> 18 monosaccharides) : inactivation équivalente des facteurs II et X (HNF)
‐ Plus courte : inactivation principalement du facteur X (HBPM et Fondaparinux)
= Glycosaminoglycane de haut poids moléculaire, extrait de muqueuses animales (porc, bœuf) :
‐ Action anti‐IIa et anti‐Xa équivalentes
‐ Autres : mobilise l’inhibiteur du facteur tissulaire plasmatique, action anti‐inflammatoire, pro‐agrégant
plaquettaire, active le tPA, inhibe la prolifération endothéliale, anti‐aldostérone, active la lipoprotéine lipase et la
lyse du collagène
‐ Inactivé per os : administration seulement en IV ou sous‐cutanée
‐ Forte fixation protéique et tissulaire : nécessité d’une dose de charge (bolus)
‐ Demi‐vie : IV = 60‐120 minutes, SC = 4 h
Pharmaco‐
‐ Elimination réticulo‐macrophagique (indépendant de la fonction rénale) :  par un état
cinétique
inflammatoire
‐ Ne traverse pas la barrière placentaire (haut PM)
HEPARINE NON FRACTIONNEE

‐ Non contre‐indiqué en cas d’insuffisance rénale

‐ HNF IV = héparinate de sodium = 1 mL = 5000 UI
Molécule
‐ HNF SC = héparinate de calcium (Calciparine®) : 1 mL = 25 000 UI
A but ‐ Prévention thromboembolique à ‐ Calciparine® SC : 5000 UI/0,2 mL x 2 fois/jour
préventif risque modéré ou élevé  Ne nécessite pas de surveillance anti‐Xa ou du TCA
‐ TVP, EP
‐ Embolie artérielle
‐ HNF IVSE : bolus de 80 UI/kg puis 18 UI/kg/h
A but ‐ Prothèse valvulaire mécanique
ou 500 UI/kg/j
curatif ‐ FA
‐ Calciparine SC : 400 à 800 UI/kg/j en 3 injections
‐ En cas de contre‐indication aux HBPM
et fondaparinux : SCA
‐ Antécédent de thrombopénie induite par l’héparine grave de type II sous HNF ou HBPM
‐ Risque hémorragique : ‐ Lésion organique à risque de saignement ‐ Hémorragie intracérébrale
‐ Saignement évolutif cliniquement significatif ‐ Trouble de l’hémostase
CI absolue
‐ Dissection aortique
‐ Anesthésie péridurale ou rachianesthésie : contre‐indiqué pendant un traitement curatif par
héparine
‐ Injection IM ou intra‐articulaire récente
‐ HTA sévère nn contrôlée
‐ Ulcère gastroduodénal évolutif
CI relative
‐ Endocardite infectieuse (sauf sur prothèse valvulaire mécanique, FA)
‐ Péricardite
‐ AVC ischémique étendu à la phase aiguë
= Fragmentation de polymères d’HNF et sélection des chaînes courtes : perte partielle de l’effet anti‐IIa avec
conservation de l’effet anti‐Xa
‐ Elimination rénale : contre‐indiqué chez l’insuffisant rénal sévère (dose curative)
HEPARINE DE BAS POIDS MOLECULAIRE

Pharmaco‐ ‐ Demi‐vie : IV = 4h, SC = 12‐20h

cinétique ‐ Variabilité interindividuelle très faible : surveillance de l’activité Xa seulement si terrain à risque
‐ Pas d’antidote spécifique
Enoxaparine Lovenox®
Tinzaparine Innohep®
Molécules
Daltéparine Fragmine®
Nadroparine Fraxiparine®
‐ Risque modéré : enoxaparine 2000 UI/0,2 mL/j, jusqu’à 2h
A but ‐ Prévention de MTEV à risque avant chirurgie
préventif modéré ou élevé ‐ Risque élevé : enoxaparine 4000 UI/0,4 mL/j, jusqu’à 12h avant
chirurgie
‐ TVP ‐ Enoxaparine : 100 UI ou 0,01 mL/kg x 2/jour
‐ EP (sauf haut risque et risque ‐ Tinzaparine : 175 UI/kg x 1/jour
A but
intermédiaire haut) ‐ Daltéparine : 100 UI/kg x 2/jour
curatif
‐ SCA (STEMI ou NSTEMI)  Sans surveillance anti‐Xa sauf cas particulier : cible = 0,5 à 0,8
‐ FA (hors AMM) UI/mL
‐ Insuffisance rénale sévère : DFG < 30 mL/min
CI
‐ Identique HNF : risque hémorragique, hémorragie active, atcd de TIH de type 2, dissection aortique
= De 1 à 4% sous dose curative et 1 à 2% sous dose préventive
HBPM/HNF

‐ Asymptomatique : TCA > 3 ou activité anti‐Xa élevée

Effets
Hémorragie ‐ Mineure : ‐ Traitement symptomatique (hémostatique local…)
indésirables ‐ Contrôle TCA ou anti‐Xa : arrêt de l‘héparine rarement nécessaire
‐ Majeure : ‐ Traitement symptomatique
‐ Contrôle TCA et activité anti‐Xa : arrêt systématique de l’héparine

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= Sulfate de protamine : 1 mg IVL = 100 UI d’HNF

‐ Indiqué si surdosage avec hémorragie grave
HBPM/HNF Hémorragie Antagonisation ‐ Efficace surtout sur l’HNF (sur l’effet en rapport avec le facteur IIa)
Effets ‐ Peu efficace sur l’HBPM
indésirables
‐ Thrombopénie induite par l’héparine
‐ Traitement prolongé à dose élevée : ostéoporose, hyperkaliémie
‐ Autres : éruptions cutanées,  transaminases, alopécie, priapisme, insuffisance surrénalienne aiguë
‐ Dépister une anomalie de la coagulation : NFS, plaquette, bilan de coagulation
Avant le
‐ Recherche d’insuffisance rénale (HBPM) ou syndrome inflammatoire (HNF) :
traitement
adaptation de dose
‐ Surveillance clinique : signes hémorragiques…
Pendant le ‐ Numération plaquettaire systématique sous HBPM ou HNF (sauf traitement par HBPM
traitement en contexte médical ou lors d’une grossesse) : 2 fois/semaine pendant 3 semaines puis
1/semaine
= Dosage du TCA et/ou de l’activité anti‐Xa (héparinémie) sous traitement curatif
 En cas de déficit en facteur XII, antithrombine ou anticoagulant circulant : suivi de
l’héparinémie
= Surveillance systématique 1 fois/jour : TCA ou activité anti‐Xa (héparinémie)
‐ Cible :
Sous . TCA = 2 à 3
Modalités
HNF . Activité anti‐Xa = 0,5 à 0,8 UI/ml
de
curatif ‐ Dosage 5h après instauration/changement de dose, puis à n’importe quel
prescription
Surveillance moment (si IV) ou à moitié du temps séparant 2 injections (si SC)
de  Absence d’élévation du TCA : évoquer un déficit en antithrombine
l’efficacité = Surveillance non systématique : activité anti‐Xa objectif = 0,5 à 0,8 UI/ml
‐ Indiqué en cas de situation à risque :
. IR modérée : DFG = 30 à 60 ml/min
Sous . Poids extrême : obèse ou < 50 kg
HBPM . Sujet âgé, enfant ou grossesse
curatif . Risque ou manifestation hémorragique
‐ Dosage :
. Si 1 injection/j : après 2 injections, à 3‐4h
. Si 2 injections/j : après 3 injections, à 4‐6h
‐ Début des AVK entre le 1er et le 3e jour (en l’absence de contre‐indication) : éviter une
Relai AVK
héparinothérapie prolongée > 8‐10 jours (limite le risque de TIH)
= Penta‐saccharide de synthèse : fixe l’antithrombine III  activité anti‐Xa exclusive indirecte
‐ Administration sous‐cutanée uniquement
‐ Ne nécessite aucune surveillance systématique de la numération plaquettaire et de l’activité anti‐Xa
Modalités
FONDAPARINUX

‐ Anti‐Xa cible = 0,5 à 1 UI/mL  suivi surtout en cas d’insuffisance rénale modérée
‐ Pas d’antidote spécifique
Préventif ‐ Prévention de MTEV : 1 injection/j (2,5 mg/j) à partir de 6h après l’intervention
‐ TVP aiguë
Indication
Curatif ‐ EP non grave, bien tolérée : 7,5 mg/j
‐ SCA sans sus‐décalage ST : 2,5 mg en 1 injection/j
CI ‐ Insuffisance rénal sévère : DFG < 30 mL/min
‐ Risque hémorragique, sans antidote disponible
EI
 Aucun risque de TIH
= Antithrombine direct (anti‐IIa) par voie parentérale : utilisé en cas de TIH de type 2
Autr

‐ Héparinoïde (molécule synthétique) : danaparoïde (Orgaran®)

e

‐ Dérivé de l’hirudine (extrait de liquide produit par des sangsues) : lépirudine (Refludan®)

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THROMBOPÉNIE INDUITE À L’HÉPARINE

‐ HNF (3%) et HBPM (0,1%)
‐ TIH de type 1 : bénigne, origine non immune (effet pro‐agrégant plaquettaire de l’héparine), apparition précoce < 5 jours,
modérée > 100 G/L, sans complication, régresse malgré la poursuite du traitement
‐ TIH de type 2 = origine immune, potentiellement grave, d’apparition plus tardive vers J7‐J10 : IgG anti‐facteur 4 plaquettaire
modifié par l’héparine activation plaquettaire intense + activation de la coagulation thrombose veineuse et/ou artérielle
Evolution fatale dans 30% des cas
Accident thrombotique veineux et/ou artériels :
‐ Thrombose veineuse (plus fréquente) : TVP dans 50% des cas, EP dans 10‐25% des cas
‐ Thrombose artérielle : de tout territoire (aorte abdominale et ses branches), avec aspect de thrombus blanc
‐ Complication neurologique dans 9,5% des cas : AVC, thrombophlébite cérébrale
‐ Résistance à l’héparinothérapie avec extension du processus thrombotique initial
‐ Chronologie :
. 5 à 8 jours après début de l’héparine
C
. Parfois plus court en cas d’exposition à l’héparine dans les 3 mois : dès le 1er jour de traitement
. Plus long en cas de traitement par HBPM : dans les 3 semaines
Autres :
‐ Plus rare :
. Nécrose cutanée au point d’injection
. Nécrose hémorragique des surrénales
‐ CIVD associé (10 à 20% des cas, n’exclut pas le diagnostic de TIH) : hémorragie
‐ Score intermédiaire/faible (≤ 5) et Ac anti‐PF4 négatifs TIH peu probable
Diagnostic

Score des 4T
‐ Score élevé (≥ 6) et/ou Ac anti‐PF4 positifs TIH possible ou probable
Thrombopénie Délai Thrombose Autre cause
Nouvelle thrombose
Chute > 50% Nécrose cutanée Aucune autre cause
+2 5 à 10 jours
< 100 g/L Réaction systémique évidente
aiguë
Chute 30 de 50% Récidive/extension
+1 ou > 10 jours de la thrombose Autre cause possible
10 à 20 G/L Erythème
Chute < 30% < 5 jours sans traitement
+0 Aucune Aucune autre certaine
< 10 G/L récent (< 100 jours)
‐ Thrombopénie : plaquettes < 100 G/L ou diminution > 30‐50%
‐ Mise en évidence des Ac associés aux TIH (prélèvement après arrêt de l’héparine de préférence)
‐ Recherche d’Ac anti‐PF4 et test fonctionnel : ‐ Ac anti‐PF4 en présence d’héparine : d’emblée
PC
‐ Test d’activation plaquettaire : si TIH possible ou probable
‐ Test de libération de sérotonine radio‐marqué
‐ Normalisation des plaquettes à l’arrêt de l’héparine : réascension après 48h d’arrêt, correction en 4 à 7 jours
 Hospitalisation en USI et contact avec un laboratoire d’hémostase spécialisé
‐ Arrêt immédiat de toute héparine dès la suspicion diagnostique (y compris purge de cathéter) et contre‐indication à vie
‐ Supprimer toutes les lignes intravasculaires pré‐enduites d’héparine
‐ Déclaration au centre régionale de pharmacovigilance de toute suspicion de TIH
‐ Contre‐indication formelle : HBPM, transfusion de plaquette (sauf urgence vitale)
‐ Suivi : NFS 1/jour jusqu’à normalisation (en quelques jours meilleur argument diagnostique
‐ Danaparoïde sodique SC ou IVSE : adapté à la fonction rénale, surveillance anti‐Xa
TTT

 Si inefficace : évoquer une réactivité croisée (5 à 10% dans cas) et passer sous lépirudine
‐ Lépirudine IVSE uniquement : surveillance TCA, temps d’écarine  risque majeur d’hémorragie
Anti‐ ‐ Argatroban : utilisable si réaction croisée héparine/danaparoïde sodique
coagulation ‐ Autres :
curative . Pronostic fonctionnel d’un membre/pronostic vital : thrombolyse IV, chirurgie
. AVK : non utilisé seul à la phase aiguë, introduit au plus tôt dès réascension plaquettaire > 100
. Fondaparinux : non utilisé à la phase aiguë, possible en cas de récidive
. AOD
‐ Avant le début d’héparine, puis à partir de J5, au moins 2 fois/semaine le 1er mois
Surveillance des ‐ Surveillance dès la 1ère heure après introduction d’héparine si administration d’héparine dans les 3
plaquettes mois précédant
Prévention

 Surveillance peu efficace, discutée pour les HBPM

‐ Durée d'utilisation des héparines la plus courte possible
Prévention
‐ Relais précoce par AOD ou AVK lorsque possible
primaire
‐ Utilisation préférentielle des HBPM ou du fondaparinux dans les indications démontrées
Prévention 2ndre ‐ Certificat médical attestant le diagnostic de TIH pour chaque patient

CODEX.:, [Link]
 R2C : Rang A en noir - Rang B en bleu - Rang C en brun Révision 27/4/2022

ITEM 330 : THROMBOLYSE

= Lyse des caillots déjà constitués : activateurs de la fibrinolyse physiologique, en particulier du plasminogène
‐ IDM : 15 mg IVD puis 0,75 mg/kg/30 minutes puis 0,5 mg/kg/60 minutes (total <
ALTEPLASE
100 mg)
(Actilyse®) ‐ EP : bolus de 10 mg en 2 minutes puis 90 mg en 2h IVSE
Molécules TENECTEPLASE
‐ IDM : bolus unique IVD (5 à 10 secondes), posologie selon le poids
(Métalyse®)
‐ Rapilysin (Rétéplase®)
‐ Non spécifique de la fibrine du thrombus : streptase (Streptokinase®), urokinase
‐ Indication : SCA < 6‐12h si coronarographie impossible dans les 120 minutes
SCA ST+ ‐ Reperméabilisation précoce dans 70% des cas
‐ Coronarographie dans tous les cas dans les 24 heures
Embolie ‐ Indication : EP grave et mal tolérée avec choc hémodynamique
Indications pulmonaire ‐ Mortalité proche de 100% en l’absence de thrombolyse
AVC ‐ Indication : AVC vu dans les 4h30 sans cause hémorragique
‐ TVP : à discuter en cas de Phlegmatia coerulea
‐ Thrombose occlusive de prothèse valvulaire : à haut risque opératoire ou en attente de chirurgie
‐ Occlusion de VVC à chambre ou hémothorax cloisonné : thrombolyse in situ (2 mg d’Actilyse®)
Certaines peuvent être « contournées » lorsque le risque vital est en jeu (ex : EP à haut risque)
‐ Allergie connue au produit
Règles de prescription

‐ Patient ayant un risque hémorragique accru (tb de la coagulation, thrombopathie sévère,

thrombopénie sévère...)
Contre‐ ‐ Poussée ulcéreuse < 6 mois
indication ‐ Intervention de chirurgie générale < 10j
‐ Intervention de chirurgie vasculaire < 1 mois
‐ Traumatisme grave ou ponction récente de gros vaisseaux non compressibles
‐ Réanimation cardiopulmonaire prolongée
‐ AVC étendu < 6 mois
= 3 à 4% des cas : notamment cérébro‐méningée (0,7 à 2%) et digestive
‐ Arrêt de la thrombolyse et de l’héparine
Hémorragie
‐ Antifibrinolytique à discuter si hémorragie non contrôlée : aprotinine
Effets
majeure Antagosan®, acide aminocaproïque Hemocaprol®, acide tranexamique Exacyl®
secondaires ‐ Remplissage vasculaire et traitement de la lésion hémorragique
‐ Hémorragie mineure : épistaxis, hématome au point de ponction…
‐ Réaction allergique : hémisuccinate d’hydrocortisone systématiquement associé à la streptokinase
et à l’urokinase en prévention
= HNF IV associée aux thrombolytiques : évite la ré‐occlusion
‐ IDM :
Héparinothérapie . Débutée immédiatement si altéplase, ténectéplase, rétéplase (1000 UI/h)
Modalités
associée . A distance pour les autres (dès que fibrinogène > 1 g/L si streptokinase)
de
. TCA cible = 1,5 à 2,5
prescription
‐ EP : débuté dès que le traitement par altéplase est terminé
‐ Bilan préthérapeutique : bilan de coagulation, groupage sanguin
Surveillance
‐ Surveillance : saignement (clinique, NFS)

CODEX.:, [Link]