Les Cellules Phagocytaires

Pr Jalila EL BAKKOURI

Cours de Médecine 2ème année 1

2017-2018
 PLAN
Introduction
II- Origine des cellules phagocytaires

III- Phagocytes granulocytaires (PNN-PNE)

IV- Phagocytes mononuclées

V- Les cellules dendritiques

VI- Les récepteurs de l’immunité innée (TLR)

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 I- Introduction

Phagocytose:
– Mécanisme de défense de l’immunité innée
– Correspond à l’ingestion et dégradation des
particules supérieures à 0,5 µm (ex: pathogènes, débris
cellulaires, cellules tumorales et apoptotiques…)
– Fonction exercée par les cellules phagocytaires

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Cellules phagocytaires ou phagocytes professionnelles :

- Ensemble des cellules responsables de phagocytose

- Distribuées dans le sang circulant et dans les tissus.
- Deux types:
- Les polynucléaires (= granulocytes ) (PNN, PNE).
- Les phagocytes mononuclées (monocytes, macrophages).

granulocytes monocytes
4
Cellule dendritique
Cellules phagocytaires ou phagocytes
professionnelles :

5
II- Origine des cellules
phagocytaires

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-Produits dans la Moelle osseuse
- A partir de la cellule souche myéloïde
-Subissent une série d’étapes de maturation, et de différenciation

Progéniteur
érythroide Hématies
Mégacaryocyte Plaquettes

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- Pas d’étapes de sélection ou d’éducation
II- Les phagocytes granulocytaires

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 Noyau
multilobé

Cytoplasme riche
en granules
spécifiques

PNN PNE PNB

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1. Polynucléaires neutrophiles

 Les PNN matures:

Moelle osseuse (réserve rapidement mobilisable en cas
d’infection) sang : répartis en 2 secteurs:
 Secteur marginal: PNN collés à l’endothélium vasculaire.
 Secteur circulant: séjour de 7-10h, puis passage dans
les tissus par extravasation.

PNN = Premières cellules à atteindre le site infectieux.

En l’absence de stimuli  mort spontanée par apoptose en 3
jours (phagocytés par les macrophages pour éviter libération de
leur contenu toxique)

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1. Polynucléaires neutrophiles

 Morphologie:

-Cellules de 15 μm
- Noyau multilobé (3-5 lobes)
- Granulations prenant les colorants
acides et basiques.

 50 à 70% des leucocytes circulants.

 Dans le sang périphérique: circulent pendant 7 à 10h.

 Dans les tissus: durée de vie de 2 à 3 jours, expression
des activités biologiques.
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1. Polynucléaires neutrophiles
 Granulations:
Granulations primaires Granulations
Azurophiles secondaires

-Myéloperoxydase -Collagénase
-Défensines -Gélatinase
-Lysozyme -Lactoferrine
-Hydrolases acides -Lysozyme
-Protéase neutres -Vit B12

 Récepteurs:

 Récepteur pour le fragment Fc des IgG (Fcg RIII et Fcg RII)

 Récepteurs pour les composants du complément:
- C3b (CR1, CR3)
- C3a (C3aR)
- C5a (C5aR) 12
1. Polynucléaires neutrophiles

 Fonctions des PNN:

 La phagocytose et microbicidie
• PNN = 1ère barrière de défense contre un pathogène
invasif, sans spécificité vis à vis de l’antigène
rôle important dans l'immunité innée.

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La phagocytose et microbicidie Migration tissulaire des PNN

SANG

TISSUS
La phagocytose et microbicidie Extravasation des PNN
La phagocytose et microbicidie

Reconnaissance, phagocytose et destruction

Étape 1 Étape 3
Reconnaissance Formation d’un
(directe ou indirecte) phagosome puis d’un
et adhésion phagolysosome
(fusion des granulations
avec le phagosome)

Étape 2
Formation de
pseudopodes
La phagocytose et microbicidie

2 grands mécanismes permettent de détruire l’agent

pathogène:

• Déversement de substances bactéricides dans le

phagosome : 100aines d’enzymes différentes

• Production de formes réactives d’oxygène (FRO) =

Explosion oxydative.
Myeloperoxydase (MPO)  formation d’acide
hypochloreux (eau de javel) hautement bactéricide.
La phagocytose et microbicidie

Explosion oxydative des PNN

• L'explosion oxydative : production massive et rapide de

formes réactives de l'oxygène (FRO) par la
NADPH oxydase des PNN stimulés.

• Elle est nécessaire à la microbicidie (anti-bactérienne et

anti-fongique)

• L'absence de production des FRO, due à un déficit d'origine

génétique d'un des composants de la NADPH oxydase,
conduit à la survenue d'infections bactériennes et fongiques
sévères et répétées qui définissent une maladie nommée :
la granulomatose septique chronique. 18
La phagocytose et microbicidie

19
 Etude de l’action microbicide des Polynucléaires
Indication : Granulomatose septique chronique

Test au NBT
(Nitroblue tetrazolium reduction)

Controle Patient vectrice

Test au DHR par cytométrie de Flux

 Fonction sécrétoire des PNN:

• Participation à la réponse immunitaire acquise par

libération de cytokines capables d'attirer les lymphocytes
et les cellules dendritiques.

• Principales cytokines synthétisées :

- Interleukines (IL8, IL1, IL10 et IL12)
- TNFα
- Facteurs de croissance (GM-CSF)

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2. Polynucléaires éosinophiles

 Morphologie

- Cellules de 12 à 13 μm
- Noyau bilobé
- Grosses granulations colorées
en orange par l’éosine

 PNE : beaucoup moins nombreux dans le sang (< 1% des leucocytes)

Peuvent également migrer du sang vers les tissus pour exercer leurs
fonctions

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2. Polynucléaires éosinophiles
 Granulations:
Cytoplasme renferme de grosses granulations contenant un noyau
cristalloïde caractéristique composé de :
- protéine basique majeure (55% des protéines du granule)
 libérée cause des dommages aux agents pathogènes.
- Histamine
 régulent la réaction inflammatoire

Granulations Granulations Granulations Corps

primaires secondaires tertiaires lipidiques
Azurophiles
- Cristaux de - MBP (proteine - Peroxydases - Peroxydase
Charcot-Leyden basique majeure) - ArylsulfataseB - Cyclo-
- Protéine éosinophile - ECP oxygénase
cationique(ECP) - Histamine
- Peroxydase
- ArylsulfataseB
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2. Polynucléaires éosinophiles
 Récepteurs membranaires des PNE:

 Récepteurs pour les composants du complément :

• CR1 et CR3 pour le C3b et C3bi.
• C1q-R pour le C1q.
 Récepteurs pour les fragments Fc des immunoglobulines :
• CD32 ou FCRγ II, pour Fc des IgG
• CD23 ou FCεR II, pour Fc des IgE.
 Récepteurs pour des médiateurs et cytokines :
• Récepteur pour l’histamine.
• R-Eotaxine pour l’éotaxine (facteur chimiotactique le
plus puissant des PNE).

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2. Polynucléaires éosinophiles

 Fonctions des PNE

 Phagocytose
• Capacité de phagocytose plus faible que les PNN (absence de
lysozyme). Mais, ils ont une grande capacité de phagocytose des
grands complexes immuns.

 Fonction sécrétoire:
• Cytokines : IL-1, IL-3, IL-5, GM-CSF.

 Les PNE interviennent aussi dans:

• Réactions inflammatoires lors de phénomènes allergiques et
anaphylactiques.
• Infections parasitaires (perforation de la membrane par la MBP).
• Neutralisation des effets nocifs d’une dégranulation mastocytaire
massive. 25
3. Polynucléaires basophiles

 Morphologie

- Cellules de 12 à 13 μm
- Noyau peu visible (polysegmenté)
masqué par de nombreuses
granulations violet foncé disposées
dans tout le cytoplasme.

 PNB : beaucoup moins nombreux dans le sang (< 1% des leucocytes)

Peuvent également migrer du sang vers les tissus pour exercer leurs
fonctions

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IV- LES PHAGOCYTES MONONULÉES

27
C. CELLULES MONONUCLEES

Monocytes Macrophages
(Cellules kupffer)

28
C. CELLULES MONONUCLEES
 Morphologie:
Monocytes:

- Cellules de 10 à 20 μm
- Noyau irrégulier en fer à cheval
- Granulations faiblement azurophiles

 MO Sang Tissus
8 heures (différenciation en macrophages)

 Représente 2 a 5% des leucocytes circulants

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Macrophages:

 Les macrophages sont disséminés dans tout l’organisme

 Longue durée de vie (1 à 3 mois)
 Capacité de se diviser dans les tissus (# PNN).
 Devenir:
- mort sur place par apoptose,
- → lymphe → ganglions lymphatiques.

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Macrophage:

Granulations faiblement
azurophiles= lysosomes

-Mitochondries nombreuses
-Réticulum endoplasmique
développé

Grande activité
de synthèse

- Grossit 5 à 10 fois
- Organites ↑
Changements dans la cellule - Produit plus d’enzymes 31
- Capacité de phagocytose ↑
Au niveau tissulaire :
Les macrophages acquièrent les caractéristiques histologiques, cytochimiques
et fonctionnelles spécifiques des tissus où ils se trouvent.
Macrophage:
MACROPHAGES TISSULAIRES: FOIE

Cellules de Kupffer :
- situées le long des sinusoïdes du foie
- Eliminent la majorité des antigènes qui pénètrent
dans l’organisme par l’intestin
Macrophage:
MACROPHAGES TISSULAIRES: TISSU NERVEUX

Cellules de microgliales +++

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Macrophage:

• Autres :
- Macrophages du mésangium : bordent l’endothélium
du glomérules rénal
- Macrophages alvéolaires dans les poumons
- Les ostéoclastes et chondroplastes dans les os et les
tissus conjonctifs
- Les macrophages résidents et circulants dans la moelle
osseuse, dans le tractus urogénital et gastrointestinal.

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 Fonctions des macrophages:

 1ère ligne de défense de l'immunité naturelle,

 Rôle important dans l’immunité adaptative.

Les macrophages/monocytes ont 3 grandes fonctions +++:

- Phagocytose: fonction principale
- Présentation de l’antigène (rôle CPA) : Présentation de
peptides dérivés des antigènes ingérés au lymphocyte T
- Sécrétion de médiateurs solubles permettant de
moduler la réponse immunitaire.

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 Étape 1 Étape 3
Reconnaissance et Formation d’un
adhésion phagosome puis d’un
phagolysosome

Étape 2
Formation de
pseudopodes

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38
V- LES CELLULES DENDRITIQUES

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Cellule dendritique

Longs prolongements
Membranaires
Localisation tissulaire

Marqueurs
caractéristiques:
CD11c
40
CD80, CD86
CMH-II
LES CPA PROFESSIONNELLES (DC, macrophage, lymphocyte B)

Macrophages Lymphocytes B
Cellules
dendritiques
Quiescent Activé Quiescent Activé

Endocytose
Endocytose Endocytose
Contact avec Cell de
Phagocytose Phagocytose via son via son
antigène langherans
récepteur récepteur
(Phagocytose)

Expression
Constitutive Inductible Inductible
des molécules Constitutive Constitutive
(+++) (-) (++)
CMHII

Constitutive Inductible Inductible Inductible Inductible

Costimulatin B7 B7 B7 B7 B7
(+++) (-) (++) (-) (++)
Activation Lymphocyte T
Naïf

Nécessite 2 signaux

Signal 1 :
Interaction CMH – TCR

Signal 2 :
Interaction B7- CD28
 Cellule dendritique immature (tissus) Capture d’antigène
-CMH II intracellulaire
Signaux de « DANGER » -Forte capacité d’endocytose
-Faible expression des molécules
de costimulation (CD80 et 86)
- CCR7-

Migration vers les organes

lymphoïdes secondaires

Présentation de l’antigène
-CMH II extracellulaire
-Faible capacité d’endocytose
-Forte expression des molécules
de costimulation (CD40, CD80 et 86)
-CCR7+

Cellule dendritique mature (organes lymphoïdes secondaires)

cellules dendritiques (DC)
 « Patrouillent » dans les tissus
1- Ag capturé par cellule de Langerhans de la peau
2- Cellule de Langerhans quitte la peau et passe dans un
vaisseau lymphatique
3 – arrive au niveau d’un ganglion lymphatique (mature et
exprime B7)
4- Active Lymphocyte T naïf
 Maturation des DC induit l’expression de novo de
CCR7

- CCR7 : Récepteur reconnaît 2 chimiokines (CCL19 et CCL21) qui sont

secrétées dans les zones riches en lymphocytes T des organes
lymphoïdes secondaires.
- CCR7 : Oriente la mobilisation des DC vers les compartiments riches en
lymphocytes T des ganglions
Migration et maturation de la CPA

LYMPHE

DERME NOEUD LYMPHATIQUE

Présentation de l’antigène
 LES CPA NON PROFESSIONNELLES

Divers autres types de cellules classés comme des CPA non

professionnelles peuvent être conduits à exprimer des molécules de classe II
du CMH ou un signal de costimulation:
fibroblastes
 cellules gliales
cellules épithéliales du thymus
 cellules endothéliales des vaisseaux
VI- LES RECEPTEURS DE L’IMMUNITE INNEE

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L'identification des pathogènes par les cellules de
l’immunité innée se fait au moyen des récepteurs dit PRR
(Pattern Recognition Receptor) .

PRR = Récepteurs cellulaires capables de reconnaître des motifs

moléculaires caractéristiques des pathogènes, motifs
appelés PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns). Les plus
étudiés des PRR sont les TLR (Toll like receptor)

La reconnaissance d'un PAMP par un PRR peut en particulier :

- déclencher la phagocytose
- déclencher l'activation de la cellule et la mise en place de mécanismes
effecteurs.
 Structure des PRR :

 Les TLRs sont des protéines transmembranaires constituées par :

- domaine extracellulaire: riche en Leucine (domaine LRR : Leucine Rich
Repeat ).
- partie transmembranaire: riche en cystéine.
- domaine intracytoplasmique: que l'on retrouve chez les récepteurs des
interleukines IL-1 ( domaine TIR : Toll/IL-1 Receptor )
 Les TLRs 1, 2, 6 agissent sous forme de dimères, le TLR4 forme une paire avec
lui-même (homodimère), et les autres agissent en hétérodimère. 53
1- Les Toll Like receptor (TLR)

On été identifiés une dizaine de TLR dont les plus connus ont été
séparés en deux groupes principaux :

• Les TLR 1, 2, 4, 5, 6 :
 Situés au niveau de la membranaire plasmique
 impliqués dans la reconnaissance des composants de la paroi des agents
infectieux.

• Les TLR-3, 7, 8, 9
 Situés au niveau des endosomes
 reconnaissent les composants viraux et bactériens, surtout les acides nucléiques.

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 Ligands exogènes des TLRs:
- Certains TLR reconnaissent des déterminants membranaires
- Certains TLR reconnaissent des acides nucléiques
Ligands
Récepteurs membranaires

TLR 1 ( + TLR 2) Triacyl des lipopeptides ( bactérie)

lipoprotéines ( nombreux pathogènes)
peptidoglycane ( bactérie Gram positif )
TLR 2
lipoarabinomannane ( mycobactérie)
Champignons, glycoproteines virales
lipopolysaccharide ( = LPS ) ( bactérie Gram négatif )
TLR 4
protéine virale
TLR 5 flagelline (bactérie flagellée )
TLR 6 ( + TLR 2) diacyl lipopeptide ( mycobactérie)
Récepteurs endosomiales Ligands nucléiques
TLR 3 ARN double brin ( virus, parasites)
TLR 7 et TLR 8 ARN simple brin ( virus )
TLR 9 ADN CpG hypométhylé ( bactérie)
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TLR 10 et 11 inconnus
 PAMPs
(Pathogen Associated Molecular Pattern)

 = Motifs moléculaires appartenant aux agents pathogènes et

reconnus par les récepteurs membranaires des phagocytes
(TLR)

 Les PAMPs sont caractérisés par 3 propriétés : +++

1. Non exprimés par les cellules de l’hôte (cellules du soi).

2. Communes à de nombreuses espèces de micro-organismes Permet de

reconnaitre l’énorme diversité des microbes par un nombre
restreint de récepteurs

3. Essentiels à la survie des micro-organismes

pas de mutants  Pas déchappement à la reconnaissance.
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 CONCLUSION - 1 -

 Polynucléaires et phagocytes mononuclées sont des

cellules phagocytaires dont le rôle est complémentaire.
 La phagocytose est leur fonction principale.
 Ces cellules ont d’autres fonctions :
- la fonction sécrétoire.
- la présentation de l’antigène

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 CONCLUSION - 2 -
 Cellules présentatrices d’antigènes professionnelles
aux lymphocytes T. Seules à pouvoir activer des lymphocytes
T naïfs

 Cellules dendritiques (plus efficaces) : dérivent d’un

progéniteur hématopoïétique.

- Immatures dans les tissus  captent les antigènes

- Après captures des antigènes  migrent dans les

ganglions pour achever leur maturation