Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
INTRODUCTION
Hémopathie maligne monoclonale caractérisée par l'accumulation progressive de
lymphocytes d’allure matures avec envahissement sanguin et médullaire. La maladie
est due plutôt à un défaut d'apoptose qu'à une prolifération excessive. Elle fait partie
des tumeurs à cellules lymphoïdes B matures de la classification OMS. Dans plus de
95% des cas, la prolifération est faite de lymphocytes B et dans quelques cas de
lymphocytes T.
Données épidémiologiques.
Fréquence : c'est la plus fréquente des leucémies de l'adulte : incidence = 3 – 10
nouveaux cas / 100 000 H / an.
Elle représente environ 7% du total des lymphomes malins non hodgkiniens.
Age : exceptionnelle avant 40 ans, l’âge moyen est de 64 ans.
Sexe : plus fréquente chez l’homme : H/F = 2
Signes cliniques:
Circonstance de découvertes :
-Fortuite dans 25% des cas, par un hémogramme systématique.
-Poly adénopathie dans 40% des cas.
-Complication infectieuse dans 25% des cas.
-Signes généraux et/ ou anémie dans 10%des cas.
Tableau clinique :
Il est caractéristique par son polymorphisme, il associe à des degrés variables des
signes tumoraux, des signes d’insuffisance sanguine et, des signes de dysimmunité.
-Signes généraux : amaigrissement
-Syndrome anémique : peut se voir surtout dans les stades avancés
- adénopathies : sont souvent multiples, bilatérales et symétriques, superficielles,
fermes, indolores, mobiles, non inflammatoires.
- la splénomégalie est présente dans 50 à 75% des cas.
- L'hépatomégalie est plus rare.
Examens biologiques
-Hémogramme
Leucocytes
Hyperleucocytose avec hyper lymphocytose supérieur ou égale à15000 elts/mm3
Les neutrophiles : nombre normal (rares neutropénies, surtout par hypersplénisme et
rarement par infiltration médullaire lymphocytaire massive)
Remarque :
- toute hyperlymphocytose de l'adulte > 4 000 elts/mm3durant 4 - 6 semaines
correspond dans la moiti des cas à un syndrome lymphoprolifératif chronique
Hémoglobine
Normale dans > 50 % des cas au diagnostic
L’anémie (Hb < 10 g/dl) a un caractère péjoratif
L’anémie a 3 origines possibles :
AHAI -Séquestration splénique (si grosse rate ++)-plus rarement une
érythroblastopénie (MO envahie de lymphocytes)
Plaquettes
Nombre normal dans > 70 % des cas au diagnostic ; une thrombopénie (immune,
hypersplénisme, défaut de production) < 100 G/L est un critère péjoratif
-Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire
-Le myélogramme est indispensable au diagnostic.
Os de dureté normale, avec ponction facile et frottis habituellement richement
cellulaires. Hyperlymphocytose supérieur à 40% d’aspect morphologiquement
proche de celui du sang. Le nombre des mégacaryocytes est normal.
Le % d'éléments myéloïdes résiduels est variable, inverse de celui de l'infiltration
lymphocytaire.
Un nombre élevé d'érythroblastes doit faire évoquer une AHAI.
-La biopsie ostéo-médullaire n'est pas indispensable au diagnostic :
Elle confirme l’infiltration par des petits lymphocytes matures, sans myélofibrose.
-Immunophénotypage
La LLC est de type B dans 95% des cas on note une positivité pour des marqueurs
pan B : CD19, 20, 24.
- Expression membranaire d'une Ig avec une chaîne légère kappa ou lambda
caractérisant la monotypie. Une caractéristique : intensité d'expression 10 à 100 fois
moindre que celle observée pour un lymphocyte B normal.
- Positivité du CD5 (physiologiquement, marqueur des cellules T et d'une sous
population lymphocytaire B rare (< 5%) chez l'adulte mais majoritaire dans le sang du
nouveau né)
- Positivité du CD23 (récepteur de faible affinité pour le Fc des IgE)
- Système de score du Royal Marsden Hôpital (score de Matutes) : il attribue un
score à chacun des 5 marqueurs suivants
antigène attribuer 1 point si 0 point si
CD5 + -
CD23 + -
CD22 (ou CD79b) faible expression expression non
faible
FMC7 - +
Ig de surface faible expression expression non
faible
Une LLC doit avoir un score total de 5 ou 4. Seulement 5 % des LLC ont un score de
3. Des scores inférieurs à 3 excluent une LLC il correspondent à des LNH-B phase
circulante
-Autres examens biologiques
-Biopsie ganglionnaire
Habituellement non pratiquée, elle montrerait la disparition de l'architecture,
l'oblitération des sinus et une infiltration diffuse de lymphocytes.
-Le caryotype est anormal chez > 90% des patients.
Quatre anomalies sont d’importance majeure :
- Délétion 13q14 (55 % des cas).
- Trisomie 12 (15-20% des cas).
- Délétion 11q23 (10% des cas)
- Délétion 17p (7% des cas).
-Examens biochimiques et immunologiques.
- Hypogammaglobulinémie : 10% des patients au diagnostic, >50% après 10 ans
Ig monoclonale dans 10% des cas : IgM dans la majorité des cas ; taux < 5g/L ; a
parfois les caractéristiques d'une cryoglobuline.
-Test de Coombs direct + dans 10-15% des cas (mais AHAI dans 5%)
-ß2 microglobuline sérique : parfois augmentée (reflet de la masse tumorale)
-LDH parfois augmentée (reflet de la masse tumorale).
- Uricémie augmentée (témoin du turn over d’une grande masse de cellules
anormales)
Pronostic
Grace à la classification de Binet le pronostic est actuellement prévisible
Survie
Pronostic Stade Définition % LLC
médiane
Lymphocytose et
jusqu’à 2 aires
A >10 ans 63%
ganglionnaires
bon atteintes
Lymphocytose et
au moins 3 aires
ganglionnaires
intermédiaire B atteintes 5 ans 30%
Hb>10g/dl et
PLq>100000
elts/mm3
Lymphocytose et
Hb < 10 g/dl ou
mauvais C 2 ans 7%
PLq < 100000
elts/mm3
NB : 5 aires ganglionnaires sont définies : tête et cou, creux axillaires (uni ou
bilatéral), régions inguinales (uni ou bilatéral), splénomégalie, hépatomégalie.
Évolution et complications
-Evolution d’une LLC classique en leucémie prolymphocytaire: augmentation de
l’agressivité est de très mauvais pronostique
- Syndrome de Richter : apparition d’un lymphome de haut grade de malignité ou
d’une maladie de Hodgkin. Le lien entre le clone lymphocytaire et le clone
lymphomateux existe rarement.
Habituellement : altération rapide de l’état général, avec augmentation de taille
d'abord d'une adénopathie, puis un syndrome poly ganglionnaire rapidement
progressif. Pronostic péjoratif. (Survie souvent < 1 an)
Fréquence accrue d’une seconde néoplasie
-Le risque de LA secondaire après un traitement prolongé par chloraminophène est
augmenté. Il existe également un nombre plus élevé de tumeurs solides.
-Si pour de nombreux patients la LLC demeure stable de longues années elle peut
être émaillée de multiples complications responsables des décès :
Infections : bactériennes, virales, opportunistes (candidose, aspergillose,
pneumocystose). Sont la première cause de mortalité, liée au déficit immunitaire,
et/ou la neutropénie. Certains traitements (immunosuppresseurs, corticoïdes)
favorisent leur apparition.
Aggravation de l'insuffisance médullaire : anémie, thrombopénie, neutropénie avec
conséquences hémorragiques et infectieuses
Complications auto-immunes : accentuation d’une anémie ou d’une thrombopénie
auto-immunes.
Diagnostic différentiel
Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à petits lymphoblastes. La morphologie est
différente (chromatine moins dense, contour nucléaire irrégulier), et souvent anémie
et thrombopé[Link] CMF permet de trancher
Hyper lymphocytoses réactionnelles (infectieuses)
Lymphocytoses infectieuses : coqueluche, maladie de Carl Smith, mais ce sont
essentiellement des maladies de la petite enfance
Syndrome mononucléosique : sujet jeune, origine virale, contexte infectieux,
lymphocytose transitoire avec présence de grands lymphocytes hyperbasophiles
(population lymphoïde hétérogène)
La phase de dissémination des LNH à cellules matures
Plusieurs lymphomes à cellules B matures de la classification OMS peuvent
présenter une dissémination sanguine au diagnostic : leur présentation clinique est
parfois suffisamment particulière pour attirer l'attention (splénomégalie très
importante, signes digestifs importants…), mais souvent la présentation initiale se
rapproche d'une LLC et nécessite un diagnostic différentiel. L'étude morphologique
et l'immunophénotype des cellules lymphoïdes permettent en général de réorienter le
diagnostic. Le diagnostic définitif est assuré par la CMF.
MGW : le tableau clinique est biologique est différent la CMF est l’élément tranchant
Traitement
Il n’y a pas d’urgence à traiter un malade asymptomatique, même avec des facteurs
de risque biologiques : on ne pénalise pas ces patients quand on décide de ne les
traiter que quand ils évoluent.
Traiter l’hyperlymphocytose n’est pas indispensable car il n’y a habituellement pas de
leucostase dans la LLC (c’est cependant parfois un facteur psychologique important
pour les malades).
Stade A : abstention thérapeutique
Stades B et C :
* Traitement symptomatique :
- antibiothérapie en cas de syndrome infectieux,
-administrations régulières de gammaglobulines intraveineuses en cas
d'hypogamma-globulinémie compliquée d'infections antérieures
- transfusions sanguines en cas d'anémie mal tolérée.
-Corticothérapie en cas de cytopénies immunologiques
* La chimiothérapie :
- Chloraminophène (chlorambucil) en cures discontinues (0,3 mg/kg/j pendant 4
jours) : souvent utilisé en association avec les corticoïdes (1 mg/kg/jour J1 à J4) : ne
modifie pas la survie globale. A réserver aux patientts âgés.
- dans les formes plus sévères avec forte masse tumorale ou cytopénies, une
polychimiothérapie de type mini CHOP( adriamycine Cyclophosphamide, vincristine
et prednisone), Mais les rémissions complètes sont rarement observées par ces
traitements.
- traitement conventionnel actuel de la LLC :
Drogues.
Fludarabine- Bendamustine- Ibrutinib- Pentostatine- Obinutuzumab- Rituximab
Protocole
r-chlora- RF- RFC- RCD- R-Benda- Obinutuzumab seul- Ibritunib seul- PCR
Intensification thérapeutique avec greffe de moelle osseuse : intérêt dans le
traitement des LLC graves du sujet jeune.