Encyclopédie Médico-Chirurgicale 11-023-B-20

11-023-B-20

Génétique des cardiomyopathies

P Charron
M Komajda

Résumé. – Les cardiomyopathies sont définies comme des maladies du myocarde associées à une dysfonction
cardiaque (WHO). Elles se répartissent en cardiomyopathies dilatées (CMD), hypertrophiques (CMH),
restrictives (CMR) et ventriculaires droites arythmogènes (CVDA). Ces maladies sont associées à une forte
morbi-mortalité, en raison de leur évolution fréquente vers l’insuffisance cardiaque et/ou la mort subite. Elles
sont fréquemment familiales et monogéniques, avec le plus souvent un mode de transmission autosomique
dominant, une pénétrance incomplète et une expressivité très variable. Longtemps qualifiées d’idiopathiques,
leur physiopathologie se dévoile progressivement grâce aux avancées considérables et récentes de la
génétique moléculaire. L’hétérogénéité génétique est grande, avec des mutations identifiées dans divers
gènes du sarcomère (CMH, CMD) ; du cytosquelette (CMD) ; des jonctions intercellulaires ou du récepteur à
la ryanodine (CVDA) ; la desmine, la transthyrétine, le fibrinogène A ou le gène HFE (pour les CMR). Ces
connaissances nous offrent également l’opportunité de réévaluer l’histoire naturelle et le spectre clinique de
ces maladies. Des concepts nouveaux et des implications cliniques commencent à émerger, au-delà même du
conseil génétique. Ces avancées devraient permettre d’améliorer la prise en charge des patients et de leurs
familles.
© 2003 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite, génétique.

Introduction Cardiomyopathie hypertrophique

Les cardiomyopathies, encore appelées myocardiopathies, sont La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) se caractérise par une
définies comme des maladies du myocarde associées à une hypertrophie du ventricule gauche typiquement asymétrique
dysfonction cardiaque [47]. Elles se répartissent en cardiomyopathies prédominant sur le septum interventriculaire [33, 47]. Après avoir été
dilatées (CMD), hypertrophiques (CMH), restrictives (CMR) et longtemps sous-estimée, la prévalence de la CMH a été étudiée
ventriculaires droites arythmogènes (CVDA). récemment de façon prospective, et évaluée à 0,2 % dans une
Ces maladies sont caractérisées par des anomalies cardiaques population adulte jeune. La mortalité de la maladie est évaluée à
morphologiques et hémodynamiques, un caractère souvent familial 1-2 % par an, en relation avec une mort subite dans la moitié des cas
et une forte morbi-mortalité. L’insuffisance cardiaque et la mort (souvent à l’effort, et souvent entre 10 et 35 ans), une évolution vers
subite sont les deux complications majeures. L’impact l’insuffisance cardiaque réfractaire dans la plupart des autres cas
socioéconomique de ces maladies est important, puisque la CMD (habituellement après l’âge de 30 ans) [33].
représente la première indication de transplantation cardiaque [26] et
que la CMH représente la principale cause de décès cardiaque chez
l’athlète [37]. GÉNÉTIQUE CLINIQUE
Longtemps qualifiées d’idiopathiques ou de primitives, les
cardiomyopathies ont vu leur étiologie transformée par la mise en ¶ Formes monogéniques
évidence récente de facteurs génétiques impliqués. Ces avancées Les études échographiques ont montré que les formes familiales
sans précédent dans la connaissance de la physiopathologie de ces représentaient environ 55 % des cas de CMH [22, 36]. Cette fréquence
maladies sont également à l’origine d’une redécouverte du spectre n’a pas été réévaluée depuis les études de génétique moléculaire,
clinique de ces maladies, et pourraient permettre dans un avenir mais l’identification d’un certain nombre de mutations de novo [60,
proche le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. 63]
, ainsi que l’expression tardive de la maladie lorsque certains gènes
sont impliqués [8], permettent de penser que cette fréquence est
largement sous-évaluée. Ainsi, la quasi-totalité des cas dits
« sporadiques » relève probablement de la même origine génétique
que les formes clairement familiales et monogéniques [48].

¶ Transmission
Au sein de ces familles, le mode de transmission est presque
Philippe Charron : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier, département de génétique.
Michel Komajda : Professeur des Universités, praticien hospitalier, département de cardiologie.
toujours autosomique dominant [22, 36], même si d’autres modalités
Centre hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. ont pu être évoquées.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Charron P et Komajda M. Génétique des cardiomyopathies. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Cardiologie,
11-023-B-20, 2003, 9 p.
11-023-B-20 Génétique des cardiomyopathies Cardiologie

Tableau I. – Gènes responsables de cardiomyopathie hypertrophique.

Locus Gène Transmission Année de découverte Phénotype

14q11-q12 chaîne lourde bêta de la myosine (MYH7) AD (1990) CMH isolée

1q3 troponine T cardiaque (TNNT2) AD (1994) CMH isolée

15q23-q24 alpha-tropomyosine (TPM1) AD (1994) CMH isolée

11p11.2 protéine C cardiaque (MYBPC3) AD (1995) CMH isolée

12q23-q24 chaîne légère régulatrice de la myosine AD (1996) CMH isolée

(MYL 2)

3p21 chaîne légère essentielle de la myosine AD (1996) CMH isolée

(MYL3)

19p13-q13 troponine I cardiaque (TNNI3) AD (1997) CMH isolée

15q14 actine cardiaque (ACTC) AD (1999) CMH isolée

2q31 titine (TTN) AD (1999) CMH isolée

3p21.3 troponine C cardiaque (TNNC1) AD (2001) CMH isolée

7q31 protéine kinase AMPdep. c2 (PRKAG2) AD (2001) CMH + WPW

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; X : lié au chromosome X ; WPW : syndrome de Wolff-Parkinson-White.

1 Schéma du cardiomyo-
cyte et des protéines impli-
quées dans les cardiomyo-
pathies (d’après N. Sylvius,
thèse d’Université Paris VI,
2002). * indique les protéi-
nes impliquées.

Titine*

¶ Pénétrance ¶ Expressivité

Les données récentes ont permis de remettre en cause le dogme qui La maladie présente une grande variabilité d’expression clinique,
stipulait que la maladie apparaissait pendant l’enfance ou selon les familles concernées (certaines familles ont été qualifiées de
l’adolescence, et ne pouvait apparaître au-delà [54]. Les études ont « malignes »), et également au sein d’une même famille. Ceci
rapidement mis en évidence des « porteurs sains », c’est-à-dire des concerne aussi bien l’âge d’apparition de la maladie (l’hypertrophie
cardiaque), que celui des symptômes, et surtout le risque de
individus cliniquement sains (au regard des critères conventionnels)
survenue de complications.
mais porteurs de mutation, y compris chez l’adulte [10, 44, 61]. Ces
« porteurs sains » représentent près de 30 % des adultes dans les
familles françaises [10]. La pénétrance, définie par le pourcentage de GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE
porteurs de mutation qui exprime la maladie cardiaque, apparaissait
donc incomplète (70 %) chez l’adulte, et surtout très influencée par ¶ Gènes
l’âge. Des études transversales ont observé que la maladie était La physiopathologie de la maladie étant inconnue à l’époque, c’est
exprimée chez environ 55 % des porteurs de mutation avant l’âge la stratégie de clonage positionnel qui a permis d’identifier en 1990
de 30 ans, 75 % des porteurs de mutation entre 30 et 50 ans, et chez le premier gène impliqué dans la CMH, codant la chaîne lourde bêta
95 % de porteurs de mutation de plus de 50 ans [10]. De plus, il est de la myosine (MYH7) [19] . Depuis, neuf autres gènes ont été
apparu que la maladie s’exprimait significativement plus identifiés (tableau I) (fig 1). Tous ces gènes ont en commun de coder
précocement chez l’homme que chez la femme. des protéines du sarcomère [32, 53] . Deux gènes apparaissent

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majoritairement représentés dans la population française (> 80 % des

familles génotypées) : MYBPC3 (la protéine C cardiaque de liaison à
la myosine) et MYH7 [48]. Un onzième gène, PRKAG2, a également
été identifié comme responsable d’un phénotype particulier,
associant CMH et syndrome de Wolff-Parkinson-White [5].

¶ Mutations
L’hétérogénéité génétique est encore accentuée par les nombreuses
mutations identifiées au sein des différents gènes (> 170 au total),
aucune ne prédominant par sa fréquence, même si quelques « points
chauds » ont été identifiés (codons 403, 719 et 741 dans le gène
MYH7) [32, 53] . La majorité des mutations sont privées (non
*
A
récurrentes), et la plupart sont des mutations faux-sens (modifiant
un seul acide aminé de la protéine) (fig 2). D’autres mutations ont
également été retrouvées, en particulier dans le gène de la protéine C
cardiaque, aboutissant notamment à un codon stop prématuré avec
synthèse d’une protéine tronquée [7].

¶ Mécanismes moléculaires
La myosine, constituant le filament épais du sarcomère, transduit
l’énergie en mouvement à partir de l’hydrolyse de l’adénosine
triphosphate (ATP), ce qui permet à la tête de myosine de se fixer
sur le filament fin et d’entraîner ensuite un raccourcissement du
sarcomère, et donc la contraction du cardiomyocyte. Les mutations
du gène MYH7 siègent pour l’essentiel au niveau des sites actifs de
la chaîne lourde bêta de la myosine : interface avec l’actine, site de
liaison à l’ATP, domaine des cystéines réactives, interface avec la
chaîne légère essentielle de la myosine [32, 53]. La protéine C cardiaque
a une fonction mal connue. Elle siège au niveau de la bande A du
sarcomère, et la protéine possède un site de fixation à la myosine
ainsi qu’un site de fixation à la titine, au niveau de l’extrémité
COOH de la protéine. Les mutations du gène entraînent un arrêt
prématuré de la traduction, avec synthèse d’une protéine tronquée,
perdant notamment ses sites de fixation aux autres protéines du
sarcomère.

¶ Conséquences fonctionnelles
De nombreuses études fonctionnelles ont permis de préciser les
mécanismes par lesquels les mutations conduisent à la CMH. Les
mutations faux-sens du gène MYH7 agissent par un effet dominant
négatif en tant que polypeptide poison (la protéine s’incorpore dans
le sarcomère et interfère négativement avec la protéine sauvage). Les *
B
mutations du gène MYBPC3 pourraient conduire à une haplo-
insuffisance avec défaut quantitatif de la protéine, mais ce 2 A. Exemple de mutation identifiée par séquençage dans une famille française avec
cardiomyopathie hypertrophique (CMH). La pénétrance est ici incomplète puis-
mécanisme reste à confirmer. Les analyses in vitro, concernant que plusieurs individus sont cliniquement sains, bien que porteurs de la mutation.
notamment le gène MYH7, retrouvent le plus souvent une altération Symbole plein : cliniquement atteint ; symbole vide : cliniquement sain ; « m » in-
de la fonction des sarcomères, avec diminution de la vitesse de dique les sujets porteurs de mutation.
glissement des filaments d’actine, diminution de la vitesse maximale B. Dans cette famille, la mutation (Arg 723 Cys) identifiée dans le laboratoire de
de raccourcissement et de la tension isométrique, réduction de la K Schwartz, consiste en un remplacement du nucléotide cytosine en position 2 253
production d’ATP, modification de la sensibilité des fibres au du gène par une thymine (qui correspond au changement de l’acide aminé argi-
nine en position 723 de la protéine par une cystéine dans la chaîne lourde bêta de
calcium [29, 64]. La production de modèles animaux, notamment par
la myosine).
recombinaison homologue, a permis d’observer une altération
initiale de l’hémodynamique (relaxation), puis des anomalies
histologiques (désorganisation myocytaire), et ensuite seulement une varie considérablement selon les mutations au sein du gène.
dilatation atriale et une hypertrophie ventriculaire (après effort Certaines sont associées à un pronostic malin, comme la mutation
physique) [18, 65] . L’ensemble de ces résultats suggère que les Arg403Gln, et d’autres sont associées à un pronostic bénin, comme
mutations entraînent une altération primitive de la fonction des la Val606Met [55, 62]. Dans les familles liées au gène de la troponine T
sarcomères, avec défaut de production d’énergie, suivie d’une cardiaque (TNNT2), le phénotype est concordant pour les différentes
hypertrophie compensatrice [32, 53]. mutations. Il est caractérisé par une pénétrance incomplète (75 %),
une hypertrophie ventriculaire modeste (17 ± 5 mm chez l’adulte),
mais une très grande fréquence de mort subite avant l’âge de 30 ans
RELATIONS PHÉNOTYPE-GÉNOTYPE [61]
. Dans les familles liées au gène de la protéine C cardiaque, le
Étant donné la grande variabilité d’expression clinique de la phénotype apparaît également similaire pour les différentes
maladie, des études ont été menées pour déterminer dans quelle mutations [8, 44]. La pénétrance est faible, et le degré d’hypertrophie
mesure l’hétérogénéité génétique de la maladie pouvait rendre minime avant l’âge de 30 ans (41 % et 12 ± 4 mm respectivement) ;
compte de l’hétérogénéité clinique, ou phénotypique. Quelques l’âge d’apparition des symptômes est tardif et le pronostic apparaît
relations ont ainsi pu être établies concernant les trois gènes les plus très favorable jusqu’à l’âge de 40 ans (fig 3) [8]. Tous ces résultats
fréquemment impliqués dans la maladie. Dans les familles liées au pourraient se révéler particulièrement utiles dans la stratification du
gène de la chaîne lourde bêta de la myosine (MYH7), le phénotype risque pronostique des patients atteints de CMH, en permettant une

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Tableau II. – Valeur diagnostique de l’électrocardiogramme et l’écho-

graphie dans la CMH (n = 155 adultes), d’après [10].

Critères Se Sp VPP VPN

ECG 61 % 97 % 96 % 72 %

Écho 62 % 100 % 100 % 73 %

ECG + Écho 70 % 97 % 96 % 77 %

VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeurs prédictives négative ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; ECG :
électrocardiogramme ; Écho : échographie.

Consultant 4
Exemple de procédure
de conseil génétique en vue
d’un diagnostic présympto-
1: Information (trio: cardiologue, généticien, psychologue) matique, d’après [11].

2: Délai de réflexion
Renoncement
(temporaire ou définitif)

3 Relations phénotype-génotype dans la cardiomyopathie hypertrophique (CMH). 3: Prélèvement sanguin et biologie moléculaire
La survie est significativement meilleure dans les familles associées au gène de la pro- 4: Annonce du résultat
téine C cardiaque (MYBPC3) que dans les familles associées au gène de la chaîne lourde
bêta de la myosine (MYH7), d’après [8]. 5: Suivi régulier (impact psychologique dans tous les cas,
et suivi cardiologique si test génétique positif)
prise en charge clinique plus adaptée et un meilleur conseil
d’identifier près de 90 % des porteurs de mutation (contre un peu
génétique. Ces résultats doivent cependant être considérés comme
plus de 50 % avec les critères conventionnels), avec une spécificité
préliminaires et nécessitent confirmation, dans la mesure où les
qui reste bonne (95 %) [9]. Chez l’adulte, l’utilisation de l’échographie
populations étudiées sont faibles, et aussi en raison de la description
DTI (doppler tissulaire) pourrait aider au diagnostic précoce des
de quelques exceptions aux règles précédemment décrites.
porteurs de mutation [43]. Ceci ouvre la voie à une révision des
critères diagnostiques de la maladie.
EXPRESSIVITÉ VARIABLE
CONSEIL GÉNÉTIQUE
La grande variabilité d’expression de la maladie est liée en partie à
l’âge, au sexe, à la nature du gène et/ou de la mutation en cause. La meilleure connaissance de la maladie, issue des données
D’autres facteurs sont cependant nécessaires pour rendre compte de moléculaires, a permis d’améliorer grandement la pertinence des
la variabilité intrafamiliale. Dans certaines familles, des doubles informations données aux patients et à leurs apparentés lors des
variants ont été identifiés : hétérozygotes composites (deux consultations de conseil génétique [11, 35, 51]. La réalisation d’un test
mutations dans le même gène), doubles hétérozygotes (deux génétique à visée médicale peut également se discuter dans certaines
mutations dans deux gènes différents), homozygotes [23, 48, 50]. Il s’agit situations spécifiques. Les demandes les plus fréquentes qui
de cas non rares (5 à 10 %) et les analyses suggèrent un effet dose émanent des familles concernent le diagnostic présymptomatique
du gène sur la sévérité de la maladie. Par ailleurs, l’influence de (chez un apparenté cliniquement sain et qui souhaite savoir s’il est
facteurs génétiques additionnels, ou gènes modificateurs, pouvant porteur de la mutation) et le conseil/diagnostic prénatal (chez un
moduler l’influence de la mutation causale, est probable. Le couple dont l’un est affecté par la maladie et qui souhaite connaître
polymorphisme insertion (I)/délétion (D) du gène de l’enzyme de précisément le risque de transmission, et discuter éventuellement
conversion de l’angiotensine (ECA) a été étudié, et les individus une interruption médicale de grossesse). Les demandes qui émanent
porteurs du génotype D/D sont associés à une masse du ventricule des cardiologues concernent davantage le diagnostic positif ou
gauche (VG) plus importante [30], et peut-être une plus grande différentiel. Du fait des implications médicales et psychologiques
incidence de mort subite. Le rôle de polymorphismes génétiques souvent complexes, les enjeux du test génétique sont abordés au
dans d’autres gènes a également été retrouvé (gènes de l’endothéline mieux au sein d’une équipe pluridisciplinaire (qui peut faire
1, du récepteur AT1 de l’angiotensine II, du tumor necrosis factor intervenir le cardiologue, le généticien clinicien et le psychologue).
(TNF)-alpha). Enfin, des facteurs environnementaux à ce jour non L’expérience préliminaire de l’équipe de la Pitié-Salpêtrière vient
identifiés expliquent vraisemblablement les différences cliniques d’être rapportée (fig 4) [11].
observées dans diverses paires de jumeaux monozygotes [34, 55].
PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES
Malgré les progrès de la génétique moléculaire, les implications
ÉVALUATION ET RÉVISION thérapeutiques apparaissent encore lointaines, notamment pour ce
DES CRITÈRES DIAGNOSTIQUES qui concerne une éventuelle thérapie génique. Cependant, le
L’une des implications cliniques de la génétique moléculaire des diagnostic précoce des porteurs de mutation laisse entrevoir une
CMH est qu’elle permet d’évaluer la pertinence des critères meilleure prise en charge des apparentés. L’approfondissement des
diagnostiques conventionnels, en réanalysant a posteriori les relations phénotype-génotype permettra bientôt quant à lui de
familles génotypées, en utilisant le statut génétique comme critère préciser l’intérêt du génotypage dans la stratification pronostique
de référence, et les individus génétiquement sains comme groupe- des patients. Enfin, les modèles animaux ont permis de tester
contrôle. Chez l’adulte, la spécificité de l’échographie et de récemment avec succès l’intérêt potentiel de classes
l’électrocardiogramme (ECG) s’est ainsi révélée très bonne (> 97 %), pharmacologiques habituellement non utilisées dans la CMH (la
mais la sensibilité particulièrement faible (60 %) (en raison de la simvastatine et le losartan), ouvrant des perspectives nouvelles [52].
fréquence des porteurs sains) (tableau II) [10] . Cependant, les
« porteurs sains » présentent souvent des anomalies mineures, ce qui Cardiomyopathie dilatée
conduit au développement actuel d’études complémentaires pour
analyser la valeur de critères additionnels. Chez l’enfant, cette La cardiomyopathie dilatée (CMD) se caractérise par une dilatation
stratégie a permis d’identifier quatre critères additionnels qui, du ventricule gauche associée à une altération de sa fonction
lorsqu’ils sont associés aux critères conventionnels, permettent contractile [14, 47]. Il s’agit de la plus fréquente des cardiomyopathies,

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Cardiologie Génétique des cardiomyopathies 11-023-B-20

Tableau III. – Gènes responsables des cardiomyopathies dilatées (CMD) monogéniques.

Locus Gène/Protéine Transmission Année de découverte Phénotype

Xp21 dystrophine (DMD) liée à l’X 1993 CMD + CPK sériques

15q14 actine cardiaque (ACTC) AD 1998 CMD isolée

2q35 desmine (DES) AD 1999 CMD isolée

1p1-q1 lamines A/C (LMNA) AD 1999 CMD + BAV ± myopathie

5q33-34 delta-sarcoglycane (SGCD) AD 2000 CMD isolée

14q11-q12 chaîne lourde bêta de la myosine AD 2000 CMD isolée

(MYH7)

1q3 troponine T cardiaque (TNNT2) AD 2000 CMD isolée

15q23-q24 alphatropomyosine (TPM1) AD 2001 CMD isolée

2q31 titine (TTN) AD 2002 CMD isolée

10q22-23 métavinculine (VCL) AD 2002 CMD isolée

et 2q14-q22, 3p22-p25, 6q12-q16, ? AD

6q23, 9q13-22, 10q21-23

CPK : élévation des créatines phosphokinases sériques ; BAV : bloc auriculoventriculaire ; AD : autosomique dominant.

et elle constitue par ailleurs l’une des causes principales ¶ Pénétrance

d’insuffisance cardiaque. La prévalence de la maladie est évaluée à
La pénétrance de la maladie apparaît incomplète chez l’adulte, mais
36 pour 100 000 habitants aux États-Unis, ce qui est probablement
elle n’a été évaluée pour le moment qu’indirectement. Dans des
nettement sous-évalué puisque les données sont issues d’études
familles françaises de CMD à transmission autosomique dominante,
rétrospectives. La mortalité à 5 ans est évaluée à 30-50 % [14]. Le décès
la pénétrance est de 72 % chez l’adulte, et l’âge de début de la
est le plus souvent en rapport avec une insuffisance cardiaque
maladie est significativement influencé par l’âge et le sexe (début
réfractaire. Il est parfois lié à une mort subite par arythmie
plus précoce chez l’homme) [31].
ventriculaire.
¶ Génétique moléculaire
GÉNÉTIQUE DES CMD MONOGÉNIQUES Un grand nombre de gènes ou loci ont été identifiés comme
Les formes familiales et monogéniques de la maladie sont responsables de la maladie (tableau III) (fig 1) [53].
caractérisées par une grande hétérogénéité, si l’on considère les Les familles à transmission liée à l’X sont caractérisées par une CMD
différents modes de transmission possibles, les différentes formes et l’absence de signes cliniques musculaires squelettiques. Il existe
cliniques, la multiplicité des gènes et loci en cause. cependant le plus souvent des stigmates biologiques avec une
élévation chronique des CPK plasmatiques, ce qui oriente fortement
¶ Formes familiales le diagnostic. Ces formes sont liées à des mutations dans le gène de
La fréquence des formes familiales de la maladie a longtemps été la dystrophine (gène responsable par ailleurs des myopathies de
sous-estimée, jusqu’au travail prospectif de V Michels [41]. Dans une Duchenne et de Becker) [42]. La dystrophine est une grande protéine
population de 59 cas-index, l’enquête échographique systématique localisée sous la membrane plasmique. Par son extrémité COOH,
chez les apparentés a retrouvé des apparentés atteints chez 12 elle est en relation avec le complexe des dystroglycanes de la
d’entre eux, soit 20 % des cas. Plusieurs études ultérieures ont membrane plasmique, et par là avec le milieu extracellulaire. Par
confirmé cet ordre de grandeur, d’environ 25 % de formes son extrémité NH2, la protéine est en relation avec le sarcomère (au
monogéniques [40]. niveau de la bande Z), via l’actine F. La dystrophine a un rôle
structurel dans la stabilisation de la membrane plasmique et
¶ Transmission probablement un rôle fonctionnel dans la transduction de l’énergie
produite par le cardiomyocyte. Les mutations sont le plus souvent
Différents modes de transmission sont décrits. Les formes de courtes délétions (un ou plusieurs exons) et conduisent à
autosomiques dominantes prédominent nettement, mais d’autres l’absence de protéine, avec rupture du complexe DAG (dystrophin-
sont possibles : autosomiques récessives, récessives liées à l’X, associated-glycoproteins) et perte d’intégrité de la membrane
mitochondriales, non classifiées. Dans une étude italienne, les plasmique [4, 42].
pourcentages étaient respectivement de 64 %, 16 %, 10 %, 0 % et Les CMD à transmission autosomique dominante sont liées pour
10 % [40]. Dans une autre étude, les formes liées à l’X représentaient certaines d’entre elles à des mutations dans des gènes du
6,5 % des cas masculins [2]. cytosquelette. La desmine est une protéine essentielle des filaments
intermédiaires. Elle établit des connexions entre la membrane
¶ Phénotype
plasmique, la membrane nucléaire et le sarcomère au niveau de la
L’analyse précise du phénotype (expression clinique) indique qu’au bande Z. Le delta-sarcoglycane est une protéine du complexe DAG,
sein même des formes à transmission autosomique dominante, au niveau de la membrane plasmique, qui sert lui-même de lien
plusieurs entités peuvent être distinguées : la CMD isolée (la plus entre l’actine cytosquelettique et la matrice extracellulaire. La
fréquente) ; la CMD associée à des troubles de conduction métavinculine est un composant des disques intercalaires, qui
auriculoventriculaire ou des tachyarythmies supraventriculaires établissent des liens entre le sarcomère et la membrane plasmique.
(précédant habituellement l’apparition de la CMD) ; enfin la CMD Enfin, les mutations retrouvées dans l’actine cardiaque concernent
associée à des manifestations extracardiaques : une myopathie un domaine situé au niveau de la bande Z du sarcomère, dont on
fruste, une élévation isolée des créatines phosphokinases (CPK) sait le rôle de connexion avec le cytosquelette. Tout ceci a conduit à
sériques. Les formes clairement associées à une myopathie considérer la CMD comme une maladie du cytosquelette, et à
squelettique (myopathie de Duchenne, dystrophie des ceintures…), suggérer que les mutations pourraient conduire à une anomalie de
ou relevant de formes syndromiques (maladie de Barth…) sortent transmission de l’énergie produite par le sarcomère/cardiomyocyte
du cadre de cet article. [46]
.

5
11-023-B-20 Génétique des cardiomyopathies Cardiologie

On peut distinguer parmi les facteurs génétiques impliqués dans

Tableau IV. – Gènes de susceptibilité dans la cardiomyopathie dila- ces formes multifactorielles [12], d’une part des gènes de susceptibilité
tée multifactorielle.
(tableau IV) qui représentent des facteurs de risque de développer la
Odds ratio (CI Année de maladie, d’autre part des gènes modificateurs (tableau V) qui
Gène Polymorphisme
95 %) découverte modulent l’évolution et la sévérité de la maladie lorsque celle-ci est
PAF acétyl G994T 1,9 (1,3-2,9) 1998
apparue.
hydrolase
¶ Gènes de susceptibilité
ETA récepteur A exon 8 C/T 1,9 (1,2-3,0) 1999
endothéline La méthodologie consiste habituellement à analyser des
SOD 2 superoxyde Va116A1a 2,30 (1,27-3,33) 1999 polymorphismes génétiques selon une stratégie gène-candidat,
dismutase souvent dans le cadre d’études cas-témoins. Les premières études
HLA-DR DRB1*1401 3,46 (1,99-4,93) 1999 ont analysé le rôle du gène codant l’ECA, à travers le
polymorphisme insertion/délétion (ou I/D) situé dans l’intron 16
Nébulette Asn654Lys 6,25 (1,92-20,3) 2000
du gène. Des résultats contradictoires ont d’abord été retrouvés
TGF bêta 1 Leu10Pro p = 0,017 2001 quant au rôle délétère possible du génotype D/D (sujets
homozygotes pour l’allèle D). L’étude Cardigène est une étude
multicentrique qui comporte la plus large population de CMD
Les mutations identifiées dans le gène LMNA codant pour les réunie à ce jour dans une enquête génétique (433 patients et
lamines A/C font évoquer un mécanisme physiopathologique 400 témoins). Aucune association n’a été retrouvée avec le
différent. Ces protéines sont des constituants de la membrane polymorphisme I/D de l’ECA, ni avec d’autres gènes du système
nucléaire, au niveau de la face interne (la lamina), et pourraient jouer rénine-angiotensine, des récepteurs adrénergiques bêta, TNF-alpha,
un rôle dans l’intégrité du noyau. Les mutations pourraient conduire transforming growth factor (TGF)-bêta, nitric oxyde synthase 3 (NOS 3),
à une instabilité nucléaire et à une mort cellulaire. Le phénotype brain natriuretic peptide (BNP) [57]. Une association a en revanche été
associé à ce gène est également particulier. La CMD s’associe à des retrouvée entre la maladie et un polymorphisme du gène codant le
troubles de conduction auriculoventriculaire ou des dysfonctions récepteur de type A aux endothélines (C/T de l’exon 8). Les patients
sinusales, ou encore des troubles du rythme supraventriculaire [15]. homozygotes pour l’allèle T avaient un plus grand risque de
Plus de 50 % des malades dans ces familles avaient été appareillés développer la maladie (odds ratio 1,9 ; 95 % CI 1,2-3,01 ; p <
par stimulateur cardiaque. Ces troubles de conduction/rythme ont 0,006) [13]. Dans d’autres études, une association a par ailleurs été
la particularité d’apparaître avant le début de la CMD, et sont donc retrouvée entre la CMD et des gènes impliqués dans d’autres
importants à rechercher chez les apparentés pour identifier ceux qui systèmes [12] (tableau IV) : la platelet activating factor (PAF) acetyl
évolueront vers la CMD. Plus rarement, dans d’autres familles, une hydrolase (G994T) et la superoxyde dismutase SOD 2 (Val116Ala),
myopathie squelettique était également observée. Il s’agit de formes toutes deux impliquées dans la défense contre le stress oxydatif ; un
frontières avec les myopathies d’Emery-Dreifuss ou la dystrophie allèle du système human leucocyte antigen (HLA) (HLA-DRB1*104) ;
des ceintures, qui sont parfois également causées par des mutations la nébulette, protéine de liaison à l’actine ; le récepteur bêta-1
dans le gène LMNA [12, 53]. adrénergique (Ser49Gly) ; le TGF-bêta1 (Leu10Pro).
Enfin, plus récemment, des mutations ont été identifiées dans des
Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents ne sont pas
gènes codant pour des protéines du sarcomère : chaîne lourde bêta
établis, mais l’hypothèse générale est que ces polymorphismes
de la myosine, troponine T cardiaque, alphatropomyosine, titine.
moduleraient l’activité de différents systèmes neurohormonaux, avec
Nous avons vu que ces gènes étaient par ailleurs responsables de
un effet délétère du variant génétique, ne permettant pas
cardiomyopathie hypertrophique, mais les mutations sont
l’adaptation neurohormonale adéquate vis-à-vis d’un processus
différentes [24]. Les raisons pour lesquelles des mutations dans ces
pathogène. Tous ces résultats doivent être considérés comme
gènes conduisent au développement de deux maladies distinctes ne
préliminaires, et nécessitent une confirmation par des études
sont pas connues. Une anomalie de production d’énergie par le
ultérieures portant sur de larges effectifs.
sarcomère pourrait ici être impliquée dans la CMD [53].
Enfin, des données préliminaires indiquent que les gènes identifiés ¶ Gènes modificateurs
jusqu’à présent ne sont impliqués que dans une petite partie des
familles de CMD. Ceci suggère l’existence d’autres gènes, qui restent Le principe des analyses est ici de comparer l’évolution et/ou la
à identifier. Un grand nombre de localisations chromosomiques a sévérité de la maladie au sein d’une population de malades, en
déjà été identifié (tableau III) [12, 53]. fonction d’un polymorphisme génétique donné (génotype ou allèle).
La physiopathologie de la CMD monogénique demeure donc Andersson et al ont analysé le rôle du polymorphisme I/D de l’ECA
obscure. Les études fonctionnelles en cours permettront sans doute sur l’évolution de la maladie, par la construction de courbes de
de préciser quelles sont les bonnes hypothèses physiopathologiques. survie de Kaplan-Meier en fonction du génotype [1]. Le génotype
D/D était significativement associé à un plus mauvais pronostic
dans une population de 193 patients atteints d’insuffisance cardiaque
GÉNÉTIQUE DES CMD MULTIFACTORIELLES idiopathique (survie à 5 ans : 49 % versus 72 % pour les autres
Les formes sporadiques de CMD constituent la majorité des cas génotypes, p = 0,0011) (fig 5). Le polymorphisme I/D de l’ECA
(75 %), et la maladie est considérée ici comme multifactorielle avec apparaît donc comme un facteur pronostique dans l’évolution de
une composante génétique. On ne dispose pas de données précises, l’insuffisance cardiaque idiopathique multifactorielle. D’autres gènes
cependant, sur l’héritabilité de ces formes. ont été associés au pronostic de l’insuffisance cardiaque

Tableau V. – Gènes modificateurs dans la cardiomyopathie dilatée multifactorielle.

Gène Polymorphisme Survie Population (patients) Année de découverte

ECA Ins/Del 49 % versus 72 % à 5 ans n = 199 1996

Bêta 2 adrénorécepteur I1164Thr 42 % versus 76 % à 1 an n = 259 1998

AMPD1 variant faux sens 7,6 ans versus 3,2 ans n = 132 1999

Bêta 1 adrénorécepteur Ser49Gly 39 % versus 62 % à 5 ans n = 184 2000

ETA récepteur A endothéline H323H OR 5,5 décès à 5 ans n = 125 2001

6
Cardiologie Génétique des cardiomyopathies 11-023-B-20

apparaissant comme le plus important chez les patients de génotype

5 Survie dans la cardio-
D/D [39]. Dans un autre travail, un polymorphisme du gène de
myopathie dilatée (CMD)
selon le polymorphisme I/D l’aldostérone synthase (CYP11B2) semblait prédire l’amélioration de
de l’enzyme de conversion la fraction d’éjection du ventricule gauche après mise sous
de l’angiotensine (ECA). La traitement médical [56].
survie est moins bonne chez
les patients de génotype
D/D que chez les patients
avec génotype I/I ou I/D,
Cardiomyopathie restrictive
d’après [1].
La cardiomyopathie restrictive (CMR) est caractérisée par une
dysfonction diastolique, avec des volumes ventriculaires souvent
diminués, contrastant avec une fonction systolique normale, tout au
moins au début de la maladie [27, 47] . L’épaisseur des parois
ventriculaires est normale ou augmentée selon la cause sous-jacente.
La prévalence de la maladie n’est pas connue, mais elle apparaît
nettement moins fréquente que la CMD et la CMH dans les pays
occidentaux. Le pronostic est habituellement très sombre, l’évolution
se faisant vers l’insuffisance cardiaque réfractaire. Dans les formes
idiopathiques, la survie est inférieure à 2 ans chez l’enfant, plus
variable chez l’adulte (50 % à 10 ans) [27].
Les formes idiopathiques de CMR sont par définition un diagnostic
d’élimination. La fréquence de ces formes atteint près de 40 % des
CMR dans la série de Katrisis et al [25] . Les formes familiales
représentent 30 % de ces cas de MCR idiopathiques pour certains [25].
(tableau V) [12] : codant le récepteur bêta-2 adrénergique (Ile164Thr) ; Le mode de transmission est autosomique dominant, et le tableau
le récepteur bêta-1 adrénergique (Ser49Gly) ; l’adénosine clinique est caractérisé par la triade : CMR, bloc auriculoventriculaire
monophosphate déaminase 1 ; le récepteur de type A aux (souvent du troisième degré), et myopathie squelettique (souvent
endothélines (H323H). tardive et peu invalidante) [3]. Dans certaines familles, l’analyse
histologique des tissus myocardique et squelettique retrouve une
¶ Perspectives thérapeutiques accumulation intramyocytaire anormale de desmine
(« desminopathie »), protéine essentielle des filaments
Dans les formes monogéniques de CMD, les mutations et gènes
intermédiaires. Des mutations ont été trouvées dans le gène de la
impliqués commencent seulement à être identifiés. Cependant, ils
desmine [21]. Les études fonctionnelles montrent que les cellules
permettent déjà une nouvelle approche de la physiopathologie de la
transfectées sont incapables de former le réseau des filaments
maladie, ce qui pourrait conduire au développement de nouvelles
intermédiaires, par un effet dominant-négatif. Certaines autres
stratégies thérapeutiques, par le développement de nouvelles cibles
desminopathies sont dues à des mutations dans le gène de
thérapeutiques ou par l’utilisation de modèles animaux pour tester
l’alphaB-crystalline.
diverses classes pharmacologiques existantes [59].
Parmi les CMR qui ne sont pas idiopathiques, certaines sont
Dans les formes multifactorielles de CMD, l’identification de gènes
familiales et monogéniques (tableau VI).
de susceptibilité pourrait permettre une identification précoce des
sujets à risque de développer ultérieurement la maladie, qui L’hémochromatose se transmet selon un mode autosomique récessif,
pourraient alors bénéficier de mesures préventives. L’identification et est caractérisée par une absorption anormale de fer conduisant à
de gènes modificateurs pourrait quant à elle s’avérer utile à la une accumulation tissulaire. Le gène HFE (chromosome 6p) est
stratification pronostique des patients, en permettant de mieux responsable de l’immense majorité des cas d’hémochromatose
identifier le sous-groupe des patients à haut risque de complications, héréditaire, et la mutation C282Y (à l’état homozygote) est largement
pouvant alors bénéficier de thérapeutiques plus invasives. Enfin, le prédominante (80 à 90 % des cas) [16, 17]. D’autres gènes ont été
développement de la pharmacogénétique/pharmacogénomique, identifiés : le récepteur de type 2 à la transferrine (TFR2)
c’est-à-dire l’identification de sous-groupes de patients répondeurs (chromosome 7q22), un locus sur le chromosome 1q
à diverses classes pharmacologiques en fonction de leurs (hémochromatose juvénile), et le gène SLC11A3 ou ferroportine
caractéristiques génétiques, représente un champs d’exploration (chromosome 2q32) responsable d’une forme autosomique
majeur des années à venir. Quelques résultats préliminaires ont été dominante. Tous ces gènes interviennent dans le métabolisme du
rapportés. Le pronostic de 328 patients avec insuffisance cardiaque a fer [17] . L’identification précoce de l’hémochromatose permet
été analysé selon le polymorphisme I/D de l’ECA d’une part, et d’améliorer considérablement le pronostic, grâce au traitement par
selon la prescription de bêtabloquants d’autre part. Les résultats phlébotomie et/ou chélateur du fer.
suggèrent des interactions entre le polymorphisme et l’effet des L’amylose est la principale cause de CMR dans les pays occidentaux,
bêtabloquants, le bénéfice de cette classe pharmacologique et la forme habituelle est l’amylose primitive (AL) liée à un dépôt

Tableau VI. – Principaux gènes responsables de cardiomyopathie restrictive (CMR).

Locus Gène Transmission Phénotype

2q35 desmine (DES) AD CMR + BAV + myopathie

6p HFE AR hémochromatose

7q22 récepteur 2 à la transferrine (TFR2) AR hémochromatose

2q32 ferroportine (SLC11A3) AD hémochromatose

18q11-q12 transthyrétine (TTR) AD amylose (neuropathie)

4q31 fibrinogène A (FGA) AD amylose (néphropathie)

BAV : bloc auriculoventriculaire.

7
11-023-B-20 Génétique des cardiomyopathies Cardiologie

de chaînes légères d’immunoglobuline, souvent lié à un myélome

multiple, qui n’est pas héréditaire. Les formes familiales d’amylose Tableau VII. – Gènes responsables de cardiomyopathie ventriculaire
droite arythmogène (CVDA).
se transmettent selon un mode autosomique dominant. Le gène
responsable de l’association amylose cardiaque et neuropathie Locus Gène Transmission Phénotype
périphérique (et autonome) est la transthyrétine (TTR)
1q42 récepteur AD CVDA isolée
(anciennement préalbumine) synthétisée par le foie [6, 28]. Plus de à la ryanodine
80 mutations (faux-sens) ont été rapportées, dont une est (RyR2)
prédominante (Val30Met). L’association amylose cardiaque et
17q21 plakoglobine (JUP) AR maladie de Naxos
néphropathie fait quant à elle évoquer une mutation dans divers
gènes : le fibrinogène A, l’apolipoprotéine A, le lysozyme [28]. Toutes 6p23-p24 desmoplakine (DSP) AR maladie de Naxos (1)
ces causes d’amylose doivent être évoquées devant une localisation 1q42, 2q32, ? AD CVDA isolée
cardiaque ne relevant pas d’un dépôt de chaînes légères 10p12-p14, 14q12,
d’immunoglobulines (AL), même en l’absence de contexte familial 14q23
car celui-ci n’est pas toujours reconnu. Les implications ne sont pas Maladie de Naxos : CVDA + kératose palmoplantaire + cheveux crépus.
négligeables, puisque pour l’amylose liée à la transthyrétine, il existe (1) : la cardiomyopathie prédomine ici sur le ventricule gauche (gène DSP).
OD : odds ratio.
un traitement spécifique, bien que lourd : la transplantation
hépatique.
3q23, 10p12-p14, 14q12, 14q23. Seul le gène impliqué dans le locus
1q42 a été identifié. Il s’agit du gène codant le récepteur cardiaque à
Cardiomyopathie ventriculaire droite la ryanodine (RyR2), qui induit la libération de calcium dans le
arythmogène cytosol à partir du réticulum sarcoplasmique [58]. Les mutations
pourraient conduire à une anomalie de l’homéostasie calcique, et
D’abord appelée dysplasie ventriculaire droite arythmogène, la favoriser la mort cellulaire. Ce gène est par ailleurs responsable
CVDA est une maladie qui concerne avant tout le ventricule droit, d’une autre affection, la tachycardie ventriculaire polymorphe
au sein duquel les myocytes sont remplacés par un tissu catécholergique.
fibroadipeux [20, 47]. La prévalence a été évaluée par certains à De rares formes familiales à transmission autosomique récessive ont
1/5 000, mais elle n’est en fait pas bien documentée. La mortalité été décrites. Le phénotype est caractérisé par la triade :
spontanée est d’environ 3 % par an, en rapport avec une arythmie cardiomyopathie du ventricule droit, kératose palmoplantaire et
ventriculaire, souvent provoquée par un effort physique [20] . cheveux crépus. La maladie est parfois appelée maladie de Naxos,
L’évolution vers l’insuffisance cardiaque est beaucoup plus rare. La car la quasi-totalité des cas décrits est originaire de cette île grecque.
maladie constitue une cause importante de mort subite chez l’adulte Deux gènes ont été identifiés comme responsables de cette forme
jeune, jusqu’à 20 % des cas dans certaines séries. particulière de CVDA : la plakoglobine (17q21) et la desmoplakine
Environ 30 % des cas de CVDA relèvent d’une forme familiale et (6p23-p24) [38, 45]. Ces deux protéines sont des composants des
monogénique, et la transmission est alors presque toujours desmosomes, et participent ainsi à l’intégrité des jonctions
autosomique dominante (tableau VII). La maladie est génétiquement intercellulaires. Les mutations pourraient provoquer la rupture des
très hétérogène, avec la description de six loci différents : 1q42, 2q32, jonctions intercellulaires et conduire à la mort cellulaire.

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