Reprotoxicité

I. Introduction :
La reproduction est l'ensemble des processus biologiques complexes par lesquels une
espèce se perpétue, en suscitant la naissance d’un nouvel organisme.

Toute individu doit posséder un système de reproduction efficace

Ce système reproducteur n’échappe pas à l’effet de certains toxiques qui peuvent interférer
dans le développement d’un individu au cours des différentes étapes.

II. Reprotoxicité :
1. Définition :
Ensemble des altérations fonctionnelles et structurelles causées par un toxique directement
ou indirectement sur le système reproducteur masculin et/ou féminin et l’induction d'effets
néfastes non héréditaires, sur la descendance.
2. Classification des substances reprotoxiques :
On distingue :
- Catégorie 1A : toxicité avérée pour la reproduction humaine
- Catégorie 1B : substances présumées toxiques pour la reproduction humaine
- Catégorie 2 : substances suspectées d’être toxiques pour la reproduction humaine

3. Effets reprotoxiques :
2.1. Effets sur la reproduction (fertilité) :

A. Action directe
A.1. Système reproducteur masculin :
1/ Action sur la spermatogenèse et les spermatozoïdes :
- Azoospermie : absence de spermatozoïdes à l'éjaculât, le risque est lié à : le
xénobiotique, la dose et l’âge
- Oligospermie : numération de spermatozoïdes inférieure à 20 millions par ml ou
inférieure à 40 millions par éjaculât
- Oligospermie sévère : numération de spermatozoïdes inférieure à 5 millions par ml
 - Tératozoospermie : moins de 50 % (ou moins de 30 % pour certains auteurs et
l’O.M.S.) des spermatozoïdes sont normaux (Anomalies de la tête, Anomalies de la
pièce intermédiaire, Anomalies du flagelle, Formes doublés …)
- Nécrozoospermie : pas de spermatozoïdes vivants à l'éjaculation
- Asthénospermie : Les spermatozoïdes sont moins mobiles

 Mécanismes :
- Génotoxicité :
Interaction directe avec l’ADN ou d’autres molécules stabilisant l’ADN
Le plomb : Altération de la morphologie des SPZ (gonflement de l’acrosome)

Le cadmium : altération de la qualité des spermatozoïdes

Oxyde d’éthylène : Interaction avec les molécules stabilisants l’ADN : les protamines
- Réactions de stress :
Les phospholipides ; cposants imp de la str des mb des SPZ ; sont des cibles pour des
réactions avec les radicaux hautement réactifs. : la peroxydation lipidique qui en résulte peut
nuire à l’intégrité de ces Mb :

Le Plomb : peroxydation lipidique

PCB (PolyChloroBiphényles) : par l’intermédiaire des ions superoxydes

Alcool et tabac : augmentation de la production des ERO.

Arsenic : la forme trivalente est la plus toxique => libération des ERO => diminution des mvm
- Action sur les voies métaboliques des spermatozoïdes :
Épichlorohydrine : affecte la motilité des spermatozoïdes par interférence avec le
métabolisme
Chlorpromazine : provoque des effets métaboliques sur les spermatozoïdes secondaires à
leur perméabilité membranaire

2/ Action sur la vascularisation :

Le cadmium : vasoconstriction des vaisseaux entourant le testicule  réduction de la
perfusion du sang oxygéné  anomalies de la spermatogenèse (le risque est augmenté si la
réduction de perfusion du sang est associée l’élévation de la température)
Une exposition excessive au Cadmium peut provoquer l’infertilité
 3/ Action sur les cellules des testicules :
- Action sur les cellules de Sertoli :
N-hexane : son métabolite 2,5-hexanedione perturbe la formation des microtubules dans
les cellules de Sertoli
Phtalates (plastifiants) : provoque la perte de contact intercellulaire entre les cellules
germinales et les cellules de Sertoli  atrophie testiculaire et dégénérescence des tubes
séminifères

- Action sur les cellules de Leydig :

éthane-1 ,2-diméthanésulfonate (EDS) : interfère avec la synthèse des androgènes par les
cellules de leydig  Altération de la spermatogenèse

Les Cellules Sertoli, peuvent aussi être endommagées

A.2. Système reproducteur féminin :

- L’halopéridol empêche l’implantation
- le DDT et la nicotine affectent le développement et la croissance de l’embryon et le poids
du fœtus.
- La Spironolactone peut interférer avec l’ovulation et l’implantation de l’œuf
- Ethers de glycol: anomalies de la durée ou de la régularité du cycle menstruel

B. Action indirecte :
B.1. Les perturbateurs endocriniens :
 Effet pathologique à des doses très faibles
 Composés lipophiles  s’accumulent dans les tissus adipeux
 Les stades embryonnaire, fœtal et périnatal sont les plus sensibles à l’action de PE
 Grande diversité chimique

 Dioxines :
la cible est une protéine réceptrice hydrosoluble cytosolique : le récepteur Ah qui va
transporter la dioxine jusqu’au noyau, C'est le complexe dioxine-récepteurAh-Arnt qui va
activer des zones de l'ADN dites "sensibles aux dioxines" ce qui va perturber le
fonctionnement cellulaire

 Les polychlorobiphényles (PCB) :

Altération de la morphologie, de la mobilité et de la numération des SPZ et de leur pouvoir
fécondant
  Pesticides : DDT

- Des anomalies de migration de testicule chez le fœtus

- Augmentation de l'incidence des cancers du testicule
- Une augmentation des cas de puberté précoce dans les deux sexes
- Délétion de la spermatogenèse
- Effets sur la menstruation
- Effets sur la durée gestationnelle, et la durée de lactation

 Les Phtalates :
- Ils peuvent avoir une activité anti-androgène
- Effets in utéro
- Ils altèrent aussi bien les cellules germinales pré-méiotiques que les SPZ, et dissocient
précocement les cellules germinales des cellules de Sertoli

 Phytoœstrogènes :
- L’exposition aux phyto-œstrogènes pourrait favoriser la prolifération et la croissance
des tumeurs, es études chez l'animale conduisent à recommander un apport limité
en phyto-estrogènes chez les personnes présentant un cancer hormonodépendant
ou des antécédents de ce type de cancer

 Alcool :
- Chez l’homme :
Alcoolisme chronique : augmentation du taux des anomalies morphologiques des SPZ 
Diminution significative de la fertilité

Consommation chronique et simultanée de nicotine et d’alcool  Une perte de la libido,

Éjaculation prématurée ou retardée, Infertilité (conséquence de la diminution des taux de
testostérone, Diminution de la numération et de la mobilité des SPZ et taux SPZ normaux)

- Chez la femme :
Consommation moyenne ou modérée : A la puberté altération de l’éveil de la fonction de
reproduction et les signes de maturation, Irrégularité menstruelle, anovulation due à une
absence de sécrétion de LH, élévation des taux d’œstradiol et de testostérone
Alcoolisme chronique : Irrégularité des cycles / arrêt complet des menstruations, Absence de
l’ovulation avec stérilité, ménopause précoce
  Le tabac :
Chez l’homme : Une augmentation des taux d’oestrone et d’oestradiol, de testostérone et
de LH
Pourcentage réduit des SPZ morphologiquement normaux, Faible mobilité
Chez la femme :
Anomalies méiotiques
Avance de l’âge de la ménopause

Réduction de la fécondité et de la fertilité

B.2. Effets sur le SNA :

 Guanéthidine :
Hypotenseur
Provoque la stérilité en agissant sur l’émission du sperme

 Leuprovaline
Peptide de synthèse analogue à la GN-RH
Chez l’homme : L’administration prolongée provoque une diminution de la sécrétion
gonadotrope (LH)  atrophie testiculaire, douleurs testiculaires et stérilité
Chez la femme : diminution de la sensibilité du récepteur hypophysaires à la Gn-RH 
diminution de LH et FSH  atrophie de l’endomètre utérin

2.2. Effets sur le développement : (prénatal et postnatal)

Immaturité des systèmes enzymatiques
Elimination rénale limitée  Phénomènes cumulatifs affectant le fœtus
On distingue :

- Abortifs
- Fœtotoxiques
- Tératogènes

Les conséquences d’une exposition au cours de la grossesse seront différentes selon la phase
de développement
 a. Avortement :

- Actinomycine administré à la femelle gestante ( rat ) dès la fécondation à une action

abortive mais non tératogène, par contre administré après l’implantation entre le 7 et
ème
9 jour, cette ATB se montre puissement tératogène
- Le plomb est fœtotoxique et peut être responsable de mort in utéro, de prématurité
ou de troubles du développement cérébral.

b. La tératogenèse :
La tératogenèse est l’apparition de malformations congénitales, ce type de phénomènes ou
de pathologie est une cause de mortalité importante parmi les nouveaux nés.

 Mode d’action des agents tératogènes :

- Interférence avec les acides nucléiques
- Diminution de l’apport d’énergie et d’osmolarité
- Inhibition d’enzymes

5-fluoro uracile : peut provoquer des malformations par interférence avec la croissance et la
différenciation du fait de l’inhibition de la thymidylate synthétase

6-amino nicotinamide : inhibiteur de la glucose-6-P déshydrogénase → hydrocéphalie, ↓ de

la taille et du poids des fœtus

 Autres modes d’action :

- Les excès vitaminiques :
 l’hypervitaminose A peut être associé à des lésions ultrastructurales des mb
cellulaires de l’embryon chez les rongeurs. Ce mécanisme pourrait expliquer
le caractère tératogène de la Vit A.
 L'hypervitaminose D entraîne également un syndrome poly malformatif
- Les carences vitaminiques : Carence en acide folique : observées suite à la prise de
méthotrexate ou d'aminoptérine (des antagonistes de l'acide folique)
- Les agents physiques : comme les radiations, hypo/hyperthermie, les traumatismes
d’origine mécanique, les champs magnétiques peuvent aussi être responsables de
malformations structurales
  Exemples des agents tératogènes :
mdt

métothrexate Thalidomide Acide valproique AINS

Antagoniste de l’acide Anti-nauséux / ojrd8 :trt le -Anomalie de fermeture CI : dès le 6e mois.
folique lèpre du tube neural
-fermeture partielle du canal artériel du
>>Syndrome polumalformatif -Anomalies des membres foeutus(effet anti prostaglondine)
et de la face
-hémorragies chez le NN

Radiation ionisantes Toxiques

effet tératogène, retard de croissance Alcool Tabac

intra-utérine, létalité fœtale à fortes doses
Cible privilégiée : SNC du fœtus La nicotine :

 Un syndrome d’alcoolisation fœtale (SAF) vasoconstriction des vaisseaux

placentaires ombilicaux (pas de
-Retard mental
nutriment/O2)
-Hypotrophie fœtale
Le CO se lie a l’Hb :
-Anomalies faciales
provoque une hypoxie fœtale
-Anomalies cardiaques

2.3. Effets durant la lactation :

Mercure Dioxine
traverse aisément la barrière lacté : perturbation de la accumulation dans le lait maternel impact sur
sécrétion enzymatique et hormonal de l’enfant développement psychomoteur et cognitif de l’enfant
 III. Evaluation :

1. Expérimentation :
a. Etudes in vivo :
A. Protocole
 Segment I : Effet sur la fertilité
But : déterminer l’effet d’un produit administré avant, pendant accouplement (femelles et
males) et jusqu’à l’implantation de l’œuf dans l’utérus, sur le comportement sexuel et la
fertilité.

 Segment II : Développement embryonnaire

But : déterminer l’effet d’un produit administré à des femelles gestantes pendant la période
d’organogenèse

 Segment III : Développement pré et post natal

Produit administré aux femelles gestantes pendant l’organogenènes et pendant la lactation,
Voir s’il y a des effets indésirables sur la gestation, la parturition, la lactation et la fertilité des
jeunes.

B. Procédure :
Le rat = l’animal de choix
Un minimum de 20 femelles et de 10 mâles répartis en trois groupes et un groupe témoin.
Le produit à tester doit être administré par la voie la plus proche de l’exposition humaine.
 Les doses : sont sélectionnées
- La plus forte produise quelques manifestations de toxicité mais sans mortalité
supérieure à 10 %
- La dose la plus faible n’ait pas d’effet visible.

 L’administration du produit :
- Mâles : pendant la période de spermatogenèse
- Femelles : pendant le développement de l’ovule, la gestation et la lactation.
C. Examens :
- Examen général : Le poids du corps, l’alimentation, l’aspect général, le cycle œstral
et le comportement sexuel sont notés
- Autopsie : mâles et femelles sélectionnés au hasard soumis à une autopsie et à des
examens histio-pathologiques des organes génitaux
- Analyse des spermatozoïdes : numération, morphologie, viabilité
- Examen de l’utérus : le nombre d’embryons ou de fœtus vivants ou morts, nombre
d’implantation et de résorption.
- Examens des ovaires : nombre des corps jaunes.
 B. études in vitro
A. Culture cellulaire :
- Cellules de Sertoli et cellules de Leydig germinales pour évaluer la toxicité testiculaire
- Ovocytes
B. Culture de tissus :
- Culture d’ovaire : études des secrétions ovariennes
- Culture de fragments du placenta : étude des récepteurs

[Link] :

A. Stérilité masculine
 L’interrogatoire
 L’examen clinique
 Les examens biologiques
- Spermogramme : Affirme la stérilité
- Test de pénétration croisé : permet :
D’apprécier la capacité de migration des spermatozoïdes dans les voies génitales
féminines.
D’observer in vitro le comportement (pénétration et survie) du sperme du sujet dans
la glaire cervicale de sa femme et dans une glaire témoin et celui d'un sperme témoin
dans la glaire de la femme
- Dosages :
Le dosage plasmatique radio-immunologique de la FSH
Le dosage de la testostérone
Le dosage de la prolactinémie
Le test au LH-RH
- Biopsie testiculaire : dangereuse

B. Stérilité féminine :

 Classification :
L’infécondité primaire : Femme n’ayant jamais eu de gestation

L’infécondité secondaire : Désigne le fait d’avoir déjà eu une grossesse

 L’interrogatoire
 L’examen physique
 Les examens biologiques :
Les dosages hormonaux FSH, LH
Dosage de l'estradiol et des androgènes au J2 du cycle
Dosage de la progestérone et de la prolactine au 22e jour.
  L’hystérosalpingographie : Cet examen permet d'analyser l'anatomie de l'appareil
génital interne et plus précisément de l'utérus et de détecter les anomalies
constitutionnelles ou acquises

C. Diagnostic prénatal :
Echographie Obstétricale : technique d’imagerie qui permet d’obtenir des images
l'enfant à venir, grâce à des ultrasons émis par une sonde et renvoyés par le fœtus et
analysés par un système informatique les traduisant en images.

IV. Conclusion :

Les mécanismes de la reprotoxicité sont complexes et très divers car ils touchent toutes les
étapes d’organogenèse d’un être vivant

Les études de la toxicité de la reproduction font partie des études réglementaires

demandées, dans le dossier d’AMM. Permettant ainsi un maximum de sécurité pour le
passage aux études chez l’homme et la commercialisation de nouveaux médicaments.

Dr. MESLEM.