DOCKING ET SCORING

DOCKING: Positionner un ligand (petite molécule) dans le site de liaison d’un

récepteur de façon à optimiser les interactions avec un récepteur.

SCORING: Evaluer les interactions ligand-récepteur de façon à pouvoir relier

les positionnements avec l’affinité.

complexe
ligand
docking scoring

recepteur

… etc

J. Sopkova - Docking 1
 PROCEDURE DE DOCKING

Structure 3D de protéine
Représentation du site de liaison
du récepteur et du ligand Structure 3D du ligand

Docking:

Echantillonnage de l’espace des configurations du

complexe ligand récepteur

Scoring:

Evaluation des interactions

ligand-récepteur

J. Sopkova - Docking 2
 PROCEDURE DE DOCKING

Représentation du site de liaison

du récepteur et du ligand

Docking:

Echantillonnage de l’espace des configurations du

complexe ligand récepteur

Scoring:

Evaluation des interactions

ligand-récepteur

– positionnement des ligands connus

– positionnement de nouveaux ligands
J. Sopkova - Docking 3
 ALGORITHMES DE RECHERCHE
L'espace de recherche consiste à explorer toutes les orientations et les
conformations possible du ligand et de la protéine (impossible).

Recherche de la flexibilité de ligand: Systematic research algorithms

Random or stochastic algorithms
Simulation methods

Recherche de la flexibilité de protéine:

La plupart des programmes docking considère que le ligand flexible,
seulement quelqu’unes tentent de modéliser la protéine comme flexible.

Diverses stratégies de recherche de positionnement de ligand sont appliquées :

• METHODES GEOMETRIQUES
• METHODES ENERGETIQUES

M2 'Drug Design' 4
 EXPLORATION CONFORMATIONNELLE
MÉTHODES GÉOMÉTRIQUES VS ÉNERGÉTIQUES

● Points d'intérêts placés sur le ● Définition d'une fonction d‘éne-

ligand et la protéine rgie pour le système
● Superposition des points ● Optimisation de l‘énergie
compatibles de la protéine et du d'interaction protéine/ligand
ligand

J. Sopkova - Docking 5
MÉTHODES GÉOMÉTRIQUES

J. Sopkova - Docking 6
MÉTHODES GÉOMÉTRIQUES

J. Sopkova - Docking 7
MÉTHODES GÉOMÉTRIQUES

J. Sopkova - Docking 8
 MÉTHODES GÉOMÉTRIQUES
CONSTRUCTION INCRÉMENTALE
● Fragmentation du ligand en parties rigides
● Placement d'un premier fragment
● Ajout successif des autres fragments

J. Sopkova - Docking 9
 MÉTHODES ÉNERGÉTIQUES

1. MÉTHODE DE MONTE-CARLO modification aléatoire de la

position/conformation du ligand et de la protéine

état 0 ETAPES
[Link] : choix de l‘état initial
[Link] aléatoire de la
position/conformation

[Link] énergétique :
– si E1 < E0, nouvel état accepte
état 1 – si E1 > E0, nouvel état accepté si la valeur
de P est plus petit que le seuil choisi entre
0 et 1
P(E )  exp  E / kT

[Link] : seuil ou nombre de cycles

J. Sopkova - Docking 10
 MÉTHODES ÉNERGÉTIQUES

2. ALGORITHME GÉNÉTIQUE analogie avec l‘évolution biologique.

Une fonction fitness (valeur sélective) est utilisée pour décider quels
individus (configurations) survivent et produisent des descendants pour
la prochaine génération d'optimisation.

● Gene = code la position/conformation du ligand et de la protéine

● Chromosome = suite des gènes

● Génome = ensemble des gènes
● Simulation = évolution du génome par des opérations de
reproduction et une pression de sélection
J. Sopkova - Docking 11
ETAPES
0. Initialisation : choix d'une population de gènes

1. Sélection : critère selon une fonction de score

2. Reproduction :
– croisements :
– mutations :
– migration : déplace des chromosomes d'une sous population à
une autre
A B C D A B C D A B C D A B C D
A B C D A B C D A B C D A B C D
A B C D A B C D A B C D A B C D
A B C D A B C D A B C D A B C D

3. Terminaison : convergence de la population ou nombre de générations

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 PROCEDURE DE DOCKING

Représentation du site de liaison

du récepteur et du ligand

Docking:

Echantillonnage de l’espace des configurations du

complexe ligand récepteur

Scoring:

Evaluation des interactions

ligand-récepteur

J. Sopkova - Docking 13
 FONCTIONS DE SCORE (« SCORING »)

DEUX BUTS:
• Ranger des poses de docking en fonction par diminution d’énergie
d’interaction
• Prédire l‘énergie libre de liaison protéine/ligand (des affinités) des
composés
∆𝐺𝑏𝑖𝑛𝑑𝑖𝑛𝑔 = 𝑅𝑇 𝑙𝑛𝐾𝐷

Energie
libre Constante de
dissociation

Gbinding  f (interactions)

J. Sopkova - Docking 14
PLUSIEURS APPROCHES :

1. champs de force
2. scores empiriques
3. scores statistiques

→ cout et rigueur différents selon l'application souhaitée

J. Sopkova - Docking 15
 « SCORING » - CHAMPS DE FORCE
FONCTION D‘ÉNERGIE – basée sur des principes physiques
– dépend des coordonnées et de
paramètres

lig rec  Aij Bij  qi q j 

Gbinding    12  6   332  
i 1 j 1 
  Drij 
 rij rij 

vdw électrostatique
Indépendant de jeu d’apprentissage

Décrit seulement les interactions non liées – électrostatique, van der Waals
Dépend de la taille de ligand
Précision de champ de force, de la difficulté de définir les paramètres
Sans tenir compte des contributions entropiques
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 « SCORING » - FONCTIONS EMPIRIQUES

Score  Gbinding  Pclash  cinternal Pinternal  (ccovalentPcovalent  Pconstraint )

Gbinding  G0  Ghbond  Gmetal  Glipo  Grot

BUTS: reproduire les valeur expérimentales des énergies de liaison avec

le minimum global de la fonction pour les coordonnées de la structure
X expérimentale.

Rapide
Implicite inclusion de nombreux effets

Dépend fortement de l'ensemble d'apprentissage

Pas de pénalité pour les interactions répulsives

J. Sopkova - Docking 17
POTENTIELS KNOWLEDGE-BASED OU POTENTIELS OF MEAN
FORCE (PMF)

Energie libre de
Helmhotz (paire
Contacts atomiques d’atomes)
(O.CO2, NH+)
A(r )  kBT ln gij (r )
Aucun paramétrage / ajustement Distribution radiale
des valeurs expérimentales pour la distance r

Aucune contribution intramoléculaire

Score   A(rij )
i j
J. Sopkova - Docking 18
 APPLICATIONS DE DOCKING

CRIBLAGE VIRTUEL DE BASES DE DONNÉES de petites molécules

Identification de nouvelles petites molécules qui se lient à une protéine
cible.

J. Sopkova - Docking 19
 APPLICATIONS DE DOCKING
CRIBLAGE VIRTUEL DE BASES DE DONNÉES de petites molécules
Identification de nouvelles petites molécules qui se lient à une protéine
cible.

J. Sopkova - Docking 20
 NEUOROSCIENCES:
Conception d’inhibiteurs d’acétylcholinestérase
• 1. Criblage par pharmacophore

Complexes co-cristallographiques

CERMN
Donepezil Chimiothèque
6650 composés (en 2006)

Sélection de
Conformations Génération d’un 29 composés
bioactives pharmacophore

J. Sopkova - Docking Sopkova et al., J. Chem. Inf. Model. 2010.

21
Hupyridone
 • 2. Criblage par « docking »

Sélection de
81 composés

CERMN
Chimiothèque
6650 composés (en 2006)

Meilleure IC50 = 45 nM
Criblage pharmacophorique
Tests biologiques
 16 composés avec une activité d’inhibition > 50% à 10-5M
Taux de hits
 10 composés avec une activité d’inhibition > 80% à 10-5M
(IC50≤1µM)
Docking ~ 30%
Tests biologiques
 24 composés avec une activité d’inhibition > 50% à 10-5M
 4 composés avec une activité d’inhibition > 80% à 10-5M
Sopkova et al., J. Chem. Inf. Model. 2010.
J. Sopkova - Docking 22
 12 composés de criblage 2 molécules: ligands 5HT4
d’AChE

PROJET: Multi-Targets-Directed-Ligands concept

agonistes 5HT4 / inhibiteurs AChE

J. Sopkova - Docking 23
 APPLICATIONS DE DOCKING

CRIBLAGE VIRTUEL DE BASES DE DONNÉES de petites molécules

Identification de nouvelles petites molécules qui se lient à une protéine
cible.

DE NOVO DESIGN
Design de nouvelles petites molécules qui se lient à une cible protéines.

J. Sopkova - Docking 24
DE NOVO DESIGN

25
J. Sopkova - Docking
 APPLICATIONS DE DOCKING

CRIBLAGE VIRTUEL DE BASES DE DONNÉES de petites molécules

Identification de nouvelles petites molécules qui se lient à une protéine
cible.

DE NOVO DESIGN
Design de nouvelles petites molécules qui se lient à une cible protéines.

LEAD OPTIMISATION
Optimisation des hits afin d'optimiser leur affinité et la sélectivité.

J. Sopkova - Docking 26
 LEAD OPTIMISATION
Optimisation des hits afin d'optimiser leur affinité et la sélectivité.

∆𝐺𝑏𝑖𝑛𝑑𝑖𝑛𝑔 = ∆𝐻 − 𝑇∆𝑆

Récepteur
Ligand
• changement
• changement
conformationnel
conformationnel
• desolvatation par
• desolvatation
ligand

Récepteur-ligand complexe
resolvation du ligand par le récepteur
J. Sopkova - Docking 27
 STRATEGIE D’OPTIMISATION

L'objectif principal de l'optimisation est d'augmenter l'affinité

𝑅𝑇 𝑙𝑛𝐾𝐷 = ∆𝐺𝑏𝑖𝑛𝑑𝑖𝑛𝑔 = ∆𝐻 − 𝑇∆𝑆

Le défi de l'optimisation est compensation l'enthalpie-entropie

Stratégies d'optimisation
• Optimisation enthalpique: ΔH décroissant
• Optimisation entropique: augmentation de ΔS
• Optimisation combinée

J. Sopkova - Docking 28
OPTIMISATION ENTHALPIQUE
La diminution de ΔH nécessite de nouvelles interactions entre le ligand
et le récepteur
• Liaisons hydrogènes, ponts salins …
• Contacts van der Waals

L’optimisation enthalpique est difficile:

• De nouvelles interactions nécessitent de nouveaux donneurs /
accepteurs
• Seuls les liaisons hydrogènes avec une bonne géométrie
entrainent une diminution de ΔH
• Ces nouveaux hétéroatomes défavorisent la desolvatation qui
va résulter en pénalité ΔS
• De nouvelles interactions vont réduire la flexibilité résultant en
pénalité ΔS

Le gain en ΔH pourrait facilement être compensé par une pénalité en ΔS de

sources multiples
J. Sopkova - Docking 29
OPTIMISATION ENTROPIQUE
L’augmentation de ΔS du côté du ligand pourrait être accompli par
• Augmentation de la lipophilie
• Diminution de la flexibilité

L'optimisation entropique est moins difficile

• Des composés plus lipophiles se desolvate facilement
augmentation significative en ΔS
• Les composés lipophiles remplacent l'eau au niveau des sites
lipophiles de liaison résultant en récompense supplémentaire en
ΔS
• Les stratégies de chaîne-cycle diminuent la pénalité de ΔSconf

Le gain en ΔS pourrait difficilement être compensé par une pénalité ΔH

J. Sopkova - Docking 30
DOCKING

1. Vérification + validation de protocole.

Redocker le ligand issue de complexe (ligand de la littérature):

1. Retrouver la position de ligand de complexe (RMSD).

2. Classer premier.
3. La valeur de score.

(définition de site de liaison, fonction de scoring, flexibilité des résidus,

molécules d’eau …)

2. Docking de nouveau ligand.

J. Sopkova - Docking 31
Docking de donécopride dans le modèle AChE humaine:

J. Sopkova - Docking 32
Les logiciels utilisés:

MGLTools ([Link]

Vina ([Link]

PyMOL ([Link]

J. Sopkova - Docking 33
2) Préparation de docking:

J. Sopkova - Docking 34
Lancez le logiciel [Link]:

J. Sopkova - Docking 35
J. Sopkova - Docking 36
On peut créer un fichier de configuration pour AutoDoc Vina: [Link]

receptor = [Link]
ligand = [Link]

center_x = 2.5
center_y = 64.5
center_z = 68

size_x = 10
size_y = 16
size_z = 12

exhaustiveness = 8

J. Sopkova - Docking 37
Préparation des fichiers pdbqt et recherche de la boite pour docking avec AutoDoc tools
de MGLtools:

J. Sopkova - Docking 38
J. Sopkova - Docking 39
Redocker le ligand du complexe dans AChE humaine (donépezil).

Docker donecopride dans AChE humaine.

[Link]  [Link]
[Link]  [Link]
[Link]  [Link]

Position + dimension de la boite

J. Sopkova - Docking 40