DIPLOME UNIVERSITAIRE UNITE DE PEDAGOGIE ET DE FORMATION

D’IMMUNOLOGIE APPRONFONDIE FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

UNIVERSITE MOHAMMED V SOUISSI RABAT

LES RECEPTEURS DE L’IMMUNITE INNEE : LES PRR

I- INTRODUCTION

II- LES PRR PERMETTANT LA PHAGOCYTOSE

A- Les récepteurs Scavenger 
B- Les récepteurs de type Lectines
C- Les récepteurs de la famille des Pentraxines

III- LA FAMILLE DES TLR (TOLL LIKE RECEPTORS)

A- Localisation 
B- Structure 
C- Ligands 
D- Fonction

IV- LA FAMILLE DES RLR (RIG1 LIKE RECEPTORS)

V- LA FAMILLE DES NLR (NOD LIKE RECEPTORS)

VI- LES RECEPTEURS AU PEPTIDOGLICANE

CONCLUSION

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I- INTRODUCTION
Le concept fondamental de l’immunologie moderne est la classification des réponses immunitaires
en immunité innée et immunité adaptative. Ces deux systèmes immunitaires se distinguent par
leurs récepteurs à l’antigène, par le fait que l’immunité innée est moins spécifique, plus rapide et
transitoire. L’immunité adaptative est plus spécifique, mais moins rapide (quelques jours), garde en
mémoire l’antigène et donc est plus pérenne. Malgré ces différences, les deux types d’immunité
partagent de nombreuses cellules, composants cellulaires et moléculaires et s’unissent pour former
un front de défense contre les microorganismes.
Les récepteurs de l’immunité innée sont dénommés PRR (pattern recognition receptors) et
reconnaissent des structures communes à des groupes de pathogènes: les PAMP (pathogen
associated molecular pattern).
Les PRR sont divisés en 5 familles: les récepteurs de phagocytose, les TLR (Toll like receptor), les
NOD (nucleotide-binding oligomerization domain), les RLR (RIG-I like RNA hélicase), les
lectines. Leurs fonctions principales sont de détecter la présence et le type de pathogènes, de
déclencher une réponse locale et de stimuler la réponse adaptative.
La compréhension des processus de stimulation ou d’inhibition des PRR, leurs mécanismes
d’action, la diversité de leurs effets a permis d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

II- LES PRR PERMETTANT LA PHAGOCYTOSE

Ce groupe de PRR permet aux leucocytes de capter les microorganismes en vue de les phagocyter.
Ceci de manière directe en étant exprimés à la membrane des phagocytes (récepteurs Scavengers et
de la famille des Lectines) ou indirecte en étant secrétés, ils permettent alors une action à distance
sur les microorganismes (Pentraxines et Collectines)
A- Les récepteurs Scavenger 
Les récepteurs Scavengers (SR) ou « d’épuration » sont des glycoprotéines de surface exprimées
principalement par les cellules endothéliales, les macrophages, et les cellules dendritiques. Sur la
base de leur structure moléculaire les SR sont différenciés en 8classes (de A à H). Tous les SR lient
les lipoproteines oxydées, les parois de nombreuses bactéries comme E. Coli et S. aureus et les
corps apoptotiques. Ils peuvent ainsi récupérer les corps apoptotiques issus de cellules tuées par des
virus et capter les antigènes viraux. La reconnaissance d’un ligand est suivie de son internalisation
et/ou sa destruction.
B- Les récepteurs de type Lectines
Parmi cesrécepteurs on trouve les lectines de type C et les collectines. Cet ensemble de récepteurs
peut interagir avec de nombreux dérivés osidiques microbiens. La majorité des récepteurs de type
lectine C provoquent la phagocytose ou l’endocytose de leur ligand et permettent aux CPA de
capturer des Ag en vu de les présenter.
C- Les récepteurs de la famille des Pentraxines
Les PRR de la famille des pentraxines sont essentiellement solubles et produits par le foie en
réponse à une infection. Les 3 principaux récepteurs sont : la protéine C réactive (CRP), la protéine
sérum amyloïde P (SAP), et la pentraxine 3 (PTX3). Ils reconnaissent majoritairement la paroie de
multiples bactéries et de parasites (nématodes et cestodes).

III- LA FAMILLE DES TLR (TOLL LIKE RECEPTORS)

A- Localisation 
Les TLR sont des récepteurs cellulaires qui existent chez l'homme et les mammifères et sont
homologues au produit du gène de drosophile «Toll». Actuellement 11 TLR sont identifiés chez
l’homme: TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11. Les

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TLR se trouvent sur des cellules immunes: macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B et
T, neutrophiles, cellules NK (natural killer), monocytes, éosinophiles et sur des cellules non
immunes: fibroblastes, synoviocytes, kératinocytes, cellules épithéliales des tractus intestinal,
respiratoire et urogénital Les TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10 et TLR11 sont exprimés
sur la membrane des cellules alors que les TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9 sont retrouvés au niveau
de la membrane de l’endosome.
B- Structure 
Les TLR sont des récepteurs de signalisation transmembranaires. Ce sont des protéines avec un
domaine extracellulaire constitué de motifs répétés appelés « répétitions riches en leucine » ou
LRR. Ce domaine constitue la région de fixation du ligand du TLR (reconnaissance). La liaison du
ligand induit leur dimérisation en homodimère ou hétérodimère. Le domaine intracellulaire des
TLRs est appelé domaine TIR (Toll/IL-1R), se référant à sa similarité avec le domaine
cytoplasmique du récepteur pour l’IL-1. Ce domaine TIR est impliqué dans la transduction du
signal par les TLRs.
C- Ligands (tableau 1)
L’activation des TLR est initiée par leur liaison à des molécules ligands composants de
microorganismes, les PAMP. La découverte de molécules endogènes similaires aux PAMP, les
DAMP (damage-associated molecular patterns), pourrait expliquer l’intervention des TLR dans la
physiopathologie de certaines maladies.
1- Les PAMP
Les PAMP sont caractérisés par trois propriétés : ils sont absents des cellules de l’hôte, ils sont
communs à de nombreuses espèces de microorganismes (ce qui permet de reconnaître l’énorme
diversité des microbes par un nombre restreint de récepteurs) et ils sont essentiels à la survie des
micro-organismes (ce qui limite l’apparition de mutants échappant à la reconnaissance).
Le TLR1 a pour ligand les lipopeptides des mycobactéries. Les ligands de TLR2 sont les
peptidoglycanes des bactéries gram positif, les lipopeptides des mycobactéries, le zymozan des
levures et autres champignons, les protéines liées par le GPI (glycosylphosphatidyl inositol):
trypanosomes et les hémagglutinines du virus de la rougeole
Le TLR3 reconnaît le Poly IC (polyinosinic-polycytidylic acid), le TLR4 les lipopolysaccharides
(LPS) bactériens (bactéries gram négatif), les mannanes des champignons, les
glycoinositolphospholipides des parasites et les protéines de l’enveloppe des virus. Le TLR5 a pour
ligand la flagelline des bactéries flagellées. Le TLR6 a pour ligand les lipoprotéines des
mycoplasmes, le LTA des streptocoques B et le zymozan des Saccharomyces cerevisiae. Les
TLR7 et TLR8 sont activés par l’ARN simple brin des virus à ARN et le TLR9 par le CpG
(cytosine-phosphate-guanine) ADN des bactéries, l’hémozoïne (dérivé de l’hémoglobine) du
plasmodium, l’ADN des virus. Le ligand de TLR10 n’est pas encore identifié. Le TLR11 reconnaît
un élément inconnu sur les bactéries à tropisme urologique et la « profilin like » molécule de
Toxoplasma gondii.
2- Les DAMP
Les DAMP (ligands endogènes) sont des molécules qui signalent un danger ou une lésion. Ce sont
des molécules libérées au cours de la mort cellulaire, du choc hémorragique, de l’ischémie :
HMGB1 (hightmobility group box 1), HSP (protéine du choc thermique), ADN et ARN. D’autres
ligands peuvent être libérés suite à une lésion tissulaire chimique ou physique : fragments de
hyaluronate, héparine sulfate, fibronectine et fibrinogène. Ainsi il a été démontré que le TLR1 se
lie aux hBD (β défensines humaines), les TLR2 et TLR6 aux HSP et à la HMGB1. Les molécules
endogènes qui activent le TLR3 sont le mRNA, l’HSP, l’HMGB1et les fragments de hyaluronate.
La HMGB1, la fibrinonectine, le surfactant A et les lipoprotéines sont les ligands endogènes de
TLR4, l’ARN simple brin est celui de TLR7 et TLR8 et enfin l’ADN est celui de TLR9.

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D-Fonction 
Les TLR ont pour fonction de détecter les microorganismes, d’initier une réponse locale effectrice
et enfin de stimuler l’immunité adaptative.
1- Détection des microorganismes
Cette détection est effectuée essentiellement par les cellules dendritiques, les macrophages et les
polynucléaires neutrophiles. Toutes ces cellules scannent le monde extérieur par l’intermédiaire de
la peau et des muqueuses mais également le monde intérieur puisqu’elles se déplacent à travers le
sang et la lymphe (cellules dendritiques). Les cellules épithéliales détectent également les
pathogènes aux portes d’entrée. La reconnaissance du pathogène signale sa présence et
l’engagement d’un TLR donné oriente vers le type de pathogène.
2- Initiation de la réponse effectrice
Cette réponse est bien illustrée par l’action multiple qu’exerce le complexe TLR-ligand sur la
cellule dendritique et son environnement.
Au niveau de la cellule 
La reconnaissance du ligand améliore la fonction de cellule présentatrice d’antigène (CPA), la
capture de l’antigène et son acidification, le transport des molécules du CMH (complexe majeur
d’histocompatibilité). Elle augmente leur capacité de migration vers les ganglions et initie la
production rapide de plusieurs médiateurs tels que les interférons (IFN), le facteur de nécrose
tumorale TNFα, les interleukines (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12) et différentes chémokines.
Au niveau de l’environnement 
Le complexe ligand-TLR entraîne l’activation et le recrutement des cellules de l’inflammation avec
leur arsenal antimicrobien. Il induit directement ou par l’intermédiaire des INF et du TNFα, la
formation de molécules chimiotactiques et des molécules d’adhésion sur les cellules sanguines et
sur les endothéliums vasculaires. Les neutrophiles et les macrophages recrutés réagissent par la
réaction oxydative et par les cytokines, les NK par leur perforine.
3- Stimulation de l’immunité adaptative
L’immunité innée joue un rôle décisif dans la nature et l’amplitude de la réponse adaptative, par
son action sur les lymphocytes T et les lymphocytes B.
Lymphocytes T 
L’action sur les lymphocytes T peut être directe, par activation des TLR qu’ils portent ou indirecte,
par activation des TLR des CPA.
Lymphocytes B
L’action des TLR sur les lymphocytes B est multiple. Ils agissent sur les B comme sur toute CPA,
en augmentant la sécrétion de cytokines. L’activation du TLR2 ou du TLR4 ou encore du TLR9
des lymphocytes B entraîne la sécrétion d’IL10 et d’IL6. L’activation des trois TLR simultanément
entraîne la sécrétion de l’INFγ en plus de l’IL10 et de l’IL6. Par contre l’activation de TLR4 des
cellules dendritiques aboutit à la sécrétion de l’IL12 et l’IL6.
En plus de cette action des TLR sur le lymphocyte B comme CPA, ils entraînent une augmentation
de la production des immunoglobulines et notamment les IgM.

IV- LA FAMILLE DES RLR (RIG1 LIKE RECEPTORS)

Les récepteurs RLR sont des protéines cytosoliques possédant une activité hélicase. Ils sont
spécialisésdans la reconnaissance des génomes viraux. Parmi eux RIG-1 (gène inductible par
l’acide rétinoïque-1) et MDA5 (ou Hélicard) sont capables de reconnaître l’ARN virale dans le
cytoplasme et d’induire alors une production d’INF et de cytokines.

V- LA FAMILLE DES NLR (NOD LIKE RECEPTORS)

23 membres ont été identifiés dont NOD1, NOD2, NLRP1 à 3et NLRC4. Ces récepteurs ayant une
localisation cytoplasmique contribuent à la détection des bactéries intracellulaires inaccessibles aux

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PRR membranaires. (bactéries Gram+ et-, ARN viraux, signaux de danger comme la nécrose
cellulaire). Leur engagement conduit à la synthèse de cytokines pro-inflammatoires.
VI- LES RECEPTEURS AUX PEPTIDOGLICANES
Les protéines récepteurs pour le peptidoglycane (PGRP) ont des fonctions encore mal connues
chez l’homme. Les PGRP joueraient un rôle dans la reconnaissance et l’élimination directe de
certaines bactéries phagocytées par les granulocytes neutrophiles.
CONCLUSION
Les PRR sont les récepteurs du stress. Ils sont sollicités à chaque fois que la cellule est soumise à
une agression externe ou interne. Leurs mécanismes d’action ne sont pas totalement élucidés mais
beaucoup de progrès ont été effectués ces dernières années et ont permis d’envisager des stratégies
thérapeutiques pour les activer ou les inhiber.

TLR PAMP DAMPS

TLR1 lipopeptides des mycobactéries hBD (β défensines humaines)
TLR2 - lipoprotéines des bactéries - protéines du choc thermique
- peptidoglycanes des bactéries gram positif (HSP)
- LTA (acide lipotechoique) des Streptocoques B - HMGB1
- porines des Neisseria
- lipoaraninomannane des mycobactéries
- zymozan des Saccharomyces cerevisiae
- phospholipomannane des Candida albicans
- glucuronoxylomannane des Cryptococcus
neoformans
- tGPI-mutin (mutin-type transmembran glycoprotein)
des trypanosomes
- hémaglutinines du virus de la rougeole.
TLR3 Poly IC (polyinosinic-polycytidylic acid) mRNA, HSP, HMGB1,
fragments de hyaluronane
TLR4 - lipopolysaccharides (LPS) bactériens (bactéries gram - HMGB1
négatif) - fibrinonectine
- mannanes des champignons - surfactant A
- glycoinositolphospholipides des parasites - lipoprotéines
- protéines de l’enveloppe des virus
TLR5 flagelline des bactéries flagellées
TLR6 - lipoprotéines des mycoplasmes - protéines du choc thermique
- LTA des streptocoques B (HSP)
- zymozan des Saccharomyces cerevisiae - HMGB1
TLR7 ARN simple brin des virus à ARN ARN simple brin
et
TLR8
TLR9 - CpG (cytosine-phosphate-guanine) ADN des ADN
bactéries
- hémozoïne du plasmodium
- l’ADN des virus
TLR10 inconnu inconnu
TLR11 - bactéries à tropisme urologique
- « profilin like » de Toxoplasma gondii

Tableau 1 : Ligands exogènes et endogènes des TLR

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