27.

00

Les antibiotiques I
Classification et mode
d'action
Pr F. Sahli
Cours de microbiologie

[Link] 1
 Définition
 un antibiotique: substance d'origine
biologique ou synthétique qui agit
sélectivement (sur une cible présente chez la
bactérie mais absente ou différente chez
l’hôte):
une étape du métabolisme
bactérien(synthèse du peptidoglycane,
synthèse des protéines ou des acides
nucléiques, altération du fonctionnement de
la membrane cytoplasmique des bactéries).

[Link] 2
 Les antibiotiques agissent à faible
concentration (bonne tolérance).
 Leur effet s'établit relativement lentement
(quelques heures).

 Leur effet peut être:

 bactériostatique (inhibition de la croissance
bactérienne)

 bactéricide (mort bactérienne) en fonction des

concentrations , des temps de contact et du
mode d’action de l’antibiotique.

[Link] 3
 Classification
Les antibiotiques sont classés selon
leur structure chimique et leur mode
d'action:

[Link] 4
 Antibiotiques inhibiteurs de synthèse
du peptidoglycane

 Inhibiteurs de la synthèse protéique

 Antibiotiques agissant sur la synthèse

des acides nucléiques

 Antibiotiques actifs sur les membranes

[Link] 5
Antibiotiques inhibiteurs de
synthèse du peptidoglycane
I. Les Bêtalactamines:
 Ces composés sont peu toxiques car
ils agissent sur la paroi qui est une
structure spécifiquement bactérienne .
 Ils ont en commun l’anneau bêta
lactame.

[Link] 6
C C

C N

le cycle B-lactame

[Link] 7
Les bêtalactamines sont classées en
3 sous-groupes:

1. Les penams, carbapenems et

oxapenams
2. Céphems et Oxacéphems
3. Monobactams

[Link] 8
Les penams: les pénicillines

Leur structure comporte un cycle B-lactame

et un cycle thiazolidine.
S
R6 C C R2

COOH
C N
O
[Link] 9
 Les pénicillines sont obtenues par
modification chimique de l’acide 6-
aminopénicillanique produit par des
cultures de Penicillium.
 Les pénicillines sont peu ou pas
toxiques mais peuvent entraîner des
allergies.
 Elles se répartissent en 6 sous-
groupes:

[Link] 10
[Link] groupe de la pénicilline G:
La pénicilline G,
Ses formes retards :
Benzyl pénicilline procaine : Bipénicilline (semi retard ; 12 heures)
Bénéthamine benzyl pénicilline : Biclinocilline (retard ; 4 à 5 jours)
Benzathine benzyl pénicilline : Extencilline (long- retard ; 15 jours)

les formes orales:

La pénicilline V (oracilline): phénoxy méthyle pénicilline

 elles sont sensibles aux

bêtalactamases.

[Link] 11
 La pénicilline G et ses dérivés agissent
sur:
 les bacilles Gram positif (G+) tels que
Corynébactérium diphtériae, Listeria
monocytogenes , les Clostridium
 les spirochètes
 les cocci G+ ( streptocoques et
pneumocoque)
 cocci Gram négatif G- (méningocoque et
gonocoque).

[Link] 12
b. Sous groupe des pénicillines anti-
staphylococciques:
 la méthicilline et les isoxasolyl-
pénicillines: oxacilline, cloxacilline et
la dicloxacilline.
 ces pénicillines résistent à la
pénicillinase des staphylocoques.
 Leur indication thérapeutique est
l'infection à staphylocoque.

[Link] 13
 Les staphylocoques résistants à la
méthicilline (résistants à l’oxacilline) :
Staphylococcus aureus méthicillino
résistant (SAMR) sont résistants à
toutes les bêta- lactamines.

[Link] 14
c. Sous groupe des amino-pénicillines:
l'ampicilline
Analogues de l’ampicilline: Amoxicilline
L’amoxicilline a des taux sériques supérieurs à ceux de
l’ampicilline, une meilleure absorption digestive et une
élimination plus lente.

 actives sur:
 les cocci G+et G-
 les bacilles G+
 certains bacilles G- aérobis ou facultatifs
 ne sont pas actives sur Pseudomonas
aeruginosa (Pyocyanique)
[Link] 15
 sensibles aux pénicillinases des
staphylocoques et bêtalactamases des
bacilles G-
 ne présentent aucun avantage par
rapport à la pénicilline G sur les
bactéries pénicillino-sensibles

[Link] 16
d. Sous groupe des amidino-pénicillines:
le mécillinam et le pivmécillinam
actives uniquement sur les bacilles G-

[Link] 17
[Link] groupes des carboxy et des
ureido-pénicillines:
Carboxypénicillines: la carbénicilline et
la ticarcilline (formes injectables)
Les uréidopénicillines: l'azlocilline, la
mezlocilline, la pipéracilline et
l'apalcilline (formes injectables)
Pénicillines à large spectre , actives
également sur Pseudomonas
aeruginosa

[Link] 18
 Les Carbapénèmes

N COOH

O
Les carbapenems

[Link] 19
l'imipenem ( N-formimidoyl
thiénamycine) forme injectable,
méropénème, ertapénème
 stable aux bêtalactamases
 Sensible aux carbapénémases
 spectre large : bactéries G+ et G- y
compris le pyocyanique et les
anaérobies
 activité bactéricide très élevée

[Link] 20
Les Oxapénams

N COOH
Les oxapenam

[Link] 21
Principal représentant: acide clavulanique
 activité anti bactérienne faible
 Utilisé comme inhibiteur des
bêtalactamases
 amoxicilline+ acide clavulanique
( augmentin)
 Ticarcilline+acide clavulanique
(claventin)

[Link] 22
Autres inhibiteurs de bêtalactamases :
les pénicillines sulfones: tazobactam et
sulbactam.

[Link] 23
Céphems et Oxacéphems
Les céphalosporines
Leur noyau de base comprend le cycle B-
lactame et un cycle dihydrothiazide.

R7

O
N R3
COOH
[Link] 24
Les céphamycines possèdent une
fonction OCH3 : Céfoxitine, Céfotétan.
Les oxacéphems ont un "O" à la place du
"S": latamoxef.
4 générations de céphalosporines :

[Link] 25
o Céphalosporines de 1ère
génération(C1G):
la céfalotine, céfaloridine, céfazoline :
forme injectable
la céfradine, céfalexine, céfaclor et
céfadroxil: actives per os

[Link] 26
• Actives sur certains bacilles Gram
négatif sauf: Pseudomonas aeruginosa,
Enterobacter, Proteus indole plus,
Serratia marcescens.
• actives également sur les
streptocoques et le pneumocoque mais
pas plus que la pénicilline G.
• Leur activité sur les staphylocoques
est inférieure à celle des pénicillines
"M" sauf la céfazoline.

[Link] 27
o Céphalosporines de 2e génération(C2G):
céfuroxime, céfamandole, céfoxitine et
céfotétan
 L’ activité du céfamondole est semblable
à celle des C1G sur staphylocoque
 plus résistantes aux enzymes des bacilles
G-
 Inactives sur Pseudomonas aeruginosa
 Céfoxitine et céfotétan sont actifs sur
bacteroides (bacilles G-anaérobis).
[Link] 28
o céphalosporines de 3e
génération(C3G)
 Céfotaxime ( claforan), Latamoxef,
ceftriaxone (rocéphine),
ceftazidime(fortum), ceftizoxime,
cefménoxime, céfopérazone(forme
parentérale).
 Les C3G orales : céféxime,
cefpodoxime.

[Link] 29
 Meilleure activité sur les bactéries G- ,
résistance augmentée aux
céphalosporinases.
 Certaines C3G actives sur le pyocyanique :
ceftazidime, céfopérazone
 l’activité des C3G sur les streptocoques est
inférieure à celle de la pénicilline G sauf le
céfotaxime, la ceftizoxime et la ceftriaxone
sur le pneumocoque et le streptocoque du
groupe B
 Les bactéroides sont sensibles aux C3G et
surtout au latamoxef.

[Link] 30
oLes céphalosporines de 4e
génération (C4G)
 céfépime, cefpirome
 très bonne activité sur les bactéries G-,
activité sur les cocci G+ plus
importante que celle des C3G.

[Link] 31
Les céphalosporines sont inactives sur
entérocoque et sur Listeria

[Link] 32
 Monobactams
 leur noyau se compose uniquement du
cycle bêta lactame
 L'aztreonam en est le seul représentant
(forme parentérale)
 spectre : bacilles G- aérobis y compris
le pyocyanique

[Link] 33
Mode d'action des B-lactamines
 antibiotiques bactéricides
 agissent en 2 temps:
 par inhibition de synthèse du
peptidoglycane (bactériostase)
 Cible d’action: PLP, transpeptidation
 par une 2e étape due à des enzymes
bactériennes (autolysines surtout muréine
hydrolase) qui entraîne la lyse des bactéries

[Link] 34
 Une déficience dans les autolysines
entraîne une tolérance : écart important
entre l'effet bactéricide(CMB) et
bactériostatique(CMI): CMB/CMI 32
 Cette tolérance s'observe avec les
Streptocoques et les staphylocoques
dans les infections à traitement
prolongé(endocardite, ostéomyélite).

[Link] 35
 La Fosfomycine
 acide epoxypropyl phosphonique (orale,
perfusion)
 L'association fosfomycine trométamol :
permet une meilleure absorption digestive
 la cible : la pyruvate-UDP-N-
acétylglucosamine transférase
 UDP-N-acétylglucosamine +
phosphoénolpyruvate
phosphate + acide UDP-N-acétyl-muramique
(1ère étape de synthèse du peptidoglycane)
 Bactéricide [Link] 36
 Agit sur les bactéries G+ et G- surtout
sur le staphylocoque.
 Toujours utilisée en association:
entraîne facilement la sélection de
mutants résistants.
H c H
c

CH3
PO3H2
o
Fosfomycine
[Link] 37
 Bonne diffusion tissulaire: traitement des
infections cérébro-méningée ou ostéo-
articulaire.

 Eliminé par voie urinaire: traitement

d'infections urinaire (cystite aiguë).

[Link] 38
 Glycopeptides
 Vancomycine et teicoplanine
(parentérale):heptapeptide cyclique sur
lequel viennent se greffer des sucres

[Link] 39
 Agissent à une étape finale de synthèse
du peptidoglycane:
ils se fixent aux niveau des extrémités peptidyl-
D-Ala-D-Ala des précurseurs lipopeptidiques et
inhibent ainsi les étapes de transglycosylation et
de transpeptidation.

 Spectre: bactéries G+
 Lentement bactéricide
 Effet indésirable : phlébite

[Link] 40
Antibiotiques inhibiteurs de la
synthèse protéique
 Les aminosides
 Les macrolides
 Les oxazolidinones
 Cyclines
 Chloramphénicol
 Fucidine ou acide fusidique
 Mupirocine

[Link] 41
 Les aminosides
 les aminosides anciens naturels :
Streptomycine, Kanamycine,
Néomycine, Paromomycine,
Tobramycine (dérivés de Streptomyces),
Gentamicine et Sisomicine (dérivés
d’Actinomyces)
 les produits semi-synthétiques:
Amikacine, Nétilmicine , Dibékacine.
[Link] 42
 La structure de base
comporte un aminocyclitol
auquel sont attachés des
sucres.
 L’aminocyclitol peut être: la
streptidine (dans la
streptomycine) ou la 2-
désoxystreptamine (dans
tous les autres
aminoglycosides).

[Link] 43
 4,6 2-désoxystreptamine (2-DOS)
[Link] 44
 voie générale
 bactéricides
 large spectre ( Gram+ et Gram-)
 leur activité est inhibée par
l’anaérobiose, les PH acides et en
présence de pus.
 Les streptocoques, pneumocoque,
Listeria monocytogenes et les
bactéries intracellulaires y sont peu
sensibles; les anaérobies sont
résistants aux aminosides

[Link] 45
 L’association bêtalactamine + aminoside est
synergique sur les streptocoques présentant
un bas niveau de résistance aux aminosides

 La spectinomycine est utilisée dans les

gonococcies.

 La streptomycine et la kanamycine sont

réservées aux infections à mycobactéries

[Link] 46
 Mode d'action:
 Pénètrent dans la bactérie par un mécanisme de
transport actif qui nécessite la présence
d’oxygène.

 Bloquent la synthèse protéique en se liant à la

sous-unité ribosomale 30S, inhibent l’élongation
de la chaîne peptidique (en empêchant le
transfert du peptidyl-ARNtr depuis le site A vers
le site P).

 Effets indésirables : toxicité pour l’oreille

interne et le rein.

[Link] 47
 Les macrolides
 constitués par un
noyau central
lactonique composé
de 12à 16 atomes de
carbone, sur cette
structure sont fixés
des sucres.

[Link] 48
 C14: Erythromycine, Clarythromycine,
roxitromycine.
C15: Azithromycine.
C16: Spiramycine, Josamycine,
Midécamycine
 orale, peu ou pas toxique
 La clarithromycine et l'azithromycine
pénètrent mieux dans les tissus et les
cellules, sont mieux tolérées et ont une
demi-vie plus longue(erythromycine:
2h; clarythomycine: 7h; azithromycine:
60h).
[Link] 49
 bactériostatiques mais leur excellente
pénétration intra-cellulaire et tissulaire
leur donne une activité bactéricide in
situ sur Chlamydia, Mycoplasme et
Legionella (germes à multiplication
intra-cellulaire).
 Leur spectre d'action comprend
également les streptocoques , les
Neisseria et Campylobacter.

[Link] 50
 Mode d'action: les macrolides se fixent
sur la sous-unité ribosomale 50S ( site
P) et inhibent la transpeptidation et la
translocation et donc arrêtent la
synthèse protéique.

[Link] 51
Apparentés aux macrolides
Lincosamides
 : Lincomycine, Clindamycine
 Administration orale ou injectable.
 Même mode d’action que les macrolides.
 Indications: infections ostéoarticulaires à
staphylocoque. La clindamycine a une
activité sur les anaérobies(infections
abdominales postchirurgicales).

[Link] 52
Apparentés aux macrolides
Synergistines ou
streptogramines
 constitués de deux substances A et B de
structures différentes et qui agissent en
synergie.
 Pristinamycine: même spectre que les
macrolides, utilisée surtout dans les
infections osseuses et cutanées à
Staphylococcus aureus méthicillino-résistant
(SAMR).

[Link] 53
 L’association quinupristine /
dalfopristine est un nouveau dérivé
utilisé pour le traitement des infections
graves à bactéries multirésistantes :
Enterococcus faecium, Staphylococcus
aureus et epidermidis et Streptococcus
pneumoniae. Ses effets indésirables
sont fréquents (inflammation,
thrombophlébite au niveau du site de
perfusion).

[Link] 54
Les oxazolidinones
 Nouvelle classe d’antibiotiques : le linezolide
est le premier dérivé.
 Administration orale ou parentérale
 Bactériostatique
 il se fixe sur la sous unité 50S du ribosome
et empêche la synthèse protéique.
 Spectre: utilisé surtout pour le traitement
des infections à SAMR, pneumocoque
résistant à la pénicilline et entérocoque
résistant à la vancomycine..

[Link] 55
 Cyclines
 tétracycline, chlortétracycline,
oxytétracycline, doxycycline et
minocycline(orale et injectable )
 doxycycline et minocycline sont mieux
tolérées que les précédentes et ont un
effet retard(20h).
 bactériostatiques

[Link] 56
 spectre large : bactéries G+ et G-, les
mycoplasmes, les chlamydia et les
rickettsies (mais nombreuses
résistances).
 contre indiqués chez la femme enceinte
et l'enfant (retard de croissance,
dyschromies dentaires).
 Mode d'action: se fixe sur la sous unité
30S du ribosome et empêche la
synthèse protéique.

[Link] 57
 Les glycylcyclines
 Tigecycline (IV): dérivé de la minocycline
 Se fixe sur la sous unité 30 S du ribosome
 Bactériostatique
 Spectre: bactérie Gram positif, négatif et
les anaérobies.
 Pas d’activité sur Pseudomonas.
 Indication: infections cutanéo-muqueuses
et intra-abdominales.
[Link] 58
 Chloramphénicol
 orale et parentérale
 spectre large : Gram positif et négatif,
anaérobies .
 toxicité hématologique (anémie réversible ou
anémie aplastique irréversible).
 Thiamphénicol moins toxique mais moins
actif
 bactériostatique mais bactéricide sur
Salmonella Typhi et sur pneumocoque,
Heamophilus influenzae et méningocoque.

[Link] 59
 bonne diffusion au niveau du liquide
céphalorachidien et du système nerveux
central.
 Mode d’action: Se fixe sur la sous unité
50S

[Link] 60
Fucidine ou acide fusidique
 injectable, locale
 spectre étroit : Gram positif
 indiqué dans les infections à SAMR et en
association avec un aminoside ou une
bêtalactamine (sélection de mutants
résistants).
 empêche la synthèse protéique en se fixant
sur le facteur d’élongation G.
 bactéricide lent, bactériostatique à faibles
doses.

[Link] 61
 Mupirocine
 produit de fermentation de Pseudomonas
fluorescens
 inhibe la synthèse protéique par inhibition de
l’incorporation de l’isoleucine dans le
polypeptide
 traitement locale des infections cutanées à
staphylocoque et streptocoques et surtout
pour éliminer le portage nasal des SAMR.

[Link] 62
Antibiotiques agissant sur la
synthèse des acides nucléiques
 Rifampicine
 Sulfamides et Triméthoprime
 Nitroimidazolés
 Les quinolones
 Nitrofuranes

[Link] 63
 Rifampicine
 Administration orale, bonne diffusion
tissulaire et intracellulaire.
 Bactéricide sur les bactéries Gram
positif, les cocci Gram négatif, sur
certains bacilles Gram négatif:
Brucella.
 Surtout utilisée pour le traitement des
infections à mycobactéries.

[Link] 64
 Toujours donnée en association
pour éviter la sélection de mutants
résistants.
 Mode d'action: se fixe sur l'ARN
polymérase bactérienne et bloque
l'initiation de la transcription.

[Link] 65
Sulfamides et Triméthoprime
 L’association sulfamide+triméthoprime
(cotrimoxazole) : association synergique
 Administration orale ou parentérale
 Le cotrimoxazole est bactéricide, a une
bonne pénétration tissulaire et une demi-vie
de 13h.
 spectre large: cocci G+ et entérobactéries.
 Effets indésirables possibles : atteinte
hématologique, allergie

[Link] 66
Mode d’action: inhibe la synthèse des acides
nucléiques en bloquant à deux niveaux
successifs la synthèse des acides foliques:
Acide para-aminobenzoïque+dihydroptéridine
dihydrofolate synthétase sulfamides acide
dihydrofolique dihydrofolate réductase
triméthoprime acide tétrahydrofolique
(acide tétrahydrofolique ou acide
folinique est nécessaire à la synthèse des
purines et de la thymidine).

[Link] 67
 Nitroimidazolés
 Possèdent un groupement NO2 sur un
noyau imidazole : métronidazole,
ornidazole.
 Bactéricide, administration orale,
parentérale ou locale: ovule.
 Actifs sur les bactéries anaérobies, sur
Helicobacter pylori et sont
antiparasitaires: Trichomonas
vaginalis, Amibiase intestinale.

[Link] 68
 Mode d’action : après
pénétration dans la cellule, le
groupement nitré est réduit par
une nitroréductase d’origine
bactérienne en des dérivés
hautement toxiques qui
provoquent des altérations de
l’ADN.

[Link] 69
 Les quinolones
 Anciennes quinolones( 1ère génération):
acide nalidixique, acide pipémidique.
 Fluoroquinolones(2egénération):
péfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine,
sparfloxacine, norfloxacine.
 Les dernières quinolones (3e génération) :
lévofloxacine, grépafloxacine, trovafloxacine.

[Link] 70
[Link] 71
 Elles sont bactéricides très rapides,
possèdent une bonne pénétration
tissulaire(surtout l'os), agissent sur les
bactéries au repos, ont une longue
demi-vie, un effet postantibiotique
prolongé et sont sensibles à l'effet
inoculum.
 Effets indésirables: troubles
neurologiques et lésions du cartilage,
troubles du rythme cardiaque avec
certaines quinolones de 3e génération.

[Link] 72
 Spectre:
Anciennes quinolones: entérobactéries
surtout des infections urinaires.
Fluoroquinolones: entérobactéries,
Pseudomonas aeruginosa, staphylocoque,
gonocoque et Mycobactéries(sparfloxacine
et ofloxacine).
Les dernières quinolones : plus actives sur
les cocci Gram positif surtout pneumocoque
et sur legionelle, chlamydia et mycoplasmes.

[Link] 73
 Mode d'action: se fixent sur l'ADN
gyrase( enzyme qui assure la
superhélicité de l’ADN) et la
topoisomérase IV et inhibent la
réplication de l’ADN.

[Link] 74
Nitrofuranes
 Nitrofurantoine: utilisée dans les infections
urinaires.
 Furazolidine: indiquée dans les infections
intestinales.
 Administration orale.
 Antibiotiques bactériostatiques.
 Spectre large sauf sur Pseudomonas
Aéruginosa, Protéus , Serratia et
Acinetobacter.

[Link] 75
Antibiotiques actifs sur les
membranes

 Colistine, polymyxine B.
 antibiotiques polypeptidiques.

[Link] 76
 Antibiotique bactéricide, faiblement
absorbé.
 Effets indésirables possibles : atteinte
neurologique, néphrotoxicité.
 Agissent sur la membrane externe des
bacilles à Gram négatif et sur la
membrane cytoplasmique.
 Spectre limité aux bacilles G- sauf
Proteus et Serratia.

[Link] 77