‫اﻟﺠﻤﮭﻮرﯾﺔ اﻟﺠﺰاﺋﺮﯾﺔ اﻟﺪﯾﻤﻘﺮاﻃﯿﺔ اﻟﺸﻌﺒﯿﺔ‬

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

Ministère de l’Enseignement Supérieur‫وزارة اﻟﺘﻌﻠﯿﻢ اﻟﻌﺎﻟﻲ و اﻟﺒﺤﺚ اﻟﻌﻠﻤﻲ‬

et de la Recherche Scientifique

Université Mouloud Mammeri ‫ﺟﺎﻣﻌﺔ ﻣﻮﻟﻮد ﻣﻌﻤﺮي‬FACULTE DE MEDECINE‫ﻛﻠﯿﺔ اﻟﻄﺐ‬

TIZI OUZOU ‫ﺗﯿﺰي وزو‬

ⵜⴰⵙⴻⴷⴷⴰⵡⵉⵜⵎⵓⵍⵓⴷⴰⵜⵎⵄⴻⵎⵎⴻⵕ

Département de Pharmacie
N° D’ORDRE :

MEMOIRE DE FIN D’ETUDE

Présenté et soutenu publiquement
Le 19 JUILLET 2017

En vue de l’obtention du Diplôme d’Etat de Docteur en Pharmacie

Thème

Méthodes d’analyse de risque en industrie pharmaceutique :

Cas des méthodes appliquées en contrôle qualité.
Application à la validation de nettoyage d’un équipement

Réalisé par :
BENNAI Nassima BOUKHALFA Meriem
Promoteur:Dr MAMOU.M
Co-Promoteur:BOURSOUTI Mourad

Membres du jury :

Dr. KESSAL. F MAHU Faculté de Médecine UMMTOPrésidente de jury

Dr. BENSISAID. H MAHU Faculté de Médecine UMMTO Examinateur

ANNEE UNIVERSITAIRE : 2016/2017

Nous tenons à remercieren premier lieu, Allah, de nous avoir donné la santé, la
volonté, la fois et le courage pour réalisé ce travail.
A notre encadreur Dr MAMOU. M maitre assistant en chimie analytique et vise
doyen de la faculté de médecine de Tizi Ouzou
Vous nous avez fait le grand honneur et le plaisir d’être notre encadreur, et d’accepter
de nous diriger avec bienveillance et rigueur.
Veuillez accepter, cher maitre, nos vifs remerciements et notre profonde gratitude
pour l’aide précieuse que vous nous avez accordé pour réaliser ce travail.
A notre Co-promoteur Mr BOURSOUTI.M résident en chimie analytique
Merci pour votre aide et votre soutien
Aux membres de jury
Dr KESSAL. F maître assistant en pharmacie galénique
Grande a été notre joie et profonde notre gratitude lorsque vous avez accepté de
présider le jury de notre thèse.
Nous vous présentons tout notre respect devant vos compétences professionnelles, vos
qualités humaines et votre disponibilité.
Veuillez agréer, cher maître, l’expression de notre vive reconnaissance, notre profond
respect et notre grande considération.
Dr BENSISAID. H
C’est pour nous un honneur et un grand privilège de vous avoir dans notre jury de
thèse.
Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de notre gratitude et de notre grande
estime.
Au responsable de la ligne de production crème et gel à Biopharm KAOUANE.
A
Merci pour votre aide et vos conseils tout au long de notre stage à Biopharm.
Recevez notre profonde gratitude.
On n'oublie pas d'associer à nos remerciements tout le personnel du site
pharmaceutique Biopharm, pour leur gentillesse et leur bon accueil.
Enfin nous remercions tous ceux qui d’une manière ou une autre, ont contribué à la
réalisation de ce modeste travail.

Merci
 Liste des figures

Figure 01 : Aperçu d’un procédé de gestion du risque qualité classique

Figure 02 : Représentation de l’arbre de défaillance

Figure 03 : Démarche pour la constitution d’un arbre de défaillance

Figure 04 : Déroulement d’une analyse HAZOP

Figure 05 : Les 12 étapes de HACCP

Figure 06: Arbre décisionnel pour la détermination des CCP

Figure 07 : Schéma des principes de l’analyse AMDEC

Figure 08 : Les 5M

Figure 09 : Triangle de contamination.

Figure 10 : répartition des modes de défaillance en fonction des étapes de procédé

Figure 11 : répartition des modes de défaillance en fonction de leur criticité par étape de
procédé

Figure 12 : répartition des modes de défaillance en fonction du niveau de criticité

Figure 13 : répartition des modes de défaillance en fonction des 5M

V
 Liste des tableaux

Tableau 1 : Tableau de synthèse d’une analyse HAZOP

Tableau2: Principe 01 de HACCP

Tableau3 : les indices de gravités et ses correspondances

Tableau4 : les indices de fréquence d’apparition et ses correspondances

Tableau 5: les indices de la détectabilité et ses correspondances

Tableau 6 : Tableau représente les principales méthodes d’analyse des risques

Tableau 07 : Avantages et inconvénients du prélèvement direct

Tableau 08 : Avantages et inconvénients du prélèvement indirect par rinçage supplémentaire.

Tableau 09 : Avantages et inconvénients du prélèvement indirect par rinçage final.

Tableau 10 : Avantages et inconvénients du prélèvement sur lot placebo.

Tableau 11: valeurs d’évaluation de l’occurrence

Tableau 12 : Valeurs d’évaluation de la sévérité

Tableau 13 : valeurs d’évaluation de la détection

Tableau 14 : l’échelle de classification de risque selon la criticité

Tableau 15 : tableau AMDEC

Tableau 16: Résultats de l’AMDEC réalisée sur l’étape du choix du traceur.

Tableau17 : Résultats de l’AMDEC réalisée sur l’étape de l’établissement des la limite

d’acceptation

Tableau18 : Résultats de l’AMDEC réalisée sur l’étape de validation de la procédure de

nettoyage.

Tableau19 : Résultats de l’AMDEC réalisée sur l’étape de validation des procédures

d’analyse.

Tableau 20 : Résultats de l’AMDEC réalisée sur l’étape de détermination des zones critiques
de l’équipement

Tableau 21 : Résultats de l’AMDEC réalisée sur l’étape du prélèvement.

III
Tableau 22: valeurs de l’occurrence, la sévérité, la détectabilité et la criticité, escompté en
cas d’application des actions correctives.

Tableau 23: Nombre de modes de défaillances relevés, de causes et de conséquences

potentielles par étape de procédé.

Tableau 24 : Répartition des modes de défaillance en fonction des étapes de procédé

Tableau 25: valeurs d’occurrence, sévérité, détectabilité et de criticité avant et après les
actions proposées.

Tableau 26: nombre de mode de défaillance en fonction de leur criticité par étape de procédé.

Tableau 27 : Répartition des modes de défaillances en fonction du niveau de criticité

Tableau28 : Répartition des modes de défaillances en fonction des 5M

IV
 Liste des abréviations

AC : Articles de conditionnement
AdD: Arbre de Défaillance
AMDEC : Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et leur Criticité
AMM : Autorisation de la Mise sur le Marché
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et de produits de santé
APR: analyse préliminaire du risque
BPF : Bonne Pratique de Fabrication
CA : Critères d’acceptation
CCP : Critical control points
CCMT: Contamination croisée maximale tolérées
CGMPTs: Current Good Manufacturing Practices
GMP: Good manufacturing practices
DL50: Dose Létale 50
DTJ: Dose Thérapeutique Journalière
FDA: Food and Drug Administration
FTA: Fault Tree Analysis
HACCP: Hazard Analysis Critical Control Point
HAZOP: Hazard Operability Analysis
ICH: International conference of harmonization
ICI: Imperal chemical industries
ICMSF: International commission on microbiological specifications for foods
ISO: Organisation Nationale de Normalisation
MP : Matière Première
NOEL : Not Observed Effect Level
PDV: Plan Directeur de Validation
PF : Produit Fini
PPM : Partie Par Million
QC : Qualification de Conception
QI : Qualification d’installation
QO : Qualification Opérationnelle

I
QP : Qualification de Performance
UIC : Union des industries chimiques
UFC : Unité Formant Colonie
ZAC : Zones d’atmosphères

II
 Tables des matières

Introduction
générale……………………………………………………………….........................................
....1
Partie théorique : gestion de risque, contamination croisée et validation de nettoyage.

Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique .

[Link] de risque et de qualité ........................................ Erreur ! Signet non défini.

2. Exigences réglementaires ............................................... Erreur ! Signet non défini.

2.1 Présentation de l’ICH Q9 ......................................... Erreur ! Signet non défini.

2.2 Présentation du processus général de gestion du RisqueErreur ! Signet non défini.

2.2.1. Responsabilités................................................. Erreur ! Signet non défini.

2.2.2. Initiation du processus de gestion des risques qualitéErreur ! Signet non défini.

2.2.3. Etude de risque ................................................. Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Appréciation du risque .............................. Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Maîtrise du risque...................................... Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Communication sur le risque..................... Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Revue du risque ......................................... Erreur ! Signet non défini.

3. Outils de gestion de risque qualité ................................. Erreur ! Signet non défini.

3.1-Arbre de défaillance ................................................. Erreur ! Signet non défini.

3.1.1. Historique ......................................................... Erreur ! Signet non défini.

3.1.2. Principe............................................................. Erreur ! Signet non défini.

3.1.3. Objectifs ........................................................... Erreur ! Signet non défini.

3.1.4. Déroulement ..................................................... Erreur ! Signet non défini.

3.1.5. Avantages et inconvénients .............................. Erreur ! Signet non défini.

3.1.6. Cas possibles d'utilisation................................. Erreur ! Signet non défini.

3.2- analyse préliminaire des risques ............................. Erreur ! Signet non défini.

3.2.1. Historique ......................................................... Erreur ! Signet non défini.

 Tables des matières

3.2.2. Principe............................................................. Erreur ! Signet non défini.

3.2.3. Déroulement ..................................................... Erreur ! Signet non défini.

3.2.4. Identification de l’éventualité d’apparition d’un risqueErreur ! Signet non défini.

3.2.5. Evaluation qualitative des conséquences possibles sur la santé publiqueErreur !

Signet non défini.

3.2.6. Classement du danger en combinant la gravité et la fréquenceErreur ! Signet non

défini.

3.2.7. Identification des mesures correctives possiblesErreur ! Signet non défini.

3.2.8. Avantages et inconvénients .............................. Erreur ! Signet non défini.

3.2.9. Cas possibles d'utilisations ............................... Erreur ! Signet non défini.

3.3-Hazard Operability Analysis (HAZOP)................... Erreur ! Signet non défini.

3.3.1. Historique ......................................................... Erreur ! Signet non défini.

3.3.2. Principe............................................................. Erreur ! Signet non défini.

3.3.3. Le déroulement................................................. Erreur ! Signet non défini.

3.3.4. Avantages et inconvénients .............................. Erreur ! Signet non défini.

3.3.5. Cas possibles d'utilisations ............................... Erreur ! Signet non défini.

3.4. HACCP.................................................................... Erreur ! Signet non défini.

3.4.1. Historique ......................................................... Erreur ! Signet non défini.

3.4.2. Que signifie HACCP ? ..................................... Erreur ! Signet non défini.

3.4.3. Etapes de HACCP ............................................ Erreur ! Signet non défini.

3.4.4. Avantages et inconvénients de la méthode HACCPErreur ! Signet non défini.

3.4.5. Cas possibles d’utilisations .............................. Erreur ! Signet non défini.

3.5. AMDEC .................................................................. Erreur ! Signet non défini.

3.5.1. Historique ......................................................... Erreur ! Signet non défini.

3.5.2. Définition de l’AMDEC................................... Erreur ! Signet non défini.

3.5.3. But de L’AMDEC ............................................ Erreur ! Signet non défini.

3.5.4. Défaillance ?..................................................... Erreur ! Signet non défini.

3.5.5. Aspect de la méthode ....................................... Erreur ! Signet non défini.

 Tables des matières

3.5.6. Démarche AMDEC (déroulement) .................. Erreur ! Signet non défini.

3.5.7. Avantages et inconvénients de la méthode AMDECErreur ! Signet non défini.

3.5.8. Cas possibles d'utilisation................................. Erreur ! Signet non défini.

[Link] récapitulatif........................................................ Erreur ! Signet non défini.

5. Classement et filtration des risques ................................ Erreur ! Signet non défini.

6. Méthodes de base simple................................................ Erreur ! Signet non défini.

7. Avantages et limites de la gestion des risques dans l’industrie PharmaceutiqueErreur !

Signet non défini.

7.1. Avantages ................................................................ Erreur ! Signet non défini.

7.2. Limites..................................................................... Erreur ! Signet non défini.

Chapitre II : Contamination croisée et validation des procédés du nettoyage

1. Contamination ................................................................ Erreur ! Signet non défini.

1.1.Définition ................................................................. Erreur ! Signet non défini.

[Link] de contamination ........................................... Erreur ! Signet non défini.

1.2.1. Contamination particulaire ............................... Erreur ! Signet non défini.

1.2.2. Contamination microbiologique....................... Erreur ! Signet non défini.

1.2.3. Contamination chimique .................................. Erreur ! Signet non défini.

1.2.4. Contamination croisée ? ................................... Erreur ! Signet non défini.

[Link] sources et les vecteurs de la contamination croiséeErreur ! Signet non défini.

1.3.1. Les sources ....................................................... Erreur ! Signet non défini.

1.3.2. Les vecteurs...................................................... Erreur ! Signet non défini.

1.3.3. Les récepteurs................................................... Erreur ! Signet non défini.

[Link] Prévention de la contamination........................... Erreur ! Signet non défini.

[Link]équences d’un cas de contamination croisée sur la santé publique et sur l'entreprise
........................................................................................ Erreur ! Signet non défini.
 Tables des matières

2. Validation des procédés du nettoyage ............................ Erreur ! Signet non défini.

2.1. Le nettoyage ............................................................ Erreur ! Signet non défini.

2.1.1. Définition ......................................................... Erreur ! Signet non défini.

2.1.2. L’objectif principal du nettoyage dans l’industrie pharmaceutiqueErreur ! Signet

non défini.

2.1.3. Les 10 principes du nettoyage à respecter........ Erreur ! Signet non défini.

2.1.4. Exigences règlementaires ................................. Erreur ! Signet non défini.

2.2. Validation des procédés du nettoyage ..................... Erreur ! Signet non défini.

2.2.1. Définition de la validation du procédé du nettoyageErreur ! Signet non défini.

2.2.2. Les objectifs de la validation du nettoyage ...... Erreur ! Signet non défini.

2.2.3. Les différents types de validation..................... Erreur ! Signet non défini.

2.2.4. Les contexte règlementaire............................... Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Les bonnes pratiques de fabrication .......... Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Les cGMPs ................................................ Erreur ! Signet non défini.

2.2.5. Que doit- on valider ?....................................... Erreur ! Signet non défini.

2.2.6. Les pré requis à la validation du nettoyage ...... Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Qualification des équipements .................. Erreur ! Signet non défini.

[Link].1. Définition ........................................... Erreur ! Signet non défini.

[Link].2. Qualification de conception ............... Erreur ! Signet non défini.

[Link].3. Qualification d’installation................. Erreur ! Signet non défini.

[Link].4. Qualification opérationnelle ............... Erreur ! Signet non défini.

[Link].5. Qualification de performance............. Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Qualification du personnel ........................ Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Qualification des locaux............................ Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Qualification du matériel et des agents de nettoyageErreur ! Signet non

défini.

2.2.7. Etapes de validation de nettoyage selon l’approche pire casErreur ! Signet non
défini.
 Tables des matières

[Link] Choix du traceur ....................................... Erreur ! Signet non défini.

[Link] Les critères d’acceptation ......................... Erreur ! Signet non défini.

Partie pratique : Application de la méthode AMDEC sur la validation de nettoyage des

équipements

1. Présentation de lieu de l’étude ....................................................Erreur ! Signet non défini.

2. Matériels et méthodes..................................................................Erreur ! Signet non défini.

2.1. Matériels...............................................................................Erreur ! Signet non défini.

2.2. Méthodes ..............................................................................Erreur ! Signet non défini.

2.2.1.Déroulement ...................................................................Erreur ! Signet non défini.

[Link] des résultats .................................................Erreur ! Signet non défini.

[Link]. Les pré-requis la validation du nettoyage .........Erreur ! Signet non défini.

[Link].La Mise en place et exécution de la stratégie de validation du nettoyage

.............................................................................................Erreur ! Signet non défini.

3. Résultats ...................................................................................Erreur ! Signet non défini.

3.1. Application de la méthode AMDEC aux Pré-requis à la validation du nettoyage

.....................................................................................................Erreur ! Signet non défini.

[Link] du traceur .............................................................Erreur ! Signet non défini.

3.1.2. Etablissement de la limite d’acceptation .......................Erreur ! Signet non défini.

3.1.3. Validation de la procédure de nettoyage .......................Erreur ! Signet non défini.

3.1.4. Application de la méthode AMDEC à la Validation des procédures d’analyse

.................................................................................................Erreur ! Signet non défini.

3.2. Reproductibilité du procédé de nettoyage ............................Erreur ! Signet non défini.

3.2.1. Détermination des zones critiques de l’équipement......Erreur ! Signet non défini.

3.2.2. Plan d'échantillonnage : prélèvement ............................Erreur ! Signet non défini.

 Tables des matières

3.4. Valeurs escomptées de l’occurrence, la sévérité, la détectabilité et la criticité après

application des actions proposées. ..............................................Erreur ! Signet non défini.

3.5. Répartition du nombre de « modes de défaillances-causes- effets » pour chaque étape

du procédé ...................................................................................Erreur ! Signet non défini.

3.6. Répartition des modes de défaillance en fonction des étapes de procédéErreur ! Signet
non défini.

3.7.répartition des valeurs d’occurrence, sévérité, détectabilité, et de criticité selon le

procédé de validation, avant et après application des actions correctiveErreur ! Signet non
défini.

3.8. Répartition des modes de défaillance en fonction de leur criticité par étape de procédé
.....................................................................................................Erreur ! Signet non défini.

3.9. Répartition des modes de défaillances en fonction du niveau de criticité...........Erreur !

Signet non défini.

3.10. Répartition des modes de défaillances en fonction des 5MErreur ! Signet non défini.

[Link]...................................................................................Erreur ! Signet non défini.

4.1. Modes de défaillances relevés..............................................Erreur ! Signet non défini.

4.2.Répartition des modes de défaillances relevés le long du procédé de validation du

nettoyage .....................................................................................Erreur ! Signet non défini.

[Link]é des modes de défaillances relevés (critères de cotations, criticités relevées)

.....................................................................................................Erreur ! Signet non défini.

[Link] correctives et préventives proposées........................Erreur ! Signet non défini.

[Link]é des modes de défaillances relevés après l’application des actions correctives
.....................................................................................................Erreur ! Signet non défini.

[Link] : intérêts, limites.....................................................Erreur ! Signet non défini.

Conclusion générale……………………………………………………................................92
INTRODUCTION

L'industrie pharmaceutique est l'un des secteurs d'activité les plus novateurs. Elle est
composée d'entreprises qui mettent au point et fabriquent des produits médicamenteux.

La production pharmaceutique regroupe l’ensemble des opérations de transformation des

matières premières (MP) en produits finis (PF). Elle répond à des normes de qualité nationales et
internationales très strictes dans le but de garantir la qualité, la sécurité et l’efficacité des
médicaments produits.

Dans ce cadre, les établissements fabriquant et commercialisant des produits

pharmaceutiques doivent se soumettre aux BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication). Ces règles
sont destinées à assurer la qualité des médicaments et leur conformité aux spécifications
comprises dans les dossiers d’enregistrement. Elles concernent les locaux, le matériel, le
personnel, les matières et les méthodes de fabrication à tous les stades.

Cependant lors de la production, le médicament est exposé à des risques de contamination. Il

s’agit de contamination chimique, microbiologique, particulaire, on parle aussi de contamination
croisée lorsqu’elle est due à l’utilisation des mêmes équipements pour la production de lots de
fabrication différents, ce qui représente un risque majeur pour les industries.

Le nettoyage des équipements de fabrication occupe une position clé dans la lutte contre les
risques de contamination et la validation des procédés de nettoyage consiste à démontrer de
manière scientifique et documenté, l’efficacité et la reproductibilité de ce procédé. La validation
permet de prouver que les différentes étapes du nettoyage permettent d’obtenir dans des
conditions préétablies une surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à
une limite préalablement fixée. La validation de nettoyage est donc un outil de la maitrise de la
qualité car il contribue à garantir un produit de qualité sûr pour le patient.

Les textes réglementaires tels que les BPF et l’ICHQ9 exigent que les paramètres critiques
des opérations de nettoyage soient contrôlés et validés. Ces paramètres critiques doivent être
identifiés en utilisant une méthode d’analyse de risques. Mais comment ces méthodes d’analyse
de risques sont-elles appliquées sur le procédé de validation de nettoyage ?

Ce travail a pour objet de documenter les principes et les outils de gestion de risque appliqué
à la validation de nettoyage des équipements de production pharmaceutique.

Le manuscrit est structuré en deux parties :

1
- La première partie traite la notion de gestion de risque et la validation de nettoyage.

- La seconde partie est dédiée à la pratique du mémoire.

2
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

1. Notions de risque et de qualité

Quelques définitions
Dommage : conséquence défavorable pour la santé lié à un problème qualité ou de non
disponibilité du PA de médicament.
Gravité: mesure des conséquences possibles d’un danger.
Danger: source potentielle de dommage.
Détectabilité : capacité à mettre en évidence ou identifier un danger.
Selon les BPF, le risqueest défini comme la combinaison de la probabilité d’un dommage et
de sa gravité. Autrement dit, le risque est l’association de la probabilité d’apparition
(occurrence) d’un évènement redouté (incident ou accident) et la gravité de ses conséquences
sur une cible donnée.
Dans une approche de gestion du risque, il est donc recommandé de considérer deux
paramètres :
- la probabilité d’apparition du phénomène dangereux,
- la gravité des conséquences ou dommages potentiels.
Notons que la notion de risque se distingue de celle du danger. Un danger est une situation,
condition ou pratique qui comporte en elle-même un potentiel à causer des dommages aux
personnes, aux biens ou à l’environnement. Par exemple, une falaise est un danger ; le risque
est de tomber de cette falaise. (1)
Il s’agit des caractéristiques propres ou propriétés intrinsèques d’un outil, d’un matériel, d’un
matériau, d’une substance ou d’une situation matérielle, créant des risques à la santé, la
sécurité ou l’intégrité physique d’un individu ou à la sureté d’une installation.
La notion du danger est incluse dans la notion de risque. On a besoin d’identifier le danger
pour avoir la connaissance du risque. Sans danger, il n’y a pas de risque.
En ce qui concerne l’application de l’ICH Q9, nous nous intéresserons plus particulièrement
au risque lorsqu’il porte atteinte à la qualité d’un produit pharmaceutique. Dans ce contexte,
la qualité se définit comme l’ensemble des propriétés et caractéristiques d’une entité (produit
ou service) qui lui confèrent l’aptitude à satisfaire des besoins attendus (ICH Q6A). Dans le
cas des produits pharmaceutiques, bien que les intervenants soient multiples, la qualité doit
être synonyme avant tout de protection du patient. Le patient doit être constamment considéré
comme la victime potentielle du risque qualité.
C’est dans ce contexte de protection du patient que les industries pharmaceutiques se dotent
d’un système global de gestion de la qualité. On parle alors de Management de la Qualité,

3
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

définissant l’ensemble des actions préalables et systématiques, nécessaires pour s’assurer que
la qualité est planifiée, obtenue et maintenue. (1)
Le Management de la Qualité se traduit par :
- des guides, des référentiels pour mettre en place, maintenir et faire progresser la qualité,
- des procédures et des instructions pertinentes et appliquées, impliquant une maîtrise du
système documentaire,
- une traçabilité de l’ensemble des opérations réalisées,
- des audits pour suivre et optimiser la Qualité de façon méthodique et régulière.
La gestion du risque qualité fait partie intégrante d’un système qualité pharmaceutique
efficace. Toute industrie de santé se doit d’en connaitre les grands principes tels que définis
dans l’ICH Q9. (1)

2. Exigences réglementaires
Il existe de nombreuses normes ou référentiels concernant la gestion du risque en entreprise.
En général, ces textes sont propres aux domaines où les risques sont très présents et où le
management du risque est indispensable. On retrouve ainsi des textes spécifiques aux
domaines du Nucléaire, de l’Aviation, de l’Agroalimentaire, ou de l’industrie
Pharmaceutique.
Cette première partie consiste à présenter l’ICH Q9 et son intégration aux BPF, référentiels
spécifiques du milieu pharmaceutique. (2)

2.1 Présentation de l’ICH Q9

La Conférence Internationale pour l’Harmonisation, ou ICH, a adopté le 9 Novembre
2005 « l’ICH Q9 : QualityRisk Management » (management ou gestion du risque qualité)
relative à la gestion des risques au sein des industries pharmaceutiques (1). Il a pour objectif
de formaliser une approche systématique du management du risque qualité. Il sert de base,
indépendamment des autres documents Qualité de l’ICH, et complète les pratiques Qualité,
exigences, normes, et guidelines existants dans l’industrie pharmaceutique et son
environnement réglementaire.
La ligne directrice ICH Q9, intégrée en partie III des BPF, formalise les principes de base de
gestion des risques et propose un ensemble d’outils permettant d’évaluer et de maîtriser les
risques. Chaque secteur industriel utilise des outils adaptés pour mettre en place cette

4
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

démarche d’étude des risques, mais aucun outil n’est spécifiquement privilégié par rapport à
un autre, chacun devra s’adapter à la problématique rencontrée.
D’un point de vue industriel, la mise en place d’une démarche de management du risque
qualité peut s’avérer nettement bénéfique si elle est correctement appliquée. La maîtrise du
risque qualité permet de garantir la qualité du médicament au patient en fournissant un moyen
proactif d’identifier et de contrôler les potentiels défauts de qualité à chaque étape de la vie du
médicament. De plus, le management du risque qualité favorise des décisions plus efficaces et
plus cohérentes, à la fois par les autorités compétentes et par l’industrie. Néanmoins, cela ne
pallie pas l’obligation de l’industrie de se conformer aux exigences réglementaires et
d’entretenir un climat d’échange avec les autorités. (2)

2.2 Présentation du processus général de gestion du Risque

La gestion du risque qualité est un processus systématique pour effectuer l’évaluation, la
maîtrise, la communication et la revue des risques pour atteindre la qualité des substances
actives et des médicaments, tout au long de leur cycle de vie.
Il est régi par deux principes essentiels (1) :
- l’évaluation du risque qualité doit être basée sur des connaissances scientifiques et doit avoir
pour objectif principal la protection du patient,
- le degré d’effort, de formalisation et de documentation doit être proportionnel au niveau du
risque considéré.
Le schéma suivant (figure 1) issu de l’ICH Q9, donne une vision synthétique du processus de
gestion des risques. D’autres modèles peuvent être utilisés : il n’est pas toujours approprié ni
toujours nécessaire d’utiliser un processus formel de gestion du risque à l’aide d’outils ou
procédures reconnus par les autorités. Des procédés de gestion des risques basés sur des outils
empiriques et/ou des procédures sont tout autant acceptables.

5
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

Figure01 : aperçu d’un procédé de gestion du risque qualité classique. (3)

Selon la nature du risque, l’accent mis sur chaque composante de la structure peut varier, mais
un processus robuste doit prendre en compte tous les éléments.
Les étapes décisionnelles ne sont pas indiquées dans le schéma ci-dessus, puisque les
décisions peuvent être prises à tout point du processus. Il peut être décidé de retourner à
l’étape précédente et chercher des informations supplémentaires, d’ajuster les modèles de
risque, ou même de clore le processus de gestion du risque. (2)

6
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

2.2.1. Responsabilités
Les activités de management du risque Qualité sont habituellement prises en charge par des
équipes pluridisciplinaires incluant des experts des domaines appropriés (qualité, business
développement, affaires réglementaires, production, ventes et marketing, service juridique,
études statistiques, études cliniques, …) en plus d’individus maîtrisant la démarche de
management du risque. (4)

[Link] du processus de gestion des risques qualité

La gestion du risque qualité comporte des processus systématiques conçus pour coordonner,
faciliter et améliorer la prise de décision fondée sur des connaissances scientifiques
concernant le risque.
Initier et planifier un processus de gestion du risque qualité peut comporter les étapes
suivantes :
- Définition du risque,
- Collecte des informations contextuelles et / ou des données sur le potentiel du dommage sur
la santé de l’utilisateur,
- Identification du responsable du projet et des ressources nécessaires,
- Détermination d’un calendrier, de modèles de rapports et d’un niveau approprié de prise de
décision. (4)

2.2.3. Etude de risque

[Link]. Appréciation du risque
Selon l’ICH Q9, la première étape est l’identification, l’analyse et l’évaluation du risque,
résumé en un seul mot « risk assessment » ou « appréciation du risque ».
L’appréciation du risque consiste à identifier les dangers puis à analyser, à évaluer les risques
associés à l’exposition de ceux-ci. (2)
 Identification du risque
L’étude du risque qualité commence par l’identification du risque. Cela consiste à décrire de
façon très précise le problème ou la question liée au risque. Ces informations peuvent être
tirées de données historiques, d’analyses théoriques, d’opinions éclairées, et de
préoccupations des parties prenantes.
L’identification du risque doit répondre à la question « Qu’est ce qui peut mal se passer ? ».
Ceci sert de base aux étapes suivantes dans le processus de gestion du risque. (4)

7
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

Afin de réaliser ces analyses, trois outils méthodologiques sont fréquemment utilisés dans
l’industrie pharmaceutique (5) : la méthode 5M ou diagramme d’Ishikawa, l’arbre des
défaillances et l’audit. Nous expliciterons ces outils par la suite.

Les risques dont les conséquences seraient inacceptables pour l’entreprise doivent être
identifiés et traités en priorité. Il serait illusoire et absurde de prétendre identifier et traiter
tous les risques (6). En effet, comme cité précédemment, le degré d’effort du processus de
gestion du risque qualité doit être proportionnel au niveau du risque considéré.
Gérer ses risques, c’est donc se poser avec méthode les questions suivantes :
- quels sont les objectifs fondamentaux, c’est-à-dire ceux dont l’atteinte garantit la pérennité,
voire le développement de l’entreprise ?
- quelles sont les ressources qui permettent aujourd’hui d’atteindre ces objectifs ?
- quelles seraient les conséquences de l’indisponibilité de chacune de ces ressources ?
- quelles sont les sources de risque pouvant affecter mes ressources ? (2)
 Analyse du risque
Lorsque le risque est identifié, l’analyse du risque a pour but d’estimer le risque, en lien avec
les dangers identifiés. Il s’agit d’un processus quantitatif ou qualitatif qui lie la probabilité
d’apparition des dommages et leur gravité.
L’analyse du risque doit répondre à la question « est-il possible que cela arrive souvent, et si
oui : est-ce détectable ? ».
Dans quelques outils de gestion du risque, la détectabilité du dommage est aussi prise en
compte dans l’estimation du risque. (2)
 Evaluation du risque
L’évaluation du risque compare le risque identifié et analysé à des critères de risque donné.
Elle doit répondre à la question « quelles conséquences cela aurait-il, quelle criticité ? ». Cette
comparaison permet de prioriser les risques, afin de déterminer des actions prioritaires à
mettre en œuvre pour les maîtriser.
Le résultat de l’évaluation du risque peut être soit une estimation quantitative du risque, soit
une description qualitative d’une gamme de risque. Dans ce cas, le risque est désigné par des
adjectifs qualificatifs tels que « critique », « majeur », « mineur », qui doivent être définis de
la façon la plus précise possible.
Quand le risque est exprimé quantitativement, une probabilité numérique est utilisée.

8
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

Elle correspond à la probabilité d’apparition d’un dommage liée à des circonstances

favorables à la génération du risque. (2)

[Link]. Maîtrise du risque

La deuxième étape définie par l’ICH Q9 consiste à maîtriser le risque identifié et évalué, c’est
le « risk control » ou « maîtrise des risques ».
L’étape de maîtrise du risque a pour objectif de diminuer l’impact des risques identifiés
précédemment, par la mise en place d’actions correctives et / ou préventives.
Le risque est dit maîtrisé lorsqu’il est ramené à un niveau acceptable.
La classification des risques, selon le niveau de criticité établit, sert alors de base pour décider
de l’acceptation ou non du risque.
A l’étape de maîtrise du risque, les questions suivantes sont de mise :
 Le risque est-il à un niveau acceptable ?
 Est-il possible de le diminuer ou de le supprimer ?
 Que va-t-on gagner considérant bénéfice, coût et ressources disponibles ?
 Va-t-on introduire de nouveaux risques en traitant les risques identifiés ?
On pourra alors envisager deux options :
 « Risk reduction » ou réduction du risque
Si le risque encouru est estimé critique, l’entreprise va adopter des actions permettant de
réduire sa gravité et/ou son occurrence et/ou sa non-détectabilité.
Dans ces circonstances, une stratégie de gestion de risque appropriée est mise en place, et le
risque qualité est réduit à un niveau acceptable, dépendant de nombreux paramètres et devant
donc être défini au cas par cas selon les circonstances.
 « Risk acceptance » ou acceptation du risque
Si le risque est jugé acceptable, l’entreprise peut décider de ne pas mettre en place d’action
corrective.
On choisit en pratique d’accepter un risque résiduel lorsque les efforts à mettre en œuvre pour
le réduire sont proportionnés avec l’enjeu de protection du patient. (2)

[Link]. Communication sur le risque

La communication sur le risque est indispensable pour partager les informations à propos du
risque, de la gestion du risque et de ses résultats, que ce soit à l’intérieur même du site, de
l’entreprise, ou envers les autorités réglementaires ou le patient.

9
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

Les informations communiquées peuvent être relatives à l’existence, la probabilité, la

sévérité, la détectabilité, le contrôle, l’acceptabilité, ou d’autres aspects du risque Qualité.
Communiquer permet de consolider la prise de décision. (4)

[Link]. Revue du risque

Lorsque les mesures de gestion du risque sont mises en place, la dernière étape du processus
est la réévaluation des risques, c’est le « riskreview » ou « revue du risque ».
Les résultats du processus de gestion du risque doivent être revus et suivis-en permanence
afin de prendre en compte les nouvelles connaissances et expériences acquises. Cette étape
intervient plus tard dans le processus, quand l’entreprise a acquis suffisamment de recul pour
évaluer l’efficacité des actions mises en place.
De plus, certains évènements peuvent avoir un impact sur l’analyse de risque initiale, qu’ils
soient planifiés (résultats de revue produit, inspections, audits, maîtrise des changements) ou
non (cause racine issue d’une investigation, rappel).
L’entreprise doit rester vigilante à ce que les actions correctives et préventives mises en place
ne génèrent pas de nouveaux risques, ou n’augmentent pas l’importance d’autres risques
existants, on parlera d’effets rebonds. Il est donc utile de réévaluer le risque, après la mise en
place des actions de réduction du risque, pour identifier et évaluer les changements induits.
La fréquence de revue est fonction du niveau de risque. Elle aboutit à une nouvelle cotation
des risques et une réévaluation de leur acceptabilité. (2)

3. Outils de gestion de risque qualité

3.1-Arbre de défaillance
3.1.1. Historique
L’analyse par arbre des défaillances fut historiquement la première méthode mise au point en
vue de procéder à un examen systématique des risques. Elle a été élaborée au début des
années 1960 par la compagnie américaine Bell Téléphone et fut expérimentée pour
l’évaluation de la sécurité des systèmes de tir de missiles. Visant à déterminer l’enchaînement
et les combinaisons d’évènements pouvant conduire à un événement redouté pris comme
référence, l’analyse par arbre des défaillances est maintenant appliquée dans de nombreux
domaines tels que l’aéronautique, le nucléaire, l’industrie chimique... Elle est aussi utilisée
pour analyser a posteriori les causes d’accidents qui se sont produits. Dans ces cas,
l’événement redouté final est généralement connu car observé. On parle alors d’analyse par

10
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

arbre des causes, l’objectif principal étant de déterminer les causes réelles qui ont conduit à
l’accident. (8)

3.1.2. Principe
Seule méthode de type déductif proposée dans l’ICH Q9. L’arbre de défaillance aussi
connu en anglais sous le nom de Fault Tree Analysis (FTA), est une approche qui prend pour
hypothèse la défaillance de la fonctionnalité d’un produit ou d’un processus. Cet outil évalue
une par une les défaillances du système (ou du sous-système), mais peut associer plusieurs
causes de défaillance en identifiant les cascades de causes. Les résultats sont représentés par
des pictogrammes sous la forme d’un arbre des modes de défaillance. À chaque niveau de
l’arbre, les combinaisons de modes de défaillance sont décrites à l’aide de suites logiques
(ET, OU, etc.). L’arbre des défaillances repose sur la connaissance des experts sur les
processus pour identifier les causes de défaillances. (7)
3.1.3. Objectifs
L’analyse par arbre de défaillance est une méthode de type déductif : en partant d’n
évènement donné, il s’agit d’identifier toutes les combinaisons pouvant conduire à cet
évènement. Cette analyse se fait en remontant de cause en cause jusqu’à arriver à des
évènements considérés comme élémentaires qui ne seront pas expliqués. (9)

Evènement sommet

Evènement Evènement
intermédiaire A intermédiaire B

Evènement Evènement Evènement Evènement

Evènement
de base 1 extérieur de base 2 de base 3
non
développé

Figure02 : représentation de l’arbre de défaillance.

11
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

3.1.4. Déroulement
L’analyse par Arbre des Défaillances d’un événement redouté peut se décomposer entrois
étapes successives :
 définition de l’événement redouté étudié,
 élaboration de l’arbre,
 exploitation de l’arbre.
Il convient d’ajouter à ces étapes, une étape préliminaire de connaissance du système,
primordiale pour mener l’analyse et nécessitant le plus souvent une connaissance préalable
des risques.
 Définition de l’évènement redouté
La définition de l’événement final, qui fera l’objet de l’analyse, est une étape cruciale pour la
construction de l’arbre. S’agissant d’une méthode qui peut se révéler rapidement lourde à
mener, elle doit être réservée à des évènements jugés particulièrement critiques. (10)
 Construction de l’arbre
La construction d’un arbre des défaillances consiste à sélectionner un évènement dont on
veut représenter les scénarios de survenues. On se pose alors la question «quels évènements
ou combinaisons d’évènements et de conditions pourraient produire cet évènement ?».
L’arbre se présente de haut en bas, la ligne la plus haute correspond à notre évènement
redouté. Puis chaque ligne détaille la ligne supérieure auquel elles sont rattachées. Les
relations entre les lignes sont représentées par connecteurs logiques (ET, OU,…). Chaque
élément de l’arbre est représenté par un symbole normalisé (rectangle, triangle,…). On arrête
la décomposition quand on ne gagne plus d’information.
1. Choix de l’évènement sommet
L’équipe d’analyse définit tout d’abord l’évènement qui doit être étudié, de façon explicite et
précise, ce sera l’évènement-sommet de l’arbre. Un arbre n’a qu’un seul évènement sommet,
il en découlera les évènements intermédiaires.
2. Rechercher les causes immédiates, nécessaires et suffisantes.
Consiste en la recherche des causes de l’évènement en cours d’étude. A la fin de cette
recherche, on classe chaque cause, comme évènement de base, évènement intermédiaire ou
évènement non développé.
La construction de l’arbre consiste à se demander à chaque étape « qu’est ce qui pourrait
faire que … ? ».

12
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

3. Connecteurs logiques
Consiste à définir le connecteur logique ET / OU reliant les causes à l’évènement
analysé.
4. Rechercher les causes des évènements intermédiaires
Consiste à examiner s’il existe des causes classées comme évènement intermédiaire.
Dans le cas contraire, l’analyse est terminée.
5. Développer les évènements intermédiaires
On sélectionne un évènement intermédiaire, et on répète la procédure à partir de
l’étape2 pour rechercher toutes les causes. On choisit toujours d’expliciter un des
évènements intermédiaires les plus proches du sommet, de façon à développer de
façon homogène toutes les branches de l’arbre de défaillance. (2)

1-choisir l’évènement sommet

2-rechercher les causes immédiates,

nécessaires et suffisantes.

3- choisir le connecteur logique ET /

OU

4-existe-t-il des 6-fin

évènements Non
d’élaboration
intermédiaires ?

Oui

5-pour chaque évènement

intermédiaire, revenir à l’étape2

Figure 03 : démarche pour la constitution d’un arbre de défaillance. (7)

 Exploitation de l’arbre
A l’aide de règles mathématiques et statistiques, il est alors théoriquement possible
d’évaluer la probabilité de l’événement redouté « sommet » (le point de départ de l’étude) à

13
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

partir des probabilités des événements « feuilles » sur lesquels la décomposition s’est arrêtée.
Cette exploitation quantitative doit être mise en œuvre dans l’optique de hiérarchiser les
différentes causes possibles et de concentrer les efforts en matière de prévention sur les causes
les plus vraisemblables.

L’AdD permet aussi d’établir la liste des combinaisons d’événements et de conditions

suffisantes pour provoquer l’événement étudié. Une telle combinaison est appelée une «
coupe » et on s’intéresse en priorité aux coupes minimales : la suppression d’un seul élément
d’une coupe minimale (une réparation ou le retrait d’une condition) la rend insuffisante pour
provoquer l’événement « sommet ».
Une coupe minimale est donc un ensemble nécessaire et suffisant d’événements et de
conditions pour provoquer l’événement sommet. On parle parfois également de « chemin
critique ». La recherche des coupes minimales peut s’avérer fastidieuse pour des arbres de
taille importante. Certains outils informatiques permettent alors d’automatiser cette démarche.
Seule méthode déductive d’analyse de risque citée dans l’ICH Q9, l’arbre des défaillances
comporte aussi une limite, elle ne permet pas de prendre en compte une dimension
temporelle. (2)

3.1.5. Avantages et inconvénients

Le plus souvent, un arbre de défaillance est construit après une analyse de risque de type
APR ou [Link] construction de l’arbre est permet donc d’organiser l’information
existante en faisant apparaitre les liens logique s détaillés entre les évènements, et de
compléter éventuellement l’analyse. (9)

3.1.6. Cas possibles d'utilisation

L’arbre des défaillances peut servir à établir le lien avec la cause principale de la défaillance.
L’arbre des défaillances peut être utilisé pour enquêter sur des réclamations ou des dérives
afin de mettre en évidence la cause principale et pour veiller à ce que les améliorations
prévues résolvent complètement le problème et n’en entraînent pas d’autres (c'est-à-dire
résoudre un problème en causant un problème différent). L’Arbre des défaillances est un outil
efficace pour évaluer l'impact de facteurs multiples sur un problème donné. Les données
résultant d’une analyse de risque par arbre des défaillances présentent les modes de

14
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

défaillance sous forme de graphique. Cette méthode est utile à la fois à l’appréciation du
risque et au développement de programmes de surveillance. (7)

3.2- analyse préliminaire des risques

3.2.1. Historique
L’analyse Préliminaires des Risques (Dangers) a été développée au début des années 1960
dans les domaines aéronautiques et militaires. Utilisée depuis dans de nombreuses autres
industries, l’Union des Industries Chimiques (UIC) recommande son utilisation en France
depuis le début des années 1980. L’analyse Préliminaire des Risques (APR) est une méthode
d’usage très général couramment utilisée pour l’identification des risques au stade
préliminaire de la conception d’une installation ou d’un projet. En conséquence, cette
méthode ne nécessite généralement pas une connaissance approfondie et détaillée de
l’installation étudiée. En ce sens, elle est particulièrement utile dans les situations suivantes :
- Au stade de la conception d’une installation, lorsque la définition précise du procédé n’a pas
encore été effectuée. Elle fournit une première analyse de sécurité se traduisant par des
éléments constituant une ébauche des futures consignes d’exploitation et de sécurité. Elle
permet aussi de choisir les équipements les plus adaptés.
- Dans le cas d’une installation complexe existante, au niveau d’une démarche d’analyse des
risques. Comme l’indique son nom, l’APR constitue une étape préliminaire, permettant de
mettre en lumière des éléments ou des situations nécessitant une attention plus particulière et
en conséquence l’emploi de méthodes d’analyses de risques plus détaillées. Elle peut ainsi
être complétée par une méthode de type AMDEC ou arbre des défaillances par exemple. (8)

3.2.2. Principe
Toute APR a pour objectifs :
 l’identification des évènements redoutés,
 une évaluation permettant une hiérarchisation de ces risques,
 l’identification des dispositions de réduction de risques qu’il faudra prévoir.
L’Analyse Préliminaire des Risques nécessite donc dans un premier temps d’identifier les
éléments dangereux de l’installation, sur la base de la description fonctionnelle réalisée avant
la mise en œuvre de la méthode. Ces éléments dangereux désignent le plus souvent :
 des substances ou préparations dangereuses, sous forme de matières premières, de
produits finis, d’utilités...,

15
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

 des équipements dangereux comme des stockages, zones de réception/expédition,

réacteurs, fournitures d’utilités (chaudière...),
 des opérations dangereuses associées au procédé comme peut l’être le chargement
sous azote de poudres.
A partir de ces éléments dangereux, l’APR vise à identifier une ou plusieurs situations de
dangers, définie comme une situation qui, si elle n’est pas maîtrisée, peut conduire à
l’exposition de cibles à un ou plusieurs phénomènes dangereux.
Le groupe de travail doit ensuite déterminer les causes et les conséquences de chacune des
situations de dangers identifiées puis inventorier les sécurités existantes sur le système étudié.
Si ces dernières sont jugées insuffisantes vis-à-vis du niveau de risque, des propositions
d’améliorations doivent alors être envisagées. (11)

3.2.3. Déroulement
Pour chaque fonction identifiée dans la phase de description, les produits ou équipements sont
passés en revue, en examinant les situations de dangers potentielles. Il est
pour cela fait appel à l’expérience et à l’imagination de chacun, mais aussi aux analyses
d’accidents qui peuvent constituer une source d’information à privilégier.
Le groupe de travail peut alors adopter une démarche sous la forme suivante :
1. Sélectionner le système ou la fonction à étudier, sur la base de la description fonctionnelle.
2. Choisir un équipement ou produit pour ce système ou cette fonction.
3. Pour cet équipement, considérer une première situation de danger.
4. Pour cette situation de danger, envisager toutes les causes et les conséquences
Possibles.
5. Pour un enchaînement cause-situation de danger-conséquences donné, identifier alors les
barrières de sécurité existantes sur l’installation
6. Si le risque ainsi estimé est jugé inacceptable, formuler des propositions d’améliorations.
7. Envisager alors un nouvel enchaînement cause-situation de danger-conséquences pour la
même situation de danger et retourner au point 5.
8. Si tous les enchaînements ont été étudiés, envisager une nouvelle situation de danger pour
le même équipement et retourner au point 4.
9. Lorsque toutes les situations de dangers ont été passées en revue pour l’équipement
considéré, retenir un nouvel équipement et retourner au point 3.

16
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

10. Le cas échéant, lorsque tous les équipements ont été examinés, retenir un nouveau
système ou fonction et retourner au point 2. (2)

3.2.4. Identification de l’éventualité d’apparition d’un risque

Cette première étape consiste à identifier quels accidents peuvent survenir et comment.
L’équipe d’analyse doit être exhaustive, même si à ce stade précoce du projet il est normal de
ne pas pouvoir être très précis, tous les scénarios doivent être envisagés. La liste des dangers
doit être établie afin de repérer les entités dangereuses présentes dans le système étudié. (2)

3.2.5. Evaluation qualitative des conséquences possibles sur la santé publique

Il s’agit ensuite d’associer à chacun des risques identifiés, la gravité des conséquences. On
utilise en général trois niveaux de gravité : mineur, important et catastrophique.
La probabilité d’apparition ou fréquence ne joue pas un rôle prépondérant dans la méthode
APR. (2)

3.2.6. Classement du danger en combinant la gravité et la fréquence

Les risques sont ensuite classés en fonction du besoin de réduction (acceptable en l’état, à
réduire dans une certaine proportion, inacceptable à éliminer). La représentation du couple
fréquence/gravité et du critère de décision se fait souvent dans un tableau de croisement.
La démarche APR sert alors à déclencher des recherches pour trouver des solutions aux
risques identifiés, avant d’engager un projet qui pourrait ne pas aboutir. (2)

3.2.7. Identification des mesures correctives possibles

Pour les risques nécessitant une action, l’équipe d’analyse doit déterminer la ou les actions sur
lesquelles il faut miser pour atteindre les objectifs et de préciser pour chacune d’elles,
l’objectif à atteindre.
Les actions mises en œuvre devront réduire la fréquence du risque, ou réduire la gravité des
conséquences. (2)

3.2.8. Avantages et inconvénients

Cette méthode, facile à mettre en œuvre, permet de sélectionner rapidement les situations
dangereuses, inacceptable en l’état. L’usage d’une liste prédéfinie des situations dangereuses

17
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

permet d’assurer l’homogénéité des analyses mené[Link] outils est particulièrement utile en
phase de conception alors que les circonstances ne permettent pas une analyse approfondie.
Cependant, les situations ne figurants pas dans la liste ne sont pas prises en compte, d’où
l’intérêt d’une mise à jours régulière.
L’analyse préliminaire des risques peut être une aide à la conception des locaux à
l’identification des processus qui seront à analyser dans le détail. (12)

3.2.9. Cas possibles d'utilisations

L’analyse préliminaire des risques peut être utile pour analyser des systèmes existants ou
identifier des dangers dans les cas où le recours à une méthode plus spécifique n’est pas
possible. Elle peut être utilisée d’une part dans le cadre de la conception de locaux, de
procédés ou de produits, d’autre part pour évaluer les différents types de dangers liés à un
type de produit, une classe de produits ou à un produit particulier. L’analyse préliminaire des
dangers est couramment utilisée dans les premières étapes du développement d’un projet
lorsque peu d’informations ou de détail ou de procédures opératoires sont disponibles ; ainsi,
elle est souvent utilisée lors d’études préliminaires et précède d’autres analyses. En règle
générale, les dangers identifiés dans l’analyse préliminaire des risques sont réévalués avec
d’autres outils de gestion du risque comme ceux qui sont cités dans ce chapitre. (8)

3.3-Hazard Operability Analysis (HAZOP)

3.3.1. Historique
La méthode HAZOP a été inventée en 1965 en Grande-Bretagne par la société ICI (Imperal
Chemical Industries), elle était conçue comme une technique et s’adressait particulièrement à
la phase d’ingénierie de détail de nouvelles installations chimiques ou pétrochimiques. Elle
innovait par rapport aux pratiques des codes de construction et des revues sécurité sur
schémas employées à l’époque par les sociétés d’ingénierie, toutes basées sur l’analyse
d’évènement passés. Son originalité résidait dans son approche a priori des dangers et des
dysfonctionnements d’une installation par l’étude systématique des déviations des paramètres
gouvernant le procédé à analyser. Cette technique s’est développée hors des limites de la
société ICI, au sein de l’industrie chimique et pétrochimique après l’explosion catastrophique,
en 1974, d’un nuage de 40 tonnes de cyclohexane à Flix bourough en Grande-Bretagne qui fit
28 morts et 89 blessés. De simple technique, la méthode HAZOP est devenue une pratique
d’identification des dangers et des problèmes d’exploitabilité, adoptée par de nombreuses

18
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

industries «à risques», en particulier, l’industrie pétrolière caractérisée par des dangers

similaires à ceux de l’industrie chimique ou pétrochimique, mais aussi dans des industries où
les dangers sont d’une autre nature, comme ceux rencontrés dans le nucléaires, l’alimentaire
et le transports. (13)

3.3.2. Principe
Une étude HAZOP (Hazards and Operability Study) consiste, en premier lieu, à identifier
toutes les dérivés potentiels des principaux paramètres de fonctionnement d’une installation.
Le recensement de ces diverses dérivés est effectué de manière systématique par l’association
de «mots guides» comme par exemple : «pas de», «plus de», «moins de», à chacun des
paramètres de l’installation. Il s’agit d’une technique de remue-méninges ou «brainstorming»
visant à identifier les dangers à l’aide de «mots clés».
Puis la seconde étape de l’HAZOP consiste, d’une part à déterminer les causes et les
conséquences possibles de chacune des dérivés décelées, et d’autre part, à identifier les
moyens existants pour prévenir ou détecter ces dérivés. Le groupe de travail chargé de mettre
en œuvre la méthode HAZOP peut ainsi émettre des recommandations ou définir des mesures
à mettre en place pour rendre l’exploitation de l’installation plus sure. (14)

3.3.3. Le déroulement :

La mise en œuvre d’étude HAZOP s’articule autour de trois étapes principales : une phase
préparatoire, une phase d’analyse et enfin une phase d’enregistrement et de suivi des travaux.

phase01 : Préparation

La phase préparatoire d’une étude HAZOP commence par la formation de l’équipe de travail.
La composition de l’équipe de travail est en effet un élément déterminant pour la réussite de
la mise en œuvre de la méthode HAZOP.

Puis une fois l’équipe formée, la seconde étape de la phase préparatoire consiste à réunir
toute la documentation technique relative à l’installation examinée. En effet, la mise en œuvre
d’une étude HAZOP implique nécessairement de disposer d’un certain nombre d’information
techniques sur le procédé analysé. En particulier, une conditions préalables à la réalisation de
l’étude est de posséder une représentation précise et complète de l’installation étudiée. (15)

19
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

Phase02 : Analyse

La phase d’analyse est la phase durant laquelle l’équipe de travail examine l’installation en
appliquant la méthode HAZOP. La mise en œuvre de la méthode HAZOP peut se dérouler sur
une ou plusieurs sessions de travail selon la complexité de l’installation en procédant selon les
étapes chronologiques suivantes (16) :

Choix des mots clés

Ce qui caractérise la méthode HAZOP est l’usage de mots-clés ou mots guides, qui seront
ensuite combinés à un paramètre pour générer une dérive. On peut citer : non ou pas de
plus de moins de

En plus de en partie autre que

Inverse plus tôt que plus tard qu’avant après
Choix des paramètres
La méthode HAZOP s’applique sur des paramètres spécifiques qui sont des grandeurs
physiquement mesurables, des actions ou des opérations à réaliser.
- grandeurs physiques : température, pression, pH, débit, vitesse, contamination, …
- opérations : chargement, agitation, mélange, contrôle, séparation, …
- actions : démarré, échantillonné, arrêté, isolé, purgé, …
Le rôle de l’homme, prépondérant dans les différentes actions et opérations à réaliser, sera
important à considérer pour l’analyse de risque. (16)
Etude des déviations
Paramètre + mot-clé = déviation
La combinaison d’un paramètre avec un mot-clé constitue une déviation ou dérive du
système. Par exemple la combinaison du paramètre « température » avec le mot-clé
« Plus de » conduit à la déviation « plus de température », ou plus simplement
« Température élevée ». (16)
C’est à partir de cette déviation que l’étude de risque débute réellement. L’association
systématique paramètre/mot-clé doit permettre de couvrir de façon exhaustive toutes les
dérives potentielles ou problèmes imaginables dans l’installation étudiée. Il est à noter que
toutes les combinaisons paramètre/mot-clé ne conduisent pas forcément à une déviation
pertinente.

20
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

Causes et conséquences
Pour chaque déviation mise en évidence, comme avec la méthode AMDEC, il faudra
rechercher les causes et les conséquences possibles.
Reprenons notre exemple ; pour la déviation « température élevée », la cause peut être un
excès de chauffage, un défaut de refroidissement, une combustion. Suite à cet écart de
température, les conséquences peuvent être une explosion, une inflammation,…
Estimation et évaluation du risque
En pratique, la méthode HAZOP ne permet pas de quantifier le risque. La version originelle
était strictement qualitative. La version probabiliste actuelle n’est que semi quantitative.
Pour estimer le risque, il faut quantifier sa probabilité d’apparition et la gravité des effets qu’il
engendre.
 Probabilité ou fréquence d’apparition
On définit un nombre limité de niveaux de probabilité, en théorie on regroupe ces fréquences
en six classes comme ci-dessous.
Indice de fréquence : fréquent, possible, rare, extrêmement rare, improbable, fortement
improbable
 Gravité des conséquences
Indice de gravité : désastreux, catastrophique, important, sérieux, modéré, sont quelques
exemples de classification.
Il faudra tenir compte des facteurs de gravité pouvant être liés aux : matières dangereuses,
phénomènes dangereux, évènement redoutés, équipement à risque, conditions opératoires
dangereuses.
 Niveau de risque : élevé, intermédiaire, moindre.
Lorsque les niveaux de probabilité et de gravité sont déterminés, la matrice de criticité
gravité /probabilité peut être élaboré.
L’évaluation de risque pour une installation donnée se fera alors sur la base de cette grille
probabilité/gravité. (16)
 Moyens de détection et barrières de sécurité
Les dérives d’une installation conduisant à des accidents doivent être maîtrisées.
L’équipe HAZOP doit s’assurer qu’il y ait des moyens de détection ou des barrières de
sécurité efficace permettant de réduire la probabilité d’occurrence et/ou de limiter la gravité
des conséquences. (16)

21
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

 Action correctives
Si les moyens de détection et de sécurité sont jugés insuffisants au regard de la criticité du
risque, l’équipe l’analyse doit proposer alors des améliorations et mettre en place des actions
correctives et préventives. (16)
Phase03 : enregistrement et suivi.
Cette dernière étape de la méthode HAZOP a un rôle primordial. En effet, l’application
méthodique et rigoureuse de la méthode HAZOP génère de nombreux résultats, propositions
et recommandations, dont ne pas perdre le bénéfice des travaux réalisés, d’assurer
l’enregistrement d’une part et le suivi des propositions et recommandations d’autre part. (14)

Les résultats d’une session de travail sont synthétisés dans un tableau qui se présente de la
manière suivante :

Tableau 01 : tableau de synthèse d’une analyse HAZOP.

Mesures
de
Mot- Propositions
Paramètre Dérivé Cause conséquences prévention
guide et de
détection d’amélioration
existantes

22
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

Début Fin
d’analyse d’analyse

Sélection de Oui
l’installation à examiner

Non
Choisir un paramètre de Tous les paramètres de
l’installation l’installation ont été analysés

Oui
Application d’un mot Non Tous les mots-guide ont été
guide au paramètre appliqués aux paramètres ?
sélectionné

Non

Identification d’une La dérive est –elle crédible ?

dérive

Identifier les causes, les

conséquences ainsi que les
mesures de prévention et de
détection de la dérive

Les mesures existantes sont-

Oui
elles suffisantes ?

Non

Définir de nouvelles mesures à

mettre en place ou proposer
nonà apporter
des améliorations
aux mesures existantes.

Figure 4 : Déroulement d’une analyse HAZOP (14)

23
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

3.3.4. Avantages et inconvénients

L’HAZOP est une méthode accessible et facile à mettre en œuvre, rigoureuse et logique,
exhaustive grâce à sec mots guides, elle ne s’applique cependant qu’à des paramètres
mesurables donc elle est très utilisée pour les équipements, les lignes de
fabrication…cependant l’HAZOP ne permet pas de hiérarchiser les risques, elle peut donc
nécessiter un outil complémentaire. Il faut préciser également qu’elle ne permet pas d’étudier
deux paramètres simultanément. (12)

3.3.5. Cas possibles d'utilisations

L’HAZOP peut être appliquée aux procédés de fabrication, y compris à la sous-traitance de
production et de développement, ainsi qu’aux fournisseurs, aux équipements et aux locaux
utilisés pour les substances actives et les médicaments. Elle a initialement été utilisée dans
l’industrie pharmaceutique pour évaluer les risques liés à la sécurité des procédés. Comme
c’est le cas avec l’HACCP, les données résultant d’une analyse HAZOP donnent une liste des
opérations critiques pour la gestion du risque. Cela améliore la surveillance régulière des
points critiques du procédé de fabrication. (17)

3.4. HACCP
3.4.1. Historique
Tout a commencé dans les années 60, aux Etats Unis, lorsque la NASA et l’armée
envisagent d’envoyer des hommes dans l’espace. Il fallait alors pouvoir garantir la sécurité
des aliments des astronautes. Les autorités demandent alors à une entreprise, la société
PILLSBURY, de développer un outil permettant d’assurer des produits surs. Cet outil a été la
première ébauche de la méthode HACCP, crée par monsieur BAUMAN.
Apres le succès remporté par l’HACCP lors des vols spatiaux, FDA intègre cette méthode à
ses recommandations pour l’industrie de la conserve. De plus, OMS demande à l’ICMSF de
travailler sur l’HACCP. Le résultat de ce travail est un ouvrage collectif publié en 1988.

HACCP a longtemps été considérée comme un système de management de sécurité

alimentaire dans les industries alimentaires. Aujourd’hui les principes fondamentaux de
HACCP sont appliqués dans d’autres industries tels que l’aviation, l’industrie automobile,
chimique et pharmaceutique. (18)

24
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

3.4.2. Que signifie HACCP ?

Est une abréviation en anglais de Hazard Analysis Critical Control Point, se traduisant en
français par «analyse des dangers-points critiques pour leur maitrise», cette méthode repose
sur le principe de détecter les risques potentiels et de les identifier comme points critiques
puis de contrôler ces points critiques dans le but de prévenir ou de réduire leur probabilité de
survenue. (19)

3.4.3. Etapes de HACCP

Cette méthode présente 12 étapes : cinq étapes préliminaires et sept principes fondamentaux.

Constituer l’équipe et délimiter le champ d’étude

Décrire le produit ou le procédé

Identifier l’utilisation attendue

Etablir le diagramme des opérations

Confirmer sur site le diagramme des opérations

Analyse des dangers

Déterminer les CCP

Etablir les limites critiques pour chaque CCP

Etablir des actions correctives pour les CCP non

maitrisé

Mettre en place un système de surveillance pour

chaque CCP

Etablir les procédures de vérification de l’efficacité

du fonctionnement du système HACCP

Etablir un système de documentation

Figure 5 : Les 12 étapes de HACCP (20)

25
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

 Les cinq étapes préliminaires

 Etape 01 : constituer l’équipe d’étude HACCP et délimiter le champ d’étude
Afin de déployer efficacement la méthode HACCP, il faut constituer une équipe
pluridisciplinaire. Le rôle d’un animateur est essentiel, il est compétent dans la méthode
HACCP et veille en particulier à l’adéquation entre la composition de l’équipe et les besoins
de l’étude. La formation à la méthode HACPP de tous les membres de l’équipe est
indispensable, ils doivent être capables de répondre aux sept principes fondamentaux.
Une étude HACCP s’applique à un seul produit, pour un seul procédé de fabrication, par
rapport à un groupe de dangers identifiés. On doit définir au départ les limites amont et aval
de l’étude.
Le plan conçu dans une entreprise pour un produit ne peut être transcrit pour un autre
produit ou dans une autre entreprise.
 Etape 02 : décrire le produit et le procédé
Cette étape s’apparente à un véritable audit du produit afin de décrire l’ensemble de ses
caractéristiques telles que sa composition, ses propriétés chimiques ou physiques,…Aussi
Il faudra prendre en compte le procédé rassemblant des informations sur les modalités de
préparation, de conditionnement, de stockage, de conservation, de distribution….
 Etape 03 : identifier l’utilisation attendue
Cette étape permet de compléter la précédente en précisant les modalités « normales »
d’utilisation du produit par le consommateur final.
On prendra en considération toutes les possibilités raisonnables de mauvais usage du produit
par l’utilisateur. On identifiera également les populations à risque (enfants, personnes âgées,
immunodéficients, femmes enceintes, …).
 Etape 04 : établir le diagramme des opérations
 Définir les étapes opérationnelles de production, de la réception des matières
premières à l’expédition du produit fini, le plus souvent sous forme de diagramme.
 Formaliser le diagramme en mentionnant toute matière entrant dans le processus de
fabrication.
 Etablir le schéma des flux sur le site, pour identifier les zones de travail, identifier les
possibilités de contamination croisée.
 Etape 05 : confirmer sur site le diagramme des opérations
Cette étape permet de vérifier qu’il n’y a pas d’oublis majeurs sur les documents établis lors
des étapes précédentes. La vérification est réalisée par tous les membres de l’équipe HACCP,

26
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

sur toutes les étapes et dans les conditions réelles de fabrication. Cette vérification sur le
terrain est aussi l’occasion d’échanger avec les opérateurs pour les impliquer dans la
démarche HACCP. (2)
 Les sept principes fondamentaux
 Principe 01 : analyse des dangers
Il s’agit d’une étape clé de la démarche HACCP.
 Identifier les dangers
L’équipe doit déterminer les dangers véritablement menaçants pour la sécurité du produit. Il
ne s’agit pas de lister tous les dangers possibles et inimaginables mais uniquement ceux qui
sont significatifs pour le produit considéré.
Ensuite, l’équipe doit évaluer les dangers en tenant compte de leur gravité et de leur
probabilité d’apparition.
 Evaluer le risque de chaque danger
Pour chaque danger identifié on évalue le risque pour le produit, par l’identification des
scores de la Fréquence (F), la Gravité (G) et la Probabilité (P). Le plus souvent ces critères
sont cotés de 1 à 4.
Puis le calcul de la criticité par la formule suivante
Criticité= Gravité x Fréquence x Probabilité
 Trouver les causes
Pour la liste des dangers significatifs retenus lors de l’étape précédente, il faut dresser
l’inventaire exhaustif des causes. On utilise, le plus souvent, les 5M pour trouver les causes
des dangers.
 Identification des mesures de maitrise
L’équipe HACCP détermine pour chaque danger abordé des mesures de maitrise, en assure
la mise en œuvre permanente et en apporte la preuve selon les bonnes pratiques d’hygiène et
de fabrication.

27
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

5M

Etape de Dangers Matière Main Méthode Milieu Matériel Mesures

fabrication d’œuvre de
maitrise

Tableau02 : Principe 01 de HACCP

 Principe 02 : déterminer les points de contrôle critiques (CCP)

La norme NF V01-006 donne la définition suivante : « un CCP est une étape (point,
procédure, opération ou stade) à laquelle une mesure de maîtrise peut être exercée et est
essentielle pour prévenir ou éliminer un danger menaçant la sécurité d’un produit ou le
ramener à un niveau acceptable. À ces étapes (CCP), des actions de surveillance permettent
de s’assurer de la mise en œuvre effective des mesures de maîtrise et, à défaut, d’entreprendre
des actions correctives ».
La détermination d’un CCP dans le cadre du système HACCP peut être facilitée par
l’application d’un arbre de décision.

28
Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

Modifier l’étape le procédé Q1 :existe-t-il une ou plusieurs

ou le produit mesure(s) de maitrise du danger
identifié ?

Oui Non

La maitrise de cette Oui

étape est –elle
Non nécessaire pour garantir
la sécurité ?

Q2 : cette étape est-elle spécifiquement

conçue pour éliminer la probabilité Oui
d’apparition d’un danger ou le ramener à
un niveau acceptable ?

Non

CC
Non Q3 : une contamination s’accompagnant du
CCP (des)danger(s)identifié(s)peut-elle survenir, ou P
Non
le danger peut-il augmenter jusqu’à atteindre
un niveau inacceptable ?

Oui
Oui

Q4 : une étape ultérieure peut-elle éliminer le

danger ou le réduire à un niveau acceptable ?

Figure 06 : Arbre décisionnel pour la détermination des CCP (21)

29
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

 Principe03 : établir les limites critiques pour chaque CCP

La limite critique est la valeur qui sépare l’acceptable de l’inacceptable c'est-à-dire le produit
conforme du non conforme. Il est nécessaire de définir pour chaque CCP identifié une ou
plusieurs limites critiques qui apportent la preuve que le point est « sous contrôle».
Elles doivent être rapidement et facilement mesurables et observables afin de permettre une
réaction aussi rapide que possible lorsque la déviation survient.
L’établissement des limites critiques est sous la responsabilité de l’équipe HACCP, tout
élément utilisé lors de ces choix (publications scientifiques, exigences réglementaires ou
normatives, bonnes pratiques, expérimentations, ...) sera documenté.
 Principe04 : mettre en place un système de surveillance pour chaque CCP
Il s’agit de suivre par des mesures ou des observations les points critiques de contrôle par
rapport aux limites définies précédemment. Ce système de surveillance doit être capable de
détecter à temps une perte de contrôle afin de mettre en place rapidement des actions
correctives.
En théorie, les mesures sont réalisées en continu, en temps réel et sur 100% des produits. En
pratique, on admet des tests d’observation pas sur 100% de la production mais en temps réel
et sur des échantillons. Si les mesures sont en discontinu, leurs fréquences doivent être
suffisantes pour garantir que le CCP est sous contrôle.
Il s’avèrera nécessaire de former les opérateurs sur ligne en charge de cette surveillance.
 Principe05 : établir des actions correctives pour les CCP non maitrisé
L’action corrective se définie comme étant « toute action devant être entreprise quand le
résultat de la surveillance aux CCP indique une perte de contrôle ».
L’équipe HACCP établit les actions à mettre en œuvre lorsque le système de surveillance du
CCP révèle une déviation. Il faudra évaluer les conséquences de la non maîtrise sur la sécurité
du produit.
Des registres des déviations et des actions correctives doivent être tenus.
 Principe06 : établir les procédures de vérification de l’efficacité du
fonctionnement du système HACCP
L’équipe de travail doit vérifier la conformité et l’efficacité du plan HACCP mis en place.
Les principaux points à vérifier sont la capacité du système de surveillance à détecter la
déviation, et la connaissance de la conduite à tenir en cas de perte de maîtrise des CCP.
Pour cela, on procédera en conditions réelles de production (mais encadrées), à des essais
simulant l’introduction de dangers.

30
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

 Principe07 : établir un système de documentation

La mise en œuvre d’un système documentaire est importante pour démontrer la conformité et
la validité du plan HACCP. Ceci constitue un élément de preuve de la maîtrise du risque, pour
l’entreprise ou pour les autorités compétentes.
Les registres doivent être alors bien tenus et régulièrement mis à jour. (2)

3.4.4. Avantages et inconvénients de la méthode HACCP

Cette méthode ayant fait ces preuves dans l’industrie pharmaceutique et agro-alimentaire, elle
présente l’avantage d’être décrit et reconnue par les autorités de tutelle. Elle peut permettre
d’éliminer des points de contrôle non critiques. Attention à ne pas éliminer des points de
contrôle non règlementaires.
L’HACCP est un outil particulièrement intéressant pour une évaluation des risques de
contamination sur un procédé. (12)

3.4.5. Cas possibles d’utilisations

Il est possible d’utiliser HACCP pour identifier et gérer les risques associés aux dangers
d’origine physique, chimique et biologique (y compris la contamination microbiologique).
HACCP est plus utile lorsque la connaissance des produits et des processus est suffisamment
approfondie pour aider à l’identification des points de contrôle critiques. Les données
résultant d’une analyse HACCP donnent une information sur la gestion de risque qui améliore
la surveillance des points critiques, non seulement au cours de procédé de fabrication, mais
aussi pendant les phases de cycle de vie. (7)

3.5. AMDEC : analyses de modes de défaillances, de leurs effets et de leur criticité

3.5.1. Historique
L’AMDEC a été crée au Etats- Unis par la société de Mc Donnell Douglas en 1966. Ensuite
cette méthode a été mise au point par la NASA et le secteur de l’armement sous le nom de
FMEA pour évaluer l’efficacité d’un système. A la fin des années soixante-dix, la méthode fut
largement adopté par Nissan, Toyota, Ford, BMW, et d’autre grand constructeurs
d’automobiles. Au 1970 son application est étendue aux domaines du nucléaire civil, des
transports terrestres et des grands travaux. C’est au 1980 que l’AMDEC est appliquée aux
industries de produits et de biens d’équipement de production. (22)

31
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

3.5.2. Définition de l’AMDEC

L’AMDEC est une méthode d’analyse des risques à priori, comme l’Analyse préliminaire des
risques. Cependant, à la différence de l’APR, elle n’a pas pour objectif de rechercher les
évènements redoutés pouvant entrainer des dommages, mais celui d’examiner tous les modes
de défaillance d’un système, qu’ils produisent des dommages ou seulement des
dysfonctionnements. Puis pour chaque évènement redouté, leurs effets sont analysés, les
causes recherchés, leur criticité évaluée.
L’AMDEC se distingue de l’AMDE (analyse des modes de défaillance et de leurs effets). Car
elle associe à chacun des modes de défaillance sa criticité, en fonction des effets qu’il produit.
Cette méthode intègre une enquête sur le degré de gravité des conséquences, leurs fréquences
d’apparition et leur détectabilité.
Dans l’industrie pharmaceutique, l’AMDEC est plus fréquemment utilisée pour les
défaillances et risques associés aux procédés de fabrication. (2)
3.5.3. But de L’AMDEC
 Identifier les faiblesses potentielles du système : modes vraisemblables de défaillance,
causes possibles pour chaque mode, effets de chaque défaillance selon la phase de la
mission ou du cycle de vie dans laquelle elle se produit.
 De définir et de mettre en place des actions préventives et/ ou correctives tout au long
du cycle de vie du produit, ainsi que la mise en place de procédures d’exploitation,
d’utilisation et de maintenance. (23)

3.5.4. Défaillance ?
Par défaillance on entend simplement qu’un produit, un composant ou un ensemble :
 Ne fonctionne pas.
 Ne fonctionne pas au moment prévu.
 Ne s’arrête pas au moment prévu.
 Fonctionne à un instant non désiré.
 Fonctionne, mais les performances requises ne sont pas obtenues.
Le mode de défaillance : est la façon dont un produit, un composé, un ensemble, un
processus ou une organisation manifeste une défaillance ou s’écarte de spécification
(déformation, vibration, corrosion…..)
Une cause de défaillance : est évidemment ce qui conduit à la défaillance. on définit et on
décrit les causes de chaque mode de défaillance considérée comme possible pour pouvoir en

32
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

estimer la probabilité, en déceler les effets secondaires et prévoir des actions correctives pour
la corriger.
Les effets de défaillances : sont les effets locaux sur l’élément étudié du système et les
effets de défaillance sur l’utilisateur final de produit.

3.5.5. Aspect de la méthode

 L’aspect qualitatif : consiste à recenser les défaillances potentielles des fonctions du
système étudié, de rechercher et d’identifier les causes et les effets. (24)
 L’aspect quantitatif : consiste à estimer le risque associé à la défaillance potentielle
par la valorisation et l’étude de la criticité. (24)

3.5.6. Démarche AMDEC (déroulement)

Préparation  Groupe de travail.

 Périmètre, portée.

Analyse  Découpage fonctionnel.

fonctionnelle  Préparation de l’étude de défaillance.

fonctionnelle
 Identification des défaillances.
Identification
 Etude rationnelle des modes de défaillances.

Valorisation  Valorisation des défaillances.

 Etude de la criticité.

 Identification des actions préventives.

Actions
 Identification des actions palliatives.
correctives
 Identification des actions correctives.

Figure 07 : Schéma des principes de l’analyse AMDEC. (25)

33
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

 Initialisation de l’AMDEC
 Valider le besoin, délimiter l’étude et constituer un groupe de travail pluridisciplinaire
localisé (avec plusieurs personnes, un animateur, en un lieu unique et pendant un
temps donné) ou délocalisé (audit par animateur, synthèses, examen critique).
 Préparer un dossier d’étude et recenser la documentation existante.
 Définir le niveau de détail de l’analyse.
 Pour la réalisation d’une AMDE(C) « produit », réaliser
une analyse fonctionnelle : elle permet de savoir
pourquoi et comment fonctionne le système et
l’AMDE(C) va permettre de savoir pourquoi et
comment le système tombe en panne.
 Définir le tableau d’analyseet le valider.
La clé de succès de l’équipe AMDEC réside dans l’engagement totale de ses membres
et l’interaction entre ceux-ci.
 Analyse fonctionnel
Une défaillance est la disparition ou la dégradation d’une fonction. Donc pour trouver les
défaillances potentielles il faut connaitre les fonctions.
Le but de l’analyse fonctionnelle est de déterminer d’une manière assez complète les
fonctions principales d’un produit, les fonctions contraintes (interrelation avec le milieu
extérieur) et les fonctions élémentaires (qui assurent la fonction principale).
Pour réaliser correctement l’analyse fonctionnelle il faut effectuer trois étapes principales :
1. Décrire le besoin et la façon dont le système est satisfait.
2. Définir les fonctions qui correspondent aux besoins.
3. Etablir l’arbre fonctionnel afin de visualiser l’analyse fonctionnelle.
 Etude qualitative (analyse des défaillances causes-effets)

CAU MOD EFF

SES E ETS
TS
Celle-ci consiste à identifier toutes les défaillances possibles, à déterminer les modes de
défaillances, à identifier les effets relatifs à chaque mode de défaillance, à analyser et à
trouver les causes les plus probables de défaillances potentielles. Pour réaliser cet objectif on
s’appuie sur l’analyse fonctionnelle. A partir des fonctions définies on cherche directement

34
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

les défaillances potentielles, ainsi l’analyse fonctionnelle aide à trouver en amont les causes et
en aval les effets de chaque mode de défaillance.

On visera à identifier les causes possibles des défaillances par la technique des 5 M

Matières Matériel

Effet
Méthodes
Milieu Main d’œuvre

Figure 08 : les 5M

La première cause identifiée est rarement la cause primaire. On doit se poser au moins trois
fois la question « pourquoi » pour arriver à un niveau de détail suffisant.
 L'effet concrétise la conséquence du mode de défaillance.
Il dépend du point de vue AMDEC que l'on adopte :
 Effets sur la qualité du produit (AMDEC procédé)
 Effets sur la productivité (AMDEC machine)
 Effets sur la sécurité (AMDEC sécurité)
Un effet peut lui-même devenir la cause d'un autre mode de défaillance
 Analyse de criticité
La criticité est une appréciation de l’importance des impacts repérés. Dans le cas de
l’AMDEC le mot criticité s’emploie d’avantage dans le sens gravité des conséquences. Plus la
criticité est grande et plus le risque lié aux défaillances potentielles est élevé. La criticité est
donc une synthèse de plusieurs paramètres significatifs de l’importance des effets du mode de
défaillance.
La méthode consiste à combiner la gravité des conséquences, la fréquence d’apparition du
mode de défaillance et de sa détectabilité. La criticité des défaillances est alors évaluée selon
la formule suivante : C = G x F x D, avec

35
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

G : l’indice de gravité, en lien avec les effets,

F : l’indice de fréquence et
D : l’indice de détectabilité, en lien avec les modes de défaillance et leurs causes.
Elle permet de déterminer le choix des actions correctives et fixe la priorité entre les actions à
entreprendre.
Une grille de cotations pour chaque paramètre est constituée. Cela permet d’appliquer le
même référentiel de cotation pour chaque défaillance et de positionner la criticité des
défaillances les unes par rapport aux autres.
Le choix de cotation des paramètres dépendra du sujet d’analyse et des résultats recherchés. Il
n’existe pas de mesures universelles de criticité, ce sera l’équipe d’AMDEC qui déterminera
les valeurs des trois paramètres clés. Idéalement, on utilisera des indices pairs de cotation
pour éviter l’indécision de la valeur médiane.
Des exemples de grille de cotation sont donnés ci-dessous.
 Gravité
La gravité des conséquences est une évaluation sur une échelle à plusieurs niveaux (entre 4 et
10). C’est en quelques sortes une pondération des conséquences des différents scénarios
possibles par la probabilité conditionnelle de ces scénarios.

Tableau03 : les indices de gravités et ses correspondances

Indice gravité
Note correspondance
1 sans conséquence
2 importants : effet secondaire sans séquelle.
3 graves : effet secondaire avec séquelle.
4 catastrophique : mort.

 Fréquence (ou probabilité d’apparition)

La fréquence du mode de défaillance est une évaluation du nombre de cas par unité de temps.
Elle sera ramenée à une échelle à autant de niveau que la gravité, linéaire par rapport au
nombre de cas par unité de temps.

36
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

Tableau 04 : les indices de fréquence d’apparition et ses correspondances

Indice de fréquence d’apparition

Note correspondance
1 quasiment jamais : moins d’une fois par an
2 rare : moins d’une fois par mois
3 fréquent : moins d’une fois par semaine
4 très fréquent : plus d’une fois par semaine

 Détectabilité
La détectabilité est représentée par un coefficient sur une échelle à plusieurs niveaux
reflétant l’atténuation de la gravité des conséquences en cas de détection pondérée par la
probabilité de détection.

Tableau 05: les indices de la détectabilité et ses correspondances.

Indice de détectabilité
Note correspondance
1 défaillance détectée à 100%
2 défaillances détectables mais non fiables
3 défaillances très difficile à détecter
4 défaillances indétectables

Calcul de la criticité IPR (Indice de Priorisation du Risque)

La criticité alors évaluée par la combinaison de ces trois paramètres sera hiérarchisée en
plusieurs catégories choisies par le groupe de travail (tolérable / non tolérable, non significatif
/ mineur / majeur / critique, …).
Criticité = Risque brut = G x F x D
L’équipe opérationnelle fixe alors des seuils de criticité au-delà desquels des mesures seront
prises.
 Actions correctives mises en œuvre
Suite à la mise en évidence des modes de défaillances critiques, il est nécessaire que des
actions correctives ou préventives soient entreprises.
Le groupe de travail s’attache à réduire l’indice de criticité par des actions qui visent :

37
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

 La réduction de la probabilité d’occurrence.

 La réduction de la probabilité de non-détection.
 La réduction de la gravité de l’effet de défaillance.
 Tableau AMDEC
Le travail d’analyse est généralement présenté dans des tableaux de colonnes. Il n’existe pas
de matrice type, il importe d’utiliser un tableau adapté à la démarche que l’on conduit et non
d’emprunter un tableau tout fait. Le remplissage du tableau va guider la démarche ; il est donc
essentiel qu’il reflète bien la démarche et les objectifs poursuivis.
A minima le tableau va comprendre le composant du système considéré, son mode de
défaillance, son effet et sa criticité. On ne calculera la criticité du risque qu’après avoir
remplit le tableau car une AMDEC n’a de valeur que par celle que nous lui attribuons. Il en
découlera les actions correctives prises que l’on peut faire apparaitre en face de chaque
défaillance.
Le suivi des corrections est intéressant de tracer sur le même tableau, par exemple on peut
rajouter des colonnes :
- date de début de mise en œuvre
- responsable de l’action corrective
- mesure d’impact sur la mesure (exemple : révision de la criticité)
- clôture de l’action, … (2)

3.5.7. Avantages et inconvénients de la méthode AMDEC

Le point fort de cette méthode est une analyse globale de toutes les défaillances potentielles
d’un système/procédé. L’AMDEC permet la quantification des risques et donc leur
hiérarchisation. Tous les risques sont pris en compte, y compris les risques mineurs. C’est un
outil d’amélioration continue polyvalent. Il est cependant difficilement applicable aux
systèmes complexes, et très consommateur de ressources. ((15)

3.5.8. Cas possibles d'utilisation

L'AMDEC est essentiellement utilisée dans l’industrie pharmaceutique pour les défaillances
et risques associés aux procédés de fabrication. Toutefois, elle ne se limite pas à cet usage.
L’issue d’une AMDEC est une « cotation » de risque relatif donnée à chaque mode de
défaillance, utilisée pour les classer sur une base de risque relatif.

38
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

4. Tableau récapitulatif
Tableau 06 : tableau représente les principes méthodes d’analyse des risques.
Méthode Application Avantages Inconvénients
Mettre en évidence la Permet d’organiser -ne rend pas compte
cause principale de l’information de l’aspect temporel
défaillance. existante en faisant des scénarios
Arbre de défaillance apparaitre les liens d’évènements
(ADD) logiques détaillés conduisant à la
entre les évènements, défaillance.
et de compléter
l’analyse.
-Identification des -Facile à mettre en -Les situations ne
évènements redoutés. œuvre. figurant pas dans la
-Identification des -Permet de liste ne sont pas prise
éléments dangereux de sélectionner en compte (mise à
l’installation. rapidement les jour régulière).
situations dangereuses
Analyse préliminaire des inacceptables.
risques (APR). -Utile en phase de
conception.
-Homogénéité des
analyses menées par
la mise en place d’une
liste prédéfinie des
situations dangereuse.
-Appliquée aux -Accessible et facile à -Ne permet pas
procédés de mettre en œuvre. d’hiérarchiser les
fabrication. -Rigoureuse et risques (nécessite un
Hazards and operability -Surveillance régulière logique. outil complémentaire).
study (HAZOP) des points critiques du -Exhaustive grâce à -Ne permet pas
procédé de fabrication. ses mots guides. d’étudier deux
paramètres
simultanément.
-Identifier et gérer les -Reconnue par les -il faut une
risqué associés aux autorités de tutelle. connaissance
dangers d’origine -Evaluation des approfondie pour
physiques, chimique, risques de identifie les points de
Hazard Analysis Critical et biologique (y contamination sur un control critique
Control Point (HACCP). compris la procédé.
contamination
microbiologique).
-Identifier les points de
contrôle critique.

39
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

-Défaillances et -Analyse globale de -Difficilement

risques associés aux toutes les défaillances applicable aux
procédés de potentielles d’un systèmes complexes.
fabrication. système/procédé. -Très consommateur
Analyse des modes de
-Quantification des de ressources.
défaillance, leurs effets,
risques et leur
et leurs
hiérarchisation.
criticités(AMDEC).
-Un outil
d’amélioration
polyvalent (y compris
les risques mineurs).

5. Classement et filtration des risques

La méthode de “Risk ranking and filtering” est un outil qui permet de classer et de comparer
des risques entre eux (1). Elle peut servir, pour les autorités compétentes ou les industriels, à
établir les priorités en matière d’inspection ou d’audits des sites de fabrication.
Cette méthode est particulièrement utilisée lorsque l’ensemble des risques et leurs
conséquences sont difficilement évaluables avec un seul outil de gestion du risque. (2)

6. Méthodes de base simple

Les industries utilisent aussi couramment des techniques simples pour structurer la gestion du
risque, parmi elles : les diagrammes, les formulaires de vérification, cartographie de
processus, schéma de cause à effet.

7. Avantages et limites de la gestion des risques dans l’industrie Pharmaceutique

7.1. Avantages
- Un meilleur usage des ressources par toutes les parties.
- Développement des mesures efficaces pour traiter les risques potentiels et maîtriser le
processus.
- Identifier les évènements qui impact sur la qualité, l’efficacité et la sécurité du médicament.
- confiance et harmonie avec les autorités compétentes
- baisse des coûts
- diminution des dangers
- amélioration de la performance des activités

40
 Chapitre I : Gestion de risque qualité en industrie pharmaceutique

7.2. Limites
- Les membres de l’équipe identifieront et jugeront les risques différemment selon leurs
domaines de compétences ce qui peut diminuer la pertinence des estimations du risque.
- Le programme de management du risque est souvent difficile à mettre en œuvre du fait de
résistance au changement. La mise en évidence de risques encourus par l’entreprise est
ressentie comme des complications dans le fonctionnement quotidien de l’entreprise et
comme une surcharge de travail par l’ensemble du personnel.

41
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

1. Contamination
1.1. Définition
La contamination est définie par les BPF ( bonnes pratiques De fabrication)comme
«l’introduction non intentionnelle d’impureté de nature chimique ou microbiologique, ou de
matière étrangère, à l’intérieur ou à la surface d’une matière première, d’un intermédiaire, ou
d’une substance active, pendant la production, l’échantillonnage, le conditionnement ou le
reconditionnement, le stockage ou le transport».
Tout au long de sa vie, le médicament est exposé à plusieurs sources de contamination. Afin
d’apporter sur le marché un produit conforme aux exigences réglementaires, la
contamination doit être maîtrisée par des moyens de lutte. (26)
1.2. Types de contamination
Les «impuretés» citées dans la définition de contamination selon les BPF, correspondent aux
agents contaminants, selon lesquels les contaminations sont classées en trois groupes
- La contamination particulaire.
-La contamination microbiologique.
-La contamination chimique.
1. Contamination particulaire
Les contaminants à l’origine de la contamination particulaire peuvent être très variés
puisqu’il s’agit toutes les particules non viables, inertes telles que les particules de verre,
cheveux, fibres de vêtement, poussières, débris de carton……….
2. Contamination microbiologique
Les contaminants retrouvés dans ce type de contamination, également appelée bio-
contamination, sont l’ensemble des micro-organismes : bactéries, levures, moisissures, virus.
Au contraire de la contamination particulaire, les particules sont viables et peuvent se
développer suivant des conditions de température, humidité, pH, milieu nutritif..., propres à
chaque micro-organisme. (29)
[Link] chimique
L’origine de la présence d’un contaminant chimique dans un produit pharmaceutique est
variée. La contamination chimique se fait par les substances actives, les excipients, les
produits intermédiaires et les agents de nettoyage.
La plupart des contaminations chimiques ont pour origine une contamination croisée La
contamination chimique croisée se définit comme le transfert d’une certaine quantité d’un
médicament manipulé auparavant dans la préparation en cours de fabrication. (2)

42
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

Contamination croisée ?
La contamination croisée est définie par les BPF comme la « contamination d'une matière ou
d'un produit par une autre matière ou par un autre produit ». La contamination croisée peut
être directe ou indirecte (contamination par l’intermédiaire d’un vecteur). Elle peut se
produire à toutes les étapes de fabrication d’un médicament (pesée, fabrication, répartition,
conditionnement). (2)
1.4. Les sources et les vecteurs de la contamination croisée

Vecteur

Source Récepteur

Figure 09 : Triangle de contamination

La contamination croisée résulte de la relation directe ou indirecte entre ces trois éléments :
source, vecteur et récepteur (les récepteurs étant les matières ou produits à toutes leurs étapes
de fabrication). (30)
1. Les sources
Les sources de contamination croisée sont les matières étrangères à la compositiondu produit
fini en cours de fabrication, mais provenant d’une autre production sur le site.
Cela peut être des matières premières (substances actives ou excipients), ou desproduits
semi-finis.
2. Les vecteurs
Les vecteurs sont des supports permettant la transmission d’un contaminant vers un autre
produit. Plusieurs vecteurs de la contamination croisée ont été identifiés : le personnel, le
matériel, les emballages, l’air ambiant, les fluides.

43
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

3. Les récepteurs
Les récepteurs peuvent se distinguer par leur sensibilité à la contamination :
 Selon l’état d’avancement dans le processus de fabrication : un produit intermédiaire
est généralement plus sensible qu’un produit vrac,
 Selon la finalité du médicament fabriqué : mode d’administration, objectif
thérapeutique, sensibilité du patient, etc.,
 Selon la stabilité ou la compatibilité des substances actives avec les agents
contaminants.
1.3. La Prévention de la contamination
-Hygiène du personnel
-Un nettoyage et un entretien efficace des locaux et de matériel
-La gestion des flux : les flux de circulation de personnel, de matière première et de produit
fini ne doivent pas se croiser. Ainsi la filtration de l’air permet de garantir la qualité de l’air
au contacte de la matière.

1.4. Conséquences d’un cas de contamination croisée sur la santé publique et sur
l'entreprise
Des conséquences sanitaires d’une contamination croisée prennent effet lorsque le
médicament est libéré dans son circuit de distribution. La gravité des conséquences dépend
alors du moment au quels on détectera le cas de la contamination croisée.
La contamination croisée est la plus redoutée par les industries. Les retombées d’une telle
contamination sont de type sanitaire et économique. Sans oublié le discrédit qui est jeté sur la
qualité de la production de l’industrie pharmaceutique concernée aux yeux des autorités
responsable de la santé publique.

2. Validation des procédés du nettoyage

2.1 Le nettoyage :
2.1.1. Définition :
Le nettoyage est l’action de séparer et d’éliminer des souillures généralement visibles d’une
surface. L’objectif à atteindre est du domaine de la propreté (visuelle).
Le nettoyage est également défini comme l’ensemble des : « mesures prises
pourl’élimination d’un produit dont la présence à l’état de traces dans un autre produit

44
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

présente un risque mineur. » (Guide Aspec, gestion du risque de contaminationcroisée dans

l’industrie pharmaceutique). (31)
2.1.2.L’objectif principal du nettoyage dans l’industrie pharmaceutique :
Le nettoyage des équipements et des locaux fait partie des opérations déterminantes dans les
processus de fabrication d’un produit [Link] opérations contribuent à diminuer
le risque de contamination au cours de la production. En effet la présence d’une
contamination dans un médicament peut avoir des conséquences diverses :
 La sécurité du patient,
 La législation, non respect et écarts par rapport aux textes règlementaires,
 Les rendements, les couts de production, car un lot contaminé sera détruit,
 L’image de marque, si le produit sort de l’entreprise par le biais des médias, (15)
2.1.3. Les 10 principes du nettoyage à respecter :
Il existe 10 principes à respecter pour garantir la bonne efficacité du procédé de nettoyage :
1. le processus de nettoyage doit être compatible avec les activités de production (matériels
qualifiés et moyens adaptés).
2. les surfaces à nettoyer ne doivent pas être altérées par le processus de nettoyage
(Limiter l’abrasivité du procédé de nettoyage, compatibilité des détergents avec lesmatériaux
à nettoyer).
3. le nettoyage ne doit pas diluer ou étaler la souillure sur les surfaces.
4. le nettoyage ne doit pas apporter de contamination supplémentaire.
5. le nettoyage ne doit pas être un vecteur de contamination par transfert decontaminants
d’une zone vers une autre.
6. le procédé de nettoyage doit commencer dans la zone la plus critique (qui est la
plussensible à la contamination) pour se terminer dans la zone la moins critique.
7. le procédé de nettoyage doit se dérouler de la zone la plus sale vers la zone la moinssale
(cependant, si ce principe est en contradiction avec le principe 6, le principe 6 estprioritaire).
8. il faut réaliser le nettoyage d’une zone dans le sens des flux d’air.
9. le personnel doit être formé et habilité à réaliser les opérations de nettoyage et
leséquipements doivent être qualifiés. L’opérateur en charge du nettoyage est tenu
derespecter le plus justement possible le mode opératoire.
10. il faut toujours respecter les règles de sécurité lors des opérations de nettoyage
pourlimiter les risques pour l’opérateur, pour le médicament et pour l’environnement.

45
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

L’efficacité du nettoyage des locaux et du matériel est contrôlée en routine et estaussi

prouvée lors des validations de nettoyage selon des procédures de validation en
vigueur. (15)

2.1.4. Exigences règlementaires :

Les bonnes pratiques de fabrication exigent que, les opérations de nettoyagesoient « validées
en vue de confirmer l’efficacité de la procédure de nettoyage. Lesteneurs limites en résidus,
produits de nettoyage et contamination microbienne doiventlogiquement être fixés en
fonction des matériaux et des produits utilisés. Ces limitesdoivent pouvoir être atteintes et
vérifiées »
L’objectif de la validation de nettoyage est de démontrer que le procédé denettoyage a été
efficace et reproductible pour satisfaire le(s) critère(s) d’acceptation enlimites résiduelles.
Pour cela, classiquement, la validation de nettoyage est réalisée sur 3essais consécutifs. Ce
nombre de trois essais, entré en routine, est actuellement sujet àréflexions. (15)

2.2. Validation des procédés du nettoyage

2.2.1. Définition de la validation du procédé du nettoyage :
Valider un procédé de nettoyage, c’est prouver, de manière scientifique et documentée, que
les différentes étapes de ce procédé permettent d’obtenir dans des conditions préétablies, une
surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement
fixée, ceci de manière reproductible. (1)
Selon les BPF, la validation du nettoyage est ‹la preuve documentée qu’une procédure de
nettoyage approuvée fournira des équipements adaptés à la fabrication de médicaments›
(28)
2.2.2. Les objectifs de la validation du nettoyage :
La validation du nettoyage garantit que les procédés de fabrication sont réalisés mis dans des
locaux et avec du matériel propre.
Historiquement, la validation du nettoyage est née dans l’industrie chimique dans un souci de
sécurité, afin de diminuer les risques toxicologiques qui peuvent être provoqués par le
passage d’un produit dans un autre. Par la suite, elle s’est étendue à l’ensemble de l’industrie
pharmaceutique.
La validation du nettoyage doit être considérée comme l’un des moyens mis à disposition du
fabricant pour lutter contre les risques de contamination en général et contre le risque de

46
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

contamination croisée entre produits. Ce moyen fait partie des actions d’assurance qualité
communément mises en œuvre. (31)
2.2.3. Les différents types de validation :
Trois types de validation sont envisageables dans l’annexe 15 des BPF.
 Validation prospective : les phases de validation sont préalables à la mise sur le
marché de nouveau produit. Il est admis que cette validation s’effectue sur trois
nettoyages consécutifs.
 Validation concourante, simultanée ou concomitante : de façon exceptionnelle, il
peut être accepté que les phases de validation s’effectuent (ou se terminent) alors que
le produit est déjà sur le marché. Par ailleurs la démarche reste la même que celle de
la validation prospective.
 Validation rétrospective : sur des procédés dont on veut démontrer qu’ils sont
stables, on peut utiliser les données historiques de routine pour la validation. Comme
ces données sont souvent moins nombreuses que lors des essais de validation, on
feraporter l’étude sur un plus grand nombre de nettoyages. Le texte préconise entre
10 et 30 nettoyages consécutifs.
Les validations prospectives et simultanées sont les plus rencontrées. En raison de la
difficulté à démontrer un état stable sur des périodes parfois longues (10 à 30 nettoyages
peuvent représenter plusieurs années de production), de plus ces 10 à 30 lots doivent être
consécutifs, de nombreuses entreprises ont décidé de s’interdire l’utilisation de la validation
rétrospective. (27), (28)

2.2.4. Les contexte règlementaire :

[Link]. Les bonnes pratiques de fabrication :
Les bonnes pratiques de fabrication sont des notions obligatoires et essentielles à l’assurance
de la qualité des produits de santé lors de leur fabrication. Elles sont établies par la
commission européenne. Elles s’appliquent à la fabrication des médicaments à usage humain
ou vétérinaire. Les BPF constituent un référentiel règlementaire opposable lors des
inspections des établissements pharmaceutique par les autorités de tutelle. En France, ces
BPF constituent des recommandations d’applications obligatoires utilisées par l’ANSM
(Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) lors des inspections.

47
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

Dans les BPF, chapitre 3 : locaux et matériel, il est précisé que ‹leur plan, leur agencement,
leur conception et leur utilisation doivent tendre à minimiser les risques d’erreur et à
permettre un nettoyage et un entretien efficace en vue d’éviter les contaminations croisées, le
dépôt de poussières ou de saletés et, de façon générale, toute atteinte à la qualité des
produits›. Il est également précisé qu’ils doivent être entretenus soigneusement, nettoyés et
désinfectés.

Chapitre 4 : documentation, ‹des procédures écrites et, le cas échéant, les comptes rendus
des mesures prises et des résultats obtenus doivent être établis pour l’entretien, le nettoyage
et la désinfection›.

Chapitre 5 : production, un paragraphe concerne la prévention des contaminations croisées

pendant la fabrication. Il est indiqué que des mesures techniques et organisationnelles
appropriées doivent être prises et permettre de limiter les contaminations croisées.

La ligne directrice 15 des BPF concerne la Qualification et la Validation.

Le point 2 indique que toutes les activités de validation doivent être clairement définies et
documentées dans un plan directeur de validation (PDV) ou documents équivalents.
Concernant la documentation ‹un rapport renvoyant au protocole de qualification et/ou
validation doit être élaboré›.
Le point 22 dit que ‹ les installations, systèmes et équipements qui seront utilisés doivent
avoir été qualifiés et les méthodes d’essais analytiques doivent être validées. Le personnel
participant aux activités de validation doit avoir reçu une formation appropriée›

Un paragraphe concernant la validation du nettoyage précise que ‹ les opérations de

nettoyage doivent et revalidées en vue de confirmer l’efficacité de la procédure de
nettoyage›. Les limites fixées doivent pouvoir être atteintes et vérifiées. Les méthodes
analytiques doivent être validées et la limite de détection de la méthode doit être en accord
avec la limite fixée. ‹Les intervalles entre l’utilisation et le nettoyage ainsi qu’entre le
nettoyage et la réutilisation doivent être validés›. Il est également dit que ‹s’agissant des
procédures de nettoyage applicables à des produits et de procédés similaires est jugée

48
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

acceptable. Une seule étude de validation peut être réalisée en se fondant sur la méthode du
pire cas qui tient compte des points critiques›. (28)

[Link]. Les cGMPs

Les current Good Manufacturing Practices sont l’équivalent des BPF aux Etats-Unis. Les
cGMPs décrivent les pratiques de production et les mesures à appliquer pour garantir la
sécurité des produits de santé. Ces bonnes pratiques, sont des lois incluses dans le code of
FederalRegulation, sous le titre 21, chapitre 1, sous chapitre C, partie 210 et 211 (21CFR
part 210, part 211). Ces documents sont utilisés par les inspecteurs de la FDA (Food and
Administration) lors de leurs inspections, peut donner ou renouveler un agrément à un
établissement dans le but de vendre un médicament sur le sol américain.
Concernant le nettoyage les cGMPs exigent que : ‹le matériel et les ustensiles doivent être
nettoyés entretenus et en fonction de la nature du médicament désinfectés et/ou stérilisés à
des intervalles de temps appropriés afin de prévenir les dysfonctionnement ou contamination
qui modifieraient la sécurité, l’identité, la force, la qualité ou la pureté du produit
médicamenteux au-delà d’autre exigences établies›. (32)

2.2.5. Que doit- on valider ?

Les nettoyages qui doivent être validés sont les nettoyages critiques :
 Nettoyage inter lot, entre deux produits
 Spécifiquement les surfaces en contact avec le produit.
Cependant, la validation du nettoyage n’est pas obligatoire pour les murs, les sols, les
extérieurs des contenants… qui sont considérés comme non critiques. Mais attention toute
surface en contact indirect avec le produit mais dont la proximité représente un risque
significatif de transfert de produit et donc de contamination devra être incluse dans la
validation. (33)

2.2.6. Les pré requis à la validation du nettoyage

Selon les BPF (point 22 des BPF), la validation du nettoyage ne peut se faire que sur des
équipements préalablement qualifiés: ‹ les installations, systèmes et équipements qui seront
utilisés doivent avoir été qualifiés et les méthodes d’essais analytiques doivent être validées›.
(3)

49
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

[Link]. Qualification des équipements

[Link].1. Définition
Qualifier un matériel, c’est prouver par documentation que celui-ci est installé et fonctionne
de façon reproductible, conformément à des spécifications préétablies (1). L’objectif final est
de démontrer la fiabilité de fonctionnement et la maitrise des résultats fournis. (34)
La qualification d’un équipement se fait en plusieurs étapes :
 La qualification de conception (QC)
 La qualification d’installation (QI)
 La qualification opérationnelle (QO)
 La qualification de performance (QP)

[Link].2. Qualification de conception

Selon les BPF, cette étape est définie comme la ‹vérification documentée que la conception
proposée des installations, systèmes et équipements convient aux usages aux quels ils sont
destinés›. (28)
Le but de cette étape, est, avant l’achat, de vérifier que le fournisseur a bien pris en compte
tous les éléments définis dans le cahier de charge, en particulier sur le plan des BPF. Cette
étape permet d’accepter, de refuser ou de demander des modifications sur le projet. Quand le
projet correspond à la demande exprimée dans le cahier des charges, l’achat et la mise en
place chez l’utilisateur peuvent être effectués. (27)

[Link].3. Qualification d’installation

Selon les BPF, elle est définie comme la ‹ vérification documentée que les installations,
systèmes et équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, sont conformes à la
conception approuvée et aux recommandations du fabricant›. (28)
Cette étape s’applique à une installation ou un système neuf ou après une modification
importante. Elle consiste en la vérification de tout ce qui est contenu dans le cahier des
charges, et que l’on peut vérifier sans faire fonctionner l’installation. (27)

[Link].4. Qualification opérationnelle

Selon les BPF, elle est décrite comme étant la < vérification documentée que les
installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, fonctionnent
comme prévu sur toute la gamme d’exploitation>. (28)

50
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

La qualification opérationnelle a pour but de tester les performances ‹à vide› de l’équipement

ou de l’installation. Attention le terme ‹à vide› doit se comprendre ‹sans le produit à
fabriquer›, mais la présence du produit doit être simulée, le plus souvent avec de l’eau. A
nouveau les critères d’acceptation sont donnés par les exigences du cahier de charges. (27)

[Link].5. Qualification de performance

Selon les BPF, cette étape est décrite comme la ‹ vérification documentée que les
installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été agencés, sont en mesure de
fonctionner de manière efficace et reproductible, sur la base de la méthode opérationnelle
approuvée et de la spécification du produit›. (28)
Dans cette étape l’équipement est utilisé avec le produit. Les tests et les essais de
conformités sont réalisés sur le produit, si ce dernier à les caractéristiques attendues, alors la
qualification de performance est conforme. (27)
[Link]. Qualification du personnel
Selon les BPF, la qualification du personnel est obligatoire « le personnel participant aux
activités de validation doit avoir reçu une formation appropriée» (28). Lorsque le nettoyage
comporte des étapes manuelles, cette qualification devient plus importante. Les opérateurs
devront être formés, évaluer et faire l’objet d’une requalification périodique. (31), (5)

[Link]. Qualification des locaux

Avant de valider, il faut définir la configuration des locaux, il faut s’assurer que les
caractéristiques environnementales des locaux sont maitrisées, par exemple la température, la
pression….
Les surfaces difficilement accessibles et les points critiques doivent être précisés et
documentés. (31)

[Link]. Qualification du matériel et des agents de nettoyage

C’est prouvé que ce matériel n’altère pas la surface à nettoyer, ne génère et ne transfère pas
de contaminant, et adapter au mode de nettoyage. Le matériel de nettoyage doit être adapté
aux surfaces à nettoyer, et il est sélectionné en fonction du niveau du risque pour le produit et
l’environnement. (15)

51
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

2.2.7. Etapes de validation de nettoyage selon l’approche pire cas

La démarche de validation de nettoyage des équipements de fabricationselon l’approche pire
cas (worst case) s’articule sur cinq éléments :
[Link] Choix du traceur : le traceur est une substance (principe actif, excipient, produit de
dégradation ou détergent) qui la plus difficile à nettoyer parmi l’ensemble des
produits manufacturés sur une ligne de fabrication. Un nettoyage efficace pour ce
produit le sera pour les autres produits de la même ligne.
[Link] Les critères d’acceptation :Le critère d’acceptation(CA) est la limite qui définie la
contamination maximale résiduelle acceptable.
Selon les BPF, «les teneurs limites en résidus, produit de nettoyage et contamination
microbienne doivent logiquement être fixée en fonction des matériaux et des produit utilisés.
Ces limites doivent pouvoir être atteintes et vérifiées». (28)
Pour chaque validation d’un procédé de nettoyage, il important de déterminer quels sont les
contaminants recherchés :
Fréquemment utilisés
Principes actifs
Contamination microbiologique
Traces de produit de nettoyage
Rarement utilisés
Produit de dégradation des principes actifs
Excipients
Dans le cas d’une recherche de produit chimique les 3 critères d’acceptation les plus utilisés
sont (36) :
Le critère d’acceptation basé sur la dose thérapeutique journalière
Le critère d’acceptation basé sur la toxicité
Le critère d’acceptation basé sur un jugement de valeur : 10ppm. A utiliser que si les 2 autres
limites sont supérieures à cette limite.
[Link].1. Critère d’acceptation basé sur la dose thérapeutique journalière
La CCMT (Contamination Croisée Maximale Tolérée) permet de déterminer la limite de
contamination acceptée d’un produit A dans un produit B, prenant en compte les doses
thérapeutiques et les tailles de lot mises en œuvre.
min ( )× min é ( )
=
Facteur de sécurité × max é ( )

52
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

DTJ min : dose thérapeutique journalière minimum (en mg).

DTJ max : dose thérapeutique journalière maximale (en mg).
TL min : taille de lot minimum (en mg).

Ce critère d’acceptation est très utilisé car il tient compte des propriétés pharmacologiques
des produits et des risques liés à la voie d’administration. (36)
[Link].2. Critère d’acceptation basé sur la toxicité
La méthode est basée sur l’utilisation des données toxicologique de l’animal.
Elle est utile pour les calculs des limites sur les matières à usage non pharmaceutique, tel que
les détergents. Ce critère d’acceptation utilise la notion de Dose Journalière
Acceptable et de Niveau Sans Effet Observé (NOEL)

NOEL = DL50×5×10-4

Le facteur (5. 10-4) est une constante basée sur un grand nombre de résultats publiés
DL50= dose létale 50qui entraine la mort de 50% des animaux traités

CCMT basée sur la toxicité :

× × é ( )
CCMT (mg)= é é× é ( )

DTJ min = dose thérapeutique journalière minimum (en mg)

DTJ max = dose thérapeutique journalière maximum (en mg)
TL min = taille de lot minimum (en mg)
N = poids moyen d’un adulte : 70kg (15)
[Link].3. Critère d’acceptation de 10 ppm
Ce critère des 10ppm est utilisé lorsque le résultat obtenu dans les méthodes précédentes est
supérieur à cette limite. On accepte une limite≤ 10ppm du principe actif du produit A dans le
produit B (1.10puissace-5 du PA de A dans 1g de B). (6)
[Link].4. Critères pour la recherche de microorganismes
Lors d’une validation de nettoyage, des critères pour la recherche des microorganismes
doivent être utilisé, notamment lorsque la validation présente une étape de désinfection.

53
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

L’efficacité de cette désinfection sera donc évaluée en mesurant la contamination

microbienne. (28)

[Link]. Validation de la méthode analytique de la recherche des traces du

contaminant :
L’outil analytique utilisé doit être très puissant et capable de doser le contaminant à l’état de
traces, la condition exigée pour une méthode analytique et que sa limite de quantification
doit être inférieure à la limite d’acceptation exprimée en unité de concentration. Ceci
s’applique pour l’analyse physicochimique.
En outre, l’analyse microbiologique pour la recherche des microorganismes dans les
prélèvements doit être aussi envisagée.
Enfin, la recherche de traces de détergent et aussi d’une importance capitale.
A noter que l’ensemble de ces méthodes doivent faire objet de validation préalable
conformément aux exigences de validation décrites dans les textes réglementaires et
normatifs en vigueur.
[Link]. Validation de la Méthodes de prélèvement
Selon les BPF partie II validation de nettoyage : ‹‹ l’échantillonnage doit inclure
l’écouvillonnage, le rinçage ou une méthode alternative appropriée afin de détecter à la fois
les résidus solubles et insolubles. Les méthodes d’échantillonnage doivent être capables de
mesurer quantitativement les niveaux de contaminants résiduels sur la surface des
équipements après leur nettoyage››. (36), (37)
Trois principales méthodes de prélèvement :
 Prélèvement direct
 Prélèvement par rinçage
 Par placebo
[Link].1. Prélèvement direct :
Le prélèvement direct est réalisé sur une unité de surface définie, de nature et de taille
déterminée. Plusieurs méthodes de prélèvement existent : par contact, par essuyage, par
écouvillonnage. Ce prélèvement peut être fait à sec ou par imprégnation avec un solvant
selon la solubilité du contaminant recherché. (36)

54
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

Tableau 07 : Avantages et inconvénients du prélèvent direct. (36)

Avantages Inconvénients

 Conformité aux exigences de la FDA et  Validation analytique plus lourde

recommandation des GMP  Problème de présentation du plan
 Meilleure connaissance de la répartition de d’échantillonnage
la contamination dans l’équipement  Réalisation difficile sur le terrain
 Concentration plus importante de
l’échantillon permettant une détection
analytique plus facile que dans le cas des
eaux de rinçage
 Possibilité de récupérer des résidus qui
nécessitent une action mécanique ou
physique.

[Link].2. Prélèvement indirect par les solutions de rinçage :

Cette méthode s’applique seulement aux équipements et notamment à ceux qui présente des
points difficilement accessibles. On distingue deux types de ce prélèvement indirect :
 Rinçage supplémentaire
 Rinçage final
Le rinçage supplémentaire s’effectue par trempage ou aspiration, avec ou sans agitation. Il
est réalisé après un procédé complet de nettoyage et s’effectue parfois à une température
différente de la température du procédé pour ne pas favoriser le développement microbien.
(36)

Tableau 08 : Avantages et inconvénients du prélèvement indirect par rinçage

supplémentaire. (36)

Avantages Inconvénient
 Volume réduit : amélioration de la  Modélisation de taux de récupération
sensibilité de la méthode. difficile.
 Méthode alternative en cas  Nécessite d’ajouter un rinçage pour
d’impossibilité de prélever directement éliminer le solvant de prélèvement.
un équipement.  Cour et sécurité en cas d’utilisation de
 Augmentation de taux de récupération solvant
envisageable : choix de la nature de
solvant possible en fonction de la
solubilité des composés

55
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

Le prélèvement par rinçage final est un prélèvement dans le solvant de rinçage ou de

trempage, il est prioritaire par rapport au rinçage supplémentaire. Ce mode de prélèvement
est utile pour la recherche de résidus de détergents.

Tableau 09 : Avantages et inconvénients du prélèvement indirect par rinçage final. (36)

Avantages Inconvénients
 Prélèvement dans les surfaces inaccessible  Dilution importante du
(justification acceptable pour la FDA). contaminant.
 Représentatif de l’ensemble des surfaces à  Difficulté pour connaitre le volume
évaluer. exact du fluide de rinçage.
 Bon complément de prélèvement direct pour  Insuffisant seul pour la FDA : à
avoir une représentativité globale. compléter par un prélèvement
 Automatisation possible donc meilleure direct, à minima sur les zones
reproductibilité. accessibles.

[Link].3. Méthode lot placebo

Cette méthode consiste à effectuer des prélèvements sur un placebo, sans produit actif,
préparé dans les mêmes équipements, nettoyé selon la méthode à valider. (31)

Tableau 10: Avantages et inconvénients du prélèvement sur lot placebo. (36)

Avantages Inconvénients

Intérêt pour les contaminations hétérogènes des -Cout.

équipements. -Non accepté seul pour les technologies
«classique» doit être en complément d’un
prélèvement sur rinçage final.

[Link].4. Plan de prélèvement :

Dans le plan de prélèvement, il est nécessaire de déterminer un ou plusieurs points critiques
soit pour l’équipement ou le local car difficile à nettoyer ou susceptible à retenir un
contaminant. Le nombre de points de prélèvement et leurs localisations doivent suivre les
règles suivantes :

56
 Chapitre II : Contamination et validation du nettoyage

- plus de prélèvements sur les points critiques en contact avec le produit.

- Les prélèvements doivent couvrir l’ensemble de l’équipement sans laisser de zone
d’ombre.
- Les points de prélèvement doivent être effectués sur différents matériaux (inox, verre,
joints…). (36)
[Link].5. Principe de rendement de récupération :
Lors de la validation du nettoyage, on cherche une fraction représentative de la
contamination résiduelle par prélèvement. Après traitement de prélèvement l’échantillon est
dosé. La contamination résiduelle totale est calculée et comparée au critère d’acceptation.
Pour valider le taux de récupération, des dépôts sont réalisé à 4 concentrations différentes. 3
essais au minimum doivent être effectués par quantité déposée par 2 techniciens différents.
Taux de récupération= quantité récupérée × 100 sur quantité déposée. (27)

2.2.8. Validation de la reproductibilité du procédé de nettoyage

Sur trois lots successifs du produit pire cas, sont appliqués des nettoyages majeurs après
fabrication de chaque lot. Des prélèvements en vue d’une analyse physicochimique,
microbiologique et pour la recherche des traces du détergent sont effectués selon un plan
d’échantillonnage préétablie qui choisi les zones critiques et les plus difficiles à accéder au
nettoyage.
Les résultats d’analyse de chaque type de prélèvement doit être conformes aux
spécifications, cette conformité doitêtre démontrée pour les trois nettoyages successivement.

57
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

1. Présentation de lieu de l’étude : Site pharmaceutique Biopharm

Biopharm, constitue l’une des principales industries pharmaceutiques en Algérie,bâtie sur un site
de 8000 m2, l’unité de Oued Smar (Alger,Algérie) fabrique aujourd’hui quelques 35 millions
d’unités annuellement, à travers 9 lignes de production, soit deux (2) lignes pour les formes
liquides (petits et grands volumes), une ligne de crèmes et gels, deux lignes de suppositoires et
quatre lignes de formes sèches (sachets, poudre, pilules et comprimés). Sa gamme de production
comprend prés d'une centaine de génériques couvrant les principales classes thérapeutiques.

Les étapes pratiques de notre travail se sont déroulées durant un stage de un (1) mois réalisé au
niveau du site de production Biopharm-Industrie sis à la zone industrielle Dar El Beida.

Le site pharmaceutique comprend plusieurs départements qui interagissent afin d’assurer la

qualité et la sécurité des produits :

- Un département de la Qualité : dont l’objectif principal est de garantir la qualité des produits
fabriqués au niveau du site (conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication).

- Un département HSE (Hygiène –Sécurité- Environnement) : dont le rôle est de s’assurer que
l’hygiène, le niveau de sécurité et le respect de l’environnement au sein du site, sont acceptables
et conformes aux normes internationales régissant la sécurité, l’hygiène et l’environnement,

- Un département de Production : qui s’occupe de la fabrication proprement dite et du

conditionnement des produits du site.

- Un département Logistique : qui s’occupe de l’approvisionnement en matières premières et

articles de conditionnement, des prévisions de distribution des produits finis, et de
l’établissement du planning d’utilisation des ateliers de fabrication et de conditionnement

-Un département Technique : qui s’occupe de gérer l’aspect technique du site : réparation
préventive du matériel du site, entretiens des locaux

-Un département de Développement Industriel qui se charge, entre autres, du développement et

de l’optimisation des formes galéniques, du transfert et de la validation des méthodes analytiques
au sein du site.

58
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

2. Matériels et méthodes
2.1. Matériels
Le but de notre étude est de répondre à une exigence des bonnes pratiques de fabrication,
qui oblige les industries pharmaceutiques à appliquer des méthodes d’analyse de risques qui
permettent un haut degré d’assurance qualité.

Dans cette optique, nous avons eu recours à l’application d’une démarche de management
des risques sur l’unité de production des formes pâteuses (ligne crèmes et gels) pour assurer une
bonne gestion des risques lors de la validation du nettoyage des équipements.
Les produits fabriqués dans cette ligne sont énumérés dans la liste ci-dessous ;
 Profenid® gel 0,5% (principe actif est le ketoprofene)
 Biofenac® gel 0,5% (principe actif est le Diclofenac de diethyl amine)
 Fucidinepomade 2% (principe actif est le fucidate de sodium)
 Clotasol gel, pommage et crème à 0,05% chacune des formes (principe actif est le
clobetasolpropionate)
 Fenoxam gel 0,5 % (principe actif est le piroxicam)
 Terbinafine crème
Il est à noter que le worst case choisi pour la validation de nettoyage est le Profenid gel dont le
principe actif est le kétoprofène. Lenettoyage a fait objet d’une validation.
Dans ce travail et avec une étude rétrospective, nous appliqueront une approche d’analyse de
risque à cette validation afin de dégager des actions correctives et préventive dans le cas échéant.

2.2. Méthodes : la méthode appliquée dans notre étude est l’analyse des modes de défaillance,
de leur effet et de leur criticité AMDEC pour la raison qu’elle est utilisée pour identifier les
risques potentiels liés à des défaillances des procédés et des processus. Comme notre cas le
procédé de la validation du nettoyage.

2.2.1. Déroulement : Cette analyse se déroule en huit (08) étapes ;

Etape 01 : Constitution de l’équipe de travail
L’équipe chargée de l’analyse de risque est pluridisciplinaire, elle est composée d’un
analyste chargé du contrôle qualité, d’un opérateur chargé de production, d’un chargé
d’assurance qualité et d’un chargé d’Hygiène, de sécurité et d’environnement (HSE).

59
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

Etape 02 : Etude fonctionnelle

Cette étape consiste à l’appréhension du processus de validation du nettoyage. Afin de
pouvoir identifier les potentielles défaillances, il est d’abord nécessaire de bien connaitre le
déroulement du nettoyage des équipements au sein de la ligne de production.
Etape 03 : Etude qualitative des défaillances
A l’issue de l’étude fonctionnelle, nous avons entrepris àl’identification des défaillances
potentielles pouvant survenir au cours de validation du nettoyage du produit pire cas. Pour
chaque défaillance identifiée, nous avons ensuite déterminé les causes probables ainsi que les
effets et les conséquences éventuelles pour l’entreprise et pour le patient.
Etape 04 : Etude quantitative
Une fois les modes de défaillances identifiés, nous sommes passés à leur é[Link]
cela, nous avons estimé la criticité de chaque défaillance identifiée en se basant sur les critères
suivants:
 Fréquence d’apparition du mode de défaillance ou son « occurrence » O
 Probabilité de non-détection ou « détectabilité » D
 Conséquences sur le client/utilisateur ou « sévérité » S.

Occurrence : Quelle est la probabilité relative d’apparition des causes ?

Tableau 11:valeurs d’évaluation de l’occurrence

Valeur Critère
1 De une fois à 2 fois /an
2 Au moins 1/mois
3 Au moins 1/semaine
4 Au moins 1/j

60
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

Sévérité ou gravité : quelle est la gravité relative des effets ?

Tableau 12: Valeurs d’évaluation de la sévérité

Valeur Critère
Aucune incidence sur la conformité
1
de produit
Produit non conforme mais sans
2
aspect
Produit non conforme avec impact
3
faible
Produit non conforme avec impact
4
grave

Détectabilité : Quelle est l’efficacité relative des contrôles ?

Tableau 13 : valeurs d’évaluation de la détection

Valeurs Critère

1 Défaillance détectée à 100%

Défaillance détectable mais non
2
fiable
3 Défaillance très difficile à détecter

4 Défaillance indétectable

La cotation des critères d’estimation a permis de calculer l’indice de priorité de risque

IPR (Risk Priority Number RPN en anglais), encore appelé indice de criticité Cde la défaillance
considérée par cette formule :

C=SXOXD

L’indice de criticité est le produit des scores obtenus pour l’occurrence, la détectabilité et
la sévérité d’une défaillance considérée.

Etape 05 :L’hiérarchisation
Une fois la criticité de chaque mode de défaillance déterminé, elles sont classées selon
un ordre décroissant afin de déterminer celles nécessitant des actions correctives ou préventives
prioritaires.

61
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

En fonction des scores de criticité obtenus, une échelle de priorité est définie :

Tableau 14 : l’échelle de classification de risque selon la criticité(1)

Echelle RPN Description

18à 57 Elevée Action immédiatement requise
8à17 Moyenne Action recommandée à planifier
Risque acceptable ; pas d'action
1à7 Faible
requise

ETAPE 06 : Recherche des actions préventives/correctives

Après l’ hiérarchisation, l’action suivante est de réduire l’indice de criticité par des mesures qui
visent à ;
 Réduire la probabilité d’occurrence.
 Diminuer la probabilité de non-détection.
 Baisser la gravité de la défaillance.
Comme le recommandent les principes de gestion de risques, les actions
correctives/préventives ont été proposées proportionnellement au niveau de risque estimé. Les
propositions faites ont été ensuite soumises à l’approbation des responsables de qualité de
l’entreprise.

ETAPE 07 : Suivi des actions et la réévaluation de la criticité.

Pour chaque mode de défaillance relevé, un nouvel indice de criticité a été calculé, de la même
façon que précédemment mais en prenant en compte les actions correctives et préventives
approuvées par la (le) responsable qualité. L’objectif de cette réévaluation était de déterminer
l’impact des actions proposées.

ETAPE 08 : la présentation des résultats

Les résultats de notre étude ont ensuite été présentés dans le tableau AMDEC ci-après :

62
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

Tableau 15 : tableau AMDEC

Détectabilité
Occurrence
Actions

sévérité
Etape Mode de correctives
effets Causes criticité Risque
défaillance et
préventives

2.2.2. Expression des résultats

Les tableaux AMDEC ci-après présentent les résultats de l’analyse des risques. Ils sont
l’aboutissement des étapes décrites précédemment.
Ces résultats sont présentés selon les étapes du processus de validation du nettoyage considérées,
à savoir :
[Link].Les pré-requis la validation du nettoyage : cette étape consiste à la ;

 Vérification et approbation du protocole de validation de nettoyage (qui comporte, le

choix du traceur, la détermination des critères d’acceptation et les méthodes analytique et
de prélèvement).
 Vérification et approbation des procédures de nettoyage.
Il est à noter qu’il existe deux types de nettoyage ;
 Nettoyage mineur

Consiste à éliminer les souillures visibles à l’œil nu par le seul usage de l’eau chaude et par le
rinçage à l’eau purifiée.
 Nettoyage majeur
Nettoyage mineur suivi de l’utilisation d’un détergent/désinfectant afin d’éliminer toute trace de
produit chimique ou de microorganisme.
 Fréquence du nettoyage
 En fin de compagne et/ou de semaine.
 Suite à un arrêt dépassant 72h.
 Moyens de mise en œuvre
 Détergent approprié (Ammonium quaternaire).
Eau chaude.
 Eau purifiée.

63
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

 Personnels concernés : préparateurs.

 Etapes de nettoyage majeur :
 Remplir la cuve annexe avec une quantité de 300Kg d’eau chaude et mesurer avec une
éprouvette graduée 7,5L du détergent utilisé soit une dilution de 2,5%.
 Introduire le détergent dans la cuve annexe.
 Transférer la solution de détergent.
 Nettoyer in place la cuve pendant 15 à 20 min.
 Vidanger la cuve.
 Remplir la cuve avec de l’eau chaude, puis rincer la.
 Remplir à nouveau la cuve avec l’eau purifiée.
 Vidanger la cuve une 2ème fois.
 Refaire l’opération si nécessaire.
 Sécher la cuve soit avec l’air comprimé ou avec le vide puis chauffage à 80°C.

[Link]. La Mise en place et exécution de la stratégie de validation du nettoyage

1) Détermination des zones critiques de l’équipement.
2) Plan d'échantillonnage.
3. Résultats : comme à été énoncé précédemment, la méthode AMDEC est appliquée pour
chaque étape du processus de validation de nettoyage.
3.1. Application de la méthode AMDEC aux Pré-requis à la validation du nettoyage
3.1.1 Choix du traceur

Tableau 16: Résultats de l’AMDEC réalisés sur l’étape du choix du traceur.

Détectabilité
Occurrence

Criticité
Sévérité

Mode de Risque
Etape Causes Effets
défaillance

La DL50 est
Le choix de
un critère de
traceur repose L’approche ne
dernière
sur des tient pas
intention
Choix du données compte de la Moyen
laissée en 4 2 2 16
traceur physico- contamination
dernière
chimiques sur la santé
position pour
(solubilité- humaine.
les critères de
nettoyabilité)
choix

64
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.1.2. Etablissement de la limite d’acceptation

Tableau17 : Résultats de l’AMDEC réalisés sur l’étape de l’établissement des la limite

d’acceptation.

Détectabilité
Occurrence

Criticité
Sévérité
Mode de Risque
Etape Causes Effets
défaillance

Biais de la
Erreur de Non maitrise
Calculs des validation.
calculs des des
critères Risque de 1 4 1 4 Mineur
critères formules de
d’acceptation contamination
d’acceptation calcul
du produit
La formule de
calcul de la
limite prend
Limite
Paramètres compte de
d’acceptation Erreur dans
utilisés pour toutes les
est l’établissemen
l’établissemen combinaisons 4 3 2 24 élevé
indépendante t de la limite
t de la limite possibles,
du d’acceptation
d’acceptation produit
contaminant
suivant /
produit
précédent
Risque
Etape de
d’avoir un
groupage
nouveau
produit/produi Difficulté à
worst case
t et effectuer le Introduction
donc
équipements/ groupage d’un nouveau 1 4 2 8 Moyen
inefficacité du
produit pour produit.
nettoyage
le calcul de la
validé
surface totale
précédemmen
de contact
t

65
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.1.3. Validation de la procédure de nettoyage

Tableau 18 : Résultats de l’AMDEC réalisés sur l’étape de validation de la procédure de
nettoyage

Occurrence

sévérité

Détectabilité

Criticité

Risque
Mode de Causes
défaillance Effets
Etape

Opérateur Mauvaise Nettoyage 2 4 4 32

Majeur
chargé du formation de non
nettoyage non l'opérateur correctement
habilité ou chargé du Réalisé.
habilité mais nettoyage
Habilitation du
erreur Validation à
personnel
intentionnelle refaire : perte
ou par oubli de
temps et
d'argent

Manque de Absence de Température 2 2 4 16

Moyen
précision de donnés de basse de
la température température l’eau :
de l’eau : eau dans la inefficacité de
Préparation de détergent

chaude à procédure de nettoyage

combien ? nettoyage Température 2 4 4 32

Majeur
Remplissage de la
élevée de
cuve lipophile par
l’eau : risque
l’eau chaude
de dégrader
les molécules
de détergent
Imprécision Préparation Concentration 4 4 4 64
Majeur

de manuelle sans inférieur à la

concentration traçabilité valeur cible :
Dilution de : volume inefficacité du
détergent d’eau et nettoyage
masse de

66
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

détergent non Concentration 4 3 4 48

Majeur
respectés supérieur à la
valeur cible :
présence de
traces de
détergent sur
l’équipement
et le produit
suivant

Quantité de la Fuite de la Inefficacité de 1 2 1 2

Mineur
solution de solution nettoyage
Transfère de la détergent est pendant le
solution de détergent insuffisante transfère

Non respect de -Non suivi de Temps de 3 4 4 48

Majeur
temps de la procédure contact
contact de de nettoyage - inférieur au
détergent avec Oubli par temps
l’équipement l’opérateur de demandé :
temps trace de
produit
précédant sur
l’équipement
Nettoyage in place
pendant 15 à 20 min Temps de 3 3 4 36
Majeur

contact
supérieur au
temps
demandé :
trace de
détergent sur
l’équipement.

67
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d’un équipement

Séchage ne se Séchage n’est Température 2 4 3 24

Majeur
fait pas à 80° pas fait à la inférieur à la
température température
exigée. déterminée
dans la
procédure :
trace de l’eau
dans
l’équipement.
Séchage de la cuve à
80°C
Température 2 3 3 18

Majeur
supérieur à la
température
déterminée
dans la
procédure :
risque
d’abimer
l’équipement.

68
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.1.4. Application de la méthode AMDEC à la Validation des procédures d’analyse

Tableau 19: Résultats de l’AMDEC réalisés sur l’étape de validation des procédures
d’analyse.

détectabilité
Occurrence

Criticité
Sévérité
Causes
Mode de Effets
Etape Risques
défaillance

Résultats
d'analyses
erronés :
Impact sur la
Technicien
Mauvaise décision de
Habilitation chargé de la
formation du validation
du technicien réalisation des 2 4 4 32 Majeur
technicien de
d’analyse analyse non
laboratoire validation à
habilité
refaire : perte
de temps et
d'argent

Résultats de
l’étape de
validation de
Les résultats Techniques
Dosage de la nettoyage
donnés par la d'analyse non
substance pire erronés et
méthode validée ou
cas par une rapport de 1 4 1 4 Mineur
analytique ne non
méthode validation
sont pas maitrisées
analytique tronqué.
fiables.

69
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.2. Reproductibilité du procédé de nettoyage

3.2.1. Détermination des zones critiques de l’équipement

Tableau 20 : Résultats de l’AMDEC réalisés sur l’étape de détermination des zones

critiques de l’équipement

Occurrence

Sévérité

Criticité
Détectabilité
Causes Effets
Mode de Risque
Etape défaillance

- Risque de
critiques
Détermination des zones

- Caractéristiques
contamination
environnementales
Points du
du local non
critiques produit
maîtrisées
du local/
équipement à - Validation à 2 4 2 16 Moyen
- Mauvaise
nettoyer non refaire : perte
évaluation des
correctement de
points critiques-
identifiés temps et
Validation mal
d'argent
réalisée

70
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.2.2. Plan d'échantillonnage : prélèvement

Tableau 21: Résultats de l’AMDEC réalisés sur l’étape du prélèvement.

Occurrence

Sévérité

détectabilité

Criticité

Risque
Mode de
étape défaillance Cause effet

Prélèvement 2 4 4 32

Majeur
mal réalisé :
Mauvaise Impact sur la
Opérateur
formation de décision de
chargé de
l'opérateur validation
l’échantillonnage
chargé de
non habilité
l'échantillonnage. validation à
refaire : perte de
temps et
Prélèvement

d'argent
Résultats 2 4 3 18
d'analyse
erronés
impactant sur la
décision
Non suivi ou non de validation
respect Risque de

Majeur
Prélèvement des contamination
non instructions de du produit
correctement prélèvement par Validation à
réalisé l'opérateur reprendre :
perte de temps
et d'argent

-Résultats 1 2 1 2
d'analyse
erronés
Non suivi des
-impactant sur
instructions de
la décision
Mineur

prélèvement et du
Prélèvement de validation
planning de
non réalisé à Validation à
prélèvement par
temps reprendre :
l'opérateur
perte de temps
et d'argent

71
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

-Validation 1 3 1 3

Mineur
incomplète du
Non-respect des nettoyage
consignes de - Risque de
Oubli de
prélèvement par contamination
Prélèvement
l'opérateur croisée du
produit suivant

3.3. Valeurs escomptées de l’occurrence, la sévérité, la détectabilité et la criticité après

application des actions proposées.

Tableau 22: valeurs de l’occurrence, la sévérité, la détectabilité et la criticité, escomptées en

cas d’application des actions proposées.

Occurrence

Sévérité

Détectabilité

Criticité

Risque
Mode de Actions
Procédé Effet
défaillance proposées

La DL50 est un Proposer une

L’approche ne
critère de approche qui
tient pas compte
dernière prend en

Mineur
de la 1 2 1 2
Choix du traceur intention laissée considération la
contamination
en dernière toxicité de PA,
sur la santé
position pour les utilisant la DL50
humaine.
critères de choix et NOAEL.
Etablissement de Biais de la
la limite Erreur de calculs validation.
Mineur
Revus des 1 2 1 2
d’acceptation des critères Risque de
calculs
d’acceptation contamination du
produit
Proposer une
approche qui
prend en
Limite Erreur dans considération les
Mineur

d’acceptation est l’’établissement caractéristiques 1 2 1 2

indépendante du de la limite du contaminant
contaminant d’acceptation pour
l’établissement
de la limite
d’acceptation

72
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

Revue
Etape de Risque d’avoir
systématique de
groupage un nouveau
Difficulté à la

Mineur
produit/produit worst case donc 1 1 1 1
effectué le matrice avant le
et inefficacité de
groupage début de la
équipements/équ nettoyage validé
validation du
ipements pour le précédemment
nettoyage
calcul de la
surface totale de
contact.
S’assurer de
l’habilitation du
Opérateur personnel chargé
Nettoyage non
chargé du de nettoyage.
correctement
nettoyage non
Réalisé.
habilité ou Formation

Moyen
habilité mais Adéquate et 1 4 2 8
*Validation à
erreur supervision
refaire : perte de
intentionnelle ou périodique
temps et d'argent
par oubli de tous les
opérateurs
chargés du
nettoyage.
Température

Mineur
basse de l’eau : -Préciser la 1 2 2 4
Manque de inefficacité de température de
Validation de la précision de la nettoyage l’eau dans la
procédure du température de Température procédure de
nettoyage l’eau : eau élevée de l’eau : nettoyage.

Moyen
chaude à risque de -Sonder la 1 4 2 8
combien ? dégrader les température de
molécules de l’eau
détergent
2 4 1 8
-Avec une
balance de
Imprécision de
précision peser
concentration : Concentration
une masse bien
volume d’eau et inférieur à la
déterminée de
Moyen

masse de valeur cible :

détergent et un
détergent non inefficacité du
volume d’eau
respectés nettoyage
bien précis.
-Etiqueter la
masse et le
volume pesés

73
Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

Concentration
supérieur à la
valeur cible :
présence de
traces de

Mineur
détergent sur 2 3 1 6
l’équipement et
le produit
suivant

Bien insérer le
Quantité de la
connecteur entre

Mineur
solution de Inefficacité de 1 2 1 2
les 2 cuves
détergent est nettoyage
pendant le
insuffisante
transfert
Temps de
contact inférieur
au temps

Mineur
demandé : trace 1 3 1 3
de produit
Non respect de précédant sur Chronométrer le
temps de contact l’équipement temps de contact
de détergent avec de détergent avec
l’équipement Temps de l’équipement
contact supérieur

Mineur
au temps 1 3 1 3
demandé : trace
de détergent sur
l’équipement.
1 2 1 2
Température
inférieur à la
température
inefficacité de
déterminée dans Fixer la
nettoyage.
Mineur

la procédure : température de
-risque d’abimer
trace de l’eau séchage selon les
l’équipement
dans consignes.
l’équipement.

74
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

Température
supérieur à la
température

Mineur
déterminée dans 1 2 1 2
la procédure :
risque d’abimer
l’équipement
S'assurer de
l’habilitation du
Résultats personnel
d'analyses concerné avant
erronés : le début de la
Impact sur la validation.
Technicien
décision de
chargé de la

Moyen
validation Formation 1 4 2 8
réalisation des
adéquate et
analyse non
validation à supervision
habilité
refaire : perte de périodique
temps et des techniciens
d'argent de
Validation de la laboratoire dans
procédure le cadre
d’analyse de la validation
Concertation
avec le
Résultats de
laboratoire
l’étape de
de contrôle
validation de
Les résultats qualité afin de
nettoyage
donnés par la s'assurer de

Mineur
erronés et 1 2 2 4
méthode l'existence d'une
rapport de
analytique ne procédure
validation
sont pas fiables. analytique
tronqué.
validée
sur le site avant
le début de la
validation.
- Risque de
Points critiques contamination du Revue de la
Détermination du local/ Produit. qualification
Mineur

des zones équipement à des locaux avant 1 2 2 4

critiques de nettoyer non - Validation à la
l’équipement correctement refaire : perte de validation du
identifiés temps et d'argent nettoyage

75
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

S'assurer de
l’habilitation du
personnel
concerné avant
Prélèvement mal
le début de la
réalisé :
validation
*Impact sur la
Opérateur préconiser un
décision de
chargé de travail à deux

Moyen
validation 1 4 2 8
l’échantillonnage avec vérification
non habilité entre opérateurs.
*validation à
Formation
refaire : perte de
adéquate et
temps et
supervision
d'argent
périodique des
opérateurs
chargés de
prélèvement
Résultats
d'analyse erronés
impactant sur la
Plan
décision
d’échantillonnag
de validation ;
e : prélèvement Revue
- Risque de
Prélèvement périodique de la
contamination

Moyen
non formation de 1 4 2 8
du produit ;
correctement l'opérateur
- Validation à
réalisé chargé du
reprendre :
prélèvement
perte de temps et
d'argent

Résultats
d'analyse erronés
impactant sur la Revue
décision périodique de la
Prélèvement
Mineur

de validation formation de 1 2 1 2
non réalisé à
- Validation à l'opérateur
temps
reprendre : chargé du
perte de temps et prélèvement
d'argent

76
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

Validation
incomplète du Revue
nettoyage périodique de la

Mineur
Oubli de - Risque de formation de 1 3 1 3
Prélèvement contamination l'opérateur
croisée du chargé du
produit suivant prélèvement

3.4. Répartition du nombre de « modes de défaillances-causes- effets » pour chaque étape

du procédé

Tableau 23: Nombre de modes de défaillances relevés, de causes et de conséquences

potentielles, par étape du procédé.

Nombre de Nombre de Nombre

Etape de procédé mode de causes d’impacts
défaillance potentielles potentiels
Choix du traceur 1 1 1

Etablissement de la
Pré-requis de 3 3 3
la validation limite d’acceptation
du nettoyage Validation de la
procédure de
6 6 11
nettoyage

Validation des
procédures 2 2 4
d'analyse
La Mise en
Détermination des
place et
zones
exécution de la 1 2 2
critiques de
stratégie de
l’équipement
validation du
Plan
nettoyage
d'échantillonnage
4 4 8
(réalisation des
prélèvements)
Total 17 18 29

77
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.5. Répartition des modes de défaillance en fonction des étapes de procédé

Tableau 24 : Répartition des modes de défaillance en fonction des étapes de procédé

Validation
Validation Détermination
Choix Etablissement de la Plan
Etape de de la des zones
du de la limite procédure d’échantillonnage :
procédé procédure critiques de
traceur d’acceptation du prélèvement
d’analyse l’équipement
nettoyage
Nombre
de mode
1 3 6 2 1 4
de
défaillance

choix du traceur

6% établissement de la limite
23% 18% d'acceptation

6% validation de la procédure du
nettoyage
12% validation de la procédure
35% d'analyse
détermination des zones
critiques de l'équipement
plan d'échantillonnage:
prélèvement

Figure 10 : répartition des modes de défaillance en fonction des étapes de procédé.

78
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.6.répartition des valeurs d’occurrence, sévérité, détectabilité, et de criticité selon le

procédé de validation, avant et après application des actions corrective

Tableau 25: valeurs d’occurrence, sévérité, détectabilité et de criticité avant et après les
actions proposées.

Occurrence sévérité Détectabilité Criticité

Etape de procédé
avan Aprè avan aprè avan aprè avan Aprè
t s t s t s t s
Choix du traceur 4 1 2 2 2 1 16 2
1 1 4 2 1 1 4 2
Etablissement de la limite 4 1 3 2 2 1 24 2
d’acceptation
1 1 4 1 2 1 8 1
Habilitation du
2 1 4 4 4 2 32 8
personnel
2 1 2 2 4 2 16 4
2 1 4 4 4 2 32 8
Préparation de 4 2 4 4 4 1 64 8
détergent
4 2 3 3 4 1 48 6
Transfert de la
solution du 1 1 2 2 1 1 2 2
Validation de
détergent
la procédure du
nettoyage Nettoyage in 3 1 4 3 4 1 48 3
place pendant
15 min 3 1 3 3 4 1 36 3

Séchage de la 2 1 4 2 3 1 24 2
cuve à 80° 2 1 3 2 3 1 18 2

Validation de la procédure 2 1 4 4 4 2 32 8
d’analyse 1 1 4 2 1 2 4 4
Détermination des zones
2 1 4 2 2 2 16 4
critiques
2 1 4 4 4 2 32 8

Plan d’échantillonnage : 2 1 4 4 3 2 24 8
prélèvement 1 1 2 2 1 1 2 2
1 1 3 3 1 1 3 3

79
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.7. Répartition des modes de défaillance en fonction de leur criticité par étape de
procédé
Le tableau suivant indique la répartition des modes de défaillances en fonction de leur niveau de
criticité par étape du procédé avant et après l’application des actions proposées.

Tableau 26: nombre de mode de défaillance en fonction de leur criticité par étape de
procédé.

Nombre de mode
Nombre de mode nombre de mode de
de défaillance
de défaillance faible défaillance critique
Etape de procédé moyen
avant Après avant après avant Après

0 1 1 0 0 0
Choix du traceur
Etablissement de la limite 1 3 1 0 1 0
d’acceptation
Validation de la procédure 1 7 1 3 8 0
du nettoyage
Validation de la procédure 1 1 0 1 1 0
d’analyse
Détermination des zones 0 1 1 0 0 0
critique
Plan d’échantillonnage : 2 2 0 2 2 0
prélèvement
5 15 4 6 12 0
Total

10
9 avant 7 après
8 6
7 5
6
5 4
4 3 nombre de mode de
3 2 défaillace faible
2
1 1 nombre de mode de
0 0 défaillance moyen

nombre de mode de
défaillance critique

Figure 11 : répartition des modes de défaillance en fonction de leur criticité par étape de
procédé.

80
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.8. Répartition des modes de défaillances en fonction du niveau de criticité

Le tableau suivant indique la répartition des modes de défaillances en fonction de leur niveau de
criticité dans l’état actuel (avant) et en cas d’application des actions proposées (après).
Tableau 27 : Répartition des modes de défaillances en fonction du niveau de criticité

Niveau de criticité
Nombre de mode de
défaillance relevés
Faible Moyen Critique

Avant 5 4 12

Après 15 6 0

25 avant 16
après
14
20
12

15 10
critique 8 critique
10 moyen 6 moyen
faible 4 faible
5
2
0 0

Figure 12 : répartition des modes de défaillance en fonction du niveau de criticité.

81
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

3.9. Répartition des modes de défaillances en fonction des 5M

Tableau 28 : Répartition des modes de défaillances en fonction des 5M

Main d’œuvre Matériel Méthode Matière Milieu

8 2 4 2 1

Répartition des modes de défaillances en fonction des 5M

main d'œuvre
matériel
méthode
matière
milieu

Figure 13 : répartition des modes de défaillance en fonction des 5M

4. Discussions

L’objectif principal de notre travail est de montrer l’intérêt de la gestion des risques dans
l’industrie pharmaceutique. Cette étude nous montre en effet comment un outil de gestion de
risques, ici l’AMDEC, peut être utilisé pour minimiser les risques et améliorer la qualité d’un
procédé.

L’étude s’inscrit dans la stratégie d’amélioration continue de la qualité mise en place au niveau
du site et portée par le service d’assurance qualité. L’analyse de risque effectuée s’est portée sur

82
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

un procédé très important en industrie pharmaceutique : la validation du nettoyage d’un

équipement.

4.1. Modes de défaillances relevés

Dix sept (17) modes de défaillances ont été relevés, en utilisant comme base documentaire le
protocole de validation du nettoyage d’un équipement.

4.2. Répartition des modes de défaillances relevés le long du procédé de validation du

nettoyage

Les modes de défaillances relevés lors de notre analyse de risque ne sont pas uniformément
répartis le long du procédé de validation du nettoyage ; certaines étapes se révèlent plus risquées
que d’autres ; c’est le cas de l’étape de la procédure de nettoyage qui rassemble à elle-seule
35,29 % des modes de défaillances relevés à cause de nettoyage semi-automatique. Selon notre
analyse, il s’agit de l’étape la plus risquée du procédé. Il s’agit également de l’une des étapes
majeures de la validation du nettoyage ; puis arrive en deuxième lieu l’étape d’échantillonnage
qui présente 23,52% des modes de défaillance relevés dont ces résultats sont déterminants dans
la décision de validation. Notre analyse a permis d’identifier ces risques et d’instaurer une
réflexion dans le but de trouver des solutions.

Le pourcentage de modes de défaillances relevées lors des autres étapes du procédé varie entre
5%et 17%, nous pourrions en conclure que ces étapes comportent moins de risques et sont donc
mieux maîtrisées.

4.3. Criticité des modes de défaillances relevés (critères de cotations, criticités relevées)

Le calcul de la criticité a été réalisé en se basant sur les grilles de cotation de la sévérité,
détectabilité, occurrence.

Sur les 17 modes de défaillances relevés ; 57,14% sont classés majeurs et 19,04% sont des
défaillances de criticité moyenne ; des actions sont donc à planifier afin de prévenir et/ou
corriger ces défaillances. Les autres modes de défaillances relevés étaient faibles de pourcentage
23,8%.

83
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

4.4. Actions correctives et préventives proposées

En fonction des étapes du processus de validation du nettoyage, nous avons proposé des
solutions pour les 17 modes de défaillances relevés. Les solutions ont été recherchées
principalement pour les modes de défaillances de criticité élevée et moyenne, ceux de criticité
faible étant considérés de risque acceptable, selon nos grilles de cotation. Mais nous avons
quand même proposé des actions préventives et correctives pour améliorer le procédé.

Parmi les solutions proposées, la formation du personnel joue une place prépondérante : 50% des
propositions concernent la formation des opérateurs impliqués dans le processus de validation du
nettoyage ; ces solutions soulignent notamment l’importance d’une formation continue avec
supervision périodique afin d’assurer la qualification du personnel et de réduire les risques de
défaillance liés à la main d’œuvre.

Le deuxième volet de propositions concerne la procédure du nettoyage utilisée lors du processus

(41%) notamment :

1. Sonder la température de l’eau.

2. Etiqueter la masse et le volume pesés.
3. Chronométrer le temps de contact de détergent avec l’étiquette.
4. Fixer la température de séchage selon les consignes.

Ces propositions de solutions permettraient de réduire l’occurrence et/ ou d’augmenter la

détection de défaillances liées à la méthodologie utilisée.

Faut préciser que nous n’avons pas réalisé, dans le cadre de notre travail, des études
approfondies par rapport à la faisabilité et au réalisme des actions proposées (coût, délai,
ressources à mettre en œuvre, …). Nous recommandons qu’une analyse en ce sens soit réalisée
au niveau de Biopharm afin de juger du réel intérêt de ces actions avant leur mise en œuvre.
D’après nos résultats, la criticité de tous les modes de défaillances relevés au cours du procédé
redeviendrait faible, si les actions proposées sont mises en œuvre ; il s’agit là de la valeur de
criticité escomptée mais elle ne pourra être vérifiée que dans la pratique, ce qui rend nécessaire
un suivi régulier pour juger de l’efficacité des actions.

84
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

4.5. Criticité des modes de défaillances relevés après l’application des actions correctives

D’après l’expérience des membres de groupe du travail, nous avons cité les nouvelles valeurs de
criticité si les actions correctives proposées vont être appliquer .le risque majeur est passée de
57,14% à 0%, donc par l’application de ces méthodes, nous pouvions éviter tout les risques
majeurs qui ont un impact critique sur le procédé de la validation. Le risque moyen est passé de
19,04%à 28,57% donc il y’a une augmentation qui est logique suite à la diminution des risques
majeurs, le risque faible est passé de 23,80% à 71,42%.

Le calcul de la criticité a été réalisé en se basant sur les grilles de cotation dont l’occurrence et la
détectabilité sont diminuées dans des cas jusqu’à 1 par l’application des méthodes préventives et
correctives comme le sondage de la température de l’eau, l’étiquetage de la masse et le volume
de détergent. Mais concernant la sévérité malgré l’application des actions correctives ou
préventives, la cotation reste toujours élevée car si le risque présente une gravité sur le procédé
reste toujours un risque grave.

4.6. AMDEC : intérêts, limites

L’utilisation de l’AMDEC processus pour notre étude, nous a permis d’analyser le processus de
validation du nettoyage au niveau du site, en profondeur. Les étapes du processus ont été
analysées une par une afin de pouvoir déterminer le maximum de défaillances potentielles, mais
aussi leurs causes principales et leurs conséquences possibles. Les cotations nous ont permis
d’évaluer la criticité de chaque mode de défaillance relevé et ainsi d’établir une hiérarchie, dans
le but de définir les points où une action devrait être mise en place afin de rendre le risque
acceptable. Suite à cela, des solutions ont été proposées afin de corriger ou prévenir les
défaillances relevées.

En termes d’objectif, nos résultats rejoignent ceux de la littérature : « d’anticiper les défaillances
d’un produit, processus ou outil de production afin de lancer des actions correctives et
préventives ; la méthode s’appuie sur une analyse méthodique des risques potentiels qui permet
de les hiérarchiser afin de traiter les plus importants ; l’intérêt est donc de faire apparaître des
points critiques pour les éliminer ou envisager un mode de prévention »

Une des difficultés rencontrées lors de la réalisation de notre analyse concerne la disponibilité
des participants. Une autre limite de l’outil AMDEC constatée lors de notre étude est le manque
d’exhaustivité dans la détermination des modes de défaillances. Nos résultats sont fortement

85
 Partie pratique : application de l’AMDEC sur la validation du nettoyage
d’un équipement

dépendants de l’expérience des participants à l’étude, ce qui peut être un frein car certaines
défaillances potentielles peuvent être occultées.

De même, comme le constate également le Dr LEDOUX Chloé dans sa thèse « Analyse de

risques appliquée à la validation du nettoyage des équipements de fabrication de médicaments
aérosols », 2014, l’outil AMDEC ne permet pas d’avoir une vision croisée des défaillances
possibles et de leurs conséquences. Dans ce cas, des études complémentaires sont nécessaires,
par exemple, en utilisant d’autres outils tels que des arbres de défaillances ou des diagrammes de
fiabilité.

86
Conclusion:
Les industries pharmaceutiques afin de garantir à ses clients des produits de qualité et de
sécurité requise pour l’emploi, se dotent d’un système de management qualité. La gestion
de risque et ses outils fait partie intégrante de ce système.

L’application de l’AMDEC comme méthode, sur le procédé de validation de nettoyage des

équipements de fabrication de la ligne crèmes et gels au niveau du site pharmaceutique
Biopharm, a montré l’intérêt d’une démarche d’analyse de risque qualité en industrie
pharmaceutique

Cette application nous a permis d’analyser le processus de validation du nettoyage, et d’en

relever les risques éventuels. Les étapes critiques du processus ont pu être également
identifiées et des solutions ont été proposées visant à prévenir et / ou corriger les
défaillances relevées. Ceci a permis d’améliorer la maîtrise du processus de validation de
nettoyage des équipements au sein du site pharmaceutique et même de l’optimiser afin de
garantir la qualité des produits fabriqués.

L’analyse de risques pour être aboutie nécessite une charge de travail qui est importante et
une grande disponibilité, mais une fois aboutie, elle génère un gain de temps et financier
pour l’entreprise à long terme.

La gestion de risque qualité est un domaine d’avenir, amené à ce développer dans de

nombreux domaines dont la validation du nettoyage

91
 Bibliographie

1- Partie III, gestion du risque qualité (ICHQ9) p 237-257, bonnes pratiques de

fabrication (BPF), version 9, N°2014/bis, thèse d’exercice Camille Trehel 2015 :
gestion de risque de contamination croisée en industrie pharmaceutique. Page 24, 26,
27, 53 ; et thèse d’exercice ledoux chloé pages 34, 38.
2- Thèse Camille Trehel 2015 : gestion de contamination croisée en industrie
pharmaceutique. page 26, 29,30, 31, 32, 53
3- Bonne pratique de fabrication (BPF) 2015 p124, N°2015/12bis.
4- Thèse d’exercice pdf Natif : Application de l’ICHQ9 «Quality Risk Management» au
risque de contamination croisée des articles de conditionnement imprimés sur un site
de façonnage pharmaceutique : conception et mise en place d’un système de
réconciliation des articles de conditionnement imprimés. Page 40, 43
5- DUQUESNE ALIX, gestion des risques en industrie pharmaceutique, initiation à la
gestion de crise, 11LP, thèse d’exercice pharmacie Nante 2011, thèse d’exercice
Camille Trehel2015. Page 29
6- Gestion des risques de l’entreprise, B-Barthélény J. Quibel, technique de l’ingénieur,
ag 1100, Avril 2000, thèse d’exercice Camille Trehel 2015. Page 29 ; et thèse
d’exercice ledoux chloé page 41.
7- Partie III, gestion du risque qualité (ICHQ9) p133, bonnes pratiques de
fabrication(BPF), N°2015/12bis.
8- [Link], prévention des risques et gestion de crise.
9- Analyse des risques des systèmes de production industriels et de services (aspect
technologiques et humaines) Lavoisier, 2013, auteur : Flaus Jean Marie.
10- Courrenvrac [Link]/l’analyse préliminaire des risques: dangers (APR/D)
par little shadow dans tous ou prèsque sur le risque industriel.
11- LABILLE C et al : gestion des risques qualité dans les industries de la santé. STP
pharma pratiques, volume 19, N°5/369-397, 2009, thèse d’exercice ledoux chloé.
12- [Link] [Link]/l’expertise technique et scientifique de référence.
Auteur : Michel Royer, date de pub : 10 avril 2009. Relu et validé le 01 septembre
2016.
13- BOILLLIN F : mise en place de la méthode HAZOP au sein d’un atelier de
fabrication : master 2PIF2P, université de pharmacie de Grenoble, 2014.

I
14- Thèse d’exercice ledoux chloé : analyse des risques appliquée à la validation du
nettoyage des équipements de fabrication de médicaments aérosols.
15- Bonnes pratiques de fabrication (BPF) p134.
16- [Link]. Titre : système de qualité et de sécurité sanitaire des aliments.
17- [Link].
18- [Link]. Les douze étapes de l’HACCP 15/02/2016 : par conry Michel.
19- QUAPA qualité des produits alimentaires. La méthode
HACCP/[Link]/méthode [Link] consulté le 03/05/2017
20- Ecole des hauter, études commerciales, centre d’étude en qualité totale, l’AMDEC
sous la direction du prof Josef Kelada.
21- [Link].
22- Thèse RABAT 2016.
23- [Link]. (piloter la performance).
24- ANSM : bonnes pratiques de fabrication N°2015/12bis du ministère des affaires
sociales et de la santé. Paris, France : DFAS, février 2016 p314.
DFAS : Direction des finances, des achats et des services
25- Guide de l’ultra propreté 6ème édition, BCMI, 2008, 2009.
26- BPF/Ministère de travail, de l’emploi et de la santé, publie en mars 2014,
N°2014/1bis.
27- Thèse 2016, Maîtrise du risque de contamination croisée sur un site pharmaceutique
multi produits injectables.
28- Armandou JP, Barthélény JP, Bellitys, Bottiau C, chemtobc, Cherria G, et Combet M.
gestion du risque de contamination croisée dans l’industrie pharmaceutique : approche
méthodologique dans le cadre de bonne pratique de fabrication françaises et
européennes (C.E.E. et P.1.C) Paris : ASPEC, 1993, p75.
29- LABAN.F, CAUWET.M, CHAMPAULI.V, validation des procédés de nettoyage,
rapport de la commission SFSTP, STP pharma pratique 6(1) 5-40, 1996, thèse
RABAT 2017 : analyse des risques qualité en industrie pharmaceutique, application à
la validation de nettoyage d’un équipement.
30- General Principal and Practices US Department of Health and Human services, Food
and Drug Adminstration, 2011, thèse d’exercice ledoux chloé.
31- Les journées GMP: validation des procédés de nettoyage, 9-10 avril 2013, thèse
d’exercice ledoux chloé. Pages 23, 34, 40, 46, 49, 52.

II
32- EUZENA : guide de qualification d’un équipement dans les industries de santé, STP
pharma pratique 9(3) 212-224, 1999, thèse d’exercice ledoux chloé. Page 37.
33- Guide 2008 : Directive sur la validation des procédés de nettoyage émis le 1er janvier
2008.
Http : //[Link]/[Link]/compli :conform/[Link]/validation/gui, Thèse
d’exercice ledoux chloé, page 38.
34- [Link].P. validation des nettoyages-stages formation professionnelles IFIS
2012.
35- STP pharma pratique, volume 15N°1 janvier-février 2005.
36- [Link], BEDU.A, DUMANT, site pharmaceutique multi produits : méthodes
de groupage en vue de simplifier la validation de nettoyage, STP pharma pratique
10(5).2000, thèse d’exercice ledoux chloé, page 41, 46, 47, 48, 50, 52, 53.
37- CHAPEAUCOU.R, techniques du CRTA, dossier n°3, la méthodologie AMDEC,
novembre 2004. Thèse Rabat 2017 page 118.
38- BITEAU.R, BITEAU.S, maitrise des flux industriels : les outils et méthodes pour
l’amélioration de performance (qualité, délais, couts), Angers : RB conseil, 2001, page
18-20, thèse Rabat 2017 page 118.

III
IV
 RESUME
TITRE : Analyse des risques qualité en industrie pharmaceutique : applicationà la validation
du nettoyage d’un équipement
MOTS CLES :Qualité-ICHQ9- Analyse- Risque- AMDEC- Validation- nettoyage.
La qualité joue un rôle important dans le domaine de l’industrie pharmaceutique.
Afin de garantir un produit efficace et sans danger pour l’utilisateur, l’ICHQ9 met en œuvre
un système de management de la qualité auniveau des industries pharmaceutique. La gestion
des risques qualité fait partie de cesystème qui aide à garantir la qualité et la sécurité des
médicaments fabriqués. Le site industriel Biopharm, dans une démarche d’amélioration
continue de la qualité de ses prestations, a entrepris la réalisation d’analyses de risques sur
plusieurs de ses processus.
Notre travail s’inscrit dans ce cadre et s’est déroulé entrois étapes :
- L’explicitation de la notion de gestion et d’analyse de risques qualité dansl’industrie
pharmaceutique : concept, cadre réglementaire, démarche et outilsd’analyse ;
- La description du processus de validation du nettoyage d’un équipement deproduction au
niveau d’un site industriel pharmaceutique ;
- La réalisation, à titre d’application, d’une analyse de risques qualité de lavalidation du
nettoyage d’un équipement au niveau du site Biopharm, en utilisant l’AMDEC (analyse des
modes de défaillances, de leurs effets et de leur criticité).
Cette analyse de risques a permis une meilleure maîtrise du processus de validation du
nettoyage au niveau de Biopharm, et même de l’améliorer en proposant des solutions aux
défaillances relevées.
Sur un plan plus général, notre travail a permis de mettre en œuvre l’intérêt de lagestion des
risques qualité dans l’industrie pharmaceutique.

ABSTRACT
TITLE: Quality risks assessment in pharmaceutical industry: application in equipment
cleaning validation.
KEYWORDS: Quality-ICHQ9- Assessment- Risk-FMECA-validation cleaning.
Quality plays an important role in the field of the pharmaceutical industry. In order
ofguarantee an effective and safe product for the user, the ICHQ9 implement a quality
management system in the pharmaceutical industries. The quality riskmanagement is a part of
this system which helps to guarantee the quality and the safety of made medicine. The
industrial site Biopharm, in a continuous improvement approach of the quality of its services,
undertook the realization of risk assessment on several of its processes
Our work joins in this frame and took place inthree stages:
- The explanation of the notion of quality risk management and assessment inthe
pharmaceutical industry: concept, regulatory framework, approach andanalytical tools;
- The description of the process of cleaning validation of a productionequipment at a
pharmaceutical industrial site;
- The realization, as application, of a quality risk assessment of cleaningvalidation of an
equipment at the site Biopharm, by using the FMECA
(Failure modes, effects and critical analysis).
This risk assessment allowed a better control of the process of cleaning validation at
Biopharm, and even improved it by proposing solutions to the found failures.
On a more general plan, our work allowed to highlight the interest of the quality
riskmanagement in the pharmaceutical industry.