réalités Cardiologiques # 303_Octobre 2014_Cahier 1

Revues Générales
Métabolisme

Dyslipidémie et diabète
RÉSUMÉ : Les anomalies lipidiques sont fréquentes et particulières chez les patients diabétiques de type 2.
Elles sont définies par des taux élevés de triglycérides, des taux bas d’HDL-C et des anomalies qualitatives des
lipoprotéines athérogènes. Plusieurs études ont démontré la relation linéaire entre les taux de LDL-C et le
risque cardiovasculaire.
Les traitements par statines ont prouvé leur efficacité sur la diminution du LDL-C et la réduction des
événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques de type 2. Malgré un LDL-C dans l’objectif cible, il
persiste chez ces patients un risque cardiovasculaire résiduel. Ce risque est en partie lié au fait que les statines
agissent principalement sur le LDL-C et faiblement sur les anomalies typiques de la dyslipidémie athérogène
du patient diabétique de type 2. Des thérapeutiques complémentaires ont été envisagées, mais leurs niveaux
de preuve sont encore faibles.

L a présence d’une dyslipidémie

est fréquente chez les patients
diabétiques de type 2 : elle touche
près de 50 % de ces patients et aggrave le
risque de pathologies cardiovasculaires
anomalies observées sont à la fois quan-
titatives et qualitatives. Les principales
anomalies quantitatives, observées chez
50 % des patients diabétiques de type
2, sont l’augmentation des triglycé-
chez ces patients déjà à haut risque rides plasmatiques et la diminution du
cardiovasculaire. Les anomalies lipi- HDL-C. Le taux plasmatique du LDL-C
diques typiques du patient diabétique est le plus souvent normal ou légère-
de type 2 sont particulières car elles ment augmenté. Des anomalies simi-
associent l’hypertriglycéridémie à un laires sont observées chez les intolérants
HDL-C bas. Le contrôle de ces anomalies au glucose et parfois chez les obèses non
lipidiques chez le diabétique est l’un des diabétiques.
objectifs thérapeutiques primordiaux dans

➞
la prévention des complications cardio- Les anomalies qualitatives, observées
B. TANGUY, V. ABOYANS vasculaires. Or, ces anomalies restent au cours du diabète de type 2, sont
Service de Cardiologie, largement incontrôlées chez ces patients susceptibles de favoriser la survenue
CHU de LIMOGES.
malgré les traitements par statines qui d’accidents cardiovasculaires, en raison
agissent principalement sur le LDL-C. de leur caractère athérogène. On note
comme principales anomalies : des par-
ticules de VLDL de grande taille et riches

[ Spécificités
lipidiques
des anomalies en triglycérides, une modification de la
composition des LDL-C qui sont denses
et de petite taille, une augmentation de
La perturbation du métabolisme lipi- l’oxydation du LDL-C, un enrichisse-
dique semble être un événement pré- ment du HDL-C en triglycérides et une
coce dans le développement de diabète augmentation de la glycation des apoli-
de type 2, et pourrait précéder la mala- poprotéines. Les LDL oxydés et glyquées
die de plusieurs années. Les désordres ont in vitro une clairance réduite, leur
de l’insuline (insulinorésistance et épuration par les macrophages est res-
déficit “relatif” en insuline) semblent ponsable de la formation de cellules
jouer un rôle majeur dans les modifi- spumeuses qui initient le processus
cations du métabolisme lipidique. Les d’athérogenèse. Les mêmes anomalies

37
réalités Cardiologiques # 303_Octobre 2014_Cahier 1

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Métabolisme

sont retrouvées chez les sujets insulino- le risque cardiovasculaire [3]. Chez lipidémie athérogène sont caractéris-
résistants non encore diabétiques. 3 000 patients diabétiques de type 2 ayant tiques du diabète et sont à l’origine
au moins un facteur de risque cardiovas- de complications macrovasculaires et
culaire, le traitement par atorvastatine microvasculaires.

[ Dyslipidémie et risque
cardiovasculaire
10 mg comparé au placebo était associé
à une réduction de 37 % du risque d’évé- Dans l’étude TNT, les patients ayant
nement cardiovasculaire majeur. des taux de HDL-C < 0,37 g/L ont eu un
De nombreuses études ont étudié la rela- risque de 40 % supérieur comparé aux
tion entre les anomalies lipidiques et le La récente méta-analyse réalisée par les patients dont le HDL-C était > 0,55 g/L
risque cardiovasculaire chez les patients Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT), malgré un LDL-C < 0,7 g/L [5]. De même,
diabétiques de type 2. incluant 26 études randomisées et dans l’essai PROVE IT-TIMI 22 [6], mal-
170 000 patients, a montré qu’un traite- gré un taux de LDL cholestérol < 0,70 g/L
1. LDL-C et risque cardiovasculaire ment par statines réduit l’incidence des sous statines, les patients dont les trigly-
événements cardiovasculaires majeurs à cérides étaient > 2,0 g/L ont eu un risque
Plusieurs études ont montré la relation 5 ans d’environ 20 % pour une réduction de décès, d’infarctus du myocarde ou de
linéaire entre le taux de LDL-C et la sur- de 1 mmol/L de LDL-C quel que soit le syndrome coronaire aigu 56 % supérieur
venue d’événements cardiovasculaires taux initial de LDL-C [2]. à celui des patients qui avaient des tri-
aussi bien en prévention primaire que glycérides < 2 g/L. Enfin, dans STENO 2,
secondaire (fig. 1) [1]. Les taux élevés Une controverse quant à l’utilisation des plus de 50 % des patients ont présenté
de LDL-C sont plus pathogènes chez les statines est récemment apparue suite à la des complications microvasculaires
personnes diabétiques de type 2 en rai- publication d’une méta-analyse [4] rap- malgré un traitement intensif incluant
son de la présence de petites particules portant une augmentation de 9 % de l’in- des statines [7].
denses de LDL et d’autres lipoprotéines cidence du diabète chez les patients traités
potentiellement athérogènes telles que par statines. Ces résultats ne doivent pas Le risque cardiovasculaire résiduel des
la lipoprotéine VLDL et de densité inter- remettre en cause l’usage des statines en patients diabétiques de type 2 est en
médiaire (IDL). prévention cardiovasculaire. En revanche, partie lié à la non correction de la dysli-
cela doit remettre en question l’usage des pidémie athérogène sous traitement par
Des analyses de sous-groupes de patients statines chez les personnes à faible risque statines. D’autres anomalies participent
diabétiques ont apporté la preuve de en pesant le rapport risque/bénéfice. également à ce risque résiduel. Les ano-
l’efficacité des statines dans la réduction malies lipidiques qualitatives (VLDL1
du risque cardiovasculaire chez les diabé- 2. HDL-C, triglycérides et risque enrichies en cholestérol et triglycérides,
tiques de type 2 dans certaines études (4S, cardiovasculaire résiduel des LDL et des HDL enrichies en triglycé-
HPS) mais pas dans d’autres (ALLHAT- rides, une augmentation de l’oxydation
LLT, ASPEN, 4D) [2] (tableau I). L’étude Le LDL-C n’est pas le seul responsable des LDL, une glycation des apolipopro-
CARDS, première grande étude spécifi- du risque cardiovasculaire des patients téines) ne sont pas non plus corrigées
quement réalisée chez les patients diabé- atteints de diabète de type 2. Les ano- par les statines et sont susceptibles de
tiques de type 2, a apporté la preuve de malies des triglycérides et du HDL-C participer au risque cardiovasculaire
l’efficacité de l’atorvastatine pour réduire que l’on désigne sous le nom de dys- résiduel. Enfin, le diabète de type 2 est
responsable d’anomalies athérogènes
propres : hyperglycémie chronique,
Taux d’événements coronariens (%)

25
Prévention secondaire Prévention primaire
inflammation et stress oxydatif.
20 TNT AFCAPS
4S ASCOT
15 IDEAL
CARE
Lipid
WOS
JUPITER [ Objectifs du traitement
10
HPS-S
Les recommandations conjointes de la
5 Société européenne de cardiologie (ESC)
0 et de la Société européenne d’athérosclé-
1,3 1,8 2,3 2,84 3,36 3,87 4,39 4,91 5,43 rose (EAS) [8] préconisent comme prin-
Cholestérol LDL (mmol/L) cipal objectif un taux de LDL-C < 1,0 g/L
pour l’ensemble des patients diabétiques
Fig. 1 : Relation linéaire entre la concentration de LDL-C et les événements coronariens. de type 2. L’objectif secondaire pour

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Nombre Nombre Âge Durée

Critères
Étude Traitement total de patients moyen des moyen Résultats
d’inclusion
de sujets diabétiques (%) patients de suivi
Simvastatine Réduction de 55 % du risque
202 ATCD d’IDM
4S 20 à 40 mg 1 444 60 ans 5,4 ans d’accident cardiovasculaire
(14 %) ou d’angor
vs placebo (p = 0,002)*
ATCD de maladie Réduction de 33 %
Simvastatine
5 963 coronarienne (p = 0,0003) du risque de
HPS 40 mg 20 536 64 ans 5 ans
(29 %) ou d’artériopathie survenue d’événements
vs placebo
occlusive cardiovasculaires*
Pravastatine Réduction non significative de
HTA traitée et
40 mg 3 638 la morbidité cardiovasculaire*
ALLHAT-LLT 10 355 66 ans au moins 3 autres 4,9 ans
vs traitement (35 %) chez les diabétiques comme
FDR CV associés
habituel chez les non diabétiques
Avec ou sans Réduction non significative
Atorvastatine
2 410 ATCD d’IDM ou de du critère primaire composite
ASPEN 10 mg 2 410 61 ans 4 ans
(100 %) revascularisation (décès cardiovasculaire,
vs placebo
coronarienne événements cardiovasculaires)
Atorvastatine Insuffisants Réduction non significative
1 255
4D 20 mg 1 255 66 ans rénaux 4 ans du critère primaire
(100 %)
vs placebo hémodialysés (IDM, décès cardiaque, AVC)
Réduction de 37 % (p = 0,001)
Atorvastatine du risque relatif d’événements
2 838
CARDS 10 mg 2 838 62 ans 1 FDR CV associé 4 ans cardiovasculaires majeurs
(100 %)
vs placebo (AVC, revascularisation
coronarienne, IDM)
ATCD de
Réduction de 32 % (p = 0,004)
coronaropathie,
Gemfibrozil 769 du risque de survenue d’IDM,
VA-HIT 2 528 64 ans HDL-C ≤ 0,4 g/L 5 ans
vs placebo (30 %) de décès d’origine cardiaque
et taux de
ou d’AVC*
LDL-C ≤ 1,40 g/L
CT entre 1,16 et
2,51 g/L, ratio
Fénofibrate Réduction non significative
9 795 CT/HDL-C ≥ 4 et
FIELD 200 mg 9 795 62 ans 5 ans du risque d'événements
(100 %) triglycéridémie
vs placebo coronariens
entre 0,88
et 4,42 g/L
Simvastatine
20 à 40 mg + Réduction non significative
Maladie CV
ACCORD- fénofibrate 5 518 du critère primaire
5 518 62 ans ou au moins 4,7 ans
Lipid vs simvastatine (100 %) (IDM non fatal, AVC non fatal
2 FDR CV associés
20 à 40 mg + et décès cardiovasculaires)
placebo

* : Analyse du sous-groupe des patients diabétiques. ATCD : antécédents ; CV : cardiovasculaire ; CT : cholestérol total ; FDR : facteur de risque ;
IDM : infarctus du myocarde.

Tableau I : Efficacité des statines et des fibrates chez les patients diabétiques.

ces patients est un taux de non-HDL-C suivante : cholestérol total-HDL-C. Elle tiques de plus de 40 ans avec un autre
< 1,3 g/L et un taux d’apoB < 1,0 g/L. permet d’évaluer le risque athérogène facteur de risque cardiovasculaire ou
Le non-HDL-C est une estimation du même si le LDL ne peut être calculé une atteinte d’un organe cible, l’objectif
nombre de particules plasmatiques athé- quand le taux de TG est > 4 g/L, situation principal est encore plus strict : LDL-C <
rogènes (VLDL + IDL + LDL) et peut être fréquente notamment lors d’un diabète 0,7 g/L. Un non-HDL < 1 g/L et une Apo B
facilement calculé en utilisant la formule non équilibré. Pour les patients diabé- < 0,8 g/L sont les cibles secondaires.

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réalités Cardiologiques # 303_Octobre 2014_Cahier 1

Revues Générales
Métabolisme

[ Traitement plémentaires peuvent être envisagées

pour réduire les taux de triglycérides et
avec une réduction du risque d’événe-
ments cardiovasculaires majeurs à la
1. Mesures hygiéno-diététiques augmenter les taux de HDL-C, et réduire limite de la significativité [12]. Une méta-
ainsi le risque cardiovasculaire résiduel. analyse utilisant des fibrates en préven-
Les mesures hygiéno-diététiques font Mais les preuves de l’efficacité de ces tion cardiovasculaire chez des patients
systématiquement partie du traitement, associations restent encore limitées. diabétiques de type 2 montre que les
que le patient soit sous traitement phar- fibrates réduisent significativement le
macologique ou non. Les conseils dié- l Statines et fibrates risque d’infarctus non fatal de 21 %, mais
tétiques doivent être adaptés à chaque n’ont aucun effet sur la mortalité corona-
patient selon ses besoins [8]. La réduc- Le fénofibrate en association avec des rienne ou le risque de mortalité totale [13].
tion des taux sériques de cholestérol statines peut être prescrits avec pru-
total et de LDL-C peut être obtenue par dence afin d’atteindre les objectifs thé- l Statines et acide nicotinique
une diminution de la consommation rapeutiques [8], mais le niveau de preuve
d’acides gras saturés et d’acides gras reste encore faible avec ces molécules. La combinaison d’acide nicotinique
trans ainsi que par la consommation de Dans le sous-groupe des patients diabé- avec des doses modérées de statines
fibres et de phytostérols. tiques de l’étude VA-HIT, le traitement peut également être utilisée chez les
par gemfibrozil a permis une réduction patients diabétiques de type 2 [8]. Elle
Les mesures les plus efficaces sur la de 32 % du risque relatif et de 10 % du permet une augmentation significative
baisse des triglycérides sont la réduction risque absolu d’événements cardio- du taux de HDL-C et une réduction de
pondérale, la réduction de la consomma- vasculaires (infarctus du myocarde, triglycérides. Des études nous suggèrent
tion d’alcool et de sucres ainsi que la lutte accidents vasculaires cérébraux, décès l’efficacité de cette association sur les
contre la sédentarité. La supplémentation d’origine cardiaque) [10]. lésions d’athérome.
en acides gras oméga 3 est également citée
par les recommandations européennes. Dans l’étude FIELD, le traitement par le Dans l’étude HATS, l’association de
Enfin, l’augmentation du niveau d’acti- fénofibrate n’a pas permis de montrer simvastatine et d’acide nicotinique chez
vité physique, la réduction pondérale une réduction significative des événe- des patients dont le taux de HDL-C était
et la diminution des apports en graisses ments coronaires [11]. En revanche, une bas a permis une diminution significa-
saturées et en sucres se sont montrés effi- analyse post hoc a montré que le féno- tive des lésions coronariennes et une
caces pour augmenter le HDL-C. fibrate réduisait les événements cardio- réduction de 60 % du nombre d’événe-
vasculaires de 27 % chez les patients ments cardiovasculaires majeurs [14].
2. Traitement médicamenteux avec des taux de triglycérides élevés et Dans l’étude ARBITER 6-HALTS qui
des taux de HDL-C bas. incluait des patients à haut risque car-
Selon les recommandations euro- diovasculaire (dont 36 % de patients
péennes, pour les patients diabétiques Dans l’étude ACCORD-Lipids, les patients diabétiques), l’association de l’acide
de type 2, âgés de moins de 40 ans, dont qui ont à la fois un taux de TG élevé et nicotinique à la simvastatine ralentissait
le traitement diabétique est récent, sans un HDL-C bas ont semblé profiter de la progression de l’athérosclérose mesu-
autre facteur de risque cardiovasculaire l’ajout du fénofibrate à la simvastatine, rée par l’épaisseur intima-média après
et sans complications, le traitement
médicamenteux hypolipémiant n’est pas Molécules Baisse moyenne de LDL-C [IC 95 %]
indispensable si le LDL-C < 1,0 g/L [8].
Pravastatine 10 mg 20 % [17 %-22 %]

l Statines Simvastatine 10 mg 27 % [25 %-29 %]

Simvastatine 20 mg 32 % [30 %-34 %]
Ces molécules ont bien démontré leur Simvastatine 40 mg 37 % [35 %-40 %]
effet dans la réduction de la morbi-mor- Atorvastatine 10 mg 37 % [34 %-41 %]
talité cardiovasculaire en réduisant le
Rosuvastatine 5 mg 38 % [36 %-40 %]
LDL-C. La baisse de LDL-C dépend à la
fois de la molécule et du dosage utilisé Rosuvastatine 10 mg 43 % [41 %-45 %]
(tableau II) [9]. Rosuvastatine 20 mg 48 % [46 %-51 %]
Atorvastatine 80 mg 55 % [48 %-62 %]
Les statines agissant principalement
sur le LDL-C, des thérapeutiques com- Tableau II : Réduction du LDL-C selon le type de statines utilisé.

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 réalités Cardiologiques # 303_Octobre 2014_Cahier 1

1 an de traitement [15]. L’hypothèse

d’une amélioration de la prévention POINTS FORTS
par le HDL-C a toutefois été remise en
question récemment par les résultats
de l’étude AIM-HIGH. Cette étude a été û Les anomalies lipidiques typiques de la dyslipidémie athérogène du
interrompue prématurément en raison patient diabétique de type 2 associent une hypertriglycéridémie,
de l’inefficacité de l’acide nicotinique une diminution du taux de HDL-C et des anomalies qualitatives des
lipoprotéines athérogènes.
sur les événements cliniques malgré une
efficacité sur le taux de HDL-C. û La réduction du LDL-C est la priorité de la prise en charge de la
dyslipidémie chez le patient diabétique de type 2.
Il faudra attendre les résultats de
l’étude HPS2-THRIVE qui a inclus û Les recommandations européennes 2011 préconisent des valeurs cibles
25 000 patients pour avoir des éléments de LDL-C abaissées par rapport aux recommandations SFC/ALFEDIAM de
2004, < 1 g/L pour les patients à haut risque et < 0,7 g/L pour les patients
de réponse quant à l’intérêt d’un traite-
à très haut risque cardiovasculaire.
ment par acide nicotinique.
û Malgré un LDL-C dans l’objectif thérapeutique, il persiste un risque
cardiovasculaire résiduel chez les patients diabétiques de type 2.
[ Conclusion
La prise en charge des anomalies lipi-
03. COLHOUN HM, BETTERIDGE DJ, DURRINGTON PN 10. RUBINS HB, ROBINS SJ, COLLINS D et al.
diques, en raison de leur grande fré-
et al. Primary prevention of cardiovas- Diabetes, plasma insulin, and cardio-
quence et de leur implication directe cular disease with atorvastatin in type 2 vascular disease: subgroup analysis
dans l’augmentation du risque cardio- diabetes in the Collaborative Atorvastatin from the Department of Veterans Affairs
vasculaire, représente un enjeu majeur Diabetes Study (CARDS): multicentre ran- high-density lipoprotein interven-
domised placebo-controlled trial. Lancet, tion trial (VA-HIT). Arch Intern Med,
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de LDL-C reste le principal objectif. Statins and risk of incident diabetes: a col- investigators. Effects of long-term fenofi-
Néanmoins, il persiste chez les patients laborative meta-analysis of randomised brate therapy on cardiovascular events in
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résiduel malgré un LDL-C dans l’objectif Effect of lowering LDL cholesterol sub- trial. Lancet, 2005;366:1849-1861.
cible. Ce risque résiduel est lié en par- stantially below currently recommended 12. ACCORD Study Group, G INSBERG HN,
levels in patients with coronary heart ELAM MB et al. Effects of combination
tie au fait que les statines agissent prin-
disease and diabetes: the Treating to lipid therapy in type 2 diabetes mellitus.
cipalement sur le LDL-C mais peu sur New Targets (TNT) study. Diabetes Care, N Engl J Med, 2010;362:1563-1574.
la dyslipidémie athérogène du patient 2006;29:1220-1226. 13. SAHA SA, ARORA RR. Fibrates in the pre-
diabétique. Pour réduire ce risque, nous 06. MILLER M, CANNON CP, MURPHY SA et al. vention of cardiovascular disease in
PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Impact patients with type 2 diabetes mellitus-
devons prendre en charge l’hypertri- of triglyceride levels beyond low-density a pooled meta-analysis of randomized
glycéridémie et le HDL-C bas par des lipoprotein cholesterol after acute coro- placebo-controlled clinical trials. Int J
thérapeutiques complémentaires aux nary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Cardiol, 2010;141:157-166.
trial. J Am Coll Cardiol, 2008;51:724-730. 14. ZHAO XQ, MORSE JS, DOWDY AA et al. Safety
statines ; mais le niveau de preuve de
07. G AEDE P, V EDEL P, L ARSEN N et al. and tolerability of simvastatin plus niacin
ces molécules est encore faible. Multifactorial intervention and cardio- in patients with coronary artery disease
vascular disease in patients with type 2 and low high-density lipoprotein choles-
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meta-analysis of data from 170,000 par- lipoprotein cholesterol, ischaemic heart Les auteurs ont déclaré ne pas avoir de
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2010;376:1670-1681. and meta-analysis. BMJ, 2003;326:1423. publiées dans cet article.

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