Le complexe majeur d’histocompatibilité
LE COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITE
I/ RÔLE DU CMH
- Les molécules du CMH (ou HLA chez l’homme)
sont indispensables à la réponse immunitaire
spécifique puisque les lymphocytes T ne
reconnaissent les Ag qu’associées à celles-ci. Ce
qui n’est pas le cas des lymphocytes B. La
reconnaissance de l’Ag ne peut se faire que ds la
mesure où le lymphocyte T reconnaît
simultanément le peptide et la molécule d’HLA
qui le contient.
- Intervient ds les réactions allogéniques de
rejet Q ou de GvHQ ds les transplantations
d’organe et greffes hématopoïétiques
- Certains allèles HLA = marqueurs de
susceptibilité ou protection vis a vis de MAI.
II/ PRÉSENTATION GÉNÉRALE DU SYSTEME HLA
Localisation chromosomique : bras court chromosome 6 Q ; il se trouve divisé en 2 régions
comprenant des gènes qui diffèrent par leur localisation, leur structure et leur fonction.
Région de classe I = HLA type I avec 3 sous régions ppales = HLA-A, HLA-B, HLA-C
Région de classe II = HLA type II avec 3 sous régions ppales = HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
Caractéristique principale : le polymorphisme populationnel (chaque gène est polyallélique) +++
basé sur :
Transmission en haplotype « en bloc » Q (car étroite liaison des loci) : Un enfant hérite d’un
haplotype paternel et d’un haplotype maternel la probabilité pour que les enfants d’une méme
fraterie d’etre : ([Link])
- HLA identiques est de 25 %
- HLA semi-identiques est de 50 %
- HLA différents est de 25 %
Codominance Q : Les molécules codées pr chaque haplotype sont coexprimées à la surface
cellulaire : la plupart des individus st hétérozygotes pr chaque locus sf lorsque les parents
expriment par hasard les mêmes allèles.
Chaque individu a : 2 A , 2 B, 2 C, 2 DR, 2 DQ, 2 DP à la surface des cellules concernées
Nbx gènes multialléliquesQ : pr chaque locus, il existe de nbx allèles différents.
Le complexe majeur d’histocompatibilité
Notion de déséquilibre de liaison : il existe des associations HLA + fqtes que celles attendues
au regard des fréquences de chaque type HLA : ex HLA B8 DR3 est 7 fois + fqtes que la fréquence
attendue.
Les molécules du CMH sont des immunoglobulines hétérodimères = ce st des glycoptn = ce st des
alloAgQ
Molécules HLA de classe I Molécules HLA de classe II
Génétique et 1 locus=> 1gène 1 locus=> 2 gènes A et B
polymorphis locus A, B, C codent pour la chaîne locus DQ, DP, DR chacun codent
me : pour les chaînes et ß
possibilité de formation de
molécules dites hybrides =
association chaîne α codée par un
haplotype + chaîne β codée par
l’autre haplotype
Hétérodimère formé d’une chaîne lourde Glycoprotéine transmembranaire
Structure polymorphique (α1, α2, α3 Q)associée formée de 2 chaînes et ß associées
de façon non covalente à une chaîne de façon covalente
légère non polymorphique (B2 Chaque chaîne possède 2 domaines
microglobulineQ portée par le chrom-15). 1 et 2 : α1 et α2 ; β1 et β2.
Le domaine α1 et α2 constituent la cavité de - Les domaines α1 et β1 constituent
réception de l’Ag : chaque domaines la cavité de réception de l’Ag (qui est
terminaux possèdent 3 zones + long que pr CMH 1).
hypervariables secondaires aux
polymorphisme allélique = support de la
spécificité allotypique
Distribution présent à la surface de toutes les cellules CPA++: lymphocytes B meme non
nuclééesQ++ activéesQ,monocytes/macrophagesQ
sf ; GR, cellules SNC, l’os, du cartilage, et cellules apparentées (cellules de
certaines cellules tumorales……. Langherans, cellules dendritiques,
cellules de Kü pfer, entérocytes des
villosités, )
Après+++ activation par
IFNγ :cellules épithéliales /
endothéliales vasculairesQ,
lymphocytes T activées
Absentes au niveau des plaquettes et
des lymphocytes T au repos
Interagissent avec les molécules CD8 des Interagissent avec les CD4 des
Processing lymphocytes T cytotoxiques qui se lie au lymphocytes T helper
domaine α3 ([Link])
Facteurs de Certains facteurs : IFN α, β, γ et des ptn -L’INF γ, IL4, IL13, TNF et ß
modulation virales ou tumorales peuvent moduler l’expression
l’expression des gènes de classeI en -Prostaglandine PGE-2
l’augmentant (IFN) ou en l’inhibant. l’expression
Methodes typage sérologique +++: Réact° de typage cellulaire Q: ([Link] de greffe)
d’identificati microlymphocytotoxicité Q ‘LCT’ réaction lymphocytaire mixte +++
on lymphocytes du sujet étudié + panel d’Ac
antiHLA de ≠ spécificités Q.
Le complexe majeur d’histocompatibilité
Le complexe majeur d’histocompatibilité
III/ FONCTION DES MOLECULES HLA DANS LA PRESENTATION DE L’AG :
La partie gauche de la figure (en vert) montre l’apprêtement++ des peptides présentés par les molécules de
classe I. (1) Les protéines endogènes sont dégradées dans le protéasome. (2) les peptides ainsi produits sont
transportés par les molécules TAP (Transporter Associated with antigen Processing) vers le réticulum
endoplasmique (RE) où ils se lient (3) au sillon de présentation d’une molécule de classe I du CMH. (4) Le
complexe CMH de classe I-peptide est rapidement exporté à la membrane cellulaire.
La partie droite de la figure (en bleu) montre l’apprêtement des peptides présentés par les molécules de classe
II. (1) La molécule, protégée par la chaîne invariante (Ii), qui bloque le sillon de présentation, est synthétisée
dans le réticulum endoplasmique (RE). (1’) Parallèlement, des protéines exogènes sont endocytées par la
cellule dans un endosome (2) Le complexe CMH de classe II/Ii est transporté également vers l’endosome. La
fusion de l’endosome avec des lysosomes apporte des enzymes protéolytiques qui dégradent à la fois
l’antigène et la chaîne Ii. Ceci permet aux peptides produits à partir de l’antigène de se fixer au sillon de
présentation des molécules de classe II devenu accessible. (3) Le complexe CMH de classe II-peptide est alors
exporté à la membrane cellulaire.
La flèche au milieu du schéma indique le phénomène de cross-présentation qui permet à certains antigènes
exogènes d’être présentés par les molécules de classe
Le complexe majeur d’histocompatibilité
ANNEX
NB : les gènes de classe III ne sont pas des gènes HLA mais y sont rattachés (position intermédiaire entre HLA I
et HLA II). Ils codent certains compostant du complément (C2, C4 et Bf), le facteur de nécrose tumorale (TNF)
NB : les produits des gènes A, B, C, DP, DQ, DR se répartissent en 2 groupes :
- produits sérologiques : DR, DQ, A, B, C
- produits cellulaires : DP, DW
* Les Ag DR sont présents à la membrane des lymphocytes B ++++
* HLA TYPE II EST L’HOMOLGUE DE L’AG LA CHEZ LA SOURISQ
* Les 2 chaines α et β du CMH II ont un PM d’environ 28 et 32 KDa. Q
* Probabilité d’avoir une identité HLA I et II entre 2 individus est inferieur à 1/10 000 au moinsQ.