INTERFÉRONS

Pr NDJOYI MBIGUINO A.
Dr KOMBILA KOUMAVOR A.C.
L3 MEDECINE/PHARMACIE 3 (2020-2021)
 OBJECTIFS
• Décrire les propriétés biologiques des IFN.
• Connaitre les différents récepteurs PRR et leurs
fonctions.
• Connaitre les principaux types de PAMP.
• Décrire les stratégies d’échappement des virus à
la réponse IFN.
• Connaitre les effets thérapeutiques des IFN.
• Décrire le terme «environnement IFN».
 PLAN
• Généralités
I- Propriétés biologiques
II- Propriétés physico-chimiques et antigéniques
III- modalités d’induction
IV- Mécanisme de la réponse à l’interféron
V- Stratégies d’échappement des virus
VI-Utilisation des interférons en thérapeutique
VII- Effets délétères des IFN
• Conclusion
 Généralités (1)
• L’immunité innée: première réponse de
l’organisme face à l’infection, constitue une
réaction rapide, non spécifique et indépendante
d’une exposition préalable de l’organisme à
l’agent pathogène concerné.
• Parmi les mécanismes de défense innés; les
interférons (IFN) jouent un rôle essentiel.
• IFN constituent la première ligne de défense
contre les infections virales.
 Généralités (2)
• IFN: protéines ou glycoprotéines de la famille des
cytokines, d’information cellulaire, induites à
l’issu d’une infection virale.
• Découvert en 1975, par Isaacs et Lindenmann au
cours d’expérimentations sur le virus grippal.
• IFN confère aux cellules un état de résistance au
virus inducteur et autres virus: intérêt en
thérapeutique.
 Généralités (3)
• IFN induisent toutes l’état antiviral et diffèrent
par leurs propriétés biochimiques, leurs
inducteurs et mécanismes d’induction, leurs
cellules d’origine, ainsi que par le nombre de
sous-espèces moléculaires présentes dans
chaque classe.
• Il existe 3 types principaux d’IFN: α, β, ɣ
 I- Propriétés biologiques (1)
• Aspécificité antivirale
Un IFN produit par un type cellulaire va être actif
contre des virus différents: moyen de défense non
spécifique de l’organisme contre l’infection virale.
• Spécificité d’espèce
L’IFN produit par les cellules d’une espèce donnée,
protège uniquement les cellules de cette espèce.
Cependant, il y a des exceptions: IFN humain utilisé
sur des cellules de bovins.
 I- Propriétés biologiques (2)
• Autres propriétés des IFN:
inhibition de la croissance des cellules tumorales,
effets immunomodulateurs,
effets hormonaux,
Effets stimulateurs de l’activité cytotoxiques des
lymphocytes T cytotoxiques, des cellules NK,
macrophages,
Effet d’induction spécifique des antigènes
d’histocompatibilités.
 II- Propriétés physico-chimiques et
antigéniques (1)
• Les IFN sont dépourvus d’acides nucléiques.
• Inactivés par des enzymes protéolytiques.
• Auparavant 2 types d’IFN:
Type I antiviral , produit par les leucocytes ou les
fibroblastes
Type II immunitaire
• Actuellement 3 types d’IFN: Tableau 1: Différents types d’IFN.
Nom originel Activité Origine Nom actuel
IFN type I Antivirale Leucocytaire IFN α
Fibroblastique IFN β
IFN type II Immunitaire Lymphocytaire IFN ɣ
 II- Propriétés physico-chimiques et
antigéniques (2)
• Interférons de type I
Chez les mammifères, on distingue des classes qui
varient sur le plan de leur structure protéique
primaire et de leurs propriétés sérologiques :
 IFN-α/β
 IFN-δ
 IFN-ε
 IFN-κ
 IFN-ω
 IFN-τ
 IFN-ζ
II- Propriétés physico-chimiques et
antigéniques (3)
IFN-α/β: présents chez presque tous les mammifères.
IFN-δ: chez l’homme et le porc.
IFN-ε: chez l’homme et la souris.
IFN-κ: chez l’homme et la souris.
IFN-ω: identifié initialement chez l’homme et dans
l’espèce bovine est aussi présent chez le porc, le
cheval et le lapin.
IFN-τ: produit par le trophoblaste embryonnaire des
ruminants (mouton, bovins, chèvre, cerf, girafe).
II- Propriétés physico-chimiques et
antigéniques (4)
Tableau 2: Différentes classes d’IFN de type I
Source: Leroy M, 2006.
 III- Modalités d’induction (1)
• L’infection virale stimule fortement la production
des IFN-α/β.
• L’induction des IFN est contrôlée au niveau
transcriptionnel et un taux d’expression basal est
requis pour atteindre des niveaux d’expression
élevés.
 III- Modalités d’induction (2)
• Détection de l’infection
La reconnaissance virale est assurée par des
récepteurs membranaires ou intracellulaires capables
de détecter des motifs moléculaires conservés :
Pattern recognition receptors (PRR).
Parmi les PRR, on distingue les récepteurs « Toll-like»
(TLR), présents dans la membrane cytoplasmique.
Actuellement, 10 TLR fonctionnels ont été identifiés
chez l’homme.
 III- Modalités d’induction (3)
• Ils transmettent les signaux de détection depuis
le compartiment extracellulaire (TLR4) ou
endosomial (TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9).
• Les TLR forment un système d’alerte efficace en
cas de tentative d’intrusion d’un pathogène et
permettent d’initier dans des délais très brefs
une forte réponse antimicrobienne.
 III- Modalités d’induction (4)
La limite d’action des TLR est liée à leur localisation :
ils sont localisés à la surface cellulaire ou à l’intérieur
de compartiments endosomaux et sont incapables de
détecter les virus intracytoplasmiques.
L’expression des TLR est de manière générale
restreinte aux cellules immunitaires.
 III- Modalités d’induction (5)
D’autres classes de PRR ont été mis en évidence:
contrairement aux TLR, ces récepteurs sont
cytosoliques:
- récepteurs NOD (NLR) représenté par 3
membres (RIG-I, Mda5 et LGP2) qui ont la
propriété de détecter les virus à ARNm.
Certains récepteurs sont également présents dans le
cytoplasme comme la protéine kinase R (PKR)
 III- Modalités d’induction (6)
Les PRR (pattern recognition receptor) détectent les
composants de pathogènes étrangers liée à la
présence de motifs conservés à leur surface: PAMP
On dénombre quatre principaux types de PAMP
viraux :
- l’ARN double brin (ARN db);
- l’ARN simple brin (ARN sb);
- l’ADN CpG non méthylé;
- les glycoprotéines d’enveloppe.
 III- Modalités d’induction (7)
La reconnaissance des ARN db viraux par
TLR3 provoque le recrutement de
l’adaptateur TRIF. TRIF active d’une part
une voie pro-inflammatoire via RIP1 et
TRAF6, et une voie antivirale avec
l’activation des kinases TBK1/IKKe qui
phosphorylent les facteurs de transcription
IRF-3 et IRF-7, requis pour la synthèse de
l’IFN-β. L’activation de TBK1/IKKe requiert
TRAF3 et d’autres facteurs (NEMO, TANK,
SINTBAD, NAP1) regroupés ici sous le
terme de TIAC (TBK1/IKKe activating
complex). Cette synthèse initiale précède
une seconde vague de synthèse des IFN-α
par IRF-7 via une boucle d’amplification de
la réponse IFN. La reconnaissance des ARN
sb et ADN db par les TLR7, 8 et 9 activent
une signalisation inflammatoire via TRAF6,
ainsi que le facteur IRF-7 pour l’expression
d’IFN-α.
Figure 1: Voie d’induction de l’expression des IFN-I par les TLR
Source: Bouttier M et al., 2008.
 III- Modalités d’induction (8)
Les récepteurs PRR doivent remplir deux fonctions
essentielles:
1) assurer la discrimination entre les molécules du
soi et du non-soi.
2) promouvoir une réponse antimicrobienne vis-à-
vis de multiples agents pathogènes.
Les grandes familles de PRR décrites pour les virus
sont les récepteurs Toll-like (TLR), RLH (RIG- 1- like
helicase), RIG-I (retinoic acid-induced gene I).
 III- Modalités d’induction (9)
En cas de blocage de l’expression des TLR, le système
RLH prend le relais.
D’autres facteurs comme le DAI (DNA-dependent
activator of IFN regulatory factors), précédemment
dénommée DLM-1 ou ZBP1, est un candidat
récepteur de l’ADN provenant de sources diverses,
notamment de l’ADN du virus de la vaccine.
DAI serait activé au contact de l’ADN pour recruter
directement TBK1 et IRF-3 et stimulerait donc
l’expression d’IFN-α/β, indépendamment des TLR et
des RLH.
 III- Modalités d’induction (10)
La reconnaissance des ARN viraux par les RLH
induit le recrutement de CARDIF, qui active d’une
part une voie pro-inflammatoire via RIP1/FADD et
une voie antivirale via les kinases TBK1/IKKe qui
activent les facteurs de transcription IRF-3 et IRF-
7, requis pour synthèse de l’IFN- β.
Cette synthèse initiale précède une seconde
vague de synthèse de la plupart des IFN-α par
IRF-7 via une boucle d’amplification de la réponse
IFN.
L’activation de TBK1/IKKe requiert TRAF3 et
d’autres facteurs (NEMO, TANK, SINTBAD, NAP1)
regroupés sous le terme de TIAC (TBK1/IKKe
activating complex).
Il existe par ailleurs un PRR liant l’ADN db, DAI,
dont les voies de transduction ne sont pas encore
bien connues.

Figure 2: Voie intracytoplasmique d’induction de l’expression des IFN-I par les RLH
Souce: Bouttier M et al., 2008.
 IV- Mécanismes de la réponse à l’IFN
La fixation de l’IFN au récepteur
IFNAR, composé des sous-unités
IFNAR-1 et-2, active les kinases Jak1
et Tyk2, qui phosphorylent les
protéines STAT1 et STAT2.
Les STAT activées dimérisent et fixent
le facteur IRF-9 pour former le
complexe ISGF3. Ce complexe migre
dans le noyau pour se fixer sur des
séquences ISRE (IFN-stimulated
response element) et activer la
transcription de plusieurs centaines
de gènes (ISG : IFN-stimulated genes)
ayant des propriétés antivirales (PKR,
OAS-RNase L, Mx...) ou impliqués
dans la signalisation IFN (RLH, IRF-
7...) pour générer une boucle de
rétrocontrôle positive et amplifier
ainsi la réponse.

Figure 3: Voie de signalisation des IFN-α/β.

Source: Bouttier M et al., 2008.
V- Stratégies d’échappement des virus
(1)
• A la suite d’une infection virale, un état antiviral
efficace permet de limiter la propagation du
virus.
• Pour échapper à cette réponse cellulaire, les
virus ont développé des stratégies d’évasion.
• Les virus ont sélectionné une grande diversité de
mécanismes pour contrecarrer la voie IFN à la
fois au niveau de son induction et de ses
effecteurs.
V- Stratégies d’échappement des virus
(2)
• Inhibition de la voie de synthèse de l’IFN
 L’étape initiale du déclenchement de la réponse IFN
dans la cellule requiert la détection de composants
viraux par les TLR et les RLH. Ils vont constituer des
cibles pour les virus.
Le virus de la vaccine est un excellent antagoniste des
TLR grâce à deux protéines, A46 et A52: A46 contient
un domaine TIR qui va s’associer au domaine TIR des
protéines adaptatrices MyD88, Mal, TRIF et TRAM, et
prévenir ainsi leur recrutement au niveau de leur TLR
cible.
V- Stratégies d’échappement des virus
(3)
A52 cible les protéines TRAF6 et IRAK-2 et limite ainsi
l’activation de la voie NF-jB en réponse à plusieurs TLR
comme TLR4.
La voie TLR3 est ciblée spécifiquement par la protéase
NS3/4A du virus de l’hépatite C (VHC) qui clive la protéine
adaptatrice TRIF.
Le virus de l’hépatite B régule négativement l’expression
de TLR2.
Une stratégie partagée par plusieurs protéines virales,
comme les protéines NS1 de la grippe, VP35 d’Ebola, r3
du réovirus ou E3L de la vaccine, consiste à lier et à
séquestrer les ARN viraux nécessaires à l’activation de
RIG-I et MDA5.
V- Stratégies d’échappement des virus
(4)
Plusieurs protéines virales sont capables de favoriser
la dégradation des IRF; C’est le cas de la protéine
NSP1 du rotavirus qui interagit avec IRF-3 et IRF-7 et
provoque leur dégradation en les adressant au
protéasome.
La protéine ICP0 du HSV interagit avec IRF-3 non pas
pour la dégrader mais pour la séquestrer au sein de «
corps nucléaires » et prévenir sa liaison à l’ADN cible.
La protéine BZLF-1 de l’EBV fixe directement IRF-7 et
prévient son activation.
V- Stratégies d’échappement des virus
(5)
De nombreux antagonistes viraux interfèrent avec la voie
de signalisation Jak-STAT.
Ce niveau de blocage présente un double intérêt:
- il supprime la synthèse de protéines antivirales (OAS,
PKR, Mx...)
- il inhibe l’expression d’autres ISG (IFN-stimulated
genes) tels que RIG-I, MDA5 ou IRF-7 et réduit ainsi la
mise en place d’une boucle rétroactive d’amplification
de la réponse IFN.
V- Stratégies d’échappement des virus
(6)
En aval du récepteur IFNAR, la protéine E6 du HPV-18
interagit avec Tyk2 pour bloquer l’activation de la voie
Jak/STAT .
Au niveau des STAT, les protéines NS4A et NS4B du
virus de la Dengue inhibent l’expression et l’activation
de STAT2.
Les protéines C et V des paramyxovirus provoquent la
dégradation, la séquestration ou l’inactivation de
STAT1/2.
La protéine de capside du VHC induit l’expression de
SOCS-3 pour inhiber la phosphorylation des protéines
Jak/STAT.
 VI- Utilisation des IFN en
thérapeutique (1)
• Depuis sa découverte en 1957, le rôle des IFN
comme première ligne de défense de l’immunité
innée a été bien établi en culture cellulaire et en
modèles murins (en injectant des antisera anti-
IFN à des souris). Ces procédures exacerbaient le
processus infectieux (Haller et al., 1979).
• Le traitement des cellules aux IFN-α/β réduit la
production virale, et son administration in vivo
réduit les virémies.
 VI- Utilisation des IFN en
thérapeutique (2)
• Pour certaines familles virales, le spectre antiviral
des IFN a été démontré:
- Orthomyxoviridae (virus Influenza)
- Paramyxoviridae (virus respiratoire syncytial, RSV );
- Picornaviridae (Enterovirus);
- Rhabdoviridae (virus de la rage)
- Herpesviridae (Herpes Simplex Virus, HSV-1)
- Flaviviridae (VHC)
- Togaviridae (virus Mayaro, Alphavirus).
 VI- Utilisation des IFN en
thérapeutique (3)
• En cancérologie, l’interféron α a une autorisation
de mise sur le marché pour le traitement de la
leucémie à tricholeucocytes, des leucémies
myéloïdes chroniques et du sarcome de Kaposi.
• Au cours des mélanomes, myélomes, lymphomes
non hodgkiniens, cancer du rein métastatique ou
récidivant, l’interféron α est actif dans 5 à 65 %
des cas avec ou sans association à la
chimiothérapie.
 VI- Utilisation des IFN en
thérapeutique (4)
• En infectiologie, dans la prise en charge des
hépatites C depuis que la pégylation de
l’interféron à du polyéthylène glycol (IFN-PEG) a
permis de multiplier la demi-vie de l’interféron
par 40, ce qui a permis d’obtenir des
concentrations plus stables et prolongées sur la
semaine, et donc une tolérance et une efficacité
augmentées.
 VI- Utilisation des IFN en
thérapeutique (5)
• Dans la sclérose en plaques, deux interférons
β1a et un interféron β1b sont disponibles pour
la prise en charge du traitement de fond.
• Dans le traitement du VIH-1, les IFN sont associés
à des analogues de nucléosides.
 VII- Effets délétères des IFN (1)
• Contrastant avec ses propriétés antivirales, les
IFN peuvent avoir un rôle délétère dans les
infections virales chroniques.
• En comparant chez la souris, la réponse immune
et la clairance virale en utilisant deux souches du
virus LCMV (lymphocytic choriomeningitis virus) :
l’une déclenche une infection aiguë, induisant
une forte réponse de lymphocytes cytotoxiques,
qui est rapidement éliminée en 8 à 10 jours ;
 VII- Effets délétères des IFN (2)
• La seconde provoque une infection chronique
avec une charge virale prolongée pendant 90
jours.
• Ainsi la stimulation persistante par l’IFN perturbe
la réponse immune plutôt qu’elle ne l’améliore.
En d’autres termes, si le virus n’est pas éliminé
rapidement, un « environnement IFN » s’installe,
inefficace pour éliminer le virus.
 VII- Effets délétères des IFN (3)
• Cet état est caractérisé par une désorganisation
des organes lymphoïdes, siège de la réponse
immune.
• Il apparaît donc que les propriétés antivirales
précoces des IFN deviennent délétères à long
terme : infection à VHC, infection VIH, maladies
auto-immunes...
 VII- Effets délétères des IFN (4)

Figure 4: IFN et infection virale.

Source: Piers Whitehead, 2013.
Lors d’une infection aiguë, la réponse immune activée par l’IFN va être stoppée une fois
le virus éliminé. Cette immunorégulation devient délétère lorsque la souche virale, résistante
aux attaques précoces anti-virales de l’hôte, stimule de façon chronique l’IFN. La persistance
de la signature IFN est source de dysfonctionnement pathologique du système immunitaire.
 VII- Effets délétères des IFN (5)
• La persistance des IFN dans l’infection par le VIH
a été mise en évidence dans les années 1990,
conduisant à des essais cliniques visant à inhiber
la cytokine par immunisation active anti-IFN.
• La présence de la signature IFN chez des patients
atteints de maladies auto-immunes (lupus
érythémateux disséminé, dermatomyosite,
sclérodermie), a conduit à élargir les indications
de traitement anti-IFNα à ces pathologies.
 Conclusion (1)
• En réponse à une infection virale, la cellule infectée met
en place des mécanismes de défense par la production
des IFN de type I (α/β) qui permettent de contrôler
l’infection.
• Le système interféron est donc une mécanique antivirale
puissante et complexe qui permet de circonscrire la
propagation virale avant la mise en place d’une réponse
immune spécifique.
 Conclusion (2)
• La synthèse des IFN résulte de la reconnaissance de
motifs viraux PAMP par des récepteurs cellulaires
membranaires (Toll-like receptors) ou cytoplasmiques
(RIG-I-like helicases). L’activation de ces récepteurs –
regroupés sous le terme de PRR déclenche une cascade
de signalisation entraînant la production d’IFN et de
cytokines pro inflammatoires.
• L’amplitude de la réponse antivirale déclenchée par l’IFN
a contraint des virus à s’adapter en élaborant des
stratégies d’échappement.
MERCI DE VOTRE ATTENTION
 Références bibliographiques
• LEROY M., DESMECHT D. Les interférons de type I et leur
fonction antivirale. Ann. Méd. Vét., 2006, 150, 73-107.
• M. Bouttier, C. Goncalvès, C. Journo, J. Letienne, M.
Piña, D. Vitour. Virus et interféron : mécanismes
d’induction et stratégies d’échappement. Virologie
2008, 12 (3) : 159-73.
• [Link]
[Link]/referentiel/liendoc/precis/INTERFERONS_
[Link]
• Piers Whitehead, Béatrice Drouet, Daniel Zagury,
Armand Bensussan. Traitement antiviral, pour ou contre
l’interféron de type I ? m/s n° 10, vol. 29, octobre 2013.