Immunologie
Le système du complément
1ère année médecine
Pr Hamza Oualhadj
Pr Raja Hazime
Pr Brahim Admou
Introduction
• Le système du complément est un des effecteurs majeurs de la réponse immunitaire innée
• 30 protéines (4-5% protéines sériques)
• Pro-enzymes (zymogènes) thermolabiles
33voies
voies: :VC,
VC,VA,
VA,MBL
MBL
. Autres
Plan
INTRODUCTION
I- NOMENCLATURE DU COMPLEMENT
II- SYNTHESE ET STRUCTURE DU COMPLEMENT
II-1/ Gènes du complément
II-2/ Synthèse du complément
II-3/ Structure du complément
III- ACTIVATION DU COMPLEMENT
III-1/ Les substances activatrices
III-2/ Activation de la voie classique
III-3/ Activation de la voie alterne
III-4/ Activation de la voie des lectines
III-5/ Formation du complexe d’attaque membranaire
IV- REGULATION DU COMPLEMENT
IV-1/ Facteurs et protéines de régulation
IV-2/ Rôle des récepteurs membranaires
V- ACTIVITES BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
VI-VARIATIONS PHYSIO-PATHOLOGIQUES
VI-1/ Hypercomplémentémies
VI-2/ Hypocomplémentémies
VII- EXPLORATION
Conclusion
Objectifs
- Décrire la nomenclature du système du complément
- Décrire les modalités d’activation du système du complément ses voies d’activation
- Enumérer les activités biologiques du système du complément
- Distinguer les variations pathologiques du complément
- Décrire le principe d’exploration du système du complément
I- Nomenclature du Complément
1. Voie classique
Lettre C suivi d’un chiffre : C1, C2, C4,
Le fragment C1 comporte : C1q, C1r et C1s
2. Voie alterne : appelés facteurs et désignés
par une lettre majuscule :
ü B : Facteur B
ü P : Properdine 4. Fragments communs :
ü D : Facteur D
+ C3 : initiateur d’activation C3, C5, C6,C7,C8,C9
3. Voie de la MBL: Abréviations en anglais
ü MBL: mannose-binding lectin
ü MASP : MBL- Associated Serine Protease =
sérine protéase associée à la MBL
5. Protéines de régulation : appelées par leur nom et désignées par des abréviations :
• Inhibiteur de la C1-esterase : C1-INH
• C4-binding-protein : C4-bp
• Facteur I, facteur H, protéine S,
• Deccay accelerating factor : DAF
• Membrane cofactor protein : MCP
• Homologous restriction factor : HRF
II- SYNTHESE ET SRTRUCTURE DU COMPLEMENT
1. Cartographie génétique
- Gènes codant pour le complément situés sur plusieurs chromosomes
- Gènes inconnus pour certains composants jusqu’à présent
Figures : Représentation schématique de la cartographie des gènes du complément
2. Biosynthèse des protéines du complément
• Synthèse assurée par 4 types de cellules :
Lieu de synthèse Composants
Hépatocytes C3, C6, C8, C9, B, C1-INH
Macrophages-monocytes C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7,C8, C9,
C1-INH
B, D,P, I, H
Cellules épithéliales :
➢ Intestin grêle
➢ Thymus C1q, C1r, C1s
➢ Tractus urogénital
Fibroblastes C4, C3
• Répartition: sérum +++, liquides biologiques (articulaire, pleural..)
• Elimination : urines, peau
• Taux de renouvèlement élevé : demi-vie = 24 à 48 heures.
3. Structure du complément
Modèle structural : C1
• Complexe macromoléculaire
• C1 = C1q + C1r + C1s
• C1q :
ü 18 chaines polypeptidiques (3x6)
ü “ bouquet de tulipe”
ü 6 tiges : collagen like
ü 6 têtes globulaires : domaine lectine
Collectine
• C1r et C1s = serines estérases (à activité enzymatique)
II- ACTIVATION DU COMPLEMENT
• Le système du complément s’active en cascade suite à une série de réaction enzymatiques
• Trois voies d'activation :
• Classique
• Alterne
• Des lectines
• Ces trois voies se distinguent au niveau de leur initiation
• Elles convergent vers un point commun : la C3 convertase pour aboutir à la voie finale terminale : C5b-C9.
1. Substances activatrices du complément
a-/ Voie classique
b-/ Voie alterne
• Ag-Ac (IgM, IgG1-3-2)
• LPS bactériens (BGN)
• CRP • BGP (bacilles gram positifs)
• Acides nucléiques • Ig agrégées (IgG4, IgA)
• Parasites
• Certains médicaments
• Surface des virus
• Thrombine • Surface des champignons
• Plasmine
c-/ Voie MBL
Surfaces de pathogènes non encapsulées (mannoses)
* glycoprotéines de surface
* bactéries, levures (ex. candida albicans)
2. Activation de la voie classique (par des complexes immuns)
- Les sites de fixation au C1q ne sont
exposés que si l’Ac est lié à l’Ag
= CI (Complexe Immun)
- Complexes immuns à IgM :
les IgM activent efficacement le C’
IgM (pentamère) :
3 sites de fixation au C1q
- Complexes immuns à IgG :
Les IgG activent moins le C’
IgG (monomère)
un seul site de fixation au C1q
Déroulement de l’activation Ag-Ac CH2
de la voie classique et sa régulation Site I C1q C1r
C1s A
Activation C1
C1q INA C1 C1 INH n
(C1-estérase)
a
C4 C2
C2b p
Formation de C3 C4b C2a h
convertase Site II C4a
y
( C4bC2a ) l
C4- bp C3 Conv
C3a a
Formation de C5 C4b C2a t
convertase Site III C3b o
( C4b2a3b ) x
C3b INA C5 Conv i
C5b n
C5a
e
C7 C9 C9 s
C6 C7
Formation du complexe MAC C5b C8 C9 C9
C6 C9 C9 C8 C9
( C56789 )
C6 INA
Etapes importantes Membrane cellulaire Phase liquide
3. Déroulement de l’activation de la voie Alterne
• C3 plasmatique peut s’hydrolyser spontanément,
devenant C3(H2O) qui se lie au Facteur B (1/2 vie courte)
• Le facteur D clive le facteur B et forme le complexe
C3(H2O)Bb, avec un fragment Ba libéré en phase liquide
• C3(H2O)Bb = C3 convertase d’initiation → clive une
nouvelle molécule de C3 en C3b et C3a
C3a • C3b lie un nouveau facteur B et forme une nouvelle C3
convertase alterne (C3bBb) : Boucle d’amplification
C3 • C3bBb va être stabilisée par le facteur P (Properdine)
Properdine
C3b • Liaison d’une nouvelle molécule de C3b → Formation de
C3b
Bb C3b la C5 convertase alterne (C3bBbC3b)
Facteur B
C5 convertase C3 convertase
d’amplification
Surface activatrice C3a
4. Déroulement de l’activation de la Voie MBL
- Fait intervenir la MBP (mannose binding protein), collectine (même famille que C1q)
- MBP liée recrute une protéase (mannose binding protein associated protease ou MASP)
= équivalent de C1s et dont les substrats enzymatiques sont C4 et C2
5. Formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)
- Assemblage du complexe moléculaire C5b, C6, C7 et C8
- Oligomérisation du peptide C9
- Formation d’un tunnel transmembranaire hydrophile qui provoque la lyse osmotique de la cellule
C6
C8
C7 C5 b
CC C C
C9 9 9 9C
9C C C 9
9 9 9
Membrane cellulaire
5. Formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)
Schéma récapitulatif de l’activation du complément par les 3 voies
Voie classique Voie des lectines Voie alterne
Surface du Surface du
Complexes Ac-Ag
Pathogène (mannose) pathogène
Complexe C1: Complexe MBL: C3
C1q, C1r, C1s MBL,MASP1,MASP2 B
C4, C2 D
C4, C2
P
C3 convertase
Anaphylatoxines
C3a C3b C3b =opsonine
C4a
C5a C5 convertase
CAM: C5b-9
- Opsonisation des pathogènes
- Médiateurs inflammation Lyse osmotique des - Liaison aux phagocytes (CR)
- Recrutement phagocytes Cellules (pathogènes,…) - Elimination des CI
IV- REGULATION DU COMPLEMENT
• C1 inhibiteur :
ü Empêche l’activation du C1 en se liant au C1q
• Blocage de l’assemblage de la C3 convertase
ü C4-bp (C4 binding protein) : bloque la C3 convertase classique
ü CR1 : bloque la C3 convertase classique et alterne
ü MCP (Membrane cofactor protein « CD46 ») : Cofacteur de I pour la dégradation de C3b et C4b
ü Facteur I : dissocie C3b
ü Facteur H : bloque la C3 convertase alterne
• Dissociation de la C3 convertase (classique et alterne)
ü le facteur DAF (Decay accelerating factor ou CD55)
• Blocage de la voie terminale
ü HRF ( facteur de restriction homologue) et CD59 : s’associent au C8 pour empêcher l’assemblage du C9
ü Protéine S : Lie le C5b67 et empêche sa fixation aux cellules voisines
IV- REGULATION DU COMPLEMENT
1. Distribution des récepteurs du complément
Récepteur Ligand Distribution cellulaire
CR1 C3b GR, GN, Mo-MΦ,LB, DC folliculaires,
CD35 C4b Cellules épithéliales
CR2 C3b, EBV LB, DC folliculaires, Cellules épithéliales du
col de l'utérus et du nasopnarynx
CR3 C3b, Mo-MΦ, PNN, NK, DC folliculaires
Zymosan,
Bactéries
CR4 C3b PNN, Mo, MΦ tissulaires
2. Rôle des récepteurs du complément dans les fonctions du complément
V- ACTIVITES BIOLOGIQUES DU COMPLÉMENT
• Rôle dans la réaction inflammatoire : anaphylatoxines (C3a ,C5a, C4a)
• Augmentation de la perméabilité capillaire
• Contraction des muscles lisses
• Dégranulation des mastocytes-basophiles
• Activité anti-infectieuse:
• Opsonisation des microorganismes (C3b+++, C3bi et C4b)
• Fixation aux récepteurs CR1, CR3 (PN, Monocytes/macrophages)
• Lyse membranaire par le C5b-9
• Microorganismes, cellules sanguines,...
• Clairance des complexes immuns (CR1 des hématies, CR3 des MФ)
• Elimination des corps apoptotiques :
• Liaison de C1q ou fixation de CRP puis de C1q (C1qR, CR1, CR3, CR4)
• Initiation de l’immunité adaptative
• Présentation de l’Ag (TID) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires (CR2++)
Lyse membranaire par le CAM Elimination des complexes immuns
(C3b, CR1 (GR), CR3(M⍉)
Opsonisation / Phagocytose
Figures illustrant les principales fonctions biologiques du complément
VI- VARIATIONS PATHOLOGIQUES DU COMPLÉMENT
- Hypercomplémentémie
– Processus inflammatoires (tumeurs, maladies rhumatismales) et infectieux.
= signe non spécifique d’inflammation
- Hypocomplémentémie
• Peut être héréditaire ou aquise . Elle peut être due à un défaut :
– de synthèse (déficit héréditaire)
– d’activation : activation excessive (surconsomation)
– de catabolisme : élimination exagérée
Causes des Hypocomplémentémies
• Maladies auto-immunes :
ü Déficit héréditaire en C1, C2, C4
ü Lupus érythémateux, ..
• Infections bactériennes à répétition
– Déficit en composés de la voie terminale Méningites à répétition
• Néphropathies
ü Néphropathies glomérulaires
ü SHU atypique
• Angio-oedème bradykinique
ü Déficit héréditaire en C1-INH
ü Déficit acquis : anticorps anti-C1-INH
• Hémoglobinurie paroxystique nocturne :
ü Déficit en HRF (CD55, CD59)
VIII- EXPLORATION DU COMPLÉMENT
1. Phase pré-analytique
2-/ Méthodes d’exploration
a- Etude du CH50 (Complément Hémolytique 50)
Test hémolytique qui explore l'activité fonctionnelle de la voie classique et de la voie finale
commune. Le CH50 est la plus petite quantité de sérum frais capable d'entraîner la lyse de
50 % des GR (globules rouges) de mouton sensibilisés par des anticorps spécifiques.
Sérum Complément
ou plasma
du patient
Quantification: quantité de sérum nécessaire pour lyser 50% des GR
b- Etude de l’AP50 (Alterne Pathway 50) :
Explore la voie alterne (même principe que CH50)
c- Dosage des composants du complément
- Dosage de C3 et C4
Le dosage du CH50 est toujours couplé à un dosage pondéral des fractions C3 et C4.
- Activité de chaque composant
Elle peut être évaluée de la même façon par des dosages fonctionnels qui mesurent
l’activité des protéines natives
Ex. C2, Facteur B, C5, C6, C7, C8, C9
- Dosage du C1-INH
- En cas de suspicion d‘angioœdème héréditaire : dosage quantitatif
- Eliminer un angioœdème acquis (inhibition du C1-INH) :
Combiner le dosage pondéral et le dosage fonctionnel du C1-INH.
C1q, C2
Fact I, H, P, D
anti-C3nef
Conclusion
Le système du complément :
- Activation diversifiée et régulée en réponse à différentes circonstances (infections+++)
- Acteur majeur de l’immunité innée
- Fonctions biologiques multiples
- Hypocomplémentémie fréquente en pratique clinique, liée à diverses pathologies:
- Eliminer un déficit héréditaire
- Fréquence des hypocomplémentémies par surconsommation
- Exploration biologique :
- Méthodique: expertise et collaboration clinico-biologique
- Résultats conditionnés par le respect strict des conditions du prélèvement