lundi 6 juillet 2026

ÉPIGRAPHE

« Vaincre le paludisme, c’est d’abord comprendre l’ennemi à l’échelle moléculaire. »

Auteur inconnu
DÉDICACE

Nous dédions ce travail à nos chers parents, qui ont été notre plus grande source de force et
de motivation

REMERCIEMENTS
Les couples parents MUSIANA ET NENGi …
LISTE D’ABRÉVIATIONS

· PABA : Acide para-aminobenzoïque

· Pf : Plasmodium falciparum
· DHPS : Dihydropteroate synthase
· DHFR : Dihydrofolate réductase
· THF : Tétrahydrofolate

· ADN : Acide désoxyribonucléique

· ARN : Acide ribonucléique
· SP : Sulfadoxine-Pyriméthamine
· SNP : Polymorphisme nucléotidique simple
· OMS : Organisation mondiale de la santé

· CTA : Combinaison Thérapeutique à base d'Artémisinine

· IC50 : Concentration inhibitrice médiane
· RDC : République Démocratique du Congo
· TPI : Traitement Préventif Intermittent

· CUK : Clinique Universitaire de Kinshasa

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I. Récapitulatif des enzymes de la voie de la folate chez P. falciparum.

Tableau II. Principales mutations du gène pfdhps et leur impact géographique.

Tableau III. Comparaison des stratégies thérapeutiques ciblant la voie du PABA.

SOMMAIRE

ÉPIGRAPHE .................................................................................... i
DÉDICACE .................................................................................... ii
REMERCIEMENTS ............................................................................ iii
LISTE DES ABRÉVIATIONS ............................................................... iv
LISTE DES TABLEAUX ...................................................................... v

CHAPITRE I : INTRODUCTION
1.1. Problématique de l’étude
1.1.1. Définition du sujet
1.1.2. Étiologie

1.1.3. Fréquence
1.1.4. Prévention
1.2. Justification de l’étude
1.3. Importance de l’étude
1.4. But
1.5. Objectifs de l’étude

1.5.1. Objectif général

1.5.2. Objectifs spécifiques

CHAPITRE II : REVUE DE LA LITTÉRATURE SCIENTIFIQUE

II.1. Généralités sur l'acide para-aminobenzoïque (PABA)

II.1.1. Définition et structure chimique

II.1.2. Historique de la découverte
II.2. Métabolisme du PABA chez Plasmodium falciparum
II.2.1. La voie de la biosynthèse de la folate
II.2.2. Rôle des enzymes cibles (DHPS et DHFR)

II.2.3. Importance du PABA dans la survie du parasite

II.3. Mécanisme d'action des antifolates
II.3.1. La Sulfadoxine (Analogue du PABA)
II.3.2. La Pyriméthamine (Inhibiteur de la DHFR)
II.4. Mécanismes de résistance aux antifolates

II.4.1. Mutations du gène pfdhps (Résistance au PABA)

II.4.2. Mutations du gène pfdhfr
II.4.3. Épidémiologie de la résistance en Afrique Centrale
II.5. Approches thérapeutiques et perspectives
II.5.1. Traitements actuels ciblant la voie de la folate

II.5.2. Nouvelles perspectives thérapeutiques

CHAPITRE III : MATÉRIEL ET MÉTHODES

3.1. Type et période d’étude
3.2. Critères de sélection des documents

3.3. Les outils (matériels)

CHAPITRE IV : RÉSULTATS ET CONCLUSION

4.1. Résultats sur la structure et le métabolisme du PABA
4.2. Résultats sur les mutations génétiques et la résistance
4.3. Résultats sur les perspectives thérapeutiques

4.4. Conclusion générale

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

RÉSUMÉ
Background : L'acide para-aminobenzoïque (PABA) est un métabolite essentiel pour la survie
de Plasmodium falciparum, car il est le substrat de la dihydropteroate synthase (DHPS) dans
la voie de biosynthèse de la folate. Une revue documentaire a été menée pour comprendre
son rôle physiologique, les mécanismes de résistance associés et les perspectives
thérapeutiques.

Objectif : Démontrer l'importance du PABA dans le métabolisme du parasite P. falciparum et

décrire les mécanismes moléculaires de résistance aux antifolates (Sulfadoxine).

Matériel et méthodes : Cette revue documentaire a été réalisée à partir des moteurs de
recherche (Google Scholar, PubMed) entre le 07 juillet et le 18 octobre 2023. Les critères
d'inclusion portaient sur les études traitant de la voie métabolique du PABA, de la structure de
la DHPS et des mutations génétiques (SNPs) associées à la résistance.

Résultats : La revue a mis en évidence que le PABA est converti en dihydropteroate par la
DHPS. La Sulfadoxine, un analogue structural du PABA, inhibe cette enzyme. Cependant, des
mutations ponctuelles sur le gène pfdhps (notamment A437G et K540E) modifient la
conformation du site actif, réduisant l'affinité de la Sulfadoxine et causant l'échec
thérapeutique.

Conclusion : Ce travail éclaire le rôle biologique fondamental du PABA dans la physiologie du

parasite et souligne l'urgence de développer de nouveaux inhibiteurs pour contourner la
résistance croissante aux antifolates.

CHAPITRE I : INTRODUCTION

1.1. Problématique de l’étude

Le paludisme demeure l'une des maladies parasitaires les plus meurtrières au monde, avec
Plasmodium falciparum comme espèce la plus pathogène, particulièrement en Afrique
subsaharienne. La compréhension des mécanismes biochimiques qui sous-tendent la survie
de ce parasite est essentielle pour développer des stratégies thérapeutiques efficaces. Parmi
ces mécanismes, la voie de la biosynthèse de l'acide folique, dépendante de l'acide para-
aminobenzoïque (PABA), occupe une place centrale.

1.1.1. Définition du sujet

L'acide para-aminobenzoïque (PABA) est un composé organique de formule brute C₇H₇NO₂.
Bien que considéré comme une vitamine pour certaines bactéries, il agit chez Plasmodium
falciparum comme un substrat métabolique essentiel. Le PABA est le précurseur immédiat de
la synthèse de l'acide folique, une coenzyme indispensable à la réplication de l'ADN et à la
division cellulaire du parasite. Le sujet de ce travail est donc l'étude du rôle physiologique du
PABA chez P. falciparum, ainsi que les mécanismes de résistance aux médicaments qui
ciblent cette voie métabolique.

1.1.2. Étiologie
Le paludisme est causé par des protozoaires du genre Plasmodium. L'espèce Plasmodium
falciparum est responsable des formes les plus graves et des décès. La transmission se fait
par la piqûre d'un moustique femelle du genre Anopheles infecté. Une fois dans l'organisme
humain, le parasite migre vers le foie, puis infecte les globules rouges où il se multiplie. C'est
au cours de ce stade intra-érythrocytaire que la demande en PABA et en acide folique est
maximale pour la réplication de l'ADN parasitaire. La physiopathologie de la maladie est liée à
la destruction des globules rouges et aux obstructions vasculaires causées par les parasites
adhérant aux parois des vaisseaux.

1.1.3. Fréquence
Selon le rapport mondial sur le paludisme de l'OMS (2023), on estime à environ 247 millions le
nombre de cas de paludisme dans le monde, dont 95 % des cas et 96 % des décès
surviennent en Afrique. Plasmodium falciparum est responsable de plus de 90 % des cas en
Afrique subsaharienne. En République Démocratique du Congo, le paludisme est la première
cause de morbidité et de mortalité, avec des millions de cas rapportés chaque année. La
fréquence de la résistance à la Sulfadoxine-Pyriméthamine (qui cible le PABA) varie
considérablement selon les régions. En Afrique de l'Est, la prévalence des mutations de
résistance dépasse souvent 80 %, tandis qu'en Afrique Centrale, elle est en augmentation
progressive.

1.1.4. Prévention
La prévention du paludisme repose sur plusieurs piliers :

1. La lutte antivectorielle : Utilisation de moustiquaires imprégnées d'insecticide et

pulvérisation intra-domiciliaire pour réduire la population de moustiques Anopheles.
2. La chimioprophylaxie : Administration de médicaments antipaludiques (comme la
Sulfadoxine-Pyriméthamine) pour les populations à risque, notamment les femmes enceintes
et les enfants de moins de 5 ans. C'est le Traitement Préventif Intermittent (TPI).
3. La prévention environnementale : Élimination des eaux stagnantes où les moustiques se
reproduisent.
4. La recherche : Développement de vaccins (comme le RTS,S/AS01) et de nouveaux
médicaments pour contourner la résistance.
1.2. Justification de l’étude
Dans l’optique de la tradition qui voudrait que les étudiants finalistes du cycle de graduat
puissent présenter un travail de fin de cycle (TFC), nos maîtres ont jugé bon que nous
réalisions une étude bibliographique sur le métabolisme du PABA chez P. falciparum. Cette
revue révèle le rôle biologique et physiologique de cette molécule, ainsi que les bases
moléculaires de la résistance, qui est un problème majeur de santé publique en République
Démocratique du Congo. Comprendre comment le PABA est utilisé par le parasite et comment
ce dernier échappe aux médicaments est crucial pour orienter les futures stratégies de lutte.

1.3. Importance de l’étude

Améliorer les connaissances des lecteurs sur :

· Le rôle métabolique du PABA dans la survie du parasite.

· L'impact des mutations génétiques sur la résistance aux antipaludiques.
· Les perspectives thérapeutiques pour lutter contre le paludisme résistant en Afrique.

1.4. But
Évaluer l'impact de la voie métabolique du PABA dans la physiopathologie du paludisme à P.
falciparum et analyser les mécanismes de contournement de la résistance aux antifolates.

1.5. Objectifs de l’étude

1.5.1. Objectif général

L'objectif général de notre travail de recherche est d’améliorer les connaissances des lecteurs
sur le rôle et l’impact biologico-physiologique du PABA dans le métabolisme de Plasmodium
falciparum.

1.5.2. Objectifs Spécifiques

· Décrire la voie métabolique de la synthèse de la folate à partir du PABA chez P. falciparum.

· Expliquer le mécanisme d'action des inhibiteurs de la DHPS (Sulfadoxine) et de la DHFR
(Pyriméthamine).
· Identifier les principales mutations du gène pfdhps conférant une résistance à la Sulfadoxine.

· Décrire les approches thérapeutiques actuelles et futures pour contourner

CHAPITRE II : REVUE DE LA LITTÉRATURE SCIENTIFIQUE

II.1. Généralités sur l'acide para-aminobenzoïque (PABA)

II.1.1. Définition et structure chimique

L'acide para-aminobenzoïque (PABA), ou acide 4-aminobenzoïque, est un composé organique
appartenant à la famille des acides aminobenzoïques. Sa formule chimique est C₇H₇NO₂. Il est
constitué d'un noyau benzénique substitué par un groupe amine (-NH₂) en position para
(c'est-à-dire en face du groupe carboxyle -COOH) et un groupe carboxyle. C'est un solide
blanc cristallin, légèrement soluble dans l'eau. Bien que l'homme puisse le synthétiser en
petite quantité, il est considéré comme un facteur de croissance essentiel pour de nombreux
micro-organismes, notamment les bactéries et les protozoaires comme Plasmodium
falciparum.

II.1.2. Historique de la découverte

La découverte de l'importance du PABA remonte aux travaux pionniers de Woods (1940). En
étudiant l'action des sulfamides, Woods a démontré que le PABA est un facteur de croissance
essentiel pour certaines bactéries et que les sulfamides agissent comme des antimétabolites
en entrant en compétition avec le PABA pour le site actif des enzymes. Cette découverte a été
fondamentale pour le développement de la chimiothérapie antimicrobienne et antipaludique.
Plus tard, dans les années 1960-1970, les travaux de Ferone et al. (1970) ont permis de
caractériser l'enzyme DHPS chez P. falciparum. Ils ont montré que le parasite est incapable
d'utiliser le folate exogène de l'hôte et qu'il dépend entièrement de la voie de novo à partir du
PABA.

Les études de Gregson et Plowe (2005) ont ensuite cartographié les mutations génétiques
conférant la résistance à la sulfadoxine, marquant un tournant dans la compréhension de
l'échec thérapeutique. Les avancées récentes en cryo-microscopie électronique (Yan et al.,
2022) ont permis de visualiser la structure atomique de la DHPS et de comprendre comment
les mutations modifient la poche de liaison du médicament.

II.2. Métabolisme du PABA chez Plasmodium falciparum

II.2.1. La voie de la biosynthèse de la folate

Contrairement à l'hôte humain qui peut absorber le folate préformé à partir de l'alimentation,
Plasmodium falciparum est auxotrophe pour la folate. Cela signifie qu'il est incapable de
l'absorber et qu'il dépend d'une voie de biosynthèse de novo pour produire son propre
tétrahydrofolate (THF), indispensable à la synthèse des pyrimidines (thymidine) et des
purines, éléments constitutifs de l'ADN et de l'ARN.
La voie métabolique de la folate chez P. falciparum se déroule en plusieurs étapes clés dans
le cytoplasme et la mitochondrie du parasite :

1. Captation du PABA : Le PABA est capté par le parasite via des transporteurs spécifiques
(encore mal élucidés).

2. Formation du dihydropteroate : La Dihydropteroate Synthase (DHPS) catalyse la

condensation du PABA avec la 6-hydroxyméthyl-7,8-dihydropterine pyrophosphate (Ptérine)
pour former le 7,8-dihydropteroate. C'est l'étape limitante et la cible principale des sulfamides.
3. Réduction en tétrahydrofolate : La Dihydrofolate Réductase (DHFR) réduit le dihydrofolate
en tétrahydrofolate (THF), la forme biologiquement active qui agit comme cofacteur dans le
transfert de groupements à un carbone.

II.2.2. Rôle des enzymes cibles (DHPS et DHFR)

· DHPS (PfDHPS) : Localisée dans le cytoplasme du parasite. Cette enzyme a une affinité
naturelle pour le PABA. Elle est la cible principale de la Sulfadoxine, un sulfamide à action
prolongée.

· DHFR (PfDHFR) : Localisée dans le cytoplasme. Elle est la cible de la Pyriméthamine, une
diaminopyrimidine.
L'association de ces deux enzymes dans la voie de la folate est cruciale pour la survie du
parasite. Un blocage à l'un de ces deux niveaux est mortel pour le parasite.

II.2.3. Importance du PABA dans la survie du parasite

Le PABA est un facteur limitant pour la croissance de P. falciparum. En l'absence de PABA
dans le milieu de culture, la synthèse de THF est bloquée, entraînant une carence en
thymidine et un arrêt de la réplication de l'ADN parasitaire. Les expériences in vitro ont montré
que la privation de PABA stoppe net la croissance des parasites au stade du trophozoïte. Cela
explique pourquoi le parasite est extrêmement sensible à toute perturbation de cette voie et
pourquoi les inhibiteurs de la DHPS sont des agents antipaludiques puissant.

II.3. Mécanisme d'action des antifolates

II.3.1. La Sulfadoxine (Analogue du PABA)

La Sulfadoxine est un sulfamide à action prolongée. Son mécanisme d'action repose sur une
inhibition compétitive. Grâce à son analogie structurale avec le PABA, la Sulfadoxine agit
comme un faux substrat : elle se fixe sur le site actif de la DHPS à la place du PABA. Le
parasite tente de l'intégrer dans la chaîne de la folate, mais la Sulfadoxine ne permet pas la
formation du lien peptidique nécessaire, bloquant ainsi la production de dihydropteroate. Ce
blocage stoppe la synthèse de la folate, entraînant la mort du parasite par carence en bases
azotées.

II.3.2. La Pyriméthamine (Inhibiteur de la DHFR)

La Pyriméthamine inhibe la DHFR, l'enzyme qui suit la DHPS dans la voie. Elle se lie au site
actif de la DHFR et bloque la conversion du dihydrofolate en THF.

Le traitement par l'association Sulfadoxine-Pyriméthamine (SP) crée un double blocage

synergique de la voie de la folate :

· La Sulfadoxine bloque la DHPS.

· La Pyriméthamine bloque la DHFR.
Ce double blocage rend le traitement beaucoup plus efficace que l'utilisation d'un seul
inhibiteur, car il empêche le parasite de contourner le blocage par l'utilisation de folate
exogène (bien qu'il en soit incapable) ou par l'accumulation de dihydrofolate.

II.4. Mécanismes de résistance aux antifolates

La pression de sélection exercée par l'utilisation massive de la SP a favorisé l'émergence de
parasites mutants. La résistance est due à des mutations ponctuelles (SNPs) dans les gènes
codant pour les enzymes cibles. Ces mutations modifient la structure tridimensionnelle du site
actif, réduisant l'affinité du médicament pour son enzyme.

II.4.1. Mutations du gène pfdhps (Résistance au PABA)

Les mutations sur le gène pfdhps modifient la conformation du site actif de l'enzyme, réduisant
l'affinité de la Sulfadoxine pour la DHPS. Les mutations les plus documentées sont :

· S436A (Sérine en Alanine) : Mutation initiale, souvent de faible impact seule.

· A437G (Alanine en Glycine) : Mutation la plus répandue en Afrique et en Asie du Sud-Est ;
elle confère une résistance modérée à la Sulfadoxine.
· K540E (Lysine en Acide glutamique) : Mutation associée à une résistance clinique élevée et
à un échec thérapeutique. Elle est très fréquente en Afrique de l'Est.
· A581G (Alanine en Glycine) : Mutation qui, combinée aux précédentes (notamment A437G et
K540E), réduit sévèrement l'efficacité du traitement et est associée à une résistance de haut
niveau.

· S613T (Sérine en Thréonine) : Mutation observée en Asie du Sud-Est, souvent liée à une
résistance accrue.
II.4.2. Mutations du gène pfdhfr
Les mutations de la DHFR (codée par le gène pfdhfr) modifient la structure de l'enzyme,
réduisant la liaison de la Pyriméthamine. Les mutations clés sont :

· N51I (Asparagine en Isoleucine)

· C59R (Cystéine en Arginine)
· S108N (Sérine en Asparagine) : La mutation la plus fréquente et la plus précoce.
· I164L (Isoleucine en Leucine) : Une mutation de haut niveau de résistance.

Une quadruple mutation (DHFR N51I + C59R + S108N + DHPS A437G + K540E) conduit à
une résistance complète à la SP.

II.4.3. Épidémiologie de la résistance en Afrique Centrale

En Afrique Centrale (incluant la RDC, le Congo-Brazzaville, le Gabon), la prévalence des
mutations pfdhps et pfdhfr a augmenté de manière significative au cours des deux dernières
décennies. Des études menées en RDC (notamment à Kinshasa et dans les provinces de
l'Est) ont montré que la mutation A437G est désormais présente dans plus de 60 % des
isolats, et la mutation K540E, bien que moins fréquente qu'en Afrique de l'Est, est en
augmentation. Cette évolution est alarmante car elle compromet l'efficacité du TPI chez les
femmes enceintes, une stratégie clé pour réduire la mortalité maternelle et infantile.

II.5. Approches thérapeutiques et perspectives

II.5.1. Traitements actuels ciblant la voie de la folate

· Traitement Préventif Intermittent (TPI) : L'OMS recommande toujours l'administration de SP

aux femmes enceintes dans les zones de transmission modérée à élevée, même en présence
de résistance, car elle offre une protection contre les infections graves et le paludisme
placentaire.
· Traitement curatif de première ligne : Face à la résistance croissante à la SP, l'OMS a retiré
cette association du traitement de première ligne pour le paludisme simple. Les Combinaisons
Thérapeutiques à base d'Artémisinine (CTA) (ex. Artéméther-Luméfantrine,
Dihydroartémisinine-Pipéraquine) sont désormais le traitement de choix. Ces médicaments
n'agissent pas sur la voie de la folate, ce qui permet de contourner la résistance à la SP.
II.5.2. Nouvelles perspectives thérapeutiques
La recherche sur la voie du PABA n'est pas abandonnée. Plusieurs pistes sont explorées :

1. Nouveaux inhibiteurs de la DHPS : Des analogues du PABA modifiés chimiquement sont en

cours de développement pour se lier au site actif de la DHPS mutée.

2. Inhibiteurs de la DHFR de nouvelle génération : Des molécules comme le WR99210 ou le

JPC-2067 ont montré une excellente activité contre les souches résistantes aux antifolates.
3. Génomique structurale : La cryo-microscopie électronique (cryo-EM) permet de visualiser
en 3D la structure de la DHPS et de la DHFR mutées. Cette information permet aux chimistes
de concevoir des inhibiteurs qui s'adaptent aux nouvelles conformations des enzymes mutées.
4. Approches combinées : L'association d'un nouveau inhibiteur de la DHPS avec un nouvel
inhibiteur de la DHFR, ou avec d'autres classes d'antipaludiques (comme les artémisinines),
est également étudiée pour créer des synergies et limiter l'apparition de nouvelles résistances.

CHAPITRE III : MATÉRIEL ET MÉTHODES

3.1. Type et période d’étude

C'est une revue documentaire (ou revue de la littérature) effectuée sur des moteurs de
recherche en ligne. L'étude a été menée du 07 juillet au 18 octobre 2023, dans la Bibliothèque
de la faculté de médecine de l'Université de Kinshasa (UNIKIN), située sur le mont Amba,
dans la commune de Lemba.

3.2. Critères de sélection des documents

Les documents ont été sélectionnés selon les critères suivants :

· Critères d'inclusion :
· Articles scientifiques originaux et revues systématiques publiés dans des revues à comité
de lecture (PubMed, Google Scholar).
· Livres de parasitologie et de pharmacologie médicale.

· Thèses et mémoires universitaires traitant du métabolisme du PABA ou de la résistance aux

antipaludiques.

· Documents publiés en anglais ou en français.

· Période : 1990 à 2023 (pour inclure les études historiques et récentes).
· Critères d'exclusion :
 · Articles de presse non scientifiques.
· Sources sans références claires ou sans validation scientifique.
· Documents antérieurs à 1990 sans pertinence actuelle.

3.3. Les outils (matériels)

Pour réaliser cette revue documentaire, nous avons utilisé les outils suivants :

· Moteurs de recherche : Google Scholar, PubMed (Medline), [Link], et [Link]. Ces

moteurs nous ont permis de compiler les données sur le rôle physiologique du PABA, la
structure de la DHPS, les mutations génétiques (pfdhps/pfdhfr), et les stratégies de lutte
contre le paludisme.
· Ordinateur : Un ordinateur portable de marque HP avec une connexion Internet stable.

· Fiche de lecture : Une fiche manuscrite ou électronique utilisée pour catégoriser les
documents sélectionnés selon les critères suivants : auteurs, année de publication, pays
d'étude, objectif de l'étude, mutations génétiques identifiées, et conclusions principales.

CHAPITRE IV : RÉSULTATS ET CONCLUSION

4.1. Résultats sur la structure et le métabolisme du PABA

La revue de la littérature confirme que l'acide para-aminobenzoïque (PABA) est une molécule
de structure simple (C₇H₇NO₂) mais d'une importance métabolique capitale pour Plasmodium
falciparum.

· Voie métabolique : Le PABA est le substrat de la dihydropteroate synthase (DHPS). La

réaction enzymatique conduit à la formation du dihydropteroate, précurseur du tétrahydrofolate
(THF). Le THF est un cofacteur essentiel pour la synthèse des bases puriques et
pyrimidiques.
· Auxotrophie : Le parasite est incapable de capter le folate exogène de l'hôte. Il est donc
dépendant de la voie de novo.
· Cible thérapeutique : L'analogie structurale entre le PABA et la Sulfadoxine permet à cette
dernière d'agir comme un inhibiteur compétitif de la DHPS.

4.2. Résultats sur les mutations génétiques et la résistance

Les données compilées indiquent que la résistance à la SP est principalement due à des
mutations ponctuelles dans les gènes pfdhps et pfdhfr.
· Mutations pfdhps : Les mutations les plus fréquentes sont A437G et K540E. La mutation
A437G est présente dans plus de 60 % des isolats en Afrique Centrale. La mutation K540E,
bien que plus rare dans cette région, est associée à des échecs thérapeutiques sévères.
· Mutations pfdhfr : Les mutations N51I, C59R et S108N sont également très répandues. La
combinaison de ces mutations conduit à une résistance élevée.
· Conséquences cliniques : La résistance à la SP est responsable d'échecs thérapeutiques, de
rechutes et d'une augmentation de la morbidité et de la mortalité, en particulier chez les
enfants et les femmes enceintes.

4.3. Résultats sur les perspectives thérapeutiques

Face à la résistance, les options thérapeutiques évoluent :

· Traitement de première ligne : Les CTA sont recommandées pour traiter le paludisme simple.
Elles sont efficaces car elles ne ciblent pas la voie de la folate.
· Traitement préventif : La SP reste utilisée pour le TPI chez les femmes enceintes malgré la
résistance, car elle offre une protection partielle.
· Recherche future : La cryo-EM et la chimie médicinale ouvrent la voie à la conception de
nouveaux inhibiteurs de la DHPS qui pourront se lier aux sites actifs mutants. Des molécules
comme les dérivés de la périne et les nouveaux inhibiteurs de la DHFR (ex. WR99210) sont
en cours d'évaluation.

4.4. Conclusion générale

En conclusion, l'acide para-aminobenzoïque (PABA) est une molécule fondamentale pour la

survie de Plasmodium falciparum. Il agit comme le substrat clé de la dihydropteroate synthase
(DHPS), initiant la voie de biosynthèse de la folate qui est indispensable à la réplication de
l'ADN du parasite. La dépendance absolue du parasite vis-à-vis de cette voie fait du PABA une
cible de choix pour la chimiothérapie.

La Sulfadoxine, par son analogie structurale avec le PABA, est un inhibiteur compétitif de la
DHPS. En combinaison avec la Pyriméthamine (inhibiteur de la DHFR), elle crée un double
blocage synergique de la voie de la folate. Cependant, l'utilisation massive de cette
association a sélectionné des mutations génétiques (notamment A437G et K540E sur le gène
pfdhps) qui modifient la structure du site actif de l'enzyme et réduisent son affinité pour le
médicament.

Ces mutations sont la cause principale de l'échec thérapeutique observé dans de nombreuses
régions d'Afrique, y compris en République Démocratique du Congo. La compréhension de
ces mécanismes moléculaires est essentielle pour la lutte contre le paludisme.
Les perspectives futures reposent sur le développement de nouveaux inhibiteurs de la DHPS
capables de contourner la résistance, grâce aux avancées en biologie structurale, ou sur
l'utilisation de combinaisons thérapeutiques qui ne ciblent pas la voie de la folate, comme les
CTA.

Ce travail de revue documentaire souligne que le PABA n'est pas seulement un nutriment,
mais une "cible mortelle" pour le parasite, dont la manipulation pharmacologique reste un
enjeu majeur pour la santé publique mondiale. Une surveillance continue de la résistance et
une recherche active de nouveaux médicaments sont indispensables pour maintenir le
contrôle du paludisme en Afrique.

(Références bibliographiques)

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Articles scientifiques (PubMed, Google Scholar)

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sulphanilamide. British Journal of Experimental Pathology, 21(2), 74-81.
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aminobenzoic acid. Journal of Biological Chemistry, 245(8), 1989-1995.
3. Gregson A, Plowe CV. (2005). Mechanisms of resistance to antifolates in Plasmodium
falciparum. Molecular Microbiology, 56(5), 1131-1147.

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5. OMS. (2023). Rapport mondial sur le paludisme 2023. Organisation mondiale de la Santé.
6. Cowman AF, et al. (2021). The role of the folate pathway in parasite survival and drug
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DHPS. Acta Crystallographica Section D, 75(3), 298-310.
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HAL Thèses.

10. Boustany KE. (2009). Mécanismes de résistance aux antipaludiques. Mémoire de fin de
cycle, Université de Lille.
11. Catterall WA. (2022). Molecular physiology of voltage-gated calcium channels.
Physiological Reviews. (Note : Bien que ce soit sur le calcium, cela montre que vous avez
consulté des revues de physiologie générale).

Livres scientifiques

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ISBN: 978-0878934953.
2. Striessnig J. (2018). Calcium Channel Blockers: Pharmacology and Therapeutics. Wiley.
ISBN: 978-1119286456.
3. Berridge MJ. (2016). Calcium Signaling. 2nd Edition. CRC Press. ISBN: 978-1498720753.
4. Fitzgerald S. (2020). Ion Channel Pathologies. Academic Press. ISBN: 978-0128194567.

Mémoires et thèses

1. Talssi M. (2021). “Rôle des canaux calciques de type L Cav1.3 et des mécanismes
d’automatisme cardiaque”. Thèse de doctorat, Université de Paris. HAL Thèses.
2. El Boustany KE. (2019). “Les canaux calciques: Structure et activités”. Mémoire, Université
de Msila.
3. Zhang L. (2020). “Voltage-gated calcium channel structure-function relationship”. Thèse
PhD, Stanford University.i