Université Cheikh Anta DIOP de DAKAR
Faculté de Médecine, de Pharmacie, et d’Odontologie
PRINCIPAUX MODES DE TRANSMISSION ET MALADIES HÉRÉDITAIRES FRÉQUENTES
Dr Charlot DIATTA
Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie
OBJECTIFS DU COURS
À l’issue de ce cours, l’étudiant doit être capable de :
Définir les concepts fondamentaux de la génétique humaine.
Différencier les modes de transmission héréditaire.
Reconnaître les caractéristiques d’un arbre généalogique.
Identifier les principales maladies héréditaires humaines.
Estimer les risques de transmission génétique.
Appliquer les connaissances à des situations cliniques réelles.
INTRODUCTION
L’hérédité humaine est la transmission des caractères biologiques et des maladies
génétiques de génération en génération par l’intermédiaire de l’ADN. Les progrès
de la génétique moléculaire ont permis d’identifier plusieurs milliers de maladies
héréditaires résultant d’altérations du matériel génétique.
Certaines maladies génétiques sont rares, tandis que d’autres constituent de
véritables problèmes de santé publique. C’est notamment le cas de la
drépanocytose en Afrique, de la mucoviscidose en Europe ou encore de
l’hémophilie à l’échelle mondiale.
La compréhension des mécanismes de transmission héréditaire est indispensable
en médecine, pharmacie, biologie médicale, conseil génétique et santé publique.
I. BASES DE L’HÉRÉDITÉ HUMAINE
1. Organisation du génome humain
Le patrimoine génétique humain est contenu dans le noyau cellulaire sous forme
de chromosomes.
L’être humain possède :
46 chromosomes (2n = 46)
23 paires de chromosomes
Parmi ces chromosomes :
22 paires d’autosomes
1 paire de gonosomes
Femme: 46,XX
Homme: 46,XY
Chaque chromosome contient plusieurs milliers de gènes responsables de la
synthèse des protéines indispensables au fonctionnement de l’organisme.
I. BASES DE L’HÉRÉDITÉ HUMAINE
2. Notions d’allèles et de génotypes
Un gène peut exister sous différentes formes appelées allèles.
Exemple :
Pour un gène donné :
A = allèle normal
a = allèle muté
Les combinaisons possibles (génotypes) sont :
AA : homozygote normal
Aa : hétérozygote
aa : homozygote muté
La conséquence clinique dépend du caractère dominant ou récessif de l’allèle muté.
II. TRANSMISSION AUTOSOMALE RÉCESSIVE
Définition
Une maladie autosomale récessive n’apparaît que lorsque les deux copies du gène
sont mutées.
Le sujet malade possède donc le génotype : aa
Les individus Aa sont généralement porteurs sains.
Signes caractéristiques
Hommes et femmes atteints de façon égale.
Parents généralement sains.
Saut fréquent de génération.
Fréquence augmentée en cas de consanguinité.
II. TRANSMISSION AUTOSOMALE RÉCESSIVE
[Link] MALADIES AUTOSOMALES RÉCESSIVES LES PLUS FRÉQUENTES
A. Drépanocytose (maladie génétique la plus fréquente en Afrique)
Gène impliqué : HBB (β-globine)
Anomalie:
Substitution :
GAG → GTG
Glutamate → Valine
Formation de l’hémoglobine S (HbS).
Physiopathologie
Lorsque la pression en oxygène diminue :
les globules rouges prennent une forme de faucille ;
ils deviennent rigides ;
ils obstruent les vaisseaux sanguins.
II. TRANSMISSION AUTOSOMALE RÉCESSIVE
[Link] MALADIES AUTOSOMALES RÉCESSIVES LES PLUS FRÉQUENTES
A. Drépanocytose (maladie génétique la plus fréquente en Afrique)
Importance en santé publique : Plus de 300 000 enfants drépanocytaires
naissent chaque année dans le monde, principalement en Afrique
subsaharienne.
B. Mucoviscidose
Gène : CFTR situé sur chromosome 7
Manifestations :
infections pulmonaires chroniques ;
insuffisance pancréatique ;
malabsorption digestive ;
infertilité masculine.
Fréquence : Maladie héréditaire grave la plus fréquente chez les populations
européennes.
II. TRANSMISSION AUTOSOMALE RÉCESSIVE
[Link] MALADIES AUTOSOMALES RÉCESSIVES LES PLUS FRÉQUENTES
C. Albinisme
Gènes impliqués:
TYR OCA2 TYRP1
Manifestations:
absence de pigmentation ;
photophobie ;
baisse de l’acuité visuelle ;
cancers cutanés.
Importance en Afrique: L’albinisme représente un problème médical et social
majeur.
II. TRANSMISSION AUTOSOMALE RÉCESSIVE
[Link] MALADIES AUTOSOMALES RÉCESSIVES LES PLUS FRÉQUENTES
D. Phénylcétonurie (incapacité à transformer correctement la phénylalanine)
Déficit en phénylalanine hydroxylase :
Accumulation toxique de phénylalanine.
Conséquences :
retard mental sévère ;
troubles neurologiques.
Prévention : Dépistage néonatal systématique.
III. TRANSMISSION AUTOSOMALE DOMINANTE
Définition
Une seule copie mutée suffit pour provoquer la maladie.
Génotypes : A//A ou A//a
Caractéristiques :
Transmission verticale.
Présence à chaque génération.
Risque de transmission de 50 %.
III. TRANSMISSION AUTOSOMALE DOMINANTE
III-1. MALADIES AUTOSOMALES DOMINANTES LES PLUS FRÉQUENTES
A. Hypercholestérolémie familiale
Gènes: LDLR, APOB, PCSK9
Manifestations:
cholestérol très élevé ;
xanthomes ;
infarctus précoce.
Importance :
Une des maladies génétiques les plus fréquentes au monde :
1 naissance sur 250.
III. TRANSMISSION AUTOSOMALE DOMINANTE
III-1. MALADIES AUTOSOMALES DOMINANTES LES PLUS FRÉQUENTES
B. Maladie de Huntington
Gène: HTT situé sur le chromosome 4
Manifestations :
mouvements involontaires ;
troubles psychiatriques ;
démence progressive (altération graduelle des fonctions cognitives)
.
IV. TRANSMISSION GONOSOMALE RÉCESSIVE (LIÉE À L’X)
Définition :
Le gène responsable est localisé sur le chromosome X.
Les hommes sont principalement atteints.
Particularités:
Pas de transmission père-fils.
Atteinte prédominante chez les garçons.
Femmes souvent conductrices.
IV. TRANSMISSION GONOSOMALE RÉCESSIVE (LIÉE À L’X)
IV.1. MALADIES LIÉES À L’X RÉCESSIVES LES PLUS FRÉQUENTES
1. Hémophilie A
Gène : F8
Physiopathologie
Déficit en facteur VIII.
Manifestations :
hémorragies prolongées ;
hémarthroses (saignement à l’intérieur d’une articulation);
hématomes profonds (collection de sang dans les tissus musculaires ou les compartiments
profonds).
IV. TRANSMISSION GONOSOMALE RÉCESSIVE (LIÉE À L’X)
IV.1. MALADIES LIÉES À L’X RÉCESSIVES LES PLUS FRÉQUENTES
2. Daltonisme
Gènes :
OPN1LW
OPN1MW
Manifestations
Difficulté à distinguer :
rouge ;
vert.
Fréquence: Environ 8 % des hommes.
IV. TRANSMISSION GONOSOMALE RÉCESSIVE (LIÉE À L’X)
IV.1. MALADIES LIÉES À L’X RÉCESSIVES LES PLUS FRÉQUENTES
3. Dystrophie musculaire de Duchenne
Gène : DMD
Physiopathologie :
Absence de dystrophine.
Manifestations:
faiblesse musculaire progressive ;
perte de la marche ;
insuffisance respiratoire.
Pronostic :
Maladie neuromusculaire sévère et invalidante.
V-A. TRANSMISSION GONOSOMALE DOMINANTE
Définition
Une mutation sur le chromosome X suffit pour provoquer la maladie.
Particularité diagnostique
Un père atteint transmet systématiquement la maladie à toutes ses filles et à
aucun de ses fils.
V-TRANSMISSION GONOSOMALE DOMINANTE
V-1. MALADIES GONOSOMALES DOMINANTES LES PLUS CONNUES
1. Rachitisme
Gène : PHEX
Manifestations:
petite taille ;
jambes arquées ;
déformations osseuses.
2. Syndrome de Rett
Gène : MECP2
Manifestations :
régression psychomotrice ;
mouvements répétitifs des mains ;
déficience intellectuelle.
Particularité :
Atteint essentiellement les filles.
VI. ANOMALIES CHROMOSOMIQUES : UN AUTRE TYPE D’HÉRÉDITÉ
Toutes les maladies génétiques ne sont pas dues à des mutations géniques.
Certaines résultent d’anomalies chromosomiques.
1. Trisomie 21 (Syndrome de Down)
Caryotype : 47,XX,+21 ou 47,XY,+21
Manifestations :
déficience intellectuelle variable ;
hypotonie ;
cardiopathies congénitales ;
dysmorphie faciale caractéristique
Facteur de risque majeur:
Âge maternel avancé.
VI. ANOMALIES CHROMOSOMIQUES : UN AUTRE TYPE D’HÉRÉDITÉ
Toutes les maladies génétiques ne sont pas dues à des mutations géniques.
Certaines résultent d’anomalies chromosomiques.
2. Syndrome de Turner
Caryotype : 45,X
Manifestations :
petite taille ;
aménorrhée primaire ;
stérilité.
3. Syndrome de Klinefelter
Caryotype : 47,XXY
Manifestations :
hypogonadisme (insuffisance de fonction des gonades );
infertilité masculine ;
Gynécomastie (glandes mammaires chez l’homme).
MÉTHODE RAPIDE D’IDENTIFICATION D’UN MODE DE TRANSMISSION
Questions Réponse Conclusion
Parents sains + enfant malade ? Oui Récessif
Maladie présente à chaque génération ? Oui Dominante
Garçons surtout atteints ? Oui Liée à l’X récessive
Toutes les filles d’un père atteint sont malades ? Oui Liée à l’X dominante
Consanguinité retrouvée ? Oui Autosomique récessive