1

Dr Nsengi
NTAMABYALIRO
Plan du cours

1. Introduction

2. Pharmacocinétique

3. Pharmacodynamie

4. Pharmacographie

Définitions

1. Pharmacologie: farmakon (= farmakon ou médicament) et logos (= logos

ou science). C’est la science qui s’occupe du médicament

2. C’est la science des effets et du devenir dans l’organisme des

médicaments. Différence par rapport à la pharmacie qui fabrique et
dispense le médicament.

Médicament:

"toute substance (ou composition) présentée comme possédant des

propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines (ou
animales),
 2

ainsi que tout produit pouvant être administré à l'homme (ou à l'animal), en
vue d'établir un diagnostic ou de restaurer, corriger ou modifier leurs
fonctions organiques".

1. Pharmacologie générale: étudie les principes généraux qui gouvernent

les interactions entre médicament et organisme

2. Pharmacologie spéciale: aspects spécifiques aux différents groupes de

médicaments.

3. Pharmacocinétique: étudie le devenir du médicament dans l’organisme:

ADME

1. A= absorption

2. D= distribution

3. M= métabolisation

4. E= élimination

4. Pharmacodynamie: dynamos= action. Étudie les mécanismes d’action

des médicaments

1. Utilise des cellules, des organes isolés (cœur, intestin…) des

animaux entiers (souris, cobayes…)

2. Etude de la relation dose/effet

3. ED50: dose qui donne 50% de l’effet.

5. Pharmacognosie: s’intéresse aux méthodes d’extraction, de purification

et d’identification des substances naturelles (principes actifs) d’origine
végétale, animale ou minérale

6. La Galénique: étudie les techniques de formulation des médicaments

7. Depuis la nuit des temps: problème des maladies, recherche de

traitements: plantes médicinales; transmission par tradition. Aucune
expérimentation!

8. Claude Galien (129-200): pratique mais aussi théorie!!

 3

9. Paracelse (1493-1541): ordonnance/ tout est poison; seule la dose…

1. Johan Jakob Wepfer (1620-1695) utilisa l'expérimentation animale

1. Rudolf Buchheim (1820-1879) fonda en 1847 à Dorpat le premier institut

universitaire de pharmacologie

Dénomination des médicaments

1. Nom chimique: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazin-1-

ylquinoline-3- acide carboxylique

2. DCI: Ciprofloxacine

3. Noms commercial: cifin, ciprodac, cebran…

1. Nom chimique: 4´-Hydroxyacetanilide; N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide

 4

2. DCI: Paracétamol

1. Les médicaments d’un même groupe ont souvent une même

terminaison : « Zepam » pour les benzodiazépines diazepam,
lorazepam… « mycine » pour les antibiotiques du groupe des
aminosides (gentamycine, kanamycine…)

3. Nom commercial: efferalgan®, doliprane®…

Il est très important de connaitre les DCI des

médicaments!!!

Origine
1. Naturelle( morphine®pavot, pénicilline ®P. notatum )

2. sémi-synthétique (héroïne; ampicilline-méticilline-cloxacilline),

3. Synthétique

1. Naturels (chloramphénicol): champignons puis pétrole)

2. Artificiels: (chloroquine; INH)

 5

composition

1. Principe actif: molécule ayant les propriétés thérapeutiques.

2. Excipient: Substance associée au principe actif d'un médicament et dont

la fonction est de faciliter l'administration, la conservation et le transport
de ce principe actif jusqu'à son site d'absorption

1. doit être neutre vis-à-vis des principes actifs, des matériaux de

conditionnement et de l'organisme.

2. Exemples d’excipients: l'eau, diverses graisses (beurre de cacao, acide

stéarique), des alcools, des sucres (saccharose, lactose, glucose,
amidon), des celluloses, des protéines (caséine), divers produits de
synthèse (polyvidone, polyoxyéthylèneglycol) et des minéraux (silice,
talc, kaolin, etc

3. © Larousse 2006

Types d’excipients

1. agrégants : excipients qui assurent la cohésion d’un mélange de

poudres et permettent la réalisation de comprimés

2. diluants ou véhicules : phase continue qui permet la solution ou la

dispersion des constituants du médicament dans un volume suffisant

3. intermèdes : substances permettant la réalisation physique du

médicament ou assurant sa stabilité (par exemple, émulsionnant)
 6

4. Colorants : substances colorées servant de témoin d’homogénéité d’un

mélange de poudres ou à identifier le médicament fini

5. Édulcorants ou correctifs : modificateurs du goût permettant de rendre

une préparation agréable ou de masquer le mauvais goût d’un principe
actif

6. Conservateurs : substances destinées à empêcher la dégradation

chimique ou l’altération microbiologique d’un médicament.

Classification des médicaments

différentes classes thérapeutiques et à l’intérieur de celles ci différentes

classes en fonction de leur propriétés pharmacologiques.

Selon le dictionnaire Vidal :

Antalgiques, Anti-inflammatoires, Cancérologie, Cardiologie et angiologie,

Dermatologie, Diagnostic, Endocrinologie, Gastro-entérologie-hépatologie,
Gynécologie, Hématologie et hémostase, Immunologie, Infectiologie,
Métabolisme et nutrition, Neurologie-psychiatrie, Ophtalmologie, Oto-
Rhino-Laryngologie, Pneumologie, Psychiatrie, Rhumatologie,
Stomatologie, Toxicologie, Urologie - Néphrologie.

1. A l’intérieur de chaque classe thérapeutique, plusieurs classes

pharmacologiques :

2. exemple : infectiologie: Parmi les anti-infectieux, on distingue

1. les antibiotiques (antibactériens)

2. les anti-parasitaires,

3. les anti-fongiques,

4. les anti-viraux,

5. les antiseptiques.

Exigence pour les médicaments

 7

1. Efficacité

2. Innocuité

3. Actuellement, s’est développée l’ « Evidence Based Medicine » ou

médecine factuelle (basée sur les preuves): il faut des études
expérimentales fiables et des études cliniques selon les « Bonnes
Pratiques Cliniques » Good Clinical Practice

EBM

1. La preuve, qu’est-ce?

1. Telle propriété pharmacologique ne signifie pas

automatiquement bénéfice thérapeutique!!

2. Exemple:

1. arythmies et antiarythmiques

2. Anti-leucotriènes et asthme

3. Cas des ß-blocants dans l’HTA.

Développement des médicaments

Activités Processus Cible issue de la

thérapeutiques physiologique biologie
empirique connu moléculaire

Analyses du Cible
mécanisme
déterminée
d’action

Récepteur

Réevaluations puis Mise au point

 8

Récherche des
indications
thérapeutiques

Ex.

Agoniste

1. Phase exploratoire: (Identify new targets, enzymes, génome…)

1. Découverte: (identification de molécule, ses chances de donner lieu à

un médicament: solubilité, facilité de synthèse, prévision de toxicité…)

2. Phase pre-clinique

3. Phase clinique:

1. Phase 1

2. Phase 2

3. Phase 3

4. Regulatory Filing
 9

5. AMM

6. Phase 4

Pharmacologie pré-clinique

1. Détermination d’une cible

2. Screening par binding (déterminer les ligands sur les récepteurs

identifiés

3. Essais sur les cellules et les animaux (au moins un rongeur et un non
rongeur)

1. Cinétique

2. Toxicologie (DL50, DT50 aigue, chronique)

3. Mutagénicité

4. Effets sur la fonction de reproduction

5. Effet sur la descendance

Pharmaco clinique: Phase I

1. But: déterminer la plage des doses tolérées par l’homme

2. Déterminer la cinétique chez l’homme

3. Sujet enrôlés:

1. Sujets sains souvent (quelques dizaines, informés et

consentants!!)

2. Exceptionnellement des malades (médicaments très toxiques

pour maladies graves orphelines)

4. Ex. commencer par le 1.100 de la DL50 chez l’animal le plus sensible

puis augmenter progressivement…

Phase II: exploration thérapeutique

 10

1. But:

1. Etablir la relation dose-effet

2. Déterminer la cinétique chez les patients

2. Détermination des doses

3. PK; EIM, contre-indcations,

Phase III: confirmation thérapeutique

1. Essais pivots sur population cible

2. Étude des interactions médicamenteuses (limitée)

3. Souvent grosses études multicentriques

4. Comparaison avec médicaments présentement utilisés

5. Effets indésirables…

6. Cette Phase décide de la commercialisation du produit (obtention de

l’Autorisation de mise sur le marché, AMM)

La vie d’un Médicament…

 11

PHARMACOCINETIQUE
 12

1. La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament

dans l’organisme.

2. Il s’agit de « ce que l’organisme fait sur le médicament »

3. Les paramètres pharmacocinétiques d’un médicament permettent de

choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies pour son
utilisation .

4 étapes (parfois 5)

1. (L= libération)

2. A= absorption

3. D= distribution

4. M= métabolisation

5. E= élimination

Libération
1. Appelé aussi « phase galénique »

FORME SOLIDE Comprimé

Désintégration

AGREGATS Gélule

Désagrégation

PARTICULES
 13

Dissolution

SOLUTION

MEDICAMENTEUSE
Sirop

1. Pour les médicaments incorporés dans des excipients « fusibles » (qui

fondent à la température du corps: ovules, suppo) phase galénique=
fusion de l’excipient.

2. Ces étapes diffèrent suivant la forme du médicament

3. La qualité de l’excipient joue un grand rôle: on peut retrouver tout un

comprimé entier ou des agrégats dans les matières fécales p. ex. si
mauvais excipient.
 14

Absorption
1. C’est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site
d’administration à la circulation générale

2. Différente selon la voie d’administration:

1. Totale par voie IV,

2. Un certain pourcentage pour les autres voies.

Les Formes pharmaceutiques

ou formes galéniques
 15

Définition

La Pharmacie galénique

science et art de préparer,

conserver et présenter les médicaments

Composition, forme et présentation du mdt

ß

- Administration optimale

- Précision du dosage

- Stabilité satisfaisante

Les formes destinées à la voie orale

A. Les Formes solides

 16

1. Cachet: forme ancienne, composée de deux capsules cylindriques en

pain azyme s’emboîtant l’une dans l’autre, contenant une poudre.

2. Capsule à enveloppe molle: forme ovoïde constituée d’une enveloppe

épaisse et contenant à l’intérieur un liquide ou un produit pâteux.

3. Gélule (= capsule à enveloppe dure): deux capsules cylindriques de

forme allongée, s’emboîtant l’une dans l’autre, contenant à l’intérieur
une poudre.

4. Comprimé: forme variable, souvent arrondie, solide et compacte.

Obtenu par compression des particules de poudre.

1. Comprimé non enrobé;

2. Comprimé enrobé: recouvert de plusieurs couches de substances diverses

qui en facilitent la prise ou la conservation;

3. Comprimé sécable: avec une fente qui en facilite le fractionnement en vue

de l’adaptation de la posologie;

4. Comprimé à croquer // à sucer;

5. Comprimé effervescent: se désagrège dans l’eau en dégageant du gaz

carbonique. Libération accélérée du PA;

6. « lyocs »: aussi appelé comprimé dispersible, administré par voie

sublinguale.

1. Granulé: forme sèche, principalement à base de sucre. Les granulés

sont soit à croquer soit à absorber après dissolution ou mise en
suspension dans l’eau.

1. Poudre: forme sèche présentée en vrac ou en sachet unidose.

Administration sous forme de suspension orale après mise en solution
de la poudre.

B. Les Formes Liquides

 17

1. Soluté buvable: unidose (ampoule buvable) ou en flacon multidose.

Obtenue par dissolution d’1 ou plusieurs PA dans un solvant approprié.

1. Soluté aqueux; huileux ou hydro-alcoolique;

1. Suspension: dispersion d’1 ou plusieurs PA solides, en fines particules

insolubles (phase dispersée) dans un liquide (phase dispersante ou
externe). AGITER avant emploi pour remettre en suspension.

1. Émulsion: mélange stable de deux liquides non miscibles, dont l’un est
l’eau et l’autre en général l’huile. Un agent émulsionnant est souvent
ajouté pour stabiliser la préparation.

1. Gouttes buvables: à boire généralement après dilution.

1. Sirop: forme liquide, aqueuse, contenant une forte quantité de sucre

qui permet une relative protection antimicrobienne.

C. Les Formes permettant une modification de la vitesse de

libération du PA
1. Formes à libération accélérée:

1. comprimés effervescents

2. Lyocs.

1. Forme à libération ralentie: permet une durée d’absorption plus

longue, donc une durée d’action du PA prolongée, d’où une diminution
du nombre de prises.

1. Forme à libération répétée : comprimé à double noyau;

2. Forme à libération prolongée (LP): libération contrôlée du PA-

comprimé à matrice ou gélule contenant des microgranules.

1. Forme à libération retardée = formes retard. Absorption retardée du

PA. Ex.: comprimé gastro-résistant, qui ne libère le PA que dans
l’intestion.
 18

Formes destinées à la voie parentérale

Caractéristiques des formes galéniques injectables

1. Stérilité;

1. Absences de substances pyrogènes (substances pouvant provoquer des poussées fébriles);

1. Limpidité: absence de particules en suspension (sauf pour certaines émulsions ou

suspensions);

1. Isotonie: pression osmotique voisine de celle du sang, afin de ne pas détruire les globules
rouges. L’injection de solution hypertonique est possible pour un volume limité et en
injection très lente

1. Neutralité: pH voisin de celui du sang.

 19

Formes destinées à la voie transmuqueuse

 20

Caractéristiques

1. Suppositoire: préparation solide de forme, volume et consistance

adaptés à l’administration par voie rectale.

1. Ovule: préparation de forme ovoïde adaptée pour voie vaginale.

1. Collyre: solution ou suspension stérile, aqueuse ou huileuse. Flacon

multidose contenant un conservateur anti microbien – Unidose.

1. Aérosol : dispersion dans l’air ou dans un gaz de fines particules solides

ou liquides – La pénétration ultérieure dans l’appareil respiratoire sera
conditionnée par le diamètre des particules.

1. Générateur d’aérosol réutilisable: nébuliseur pneumatique ou

ultrasonique.
 21

1. Inhalateur pressurisé à valve doseuse: récipient maintenu sous

pression avec un gaz propulseur liquéfié. La valve assure la
libération d’une quantité déterminée de médicament.

1. Inhalateur de poudre: peut être multidose (administration d’une

quantité précise de poudre grâce à un système doseur intégré
dans l’inhalateur) ou unidose (disque unitaire placé dans
l’inhalateur à chaque utilisation).

Formes destinées à la voie cutanée

1. Pommade: préparation de consistance molle, onctueuse et épaisse,

d’aspect homogène, destinées à être appliquée sur la peau ou sur
certaines muqueuses, en vue d’une action locale ou parfois générale
après pénétration percutanée. Contrairement aux crèmes, la phase
aqueuse des pommades est limitée

1. Crème: consistance molle, peu épaisse, constituée d’une émulsion H/E

ou E/H. Pénétration plus aisée dans les tissus cutanés.

1. Dispositif transdermique: petit réservoir de PA fixé sur la peau. La

membrane en contact avec la surface cutanée, libère progressivement le
PA qui pénètre dans la circulation générale après diffusion à travers la
peau. La durée d’action ~ 24-48h.
 22

Les voies d’administration

1. Locales

2. Systémiques

1. Entérales

2. Parentérales

3. Muqueuses non digestives

4. transcutanée

Voies entérales
1. Voie orale:

1. besoin du réflexe de déglutition

2. Absorption à deux niveaux: gastrique et intestin (grêle)

Estomac intestin

1. Surface petite (1m2) 5. Surface grande (200m2)

2. Faible débit sanguin (150ml/min) 6. Grand débit (1L/min)

3. pH acide: destruction des 7. pH basique

médicaments acidolabiles
(benzylpenicilline) 8. Présence de peptidases

4. Présence de pepsine

Voies entérales
1. Voie rectale: vers les veines hémorroïdaires inférieures (vers VCI) et
moyennes (vers le tronc porte, foie, VCI)

2. Voie sublinguale: vers les veines linguales et maxillaires internes, veine

jugulaire externe, VCS
 23

Voies parentérales
1. Taux de résorption: ID<SC<IM<IV

2. Besoin de seringue et aiguille (cathéter)

3. La stérilisation s’impose pour

1. Le matériel

2. Le site d’injection

3. La solution à injecter

4. Pour IV, solution limpide, pas de suspension en IV!!

5. pH physiologique et Solution isotoniques si de grandes quantités

injectées.

Voies parentérales: intradermique

1. Injection du produit dans le derme

2. Très douloureuse

3. Utilisée pour la vaccination et l’IDR.

Voies parentérales: sous-cutanée

1. Injection dans l’hypoderme. (Qté: ±2ml)

2. On peut y injecter: des solutions aqueuses, huileuses, cristallisées, des

implants (œstrogènes, testostérone). Jamais de produits irritants car
risque d’abcès aseptiques.

3. Augmentation de la vitesse de résorption: vasodilatation (injection de

vasodilatateur, eau tiède, massage du site d’injection

4. Diminution de la vitesse de résorption:

1. Augmentation de la viscosité du produit (cas des insulines)

2. Provoque la vasoconstriction (anesthésiques adrénalinés)

3. Application de solution froide

 24

4. Danger: en cas de choc froid, accumulation du produit dans le

tissus S/C, libération en grande quantité quand le choc est levé
(cas de la morphine ®dépression du centre respiratoire ®décès!! )

5. Avantage:

1. Résorption lente

2. Permet l’injection de produits huileux

3. Facile: le malade peut s’injecter lui-même

6. Désavantage:

1. atteinte de nerfs

2. Risque de transformation en IV

3. Possibilité d’enkystement du produit

4. Douleur

Voies parentérales: intramusculaire

1. Injection dans une masse musculaire (grand fessier, deltoïde)

2. Éviter la transformation en IV (aspirer) ou en S/C (IM profonde, longue

aiguille)

Itinéraire du médicament
 25

Modalités de l’absorption
Traversée de membranes

1. Diffusion passive: passage par des « pores » Pas besoin d’énergie; Non
spécifique, Pas de compétition; Pas de saturation, Loi de Fick
 26

Diffusion non ionique: par la double couche lipidique: intervention de la

liposolubilité (et du pH)!

1. Diffusion facilitée: intervention d’un transporteur. Passif, dans le sens du

gradient, saturable; spécifique, compétition

2. Transport actif: transporteur (un ou plusieurs), énergie, peut aller contre

le gradient, saturable; spécifique, compétition

3. Pinocytose: semblable à la Phagocytose, des flaques liquidiennes qui

sont englobées par une invagination de la membrane. Rare pour les
médicaments
 27

Facteurs qui influencent l’absorption

1. Liés au médicament

1. Physico-chimiques : pKa (la forme non ionisée d’un médicament

est absorbée plus facilement)

2. Hydro/lipo solubilité

3. Taille et morphologie de la molécule

4. La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la

vitesse de dissolution du médicament…

2. Liés à l’individu

1. Le pH digestif

2. La vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale

3. L’alimentation : repas riche en graisses…

4. La prise associée de médicament (pansements digestifs,

modificateurs de vidange gastrique)

5. L’âge: surtout les extrémités (Nnés et vieillards)

Évaluation de l’Absorption: BIODISPONIBILITÉ (bioavailability

 28

1. Déf: pourcentage du médicament administré qui parvient dans le

compartiment central (AUC) (circulation générale) est aussi prise en
compte la vitesse!!

2. Biodisponibilité absolue: par rapport à le Voie IV

3. Relative: une voie/forme par rapport à une autre

Biodisponibilité/Bioéquivalence
1. Deux formes pharmaceutiques seront considérées comme bio
équivalentes

1. si, à dose molaire identique, elles présentent des biodisponibilités

similaires,

2. Donc, efficacité et sécurité (EIM) similaires.

 29

Biodisponibilité
1. Pourquoi seul un certain pourcentage de la dose administrée qui arrive
au niveau du torrent circulatoire?

1. dégradation dans la lumière intestinale,

2. métabolisation au niveau des entérocytes (cfr métabolisme),

3. Effet de premier passage premier passage

Particulier: effet de premier passage

 30

Médicament à
forte affinité
pour les
hépatocytes,
une fraction de
la dose
absorbée est
captée lors du
premier
passage, c’est
à dire avant
même
d’atteindre la
circulation
générale. C’est
ce qu’on
appelle « effet
de premier
passage »,
(first pass
effect)
 31

La glycoprotéine P

• Concerne:
Cimetidine,
tacrolimus,
Intérêt de la biodisponibilité
1. Biodisponibilité absolue, déterminée pendant le développement du
médicament (PK) biodisponibilité relative: pour toutes les autre formulations
ultérieures et « génériques »(bioéquivalence) avant AMM!!

1. Ex: 1972 en Angleterre: « lanoxine »: digoxine avec procédé différent de

fabrication→ concentration doublée!!! → Intoxication

2. Faible biodisponibilité peut signifier faible efficacité, les variation inter

individuelles de biodisponibilité ont plus de conséquences:

1. Ex: Variation de 5%

1. Si biodisponibilité de 90% passage de 90 à 95%

2. Si 10%, passage de 10 à 15%= augmentation de 50%!!!

[Link] biodisponibilité pas toujours = faible efficacité:

1. EPP fort avec production de métabolites actifs

2. Ex: propranolonl 30% mais métabolisé en 4 OH-Propranolol aussi actif

que lui!!

3. Exemple des pro-médicament (biodisponibilté théoriquement nulle) Ex.

bacampicilline, enalapril→acide enalaprilique

4. Une fois dans la circulation sanguine, les médicaments vont se distribuer

dans l’organisme. Les caractéristiques physico-chimiques du médicament
 32

conditionnent son affinité pour les différents tissus mais d’autres

facteurs vont influencer la distribution

Itinéraire du médicament
 33

FIXATION AUX PROTEINES PLASM.

Nature des protéines

1. Albumines : M acides faibles, affinité grande

2. β-globulines et α-1 glycoprotéine acide (AAG): bases faibles

3. Cellules sanguines: (érythrocytes, PN, Pqt)

4. Protéines spécifiques: surtout les substances endogènes (transcortine:

corticoïdes, trans ferrine: fer)
 34

Protéine fixatrice Albumine Albumine/AAG

Nature du médicament Acide faible Base faible / substance

non ionisable

Affinité Forte Faible

Nombre de sites de fixation Petit Grand

Possibilité de saturation Oui Non

Possibilité d’interaction Possible Improbable

Facteurs influençant cette fixation

1. Nature du médicament: Médicament (fortement lié (digoxine),
faiblement lié (salicylates), non liés (ouabaine)
 35

2. Espèce animale:

Cloxacilline: (95% homme, 30% chien)

1. Age: liaison faible eux extrémités d’âge

2. Grossesse: ↑de 30 à 40% du volume plasmatique vers la 30ème

semaine→ Hypoalbuminémie relative

3. Les maladies entrainent une hypoalbuminémie: MPE, syndrome

néphrotique, insuffisance hépatique, cirrhose

4. Association médicamenteuse: deux médicament fortement lié aux même

accepteur→ compétition, déplacement avec augmentation de la fraction
libre du médicament déplacé!

Exemples

Médicament déplaçant Médicament déplacé conséquences

AINS Digitoxine Intoxication digitalique

Dicoumarol hémorragies

Salycilates Bilirubine Ictère nucléaire du Nné!!

Sulfamidés

AVK synthétiques

Conséquences de cette liaison

 36

1. Prolongation de la demi-vie et durée d’action du médicament

2. Imposition d’une dose d’attaque (une des raisons!!)

3. Favorise l’absorption intestinale en maintenant le gradient de

concentration entre le sang et la lumière intestinale

DIFFUSION TISSULAIRE

1. Le médicament passe dans l’espace interstitiel

2. La traversés des membranes obéit aux même lois vus précédemment

3. Quelques particularités:

1. Certains organes (foie): endothélium des capillaires discontinus

donc diffusion facile du médicament.

2. Ailleurs: (cerveau et barrière hémato-encéphalique…) endothélium

des capillaires continus difficilement franchissable.
 37

4. En dehors des règles générales de traversée des membranes les facteurs

suivants interviennent:

1. Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie)

2. Capacité du médicament à franchir les parois vasculaires et

cellulaires

3. La fixation protéique (sanguine et tissulaire)

4. Le débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible

pour l’os et la peau…)

Partie Poids ,Kg (% du PC) Débit sanguin reçu

Corps 70 (100%) 5400ml (100%)

Muscles 34 (48%) 840 (16%)

FOIE 2,9 (4%) 1600 (30%)

CERVEAU 1,4 (2%) 800 (15%)

REINS 0,3 (0,4%) 1100 (20%)

MYOCARDE 0,3 (0,4%) 250 (5%)

GRAISSES 14 -24 (34%) 250 (5%)

Barrière hémato-encéphalique
 38

MédicamentAstrocyte

capillaire

Neurone

Neurone

1. Plasma -Parenchyme

1. Capillaires non fénestrés

2. Interposition des astrocytes

3 autre phénomènes s’opposent au passage des médicaments à ce niveau :

1. Présence d’enzymes qui dégradent certaines substances (MAO, COMT,

GABA-transaminases)
 39

2. la P-glycoprotéine qui rejette dans les capillaires certaines substances

(anticancéreux) ayant pénétré dans la cellule

3. la forte affinité d'une substance pour les protéines ; le LCR en contient

peu par rapport au plasma

4. Il existe certaines faiblesse de cette barrière notamment à hauteur de la

CTZ où se trouve le centre de vomissement: certains médicaments
passent par là: ex

1. Les anticancéreux → vomissement

2. Certains antiémétiques: métoclopramide (effets extrapyramidaux)

3. Certains médicaments peuvent utiliser des transporteurs:

1. L-dopa (maladie de Parkinson). Compétition avec certains

acides minés → moindre passage si pris avec repas riche en
protéines

5. Fragile (donc plus perméable) dans certaines conditions:

1. Chez le nouveau-né: ictère nucléaire

2. En cas de méningite: permettant ainsi le passage de certains

médicament (genta;…)
 40

Maladies
cérébrale
s ou

Barrière placentaire
1. Placenta= mauvais filtre:

2. En principe, tous les médicaments de PM 500 à 1000 Da passent sauf

quelques exceptions (hormones thyroïdiennes)

3. Les grosses, (Héparines, curares, insulines…) ne passent pas.

4. Mécanisme: diffusion non ionique par le trophoblaste et l’endothélium

capillaire

5. RMQ:

1. Même les médicament chargés passent si la concentration est

suffisante

2. Avec l’âge de la grossesse, le placenta devient de plus en plus

perméable!

3. Différence d’affinité de protéine pour l’O2 par exemple!

 41

4. Destruction de certains médicaments par des enzymes

trophoblastiques

Médicaments
chez la
femme
enceinte:
jusqu’à

Un médicament passé chez le fœtus peut « re-circuler » plusieurs fois: éliminé

par les reins fœtaux vers le liquide amniotique , il est réabsorbé car le fœtus
boit le liquide amniotique!!!

Notion de volume apparent de distribution

 42

1. Vd élevé= produit fortement distribué dans les tissus (hors du

compartiment plasmatique)

2. Vd= au compartiment plasmatique= le produit reste dans le plasma

Importance clinique:

En cas d’intoxication il est inutile d’essayer d’extraire les médicaments à grand

Vd par épuration extra rénale (qui n’a accès qu’au compartiment sanguin!!!)

Notion de redistribution
1. Thiopental IVD: anesthésie générale

2. 15-20 minutes après, le patient se réveille alors qu’il n’y a eu ni

élimination, ni transformation du produit. Quid?

3. Redistribution vers le tissus adipeux

deux tissus, l’un de forte vascularisation et de faible affinité, l’autre de faible

vascularisation et de forte affinité. Le premier est favorisé au début, le second
ensuite. Tout se passe comme si le médicament quittait le premier pour gagner
le second.

Stockage dans les tissus

1. Fixation irréversible: liaison covalente avec des cellules → ne subit plus

les mouvements liés aux variations de concentration

2. Exemples:
 43

1. Tissus adipeux souvent

2. Rétine (chloroquine)

3. Dents: cyclines → coloration en jaune

 44

1. métabolisme = transformation, par une réaction enzymatique d’un

médicament en un ou plusieurs autres composés pharmacologiquement
actifs ou pas.

2. De nombreux tissus peuvent réaliser cette transformation (peau,

poumon, rein, intestin...).

3. Néanmoins le principal site de biotransformation est le Foie, (enzymes

microsomiales)

4. Se fait en 2 phases

1. Phase I: réactions non synthétiques

2. Phase II: réactions de conjugaison

1. Phase I:
1. Réactions souvent non spécifiques

2. Produits formés: actifs, inactifs ou même toxiques

3. Liposolubles souvent ou hydrosolubles

1. Réactions :

1. Oxydation: majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques.

1. Besoin de NADPH (nicotinamide phosphate réduit), de l’oxygène

moléculaire

2. passent par les cytochromes P450.

 45

2. Réduction sont: moins fréquentes et moins bien explorées. Peut se faire

aussi dans l’intestin via la flore bactérienne.

3. Hydrolyse: surtout pour les esters et amides. Voie métabolique banale

(foie, différents tissus et même dans le plasma).

4. Autres: décarboxylation, épimérisation

1. Phase II
1. L’union des médicaments ou de leurs métabolites avec un agent conjuguant
provenant du métabolisme physiologique.

2. Le produit formé, appelé conjugué, est souvent un acide fort, ionisé,

hydrosoluble et facilement éliminé.

3. Réactions souvent spécifiques, produits souvent inactifs

1. Agents conjuguant :
1. Ac Glycuronique: glycuronyl transférase (au niveau des
microsomes( RE). Déficit(nné) partiel (Gilbert), ou total, (Criggler
Najar)

2. Acétyl: acétylation, dans le cytosol

3. Glycine: matrice mitochondriale

4. Gluthathion: (cas du paracétamol)

5. Sulfate: cytosol

Méthyl: cytosol

Remarques

1. Un PA peut donner plusieurs métabolites (qui ne sont pas tous connus

parfois)
 46

2. Certains substrat modifient l’activité des enzymes: inducteurs/inhibiteurs

enzymatiques

3. Polymorphisme génétique, donc variabilité inter individuelle!!!

4. Forte affinité pour ces enzyme = effet de premier passage si

administration par voie entérale!!

•Phase I=
modifica

Métab: implications thérapeutiques

1. Médicament actif → métabolites inactifs: limitation de la durée d’action
du médicament

2. Médicament actif → métabolite actif:

1. Phénacétine →paracétamol

2. Diazapam → oxazapam (serasta®)

3. Artésunaten, arthéméter… → dihydro artémisinine (malaxin)

1. Médicament inactif → métabolite actif (pro drugs)

1. Enalapril → acide enalaprilique

2. Bacampicilline → ampicilline

2. Médicament actif → métabolite toxique

 47

GLYCURONOCONJUGAI
SULFOCONJUG
PARACET
AISON
SON

AMOL

5% CYP 450

TRACES DE METABOLITES HEPATOTOXIQUES

GLUTATHION
PRODUITS NON
TOXIQUES

Si glutathion dépassé (fortes

doses) accumulation de
métabolites toxiques et donc
hépatotoxicité!!!
Les enzymes
1. Cytochrome P450 une superfamille

2. La plus abondante: CYP3A4: métabolise près de 25% des médicaments.

Autres CYP2D6…
 48

Induction/inhibition enzymatique

1. Inhibition enzymatique: une substance inhibe les enzymes de la

métabolisation d’un médicament, augmentant la concentration
plasmatique, la t½ avec risque d’intoxication

2. Induction enzymatique: la substance potentialise les enzymes:

diminution de la t½ et de la concentration plasmatique; risque
d’inefficacité

Inhibiteurs enzymatiques
MEDICAMENT INHIBITEUR ENZYMATIQUE CONSEQUENCES

Catécholamines IMAO Risque d’HTA

Théophilline Macrolides convulsions

(erythromycine)
Alcaloïdes de l’ergot de Ergotisme: ischémie des extrémités risque
seigle (méthergin…) de gangrène

Diazepam cimétidine

Inducteurs enzymatiques
Médicament Inducteur enzymatique Conséquences

phenobarbital chloramphénicol Ineficacité

 49

AVK Caillots …

Hormones sexuelles Inefficacité (grossesse)

digitoxine inefficacité

rifampicine AVK inefficacité

Hormones sexuelles inefficacité

• L’effet de
l’induction
inhibition
enzymatique
dépend de la
 50

ELIMINATI
1. La métabolisation est une forme d’élimination!!

2. Excrétion de médicaments et/ou leurs métabolites dans les urines, la

bile, la sueur, salive….

Excrétion rénale
1. Filtration glomérulaire:

1. Passif

2. Seule la forme non liée est filtrée

2. Sécrétion tubulaire active( amoxycilline et al)

1. Transport actif

2. Peu influencé par la liaison aux protéines

3. compétition possible: amoxy vs probénécide

3. Réabsorption tubulaire:

1. souvent transport passif

2. Influence du pKa du médicament et acidité des urines)

 51

3. Utilité pour faciliter l’excrétion de médicament en cas

d’intoxication (acidification/alcalinisation des urines)

4. Parfois, transport facilité (transporteur): gentamycine et autres

aminosides

Excrétion biliaire
 52

1. Éxcrétion du médicament ou ses métabolites (conjugués dans la bile):

ressemble à la sécrétion tubulaire rénale

2. Souvent grosses molécules

3. Amphipathique pôle lipophile et hydrophile

4. Possibilité de cycle entéro-hépatique

Le cycle entéro-hépatique
Autres voies d’excrétion
1. Salivaire

2. Gastrique et intestinale
 53

3. Pulmonaire

4. Lactée: voie accessoire mais peut représenter un danger pour l’enfant

allaité

5. (…)

Élimination
1. Méthode artificielle d’élimination:

1. Élimination digestive provoquée: (lavage gastrique, diarrhée

provoquée, administration de charbon activée)

2. Élimination rénal accélérée: modification du pH urinaire (NaHCO 3),

chlorure d’ammonium

3. Diurèse osmotique par perfusion de substance hyper-osmolaires

4. Élimination artificielle: dialyse péritonéale, hémodialyse (parfois,

exsanguino-transfusion)

Notion de clearance

La demi-vie d’un médicament

1. Demi-vie t½: temps nécessaire pour que soit réduit de moitié la
concentration du médicament

2. Ct = Co . e -ke.t

3. T½ =0,693 / ke

4. ke = Cl / Vd
 54

Méthode d’études en Pharmacocinétique

1. Animaux ou patients recrutés

2. Médicament administré

3. Prélèvement de sang à des intervalles de temps réguliers

4. Analyse de ce que l’on constate

Eliminati
biotransfor on
mation

Tissus:
action (PD),
Stockage
 55

Pharmacod
 56

(Paracelsus 1493-
… All things
are poisons
1. and there is
NOTION D'EFFET PHARMACODYNAMIQUE

Effet pharmacologique: modification mesurable et reproductible,

fonctionnelle ou organique, provoquée par un médicament dans un
système biologique appelé « effecteur »

2. Chaque médicament possède:

1. Effet(s) principal(aux): utilisé en thérapeutique

2. Effet (s) secondaire (s) (latéraux):qui peuvent être utiles,

indifférents, gênants ou nuisibles

3. Famille pharmacologique: ensemble des médicaments ayant un effet

pharmacodynamique commun.
 57

Famille pharmacologique Effets la

Effet
principal M1
M2
M3
M4

Mécanismes d’action
1. Action par fixation spécifique; La « Cible » peut être:

1. Protéine(Récepteur, Enzyme, Canaux ioniques, Transporteur,

Protéine de la structure cellulaire

2. Génome (ADN, ARN, protéines associées)

3. Autres: lipides membranaires…

2. Action sans fixation: effet des propriétés physiques du médicament

(volume…) modification du LEC

3. Action sur des organismes étrangers (bactéries, virus…

THEORIE DES RECEPTEURS

1. « corpora non agunt nisi fixata »

2. Récepteur au sens strict (étroit): structure chimique sur laquelle la

fixation d'une molécule médicamenteuse provoque un stimulus
responsable de l'effet pharmacodynamique
 58

3. Au sens large on inclut toute les structures sur lesquelles se fixent les
médicaments pour produire leurs effets (protéines, canaux ioniques…)

Action sur un récepteur

La fixation du médicament entraine une modification conformationnelle du
récepteur (=stimulus) le rendant capable de démarrer un processus
biochimique (= couplage ou transduction) responsable d’un effet
pharmacologique qui peut donner lieu à un effet thérapeutique
 59

fixati
on
Transductio

Médicament

1. Agoniste: fixation avec transduction (affinité + efficacité. α=1)

2. Antagoniste: fixation sans transduction(affinité sans efficacité. α=0)

3. agoniste partiel:0<α<1
 60

4. le « site actif » est la partie du récepteur sur laquelle se fixe l’agoniste.

Les configurations (structures, fonctions chimiques, charges
électriques) de l’agoniste et du site actif se correspondent, ce qui
assure la sélectivité de la fixation

5. Mais la sélectivité à 100% n’existe pas

Sélectivité: cas Yohimbine

Log [molaire]
-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -

Blocage α-2
Blocage 5-HT-2
Blocage α-1
Anesth. local
MAO
Cholines
érase
 61

Sélectivité: stimulation adrénergique

 : - artérioles
(contraction)
- utérus
(contraction)
: - cœur ( FC, 
force)
 : - bronche
(relaxation)
- utérus
(relaxation)
Adr Nor-adr Salbutamol

α-1 ß-1 ß-2

 62

Crise d’asthme:
Les différentes cibles

1. Les récepteurs (au sens restreint)

2. Les canaux ioniques (ligand-dépendant [ROC]ou voltage-dépendant

[POC])

3. Les enzymes (de synthèse ou de catabolisme)

4. Les transporteurs (de nutriments, de transmetteurs ou d'ions)

5. Les acides nucléiques

 63

Définitions
Agoniste:

Substance qui se fixe sur les mêmes récepteurs cellulaires qu'une

substance de référence et qui produit les mêmes effets.

Un agoniste peut être une substance naturelle du corps humain ou

un médicament.

Ex: salbutamol: agonistes de l'adrénaline

1. Antagoniste

Substance qui se fixe sur les mêmes récepteurs cellulaires qu'une

substance de référence et qui les empêche de produire leurs effets.

ex: Propranolol: antagoniste adrenergique

CIBLES

1. Regroupés en 4

1. Rapides (action en ms): canaux, transporteurs

2. Lents: récepteurs couplés aux protéines G (secondes)

3. Direct: enzymes (kinases) (minutes)

 64

4. Control DNA/Synthèse protéiques (heures)

Ionotrope Métabotrope Tyrosine kinase

Localisation Membrane Membrane Membrane

Effecteur Canal ionique Canal ionique ou Tyrosine kinase

enzyme

Couplage Direct Protéine G Direct

Exemple Nicotinique, GABAA Muscarinique, Insuline, cytokines,

adrénergique

Structure Pore formé par qlq sept domaines Domaine Trans-membranaire uniqu
sous-unités
transmembranaires

1.

Récepteurs ionotropes: exemples

1. Nicotiniques: acétylcholine: Na+

2. 5-HT3: sérotonine: Na+

 65

3. GABAA: GABA: CL-

4. NMDA: Glutamate: (Na+; Ca++)

2.
Récepteur Protéine G Effecteur

Protéines G: fonctionnement
 66


 

GTP
GDP

Récepteurs métabotropes: effecteurs

1. Adényl cyclase: stimulée par Gs, inhibée par Gi
 67

Adényl cyclase
 68

Effecteurs: phospholipase C
1. Stimulée par la protéine Gq

Effecteurs: canaux ioniques

1. Canaux Na+/Ca++-- Activés par de nombreux types de prot. G
 69

R.métabotropes: multiplicité!!

R. Métabotropes: exemples
1. Adrénaline et noradrénaline (adrénergiques)

2. Dopamine (dopaminergiques)

3. Acétylcholine (muscariniques) ≠ionotropiques)

4. Histamine (H1, H2)

 70

5. Opiacés (enképhaline, morphine)

6. Glutamate (≠ ionotropiques)

7. Sérotonine (5HT) (≠ ionotropiques)

8. GABAB du GABA (≠ ionotropiques GABAA)

Récepteurs tyrosine kinase

• Une chaîne
peptidique unique
traversant la
membrane
cellulaire (hélice

Cas des facteurs de croissance

 71

Cas des cytikines

Récepteurs intracéllulaires
1. Intracellulaires ! Les ligands doivent pénétrer dans la cellule.

2. Certains cytosoliques, d’autres sont nucléaires.

3. Caractéristique principale : présence d’un site de fixation à l’ADN (avec

spécificité vis à vis de séquences déterminées).

Récepteurs intracéllulaires
 72

1. Récepteurs cytosoliques : les stéroïdes traversent la membrane

plasmique de la cellules et se lient à des récepteurs dans le cytosol. Le
complexe ligand-récepteur est acheminé dans le noyau, au niveau de la
chromatine où s’opère la régulation de l’expression de gènes cible

2. Récepteurs nucléaires : l’hormone thyroïdienne pénètre librement dans

la cellule et dans le noyau où elle se fixe à son récepteur, lequel fait
partie intégrante de la chromatine).

Récepteurs intracéllulaires

Récapitulatif (rundawn)
 73

Relation dose effet

Effet

Concentra
 74

NOTION D’activité intrinsèque

75
 76

E
Ago
100 %
e

Agon
parti
0 ant
te
Agoniste
inverse

Notion de puissance et d’efficacité

1. Puissance: capacité d’induire des réponses significatives à de petites
doses

Efficacité: ampleur de l’effet obtenu

 77

Puissance et efficacité

Notion d’antagonisme
1. Antagoniste: affinité oui mais efficacité non!!

2. Mais l’antagoniste peut avoir une puissance. Qui se mesurera en

quantité d’agoniste qu’il faut ajouter pour obtenir l’effet de départ sans
antagoniste.

3. Antagonisme compétitif

4. Antagonisme non compétitif

 78

Antagonisme compétitif

1. Action sur le même site

2. La courbe sigmoïde indiquant la réponse à l’agoniste est déplacée vers la

droite (1)

3. La puissance ‘apparente’ de l’agoniste est diminuée (EC50 augmente) (2)

 79

4. A haute concentration, l’effet de l’antagoniste n’est pas observé (3)

Antagonisme non competitif

 80

1. La courbe sigmoïde indiquant la réponse à l’agoniste est déplacée vers le

bas (1)

2. L’efficacité apparente de l’agoniste diminue (2)

3. La puissance ‘apparente’ de l’agoniste est inchangée (EC50 constante) (3)

Surmonter l’antagonisme non-compétitif

1. Notion de réserve de récepteurs

2. 1ère phase: utilisation de la réserve réceptrice

3. 2ème phase, réserve épuisée…

A(-nta)goniste partiel
 81

1. Important en pharmacothérapie:

2. Éviter les réponses excessives ou absentes

3. On une réponse modérée adaptée…

Régulation des récepteurs

1. Mécanisme bref (msec) (après brève exposition)

1. désensibilisation moléculaire

2. diminution du couplage fonctionnel des récepteurs avec leur

cascade signalétique

3. souvent par phosphorylation des récepteurs (par des kinases)

4. rapidement réversible (par déphosphorylation, cfr phosphatases)

5. Les récepteurs restent présents et accessibles, mais non

fonctionnels

Protéines G: fonctionnement
 82

 
  

Peut être homologue ou hétérologue

2. Mécanisme moyennement rapide

1. internalisation (souvent des récepteurs désensibilisés au niveau
moléculaire)

2. endocytose par invagination de la membrane plasmique

3. implique souvent la clathrine (protéines d’enrobage des vésicules

d’endocytose)

4. diminution du nombre de récepteurs accessibles à la membrane

cellulaire

5. réversibilité : selon le devenir des récepteurs internalisés:

dégradation ou recyclage
 83

1. Mécanisme lent (heures/jours)

2. Down régulation:

3. Diminution de la synthèse ou

4. Augmentation de la dégradation

5. En réponse à une exposition prolongé à l’agoniste

• Down régulation:
en réponse à une
exposition
prologée à
 84

Régulation: conséquences
1. C’est un des mécanismes de l’accoutumance (tolérance) l’exposition
prolongée à un médicament fait que les doses nécessaires pour obtenir
un effet son progressivement croissantes:

Ex: sédatifs

1. À l’inverse: augmentation brisque d’un effet à l’arrêt d’un antagoniste:

Ex: dyskinésie tardive des neuroleptiques

Effets des médicaments

1. Effets pharmacologique: modification mesurable et reproductible,
fonctionnelle ou organique, provoquée par un médicament dans un
système biologique appelé « effecteur »

1. Ex: Blocage du récepteur b1 par exemple

2. Effet thérapeutique ou clinique: bénéfice obtenu dans le traitement, ou

la prévention d’une maladie elle détermine les indications du
médicament:

1. Ex: Baisse de la pression artérielle

NB: effet pharmacologique pas toujours égal à effet thérapeutique. Certains

effets pharmacologiques sont indésirables!!!

1. Effet indésirable: tout effet non recherché et néfaste se produisant aux

posologies normalement utilisées du médicament

1. Ex: effet ulcérogène des anti-inflammatoires

2. Événement indésirable: tout effet associé à la prise d’un médicament

qu’il soit causé ou non par le médicament

1. Ex: accident de trafic routier après pise d’anti-H1

3. Effet placebo:
 85

1. Effet thérapeutique observé après prise s’une substance reconnue

inactive sur la pathologie en cause: effet antalgique après prise
d’amidon

2. effet bénéfice non attribuable aux propriétés connues du

médicament

3. Effet nocebo: contraire de l’effet placebo

Placebo VS effet pharmacologique

Effet pharmacodynamique Effet placebo

Réponse organique ou Réponse indépendante de la nature

fonctionnelle dépendant de la de la substance et de ses propriétés
nature de la substance

Liée à une interaction physique lié à l'intervention de phénomènes

psychiques (individuels)
ou chimique

Reproductible Non reproductible (aléatoire)

Spécifique Non spécifique

Dose dépendant Dose indépendante

Effet placebo:facteurs
1. Personnalité du malade

2. Confiance du malade pour le médecin/médicament

3. Confiance du médecin pour le médicament

4. Conditionnement du médicament (couleur verte pour les tranquillisants)

5. Condition/Rituel de prise

mode/exotisme: fort utilisé par les charlatans

 86

•La
connotation
péjorative

Facteurs pouvant modifier le devenir et l’effet des médicaments

1. La nourriture

2. L’âge

3. Le patrimoine génétique

4. Ma grossesse

5. Les maladies

6. La motilité gastrique et intestinale

7. L’activité physique

La nourriture
1. Interactions

1. chimiques: produits laitiers (Ca++) et aliments riches en Fe et Al +

cyclines = inefficacité

2. Métaboliques: jus de pamplemousse= inhibiteur enzymatique

2. Effet sur la vidange gastrique:

1. ↓par les repas chauds, émotions, douleur

2. ↑Par les repas froids, faim, exercice physique,

 87

3. Sécrétion biliaire: ↑avec les aliments gras donc facilité d’absorption des
médicaments lipophiles ( vitamines ADEK, griséofulvine,
carbamazépine…)

4. Débit sanguin splanchnique: ↑donc entretien du gradient intestin/sang

5. Modification du pH urinaire: aliments acides , basiques…

L’âge
1. Le Nné:

1. Asorption (cutanée importante, digestive différente par

immaturité

2. Distribution: faible liaison aux protéines, compétition méd./Bili,

eau extacellulaire plus importante

3. Métabolisation: immaturité hépatique

4. Elimination: considérer comme insufisant rénal. Filtration

glomérulaire insuffisante jusqu’au 15ème jour, sécrétion tubulaire
(2-3ème mois)

2. Vieillard:

1. Vidange, motilité, acidité gastr ↓

2. Albuline, H2O totale, débi cardiaque↓

3. Masse hépatique active, équipement anzymatique ↓

4. Fonction rénale ↓

5. Urines tendance alcaline

Grossesse
1. Vidange et sécrétion acide↓
 88

2. Tendance à l’hyperventilation: résorption alvéoaire↑

3. Augmentation de l’eau (plasmatique, interstitielle

4. Passage des médicaments vers le fœtus par le placenta!!!

Les maladies
1. Absorption:

1. orale affectée par les maladies digestives

2. IM peu utile pour les diabétiques

2. Distribution: insuffisance cardiaque: faible débit, retentissement

hépatique→ faible métabolisation

3. Métabolisation:

4. surtout maladies hépatiques

5. Déficiences enzymatiques (G6PD)

6. Élimination: maladies rénales

Déficience en G6PD
Médicaments
oxydants
2GSH NADP
G-6P
Glutat
hion
G-
Ac Phospho
GS-SH NADPH gluconique

Glutathion: au niveau de la membrane du GR. Si déficit en G6-PD, destruction

des GR (hémolyse)par les médicaments oxydants (8-aminoquinoléines,
aspirine, sulfamides…)

Facteurs liés aux médicaments

 89

1. Mode d’administration: vitesse de perfusion

2. Voie d’administration: insuline PO= Zéro!!

3. Dose: asprine:

1. 80-100mg: antiagrégant plaquettaire,

2. 500mg-1gr: antalgique antipyrétique

3. 3gr: anti inflammatoire

4. Bleu de méthylène:

1. Faible doses: traite la methemoglobinémie

2. À fortes doses entraine la méthémoglobinémie

Autres facteurs

1. La température ambiante: LD50 du crapaud à 38°C=1mg, à 18°C= 400mg

2. Nycthémère: cortisolémie plus faible le matin que le soir

3. Promiscuité: un grand nombre d’animaux en cage diminue la LD50!!

4. Facteurs météorologiques:

1. hygrométrie,

2. conductibilité de l’air,

3. intensité des rayonnements cosmiques,

4. pollution de l’air, de l’eau…

Interactions médicamenteuses
1. Déf: modification de l’action d’un médicament par un autre

2. Trous groupes:

1. Pharmaceutiques: réaction chimique entre médicaments

2. Pharmacocinétiques: modification de l’ADME

 90

3. Pharmacodynamiques: sur le site d’action ou la fonction

physiologique

• Smith JW et al. Annals of

Interactions pharmaceutiques
1. Ampicilline: garde son activité

1. 8heures en solution NaCl 0,9%

2. 4heures en solution glucosé 5%

2. Ceftriaxone+ solution contenant du calcium: formation de précipités

3. En règle générale il faut éviter de mélanger deux médicaments dans une

même seringue!!!

Pharmacocinétique
1. Laxatifs: accélération du transit et donc diminution de l’absorption (le
contraire pour les constipants)

2. Compétition au niveau de la fixation aux protéines

3. Métabolisation: induction/inhibition enzymatique

 91

4. Excrétion: compétition au niveau des transporteurs, modification du pH

urinaire

Pharmacodynamiques
1. Agoniste, antagonistes, modulateurs positifs, négatifs…

Conséquences des interactions

1. Addition des effets: effet de A et B= effet de A+ effet de B

2. Synergie: effet de A et B est supérieur à effet de A + effet de B.:

3. Ex: ampi + genta

4. Antagonisme (…)

5. Inversion des effets:

6. Nadr sur vx→ ↑de la PA

7. Nadr + a1- →↓ de la PA

8. Raison: vaisseaux:

1. Récepteurs a1(vasoconstriction)très nombreux

2. Quelques récepteurs b2 (vasodilatation)

9. En temps normal: effet des b2masqué, en présence d’un anti-a1, effet de

b2manifeste!!!
 92

EFF
médica
+ organi
effets =
effets nocifs
EFF
20/01/2011 (EIM) toujours218

THALIDOMIDE

Hypnotique
non
barbituriqu
e
Retrait du
Effet indésirable EIM (ADR)
 93

EIM: Réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies

normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie , le diagnostic ou le
traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique

OMS, 1972

Autres termes utilisés: effets adverses, effets secondaires…

EIM signifie PREUVE!!

Événement indésirable (adverse event):

inclut tous les effets néfastes et non recherchés associés à la prise d’un
médicament mais pour lesquels la relation de cause à effet entre eux et le
médicament incriminé n’est pas encore prouvée.

Imputabilité: processus logique par lequel est déterminée la relation de cause

à effet entre un événement indésirable et un médicament

(=passage de AE à ADR)

1. Effet indésirable grave (SADR): celui ayant entrainé chez un patient :

1. une hospitalisation ou une prolongation de l’hospitalisation ;

2. Effet néfaste sur le produit de conception;

3. une incapacité ou une invalidité permanente ;

4. la mise en jeu du pronostic vital ou

5. le décès

2. Effet indésirable évitable (AADR): celui qui ne serait pas survenu si les
soins avaient été conformes à la prise en charge considérée comme
satisfaisante sur le moment

Effet indésirable inattendu (UADR):

celui dont la nature et/ ou la sévérité ne concordent pas avec les données
disponibles sur le médicament en cause. (rappel, tout n’est pas encore connu
au moment de l’AMM)
 94

1. Unexpected:

1. New ADR

2. Incidence anormalement élevée

3. Plus grande sévérité

Actuellement

1. Notion de « Pathologie médicamenteuse »

2. EIM= pathologie avec tous les attibuts: épidémio, physiopath, clinique,

paracliniques, traitement…

EIM comme pathologie:

1. Peut être un symptôme, un simple signe ou tout un syndrome impliquant

différents systèmes (syndrome de Lyell)

2. Grande ressemblance avec les pathologies infectieuses: pathologie causé

par un agent extérieur

EIM et maladies infectieuses

Maladies infectieuses Maladies

médicamenteuses

Agent causal Virus, bactérie, protozoaire… Antipaludiques, ARV…

Les parasite, son cycle de vie, Le médicament, sa PK, sa

mécanisme pathogène (ppath) PD
Nécessité de
comprendre
Les interaction hôte - parasite Les interactions hôte-
médicament

diagnostic 1. Mise en évidence directe 3. Chronologie,

 95

ou indirecte du pathogène Sémiologie

2. Signes cliniques et PC 4. Signes cliniques et

PC

PEC 1. Symptomatique et 3. Souvent

étiologique+ PEC des symptomatique +
complications PEC des
complications
2. Prévention importance
4. Prévention ++++

CLASSIFICATION SELON LA FREQUENCE

1. EIM fréquent, si fréquence de survenue > 5%

2. EIM occasionnel, si fréquence 0.1% et 5 %

3. EIM rare, si fréquence de survenue < 0.1%

CLASSIFICATION SELON LE MECANISME

1. Type A (Augmented) : Pharmacologique

2. Type B (Bizarre ) : Immunoallergique et Non immunoallergique

3. Type C (Continuous): Prise Chronique

Type A, Rawlin &Thomson 1991

Toxicity of overdose (e.g. hepatic failure with high dose

Paracetamol)
 96

Side effects (e.g sedation with antihistamines)

Secondary effects (e.g. development of diarrhea with antibiotic

therapy due to altered gastrointestinal
bacterial flora)

Drug interaction (e.g. Theophylline toxicity in the presence of

erythromycin therapy)

TYPE B

1. IMMUNOALLERGIQUES

1. Réactions de type I, II, III ou IV selon le mécanisme mis en route

2. NON IMMUNOALLERGIQUES

- Pseudo anaphylactiques

- Idiosyncrasiques

EXEMPLES DE REACTIONS IMMUNO ALLERGIQUES

ORGANE TYPE DE MANIFESTATION

PEAU Urticaire/Rash maculo papuleux

Eczéma/Vascularite

Syndrome de Lyell ,Syndrome de

Steven Johnson

HÉMATOLOGIQUE Thrombopénie

Agranulocytose

Anémie hémolytique

HÉPATIQUE Hépatite cholestatique/Hépatite

cytolytique

POUMON Pneumonie
 97

(éosinophiles,alvéolaire,interstiti
elle

SYSTEMIQUE Anaphylaxie/Maladie sérique

Lupus érythémateux disséminé

RENALE Néphrite interstitielle

Glomérulonéphrite

EIM de type C

Augmentation de la fréquence d’une maladie spontanée survenant après une

prise chronique d’un médicament

Exemples:

1. Apparition de Cancers sous Clofibrates

2. Apparition de Cancers du sein sous contraceptifs oraux

3. Accidents thrombo emboliques et calculs biliaires sous

contraceptifs oraux

Ampleur des EIM

1. Au niveau international: 2.9 à 16.6% des hospitalisation

2. Grande Bretagne:

1. 6,5% des hospitalisés: EIM (>60% évitables)

M. Pirmohamed et al, BMJ 2004; 329:15-19

 98

Le problème des EIM (suite)

France (BMJ-2003):

1. décès aux EIM > 2 à 3 fois celui liés aux accidents de la route,

2. 1,99 EIM/médecin/Jour dont (0,01 EIM grave!)

Canada (Icsp -2005):

1. 7,5% des admissions hospitalières

Coût estimé
1. USA : $177 milliards/an

2. Grande-Bretagne et Irlande du Nord:

1. £2 milliards/an: prolongation d’hospitalisation

2. £400 millions/année: indemnités de

3. compensation

4. £2,4 milliards: indemnités potentielles

 99

« CATASTROPHE
EN MIETTES »,
donc peu visible (par
«Equivalent au
crash de 2

En Afrique?
1. L’autruche!!!

2. Dans un document intitulé « la Sécurité des médicaments », l’OMS,

estime que L’ampleur des EIM en Afrique serait proportionnellement
plus importante que dans les pays développés.

Problèmes de l’Afrique
 100

1. Médicaments contrefaits

2. Conservation, prescription et dispensation des médicaments pas

toujours rationnelle.

3. Médicaments traditionnels(composition, effets à court moyen et long

terme peu ou non connus)

4. Automédication et mésusage

Some
remedies
Pharmacovigilance
Science et Activités relatives à la détection, l’évaluation, la compréhension et la
prévention des effets indésirables et de tout autre problème lié à l’utilisation
du médicament” (OMS)

1. “The science and activities relating to the detection, assessment,

understanding and prevention of adverse effects or any other drug-
related problem”

WHO definition
 101

Pharmacovigilance
1. Discipline clinique et scientifique organisée au niveau international et
national

WHO Programme for International Drug Monitoring

WHO WHO
Collaboratin C
HQ g Centre
Uppsal G
Nation
al
Centre
 102

Commission
Comité

PF
C
PF PF PF
Structures de Programmes de
Etudes Firmes population
santé santé
246
 103

imputabilité

UPPS
Structures de Notification information
santé
Programmes
CNPV Commission
information Nationale
Firmes, autres Comité
Techniq DPM

étud DECISI MINIST

ON

Notion de Pharmacographie
1. C’est l’art de rédiger une ordonnance médicale

2. Ordonnance médicale ou prescription médicale: document contenant ce

que la médecin a prescrit au malade (médicaments, régime diététique…)

Qualité d’une ordonnance:

1. Une ordonnance médicale en règle doit contenir les élémenents
suivants:

2. Mention obligatoires:

1. Nom, adresse et signature du médecin, nom du malade

2. Date
 104

3. Nature (nom) des médicaments avec le forme, la quantité, la

posologie

4. L’âge pour les moins de 15 ans

3. Mentions facultatives:

1. Sexe

2. âge pour les adultes

Qualités d’une bonne ordonnance

1. Présentée correctement

2. Rédigée clairement

3. Écrite lisiblement

4. Il est conseillé de la saisir (dactylographier) au besoin.

5. En temps normal l’original est remise au patient et la copie reste avec

mention « copie »

Destinataires
1. Directs;

1. Le patient ou son entourage: partie commençant par S/

1. Posologie, voie d’administration et durée de la cure

2. Le pharmacien: R/, DT (R pour « recipe »; dt pour « da tales »)

1. Nature, nom des médicaments, quantité unitaire (en chiffres

arabes) et quantité globale (dt, en chiffres romains)

2. Indirects:

1. Législateur

2. Organismes de sécurité sociale

3. Laboratoires de biologie clinique

 105

4. Collègues médecins

Exemple:

1. MKH

2. R/ Amoxycilline, caps 500mg, dt n° XXX

1. S/3x2caps/J PO/5 jours

Remarques
1. L’ordonnance médicale a des implications légales d’ordre pénal et non
civil!!!