Université des Sciences de la Santé de Dakar (USSD)

METABOLISME DES MEDICAMENTS

Dr M. THIAM
PharmD, [Link] Pharmacologie
Ancien Interne des Hôpitaux
Pharmacologie générale PHARM3/MED3
 OBJECTIFS

 Décrire le mécanisme d’oxydation des médicaments lié aux mono-oxygénases

 Citer 03 principales réactions d’oxydation des médicaments

 Définir la réaction de conjugaison des médicaments lors de la métabolisation

 Prédire les conséquences d’une compétition entre médicaments pour leurs

métabolismes

 Comprendre les paramètres influençant chacune de des principales voies 2

 PLAN DU COURS

INTRODUCTION

I. PHASES METABOLIQUES

II. FACTEURS DE VARIABILITES

III. PARAMETRES EVALUANT METABOLISME

CONCLUSION
3
 INTRODUCTION

 Métabolisme =

Ensemble des modifications chimiques que subissent les

médicaments dans l’organisme pour former des métabolites actif

ou inactifs et donc à la perte irréversible d’une partie du

médicament.

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 INTRODUCTION
 Fonctions métabolisme :
 Première étape élimination :
 Formation métabolite plus polaire;
 plus hydrosoluble;
 Plus facilement éliminables dans urines.
 Mécanisme défense organisme
 Inactivation du P.A

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 INTRODUCTION
 Fonctions métabolisme :
 Contribue effet pharmacologique ou toxique par formation
métabolite
 Indispensable activation prodrogue en composés actifs

 Sites de biotransformation
 Principalement : foie (hépatocyte, Cytochrome P450)
 Autres lieux : intestin, poumons, reins, plasma.

 Facteurs influençant : sexe, âge, polymorphisme génétique,

pathologies
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 INTRODUCTION
 Plusieurs réaction mise en jeux

 Réaction de phase I ou fonctionnalisation

 Aboutissent création ou modification de groupement
fonctionnels
 Concernent surtout médicaments liposolubles
 Réaction de phase II ou conjugaison
 Conduisant à l’ajout de substances endogènes sur
groupements polaire
7
 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de fonctionnalisation
 Principales réactions chimiques classiques

 Oxydation

 Réduction

 Hydrolyse

 Dicarboxylique

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 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Oxydation
 Différents enzymes capables oxyder xénobiotiques

 Alcool déshydrogénase (ADH)

 Molécules avec fonctions alcool ou glycol

 Monoamines-oxydases (MAO), non microsomiales

 Mitochondries, Peu de médicaments

 Monooxygénases

 Microsomes au sein du cytochrome P450 9

 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Oxydation
 Mécanisme d’oxydation par microsomes hépatiques
M-H
P-450 P-450
M
Fe3+ Fe3+
Flavoprotéine NADP+
réduite
MOH
CYP-P450 réductase

+H2O O2 Flavoprotéine
oxydée
P-450 P-450 NADPH+
Fe3+ Fe2+ M

O22- électron P450 : Cytochrome P450

M-H : Médicament

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 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Oxydation

 Différents types oxydations

 Hydroxylation :
 Aliphatique : RH ROF (ibuprofène, midazolam)

 Aromatique : RC6H5 RC6HOH (propanolol, phénobarbital)

 N- ou S-oxydation :

 RNH2 RNHOH hydroxylamine (dapsone)

 RR’NH RR’NOH (quinidine, paracétamol) 11

 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Oxydation
 Différents types oxydations

 O-, N- ou S-dé-alkylation :

 ROCH3 ROH (codéine, venlafaxine)

 R1R2NR3 R1R2NH (quinidine, paracétamol)

 avec3 R = CH (diazépam) : maintien activité

3

 avec3 R = alkyl (lidocaïne, disopyramide)

 R1 SR2 RSH (aziathioprine 6-mercaptopurine active) 12

 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Oxydation

 Cytochromes P450

 Constitués hémoprotéines enzymatiques impliquées dans

métabolisme oxydatif (monooxygénases)

 Localisées +++ dans réticulum endoplasmique lisse (hépatique,

intestinal)
13
 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Oxydation
 Cytochromes P450
 Permettent
 Biosynthèse et métabolisme hormonal
• Stéroïdes, corticostéroïdes, vitamine D
 Biosynthèse des acides gras
• Prostaglandines, leucotriènes, throboxanes
 Métabolisme des acides bilaires
 Oxydation xénobiotiques comme médicaments ou catabolisme
stéroïdes 14
 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Oxydation
 Cytochromes P450
 Cofacteur : nicotinamide phosphate réduit (NADPH)
 Oxydation Fe³⁺ Fe²⁺
 Plusieurs centaines de protéines dont nomenclatures par codifications
précise
 quatre familles : de 1 à 4;
 six sous familles : de A à F;
 20 groupes ou isoenzymes : de 1 à 20
 Cytochromes +++ impliqués : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 15
 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Oxydation
 Cytochromes P450

Le CYP3A4 représente 30 % des cytochromes et

métabolise plus de 50 % des médicaments

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 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Réaction de Réduction
 Phénomène inverse oxydation , génère métabolites plus polaires

 Ajout de H
 RCOR’ RCHOR
 Cortisone cortisol ou hydrocortisone : bioactivation

 Prednisone prednisolone
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 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Réaction de Réduction
 Phénomène inverse oxydation , génère métabolites plus polaires

 Remplacement de O par H

 RNO2 RNH2 (nitrazépam)

 RR’S=O RSR’
 Suldindac thiométhyl sulindac actif : bioactivation

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 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Réaction d’hydrolyse
 Estérases solubles ou peptidases responsables réactions hydrolyse

 Esters

 RCOOR’ RCOOH + R’OH (acide acétylsalicylique)

 Amides

 RCONHR’ RCOOH + R’NH2 (lidocaïne)

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 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Réaction d’hydrolyse

 Parfois recherchés car indispensable à activité médicament : cas prodrogue

 Augmente lipophilie et donc absorption orale

Paracétamol, pivampicilline

 Augmente hydrophilie pour améliorer solubilité par voie IV

Chloramphénicol succinate

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 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase I ou réaction de Fonctionnalisation
Réaction décarboxylation

 Consiste à retirer un groupement CO2 d’une molécule

 RCOOH RH CO2

 L-dopa dopamine active

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 PHASES METABOLIQUES
2- Réaction de phase II ou réaction de Conjugaison

 Consiste en des conjugaisons de composants endogènes

suffisamment polaires pour augmenter hydrosolubilité mdcmt;

 Facilement éliminées par les urines ou la bile.

 Nécessite apport énergie sous forme ATP

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 PHASES METABOLIQUES
1- Réaction de phase II ou réaction de Conjugaison

 Différents types de réactions de conjugaison

 Glucuroconjugaison

 Sulfoconjugaison

 Acétylation

 N-transméthylation

 Conjugaison au glutathion

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 PHASES METABOLIQUES
2- Réaction de phase II ou réaction de Conjugaison
Glucuroconjugaison

 Conjugaison par acide UDP-α-glucuronique

 Par glucuronyltransférases (microsomes hépatiques)

 Différentes fonctions concernées : RCOOH, ROH, RNH2, RSH

 Mdcmt Alcool ou Phénol éther

 Acide aliphatique ou aromatique ester

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 PHASES METABOLIQUES
2- Réaction de phase II ou réaction de Conjugaison
Sulfoconjugaison

 Effectué par Sulfotransférases

 Intermédiaires : acide 3’phosphodénosine-5’phosphosulfate

 Alcool ou phénol esters sulfoconjugués

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 PHASES METABOLIQUES
2- Réaction de phase II ou réaction de Conjugaison
Acétylation

 N-Acétyltransférases :

 Acétyl COA, acétyler certains médicaments

Isoniazide, acébutolol ou dapsone

 Métabolites formés plus liposolubles que substrat initial, voire

parfois insolubles
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 PHASES METABOLIQUES
2- Réaction de phase II ou réaction de Conjugaison
Conjugaison avec acides aminés
 Transférases permettent greffer acides aminés sur acides aromatiques
 Glycine, glutamine, Argine, taurine

N-transméthylation
 Cathéchol-oxy-méthyl-transférase (COMT)
 Noradrénaline Normétanéphrine

Conjugaison au Glutathion
Transférases capables associer glutathion à mdcmt
 Paracétamol
27
PHASES METABOLIQUES

28
 PHASES METABOLIQUES
3- Conséquence métabolisme

29
 FACTEURS DE VARIABILITES
1- Polymorphisme génétique
 Décrits pour nombreux systèmes enzymatiques impliqués dans

réactions phase I ou phase II

 Conséquences parfois suffisamment importantes

 Selon individus, trois phénotypes retrouvés

 Métaboliseurs rapides
 Métaboliseurs intermédiaires
 Métaboliseurs lents
30
 FACTEURS DE VARIABILITES
1- Polymorphisme génétique
 Conséquences

 Métaboliseurs lents

 Accumulation molécule

 Effets toxiques +++

 Prodrogues inefficaces

 Métaboliseurs ultrarapides

 Dégradation trop rapide certains médicaments

 Inefficacités

 Effets toxiques probablement réduits 31

 FACTEURS DE VARIABILITES
1- Polymorphisme génétique
 Exemples importants en pharmacologie
 CYP2D6
Codéine → morphine
• Métaboliseur lent : inefficacité
• Métaboliseur ultra-rapide : risque de toxicité
 N-acétyltransférases
 Isoniazide : hépatotoxicité chez les métaboliseurs lent
 Population américaine : 50 % métaboliseurs lents et 50 %
métaboliseurs rapides
32
 Europe Nord : 30 % rapides, 70% lents
 FACTEURS DE VARIABILITES
2- Associations Médicamenteuses

 Association médicament empruntant même voies métaboliques

 Compétition entre substrats pour même isoenzyme

 Modification activité enzyme

 Inhibition métabolisme

 Augmentation concentration circulantes xénobiotiques

 Augmentation risque apparition effets indésirables

 Certains médicaments capables inhiber directement ou induire certains CYP

P450 33
 FACTEURS DE VARIABILITES
2- Associations Médicamenteuses
 Inhibition enzymatique

 Diminution ou arrêt activité enzymes responsable métabolisme médicament

 Augmentation concentration plasmatique;

 Risque de toxicité.

 Certains médicaments inhibent immédiatement CYP 3A4

 Cimétidine

 Kétokonazole

 Ritonavir

 Erythromycine 34
 FACTEURS DE VARIABILITES
2- Associations Médicamenteuses
 Inhibition enzymatique

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 FACTEURS DE VARIABILITES
2- Associations Médicamenteuses
 Inhibition enzymatique
CYP Substrats affectés Inhibiteurs

1A2 - Clozapine - Quinolones (ciprofloxaxine)

- Théophiline - cimétidine
2C8 - Répaglinide Gimbibrozol (fibrates)
- rosiglitasone
2D6 - Tramadol - Halopéridol
- Codéine - Terbenafine
- quinidine
3A4 - Ergotamine - Jus de pamplemousse
- Midazolam - Kétoconazole,
- Opiacés itravonazole, fluconazole
- Statines - Ritonavir
- paracétamol - erythromycine
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 FACTEURS DE VARIABILITES
2- Associations Médicamenteuses
 Induction enzymatique
 Certains isoformes CYP P450 inductibles par

 Augmentation synthèse réticulum lisse

 Augmentation activité enzymatique

 Inducteurs : Phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, millepertuis

 En cas association avec ces médicaments, nécessaire augmenter dose

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 FACTEURS DE VARIABILITES
2- Associations Médicamenteuses
 Induction enzymatique

38
 FACTEURS DE VARIABILITES
3- Age

 Naissance, modifications physiologiques importantes par rapport

adulte.

 Métabolisme médicaments particulièrement influencé maturité du

foie.
 Foie est immature au cours des premières semaines de la vie
 Activité enzymatique hépatique diminuée
 Métabolisme des médicaments ralenti
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 FACTEURS DE VARIABILITES
3- Age
 Conséquence pharmacologique

 Importante de la demi-vie plasmatique des médicaments

 Risque d’accumulation médicamenteuse
 Nécessité d’adapter les doses chez le nouveau-né et le prématuré

Exemple : la demi-vie plasmatique du diazépam est de 75 heures chez le

prématuré, de 31 heures chez le nouveau-né et 17 heures chez l’enfant et
l’adulte 40
 FACTEURS DE VARIABILITES
4- Autres
Sexe

 Par rapport hommes, femmes possèdent capacité moindre métabolisme

mdcmt.

 Température corporelle

 Température corps directement proportionnelle au métabolisme

médicaments.

 Pathologies

 Insuffisance hépatique : diminution du métabolisme due diminution

synthèse enzymatique 41
 PARAMETRES EVALUANT METABOLISME
 Paramètres PK de quantification
 Coefficient d’extraction hépatique (E)
 Fraction flux médicament retirée au cours passage à travers le foie

E ➔

 Extraction efficace
 Métabolisme intense
 F faible

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CONCLUSION

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