Cours : Règles de relation structure activité RSA

Dr. S. DJOUAD
Maitre assistant Hospitalo-universitaire en chimie thérapeutique
I-Découverte et mise au point de Médicaments
Les étapes :
 Le choix de la maladie
 Le choix de la cible pour le médicament (spécificité et sélectivité)
 La mise au point d’une évaluation biologique structurée
 L’identification d’une molécule tête de série
 Etablissement de la structure de la tête de série
 Synthèse d’analogues structuraux
 Protection du médicament par un brevet
 Détermination des relations structure-activité (RSA ou SAR anglais)
 Identification du pharmacophore
 Amélioration des interactions avec la cible
 Amélioration des propriétés pharmacocinétiques
 Etude du métabolisme
 Tests de toxicité
 Mise au point du procédé de fabrication
 Tests cliniques
 Commercialisation

II-Identification d’une tête de série

 Tête de série : molécule pourvue de l’activité pharmacologique recherchée même si
faible et accompagnée d’effets indésirables
 Point de départ pour concevoir le médicament idéal
Découverte de diverses manières :
 Criblage de substances naturelles (végétal, animal, marin, microbio)
 Connaissances médicales des civilisations anciennes
 Criblage de banques de composés chimiques
 A partir de médicaments existants (Mee Too Drugs)
 A partir du ligand ou du modulateur naturel
 Par synthèse combinatoire
 Par hasard
 Par conception assistée par ordinateur

III-Les relations Structure-Activité (RSA)

1-Objectif : découvrir quelles parties de la molécule sont indispensables à l’activité

biologique

2-Réalisation :
 Synthèse de composés de structures proches de la tête de série par légères
modifications successives. Puis examen de l’impact sur l’activité biologique
 Recherche des groupements fonctionnels indispensables et de leur influence : ceci en
supprimant ou modifiant différents groupements

3-Influence de divers groupements dans la RSA

-Rôle liant du groupe hydroxyle OH
 Liaison H donneur d’H
 Si O siège de la liaison : accepteur de liaison H

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-Rôle liant du groupe amine
 donneur liaison H
 Le plus souvent liaison ionique
 Transformation en amide (empêche liaison H et ionisation)
-Rôle liant des cycles aromatiques
 Interaction de type Vander Waals
 site plan et hydrophobe du site de fixation
 Hydrogénation = cyclohexane moins d’interactions car non plan

-Rôle liant des doubles liaisons (C=C)

 Interaction liée à la coplanéité
 réduction (modification encombrement et interaction)

-Rôle liant des cétones (C=O)

 Accepteur liaison H
 ou interaction dipôle-dipôle
 Réduction en alcool modifie les liaisons H et dipôle-dipôle

IV-Isostérie et Bio-isostérie

Ex : SH, NH2 et CH3 = isostères de OH S, NH et CH2 = isostères de O

 En théorie remplacement d’un atome par un isostère ne modifie pas propriétés (sauf si
atome intervient dans la liaison avec le site)
 Isostèrie mise à profit pour déterminer le rôle liant d’un groupe

Ex du propranolol

 Si remplacement de O par CH2 ou de OCH2 par CH=CH, SCH2 ou CH2-CH2 perte

totale d’activité
 Alors que le remplacement par NH-CH2 préserve une certaine activité

1-Isostérie
La notion d’isostérie introduite par LANGMUIR (1919) les isostères : atomes, groupes
d’atomes ou ions possèdent le même nombre et le même arrangement électronique de leur
couche la plus externe ( isostères mêmes propriétés physiques et chimiques)

Ex : N2 et CO; N2O et CO2; O22-, F- et Na+.

Ce concept a été élargi par GRIMM à des groupes d’atomes présentant le même nombre
d’électron de valence
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2-Bioisostérie
 Groupe chimique remplaçant, dans une molécule, un autre groupe ou cycle sans en
altérer l’activité biologique recherchée.
 Amélioration des caractéristiques molécules (stabilité, biodisponibilité …)
Il est important de noter que des groupes peuvent se révéler bio-isostères dans certaines
situations mais pas dans d’autres

NB : Bio-isostères ≠ isostères : c’est la persistance de l’activité biologique et non la valence

qui détermine si un groupe est bio-isostère

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V-Identification du pharmacophore
Pharmacophore :
 ensemble des groupes fonctionnels importants, dont la présence est indispensable pour
rendre la molécule active
 Définit également la position relative de chacun de ces groupes les uns

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En résumé :
Le substituant ne modifie pas l’activité intrinsèque du pharmacophore, mais va faire
privilégier certaines activités du pharmacophore ou non.

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VI-Conception de médicaments optimisés en fonction de la cible
Connaissance du pharmacophore synthèse de composés analogues
But :
 améliorer les interactions avec cibles :
 Amélioration de l’activité
 Diminution des effets IIaires (amélioration sélectivité)
 Amélioration pharmacocinétique
 Facile à synthétiser

Stratégies :
 Placement de divers substituants
 Extension de la molécule
 Allongement/ Raccourcissement de chaînes
 Agrandissement/ Contraction de cycles
 Modification de la nature des cycles
 Accolement de cycles
 Modifications isostéres
 Simplification de structure moléculaire
 Rigidification de la molécule

1-Placement de divers substituants

Méthode classique permettant de régler finement l’interaction

a-Modification de substituants alkyles

 Remplacement groupement alkyle par un autre sur des fonctions telles qu’éther,
amines, esters et amides.
 Les alkyles les plus fréquemment utilisés : Me, Et, Pr, i-Pr, cyclopropyle, Bu, i-Bu, t-
Bu.
Examen de l’effet de la longueur et du volume de la chaîne sur qualité de
l’interaction

 Interaction avec une poche hydrophobe : variation des groupements permet de

connaître profondeur et largeur poche

Allongement de chaîne alkyle encombrement général sélectivité

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b-Modification des substituants sur les aromatiques
 Modification de la position des substituants du cycle est aisée
 Groupement NO2 électroattracteur affectera plus la basicité d’une amine s’il est en
ortho ou para (la rend - basique que si en méta) interagit moins avec groupes ionisés

2-Extension de la molécule
 Stratégie impliquant l’ajout de groupes fonctionnels Explore si d’autres
interactions liantes sont possibles
 Dans ce cas on recherche le plus souvent des liaisons hydrophobes En pratique
ajout de groupements alkyles ou arylalkyles
 Ou des liaisons H Introduction d’alcool, phénol, thiol…

3-Allongement/raccourcissement de chaînes
Si dans une molécule deux groupements liants sont reliés entre eux par une chaîne alkyle :
recherche de la longueur de chaîne la plus propice à une bonne activité

4-Agrandissement/ Contraction de cycles

En présence d’un cycle, vérification des interactions liées à sa présence par accroissement et
diminution de sa taille
Le redimensionnement du cycle modifie la position des groupes liés Modification
des interactions avec cible

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5-Modification de la nature du cycle
Si une molécule possède un cycle remplacement du cycle d’origine par toute une série
d’autres cycles : hétéroatomiques ou non, de tailles variables et hétéroatomes en diverses
positions
L’addition d’un hétéroatome dans un cycle permettant de réaliser une interaction
supplémentaire par liaison H

6-Accolement de cycles
Accolement d’un cycle à un autre parfois ↗ interaction avec cible ou ↗ sélectivité
Ex : conception des β-bloquants : fixation sur réc. β de l’adrénaline

7-Simplification de la structure moléculaire

Stratégie appliquée aux têtes de séries d’origine naturelle (structure très complexe)
 Après étude de RSA et identification des groupes fnels indispensables
 Mise en œuvre par petites modifications successives
Ex : Cocaïne (anesthésique local) simplification en procaïne

Avantage : synthèse facilitée, plus rapide et moins couteuse

Inconvénient : simplification exagérée ↘ activité et/ou sélectivité ↗ effets secondaires

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8-Rigidification des molécules
Stratégie visant à diminuer la flexibilité d’une molécule (« verouiller ») ↘ du nombre de
conformations possible de la molécule
Intérêt :
 Favoriser la conformation active pour la cible souhaitée
 Minimiser les interactions avec autres cibles (↘ effets secondaires)

Mise en œuvre : 1- formation de cycle au niveau de la partie flexible

9-Introduction de bloqueurs conformationnels

Stratégie visant à greffer des substituants à certaines positions sur la molécule empêchant
ainsi la libre rotation autour d’une liaison simple

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VII-Conception optimisée en fonction de la pharmacocinétique
But : améliorer la pharmacocinétique d’une molécule
Les paramètres à prendre en compte:
 Stabilité chimique
 Stabilité métabolique
 Balance hydrophile/ lipophile
 Degré d’ionisation de la molécule
 Taille des molécules
 Nombre de liaisons H
Stratégies :
- Stabilité : modification de différents paramètres par changement de substituants,
- Métabolisme : ↗ résistance à l’hydrolyse et biotransformations : boucliers stériques, bio-
isostérie et effets électroniques, bloqueurs métaboliques…

1-Conséquences des propriétés physico-chimiques sur l'optimisation d'un PA

"candidat" :
-Caractéristiques physico-chimiques d’une tête de série active per os :
- MM < 500
- log P < + 5
- nombre de donneurs d'hydrogène < ou = 5
- nombre d'accepteurs d'hydrogène < ou = 10

-Balance hydrophile / hydrophobe adéquate :

- trop polaire : passage difficile au travers des barrières lipidiques
- trop lipophile : peu soluble dans l'eau, mal absorbé au niveau du tractus GI, séquestrés dans
les tissus adipeux (augmentation du t1/2) ...

-Apparente contradiction :
- Les PA qui se lient le mieux aux récepteurs sont généralement ionisés donc polaires

2-Amélioration solubilité et perméabilité membranaire

-Modification de polarité par changement de substituants alkyle ou acyle
↘ Caractère polaire de la molécule par masquage du groupe polaire par groupes alkyles ou
acyles :

↘ Polarité grâce au masquage + apport du groupement alkyle (lipophile ↗ avec nombre de C)

-Modification de polarité par changement de groupes fonctionnels

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↗ Polarité par addition de groupes fonctionnels polaires
Ex addition d’un atome d’N dans un cycle, OH, changement d’un cycle par un autre plus
polaire

↘ Polarité par suppression de groupes fonctionnels polaires

NB : Attention à ne pas supprimer des groupements indispensables à l’activité

-Modification du pKa par changement de substituants

Rappel : pH plasmatique = 7,4
Si 6 <pKa< 8 Médicament peu ionisé
Si pKa hors de cet intervalle les molécules très fortement ionisée donc faible absorbé

 Amine fortement basique changement des groupes alkyles substituants

modification du pKa
 Autre stratégie : « emballer » l’amine dans un cycle

 Dans le cas d’amines ou d’acides aromatiques la modification des substituants en

ortho, méta ou para modifie le pKa
 Groupement électroattracteurs ↗ acidité d’un groupement à caractère acide et ↘
basicité d’un groupement à caractère basique.

3-Amélioration de la résistance au métabolisme

-Introduction de boucliers stériques
Groupements conçus pour gêner l’approche de nucléophile ou d’enzyme à proximité de
fonctions sensibles (groupements alkyles volumineux (t-Bu))
Ex : Cloxacilline Orbénine®

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-Modifications bio-isostériques
But : stabilisation électronique d’un groupement fonctionnel fragile en le remplaçant par un
bio-isostère

-Modifications stéréo-électroniques
Association encombrement stérique et stabilisation électronique

-Utilisation de bloqueurs métaboliques

Groupements fonctionnels qui ajoutés à la molécule ralentissent ou bloque le métabolisme

4-Amélioration de la métabolisation
Si métabolisme trop lent risques d’accumulation et toxicité accrue

-Introduction de groupements métaboliquement vulnérables

 Introduction de Me sur cycle Aromatique (cf. précédemment)

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  Introduction d’OH, esters acides

5-Diminution de la toxicité
 Suppression ou remplacement de groupes fonctionnels à fort potentiel toxique :
NO2-Ar, NH2-Ar, -NH-OH, -NH-NH2, groupes polyhalogénés Métabolites
souvent toxiques

 Changement de position d’un substituant peut ↘ effets secondaires

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