Séance tutorat en immunologie : Complément
INTRODUCTION
Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs du complément") s'activant en
cascade en présence de microorganismes. Il est considéré comme faisant partie de l'immunité innée.
L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la membrane externe du
microorganisme, conduisant à sa destruction => Première fonction (Historiquement) du complément = LYSE CELLULAIRE.
L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de fragments de facteur capables d'interagir
avec les cellules du système immunitaire (macrophages, lymphocytes B, ...) => Deuxième fonction du complément =
RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE ET INFLAMMATION. Peuvent également l'activer: des cellules tumorales, allogéniques
(GR d'un autre groupe), des cellules de l'hôte (rôle physiopathologique du complément dans les maladies autoimmunes)
Les fonctions du comlement sont :
• la lyse des micro-organismes (bactéries, virus, parasites...) ;
• l'opsonisation qui favorise la phagocytose des antigènes particulaires ;
• la liaison à des récepteurs du complément spécifiques de la surface des cellules du système
Immunitaire déclenchant l'activation des réponses immunitaires telles que l'inflammation ou alors
exerçant une activité immunorégulatrice sur les réponses immunes spécifiques ;
• enfin, la clearance des complexes immuns et des corps apoptotiques.
Le complément intervient également dans les interactions cellulaires et dans certains processus
immunopathologiques.
Le système du complément est divisé, opérationnellement, en quatre unités: trois unités de
reconnaissance,
Conduisant au clivage de la molécule centrale C3, par des voies parallèles mais distinctes : la voie
classique, la voie des lectines et la voie alterne, aboutissant à une unité effectrice terminale commune:
le complexe d'attaque membranaire (CAM).
La synthèse des protéines du complément
Les protéines du complément sont synthétisées principalement par :
1. les hepatocytes (90% des protéines solubles sauf le C1q, fD, C7 et le facteur P)
2. La ligné myeloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q)
3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales sous stress de cesaillement (Le facteur P properdine) 4. Les adipocytes pour le
Facteur D.
• Circulent dans le serum sous forme inactive comme pro-enzymes (Zymogenes)
• Designes par numeros, lettres, ou noms composes
• les fragements peptidiques formes par l’activation d’un composant:
Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation
Les petits fragments: induisent une inflammation
Nomenclatures :
Pour la voie classique : C1 à C3
Pour la voie alterne : facteurs : B,D,P
Pour le complexe MAC (Membran Atack Complex) : C5 à C9
Pour les protéines régulatrices des noms spécifiques : facteur H, I, DAF, MCP
Pour les récepteurs : CR1, CR2, CR3
Pour les fragments d'activation : en général : le petit = a et le gros b
II) VOIES D'ACTIVATION :
Il existe trois voies d'activation du complément, distinctes au niveau de leur initiation, mais
convergeant vers un point commun: le clivage du C3. Il s'agit des voies classique, alterne et des
lectines. Les 03 voies aboutissent à la voie commune pour la formation du complexe d'attaque
membranaire.
1. La voie classique :
A/ Initiation: La voie classique du complément est activée par :
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* Les complexes antigène/anticorps dont l'Ig est : Une IgM est suffisante+++++ , Au moins deux IgG1, IgG2, IgG3
*. Certains produits bactériens : N acetyl glucosamine Mannanes et d'autres substances : La CRP++++, DNA, Substance amyloïde,
GP 120 B
.
B/ Activation
>Activation du C1 : le C1 circule dans le sang sous forme de complexe multimérique : (C1r-C1s) + C1q .
Le C1q (unité de reconnaissance) possède une structure complexe comprenant 6 têtes globulaires
connectées à une région centrale par des brins de structure apparentée au collagène (structure en
bouquet de tulipes).
Tous les activateurs de la voie classique sont reconnus par le C1q .En présence d'un complexe
immun l'engagement deux têtes globulaires avec 2 fragments Fc de deux molécules d'IgG 1,2 ou 3, ou
avec un fragment Fc d'une molécule d'IgM, entraîne un changement conformationnel du C1q entraînant
l'auto-activation du C1r (serine protéase). Le C1r activé clive le C1s et le C1s clivé devient actif et porte
l'activité C1 estérase.
> Activation du C4: Le C1s activé clive le composant C4 libérant 2 fragments : un petit fragment le C4a
(anaphylatoxine), et un grand fragment le C4b qui va se lier de façon covalente à la surface de
l'activateur (surface d'une bactérie sensibilisée par des Ac par ex).
> Activation du C2 : le C4b fixé à l'activateur devient un accepteur du C2 pour former un complexe
C4b-C2. Le C2 fixé devient la cible du C1s qui le clive en: C2b qui est libéré, et C2a qui reste fixé au C4b
et porte une activité enzymatique (serine protéase).
Le complexe C4bC2a constitue la C3 convertase de la voie classique (l'activité enzymatique est
portée par le fragment C2a).
> Activation du C3: la C3 convertase clive le composant C3 et libère 2 fragments, un petit fragment le
C3a
(anaphylatoxine), et un grand fragment le C3b qui se fixe à la C3 convertase.
Le complexe trimoléculaire C4bC2aC3b constitue la C5 convertase de la voie classique.
--»Voie effectrtce commune : formation du Le complexe d'attaque membranaire (MAC=C5b-9):
> Activation de C5, C6, C7 : la C5 convertase clive le composant C5 libérant l'anaphylatoxine C5a (de
faible PM)et, le C5b (de gros PM. Le fragment C5b interagit avec le composant C6 pour former un
dimère stable C5b-C6 qui va interagir avec le C7 pour former un trimère C5b-C6-C7. La formation de ce
complexe induit le passage d'un état hydrophile de ces protéines à un état hydrophobe lui permettant
de se fixer aux lipides membranaires.
> Activation de C7, C8, C9 : le complexe C5b-C6-C7 fixé aux lipides membranaires, capte le C8 et
forme un complexe tétramérique : C5b-C6-C7-C8 qui sert de récepteur au C9. Plusieurs molécules du
C9 (6 à 12) viennent se fixer au complexe tétramérique permettant la formation du complexe d'attaque
membranaire. Ce complexe, grâce au caractère hydrophobe de ses protéines, s'insère dans la bicouche
lipidique, conduisant à la formation d'un canal transmembranaire responsable de la lyse cellulaire.
2. La voie des lectines
a. Initiation ; La voie des lectines est activée par les sucres terminaux des glycoprotéines
exprimées à la surface d'une grande variété de microorganismes (mannose, N-acetyl glucosamine,
fucose, glucose). Il existe une similitude avec la voie classique. La protéine de reconnaissance est ici la
protéine MBL (Mannan Binding Lectin) et est associée à des serines estérases appelées MASP 1, 2
(Mannan-Associated Serine Protéase) qui présentent une forte homologie avec C1s et C1r .
b. Activation : suite à sa liaison à la surface d'un microorganisme, la MBL subit un changement
conformationnel, qui induit l'activation des MASPs. Une fois activées, les MASP acquièrent la capacité
de cliver les protéines C4 et C2 et participent à la formation d'une C3 convertase, C4b2a, identique à
celle formée à l'issue d'une activation par la voie classique. L'activation de la cascade suit alors le
même cheminement que celui observé dans la voie classique.
[Link] voie alterne :
a. Initiation: La voie alterne est activée par des par des éléments constitutifs de la paroi des agents
microbiens : lipopolysaccharides(LPS), le zymogen (levures) et les endotoxines bactériennes, des virus
ou des cellules infectées ou transformées. Les interactions des protéines de la voie alterne aboutissent
à la formation de la C3 convertase alterne.
Elle constitue un système de défense anti infectieux phylogenitiquement antérieur a la voie classique et peut donc être mise en
jeux avant l instauration d une immunité spécifique
Le C3 est le composant du complément le plus représenté dans le sérum et son activation est le pivot sur lequel s articulent les
trois voies d activation du complément .Bien que le C3 soit une molécule stable, elle est susceptible a une hydrolyse spontanée
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lente capable de gere a bas bruit dans le plasma une molécule de C3b .celle ci est capable , sur une surface activatrice
(membrane des cibles ) , d initier la cascade de la voie alterne en s associant au facteur B pour former le complexe C3bB.
B. activation : La phase d amplification fait intervenir les facteurs B et D et est initiée lorsque des molécules des de C3b se
complexent avec le facteur B , pour former le complexe C3bB.
Le facteur B est alors soumis a l action du facteur D qui est la seule enzyme du complément qui circule sous forme active . il
libère un petit fragment Bb reste lié au C3b .
Le complexe C3bBb est la C3 convertase alterne qui clive le C3, liberant dans le plasma le C3a , alors que le reste de la molécules
C3b exprime de facon transitoire un site de liaison covalante avec des residus carbohydrates des immunoglobulines ou des
polysaccharides.
La properdine est une protéine de régulation qui stabilise la C3 convertase alterne ce qui augmente sa demi vie
L’addition d une molécules de C3b au complexe C3bBb forme le complexe C3bBb3b qui a une activité enzymatique qui s’exerce
sur le C5 ,c est la C5 convertase alterne . le C5, sous l’action de C3bBb3b est clivé en C5a et C5b
III. CONTRÔLE DE L'ACTIVATION DU SYSTÈME DU COMPLEMENT
Bien que le complément soit efficace dans l'élimination d'agents étrangers, son activation doit être
régulée afin d'éviter son emballement pouvant engendrer des dommages aux cellules de l'hôte.
Deux types de molécules visent à bloquer les effets indésirables de cette activation en intervenant à
différents niveaux : • Des protéines plasmatiques,
• Des récepteurs membranaires.
On distingue les protéines régulatrices de la voie classique, de la voie des lectines, de la voie alterne et
du MAC.
1-voie classique :* C1-inhibiteur (C1-inh) Dissocie C1rs du C1q , inhibe le C1s activé
*Facteur I dégrade le C4b et le C3b
2-voie alterne : *Facteur H dissociation accélérée de la C3 convertase alterne
*Facteur I clive C3b en C3bi et dégrade c3bi en C3c et en C3dg puis C3d
3- voie des lectines : C1-inhibiteur ( C1-inh) dissociation du MASP1/MASP2 activé
4-voie commune MAC :* protéine S empêche la fixation du C5b67 aux membranes et la polymérisation de C9 au contact du
C5b678
*HFR inhibe la formation de C5b678 et la polymérisation de C9
V. CONSEQUENCES BIOLOGIQUES DE L'ACTIVATION DU COMPLEMENT :
L'activation du complément donne lieu à la formation de nombreux produits doués d'activités biologiques diverses.
Les uns se déposent à la surface des particules activatrices dont ils modifient les propriétés de membranes
entraînant la lyse (pour le complexe lytique C5-9) ou la phagocytose (pour le C3b). Les autres produits d'activation,
en particulier le C3a et le C5a entraînent une réaction inflammatoire locale. Par ces activités, le complément joue
un rôle essentiel dans le système humoral de défense contre les agressions étrangères.
1. Défense contre l'infection
Le complément assure une défense anti-infectieuse par deux mécanismes :
a. Lyse cellulaire : L'action lytique du complément est due à la formation du complexe d'attaque membranaire,
capable de lyser un large spectre de microorganismes (bactéries gram- notamment, ex :Neisseria)
b. Opsonisation : le dépôt des fractions C3b, C4b, iC3b, et C3dg (appelées opsonines) à la surface des
microorganismes (bactéries, virus, champignons, levures et certains protozoaires) suite à l'activation du
complément, entraîne l'intensification de leur phagocytose par les cellules phagocytaires (PN, Mo et Macrophages)
exprimant les récepteurs du complément CRI, CR3 et CR4.
2. Elimination des complexes immuns et des corps apoptotiques : Le C3b et les hématies (riches en
CRI) interviennent pour éliminer les complexes immuns via les cellules phagocytaires de la rate et du foie.
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3. Rôle dans la réaction inflammatoire
La fonction pro-inflammatoire du complément est essentiellement due aux anaphylatoxines C5a, C3a et C4a
libérées lors de l'activation du complément. Ces anaphylatoxines entraînent :
> Le recrutement des leucocytes qui expriment les récepteurs C5aR et C3aR (PN, PE, PB et Mo) au foyer de
l'activation du complément (chimiotactisme).
> La contraction des muscles lisses et l'augmentation de la perméabilité vasculaire.
> La dégranulation des mastocytes et des basophiles entraînant la libération de l'histamine et d'autres médiateurs
pharmacologiquement actifs.
Le C5a est l'anaphylatoxine la plus puissante.
4. Participation à la réponse immunitaire :
Présentation de l'Ag aux lymphocytes B par les cellules dendritiques folliculaires (CR1+, CR2+, CR3+) au niveau
des centres germinatifs et la production de signaux de prolifération (CR2) et de différenciation aux lymphocytes B (
C R I ) . La liaison de l'antigène fixé au C3b sur les cellules dendritiques permet sa présentation aux lymphocytes T.
VI. LES DEFICITS EN COMPLEMENT
1. Déficits héréditaires
Des déficits en chacun des composants de la cascade d'activation du complément ont été rapportés dans la
littérature, à l'exception du facteur B de la voie alterne :
-Les déficits en protéines de la voie classique : C l (Clq, C l r ou Cls), C4 ou C2 sont associés à des phénomènes
auto-immuns (lupus érythémateux disséminé).
-Les déficits en C3 et en protéines de la voie alterne : facteur D et properdine, sont associés à des épisodes
infectieux récurrents à pyogènes.
-Les déficits en protéines du complexe d'attaque membranaire : C5, C6, C7, C8 sont associés à une susceptibilité à
des infections récurrentes aux bactéries du genre Neisseria ([Link] et [Link]).
-Les déficits en C9 sont asymptomatiques.
- Le déficit en MBL (protéine de la voie des lectines) est le déficit le plus fréquent (5% de la population mondiale). Il
est associé à une susceptibilité accrue aux infections récurrentes du tractus respiratoire supérieur chez le jeune
enfant âgé de 6 à 18 mois. Cette susceptibilité aux infections n'est toutefois pas rencontrée chez l'enfant plus âgé
ou l'adulte.
-Les déficits en protéines de régulation et récepteurs de fragments du complément sont également connus :
-Le déficit en C l inhibiteur cause l'angio-oedème héréditaire, caractérisé par des épisodes récurrents d'oedèmes
sous-cutanés et sous-muqueux potentiellement mortels dans le cas d'œdème laryngé.
-Le déficit en facteur H ou I est fortement associé au syndrome hémolytique et urémique atypique et à la
glomérulonéphrite.
-Les déficits en CD55 (DAF) et CD59 (protectine) se manifestent par une hémolyse intra-vasculaire et une
thrombose appelée hémoglobinurie paroxystique nocturne. (Les globules rouges déficients en CD55 et
principalement en CD59, sont susceptibles à la lyse caractérisés par le complément).
2. Déficits acquis
Les déficits acquis sont plus fréquents que les déficits primitifs. Ils sont majoritairement associés à des pathologies
caractérisées par une consommation exagérée des protéines du complément via son activation :
• Lupus érythémateux disséminé : des auto-anticorps dirigés contre des composantes cellulaires communes
forment des complexes immuns qui activent le complément de façon massive.
• La cirrhose du foie ( près de 90 % des composants du complément sont le fait d'une synthèse hépatique).
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