Annales d’Endocrinologie 68 (2007) 129–137

Mise au point
☆
Le syndrome de Prader-Willi
The Prader-Willi syndrome
G. Dienea,*, A. Postel-Vinayb, G. Pintoc, M. Polakc,d, M. Taubera
a
Service d’endocrinologie, de maladies osseuses, de génétique et de gyncologie médicale, centre de référence du syndrome de Prader-Willi,
330, avenue de la Grande-Bretagne, hôpital des Enfants, TSA 70034 31059 Toulouse cedex 09, France
b
Service de génétique médicale, hôpital Necker–Enfants-malades, Paris, France
c
Service d’endocrinologie pédiatrique, hôpital Necker–Enfants-malades, Paris, France
d
Inserm EMI 0363, hôpital Necker–Enfants-malades, Paris, France

Disponible sur internet le 17 mai 2007

Abstract
Prader-Willi syndrome is a rare genetic disorder, affecting 1 out of 25,000 births, in which a critical region of chromosome 15, the 15q11-q13
region, is affected. At birth, PWS infants exhibit severe hypotonia that partially improves, explaining in part suckling and swallowing troubles
and the delay in psychomotor development. Characteristic facial features (dysmorphic syndrome) and very small hands and feet are frequently
observed at this age. After this initial phase, the most striking signs appear: hyperphagia and absence of satiety often leading to severe obesity in
affected children as young as two years. The situation may deteriorate quickly without adequate outside controls and explains in great part the
morbidity and mortality of these patients. Other endocrine abnormalities in association with the hypothalamic-pituitary abnormalities contribute
to the clinical picture of short stature due to a growth hormone deficiency and incomplete pubertal development. The degree of cognitive dys-
fonction varies widely from one child to another. It is associated with learning disabilities and impaired speech and language development
worsened by psychological and behavioural troubles. The expert consensus is that diagnosis should be based on clinical criteria (Holm’s criteria
of 1993, revised in 2001) with confirmation by genetic study. Most cases are sporadic and familial cases are rare, those informations should be
given as genetic counselling. It is necessary to set up a global and multidisciplinary management. Early diagnosis, early multidisciplinary care
and growth hormone treatment have greatly improved the quality of life of these children. We have no long-term data on the effect of GH
treatment in adults, on behavioural troubles and autonomy of the persons. In adults, complications particularly linked to obesity and problems
of autonomy are still very important.
© 2007 Publié par Elsevier Masson SAS.
Résumé
Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique rare, qui se caractérise par un dysfonctionnement hypothalamohypophysaire
associé à une hypotonie majeure pendant la période néonatale et les deux premières années de vie ; puis de l’enfance à l’âge adulte, les problèmes
principaux sont l’apparition d’une hyperphagie avec le risque d’obésité morbide, des difficultés d’apprentissage et des troubles du comportement,
voire des troubles psychiatriques majeurs. Il est dû à une anomalie du chromosome 15 et concerne un cas sur 25 000 naissances. À la naissance,
ces enfants présentent une hypotonie particulièrement sévère qui s’améliore partiellement. Elle explique les troubles de la succion–déglutition et
le décalage des acquisitions. Il existe également un syndrome dysmorphique discret mais constant, au niveau de la face associé à des extrémités
petites. Dès l’âge de deux ans, il y a un risque d’installation d’une obésité sévère, due à une absence de satiété avec une hyperphagie qui
s’aggrave rapidement et qui explique une grande partie de la morbidité et de la mortalité de ces patients. On observe des anomalies hypothalamo-
hypophysaires, associant un retard statural dû à un déficit en hormone de croissance et un développement pubertaire incomplet. Le déficit
intellectuel est rarement majeur et est extrêmement variable d’un enfant à l’autre. Il est associé à des difficultés d’apprentissage et d’expression
orale majorées par les troubles psychologiques et comportementaux quand ils sont présents. Il s’agit d’une affection très hétérogène sur le plan

☆
Cet article est publié en partenariat avec Orphanet et disponible sur le site [Link]. © 2007 Orphanet. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits
réservés.
* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : diene.g@[Link] (G. Diene).

0003-4266/$ - see front matter © 2007 Publié par Elsevier Masson SAS.
doi:10.1016/[Link].2007.03.002
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clinique et génétique. Il y a aujourd’hui un consensus parmi les experts sur le fait que la suspicion diagnostique de la maladie est clinique
(critères d’Holm et al. de 1993, revus en 2001) et sa confirmation génétique. Ces anomalies génétiques sont souvent accidentelles et sporadiques
et les cas familiaux sont très rares, ce qu’il faut expliquer aux couples concernés, au cours d’une consultation de génétique. Il est nécessaire de
mettre en place une prise en charge globale et multidisciplinaire. Le diagnostic et la prise en charge précoces ainsi que l’utilisation d’hormone de
croissance ont transformé la qualité de vie de ces enfants. Il n’y a pas encore de recul sur l’effet du traitement à l’âge adulte, en particulier sur les
troubles du comportement et l’autonomie. Chez l’adulte, les complications liées à la maladie et essentiellement à l’obésité ainsi que les difficultés
d’autonomie, restent encore très importantes.
© 2007 Publié par Elsevier Masson SAS.

Keywords: Prader-Willi syndrome; Obesity; Growth hormone; Genomic imprinting

Mots clés : Syndrome de Prader-Willi ; Obésité ; Hormone de croissance ; Empreinte génomique

1. Définition des troubles du comportement alimentaire est variable et

semble moins envahissante lorsqu’une surveillance de l’équili-
Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie géné- bre alimentaire est instaurée lors de la première année de vie.
tique rare, décrite pour la première fois en 1956 par Prader, D’autres anomalies endocriniennes en relation avec des ano-
Labbhart et Willi [24] qui se caractérise par un dysfonctionne- malies hypothalamohypophysaires font partie du tableau, asso-
ment hypothalamohypophysaire associé à une hypotonie ciant un retard statural dû à un déficit en hormone de croissance
majeure pendant la période néonatale et les deux premières retrouvé dans plus de 50 % des cas [3], un développement
années de vie ; puis de l’enfance à l’âge adulte, les problèmes pubertaire incomplet en relation avec un hypogonadisme partiel.
principaux sont l’apparition d’une hyperphagie avec le risque Cela explique en partie l’accentuation du retard de taille pendant
d’obésité morbide, des difficultés d’apprentissage et des trou- la période pubertaire passant de –2 DS avant la puberté à
bles du comportement, voire des troubles psychiatriques –2,6 DS pour les filles et à –2,7 DS pour les garçons en taille
majeurs. finale [16]. Cet hypogonadisme entraîne chez le garçon une
cryptorchidie (100 % des cas dans deux publications [7,11]) et
2. Épidémiologie beaucoup plus rarement un micropénis (6 %). On observe chez
la fille le plus souvent un développement mammaire spontané et
Le SPW est la cause la plus fréquente d’obésité syndro- parfois des menstruations qui sont retardées, irrégulières et de
mique. L’incidence à la naissance est estimée à 1/25 000 [27, faible abondance. Cinquante-six pour cent des femmes présen-
32]. tent une aménorrhée primaire ; deux grossesses ont été rappor-
tées dans la littérature [7]. Dans tous les cas, la puberté est lente
3. Description clinique et incomplète. Les données récentes sont en faveur d’un hypo-
gonadisme à la fois central et périphérique en particulier chez le
Le tableau clinique évolue en plusieurs phases : à la nais- garçon [11].
sance, ces enfants présentent une hypotonie particulièrement Le déficit intellectuel est rarement majeur et est extrême-
sévère nécessitant le plus souvent une hospitalisation prolongée ment variable d’un enfant à l’autre (QI moyen de 60) [34]. Il
de quelques semaines à plusieurs mois en néonatologie. Cette est associé à des difficultés d’apprentissage [33,34] et d’expres-
hypotonie axiale s’accompagne aussi de troubles de la suc- sion orale majorés par les troubles psychologiques et compor-
cion–déglutition entraînant des difficultés alimentaires et sou- tementaux quand ils sont présents [30]. Les tableaux psychia-
vent une prise de poids insuffisante. L’hypotonie s’améliore triques à type de névroses ou psychoses sont rares chez
partiellement mais persiste toute la vie et explique en partie le l’enfant. En revanche, il existe des troubles du comportement
retard d’acquisition de la marche (acquise en moyenne à qui sont variés, non spécifiques par leur type mais évocateurs
24 mois), la dysarthrie et les difficultés masticatoires, ainsi par leur intensité et leur mode de déclenchement : crises bruta-
que la faiblesse des muscles respiratoires à l’origine chez le les de colère incontrôlable survenant souvent à l’occasion de
jeune enfant d’infections respiratoires récidivantes. Il existe
également un syndrome dysmorphique discret mais constant,
au niveau de la face (Fig. 1) associé à des extrémités petites
(mains et pieds) qui à cet âge et devant l’hypotonie, évoque le
diagnostic.
Après cette phase initiale, les signes plus évocateurs appa-
raissent, avec la constitution d’une obésité d’installation pré-
coce, dès l’âge de deux ans, sévère, due à une hyperphagie et
à une diminution de la dépense énergétique de base. La recher-
che constante de nourriture est probablement due à un défaut
du système complexe de régulation de la satiété non connu Fig. 1. Dysmorphie faciale.
aujourd’hui de manière précise [10]. Cependant, l’importance Fig. 1. Characteristic facial features.
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frustrations mineures pouvant aboutir à des violences physi- 4. Étiologie

ques contre l’entourage ou à la destruction d’objets environ-
nants, comportements obsessionnels avec répétitions verbales, 4.1. Empreinte génomique parentale
et tendance dépressive. Comme pour toutes les autres atteintes,
il existe une extrême variabilité du tableau clinique psychia- Dès sa première description en 1956, une étiologie géné-
trique [2,25,35]. Récemment, des lésions cérébrales de la subs- tique avait été soupçonnée, mais elle n’a été démontrée qu’en
tance blanche ont été mises en évidence dans une étude portant 1985 par la mise en évidence d’une délétion de petite taille sur
sur 17 sujets présentant un SPW, âgés de 0,9 à 39 ans : seuls le chromosome 15 dans la région 15q11-q13. Le SPW illustre
les sujets âgés de plus de 18 ans présentent ces anomalies [20]. en pathologie humaine le phénomène d’empreinte génomique
Une autre étude [36] montre également des anomalies de zones [13,22]. Les gènes situés dans la région 15q11-q13 sont expri-
précises du cerveau. més différemment selon qu’ils sont situés sur le chromosome
L’hypotonie musculaire régresse dans les premières années d’origine paternelle ou maternelle. Le dénominateur commun
de vie mais il persiste une diminution de la masse musculaire, des différentes anomalies génétiques du SPW est l’absence de
une fatigabilité à l’effort et une maladresse en psychomotricité. contribution des gènes de la région 15q11-q13 d’origine pater-
De même, il demeure des difficultés articulatoires qui peuvent nelle au patrimoine héréditaire de l’enfant atteint (absence ou
gêner l’élocution. perte de fonction). L’absence de l’expression de cette partie du
On peut aussi observer : chromosome 15 d’origine paternelle est responsable du SPW.
Trois mécanismes sont en cause :
● sur le plan orthopédique : un risque plus élevé de luxation
des hanches et de scoliose (environ cinq fois plus fréquentes ● délétions interstitielles touchant la région 15q11-q13 du
que dans la population générale) ; chromosome 15 d’origine paternelle, observées dans 70 %
des cas ; rarement (moins de 5 % des cas), il s’agit d’une
● sur le plan ophtalmologique : un strabisme fréquent ainsi
translocation déséquilibrée, survenue le plus souvent de
qu’un risque plus élevé de myopie, d’astigmatie ainsi que
novo ;
d’hypermétropie ;
● disomie uniparentale maternelle retrouvée dans 25 à 30 %
● sur le plan dermatologique : des lésions cutanées de grattage des cas, les deux chromosomes 15 présents provenant
qui apparaissent surtout à partir de l’âge de six ans et qui alors de la mère ;
peuvent devenir très invalidantes d’autant qu’il existe une ● dans un très faible nombre de cas (1 à 2 %), on retrouve une
diminution de la sensibilité à la douleur ; mutation d’empreinte impliquant cette région du chromo-
● des troubles de la régulation thermique avec des enfants some 15 : il s’agit de microdélétions indétectables en cyto-
ayant soit peu de fièvre en cas d’infection, ou des épisodes génétique qui affectent un domaine appelé « centre de
de fièvre inexpliqués d’origine centrale ; l’empreinte ». Ce domaine joue un rôle crucial dans le
● sur le plan neurologique : il peut survenir des épisodes contrôle au niveau des gènes cibles de la région 15q11-
convulsifs ; q13 du mécanisme de l’empreinte.
● sur le plan du sommeil : on observe des perturbations du
cycle et/ou un endormissement diurne excessif ; Ces anomalies sont souvent accidentelles et sporadiques et
n’ont pas de risque de récurrence pour une autre grossesse ; les
● des troubles respiratoires nocturnes avec des apnées centra-
cas familiaux sont très rares. Cependant, le risque de récur-
les et obstructives même en l’absence d’obésité ;
rence est élevé dans les cas de mutation d’empreinte et de
● sur le plan dentaire : le risque de caries, d’anomalie de translocation si celles-ci sont transmises par le père.
l’émail est plus élevé que dans la population générale, pou-
vant être expliqué par une salive épaisse ;
4.2. Les gènes impliqués dans le SPW
● sur le plan digestif : une fragilité intestinale et des difficultés
de vomissement en rapport avec un tonus vagal déficient ;
Ces gènes sont regroupés sur une distance de deux millions
● sur le plan hématologique : une fragilité vasculaire avec de paires de bases (2Mpb), ce qui représente environ la moitié
hématomes faciles. de la région 15q11-q13. L’analyse moléculaire fine des délé-
tions en 15q11-q13 a permis de cartographier trois principaux
À l’âge adulte, la morbidité et la mortalité sont condition- sites de cassure, baptisés BP1 (pour Break point 1) pour le plus
nées en premier lieu par l’obésité et les complications qui en centromérique, BP2, et BP3 pour le plus télomérique. Ces sites
découlent : diabète, complications cardiovasculaires et respira- sont constitués de séquences dupliquées, les duplicons ERC2-
toires, lymphœdème et troubles trophiques [26]. Par ailleurs, DUP qui sont à l’origine du remaniement chromosomique. Ces
l’hypogonadisme favorise la survenue d’une ostéoporose et trois sites de cassure provoquent deux classes de délétions
l’augmentation du risque de fractures. L’autonomie complète communément appelées type 1 lorsqu’elles s’étendent de BP1
est rarement atteinte. De très rares cas de grossesses ont été à BP3 et type 2 lorsqu’elles sont comprises entre BP2 et BP3
rapportés. (la délétion de type 1, plus étendue, englobe donc la délétion
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de type 2). Plusieurs gènes candidats existent dans la région ment compulsif significativement plus marqué et une percep-
critique impliquée dans le SPW : tion visuelle plus altérée. Les patients ayant des délétions plus
courtes (forme longue 2) présenteraient quant à eux des phéno-
● le gène small nuclear ribonucleoprotein N (SNRPN) est types plus proches de ceux décrits dans le groupe des disomies
localisé dans l’intervalle minimal du SPW. Chez l’homme, uniparentales maternelles. Les auteurs ont proposé que ces dif-
comme chez la souris, il existe une empreinte maternelle du férences pourraient être liées à une haplo-insuffisance des qua-
gène SNRPN, ce qui est en faveur de l’hypothèse de la res- tre gènes non soumis à l’empreinte identifiés entre les sites
ponsabilité de l’absence du produit de ce gène SNRPN dans BP1 et BP2, et qui sont donc délétés dans le sous-groupe T1
le SPW. Récemment, la mise en évidence dans quelques cas uniquement.
de SPW, d’anomalies dans la région 15q proximale respec- Comme pour toutes les autres atteintes, il existe une extrême
tant la fonction du gène SNRPN d’origine paternelle a variabilité du tableau clinique psychiatrique [2,35] ; cependant
cependant relancé le débat sur le rôle exact de ce gène chez les patients adultes présentant une disomie maternelle, les
dans le déterminisme de la maladie ; tableaux psychotiques sont plus fréquents. Les résultats sont en
● le gène Necdin est probablement impliqué dans le phéno- revanche contradictoires en ce qui concerne les traits autisti-
type du SPW. Ce gène est soumis à l’empreinte maternelle ques, ils seraient pour certains auteurs plus fréquents dans les
et s’exprime dans les tissus neuronaux différenciés, en par- cas de disomies, ou de duplications partielles de cette région
ticulier au niveau hypothalamique, et son expression n’est mais pas pour d’autres [1,2,34].
pas retrouvée chez les sujets atteints du SPW. Magel 2 est
un gène de la même famille que Necdin et code pour une
5. Physiopathologie
protéine qui s’exprime dans le système nerveux central ;
● les gènes codant pour les petits ARN nucléolaires
(snoARN) pourraient jouer un rôle majeur par leur propriété Beaucoup des troubles rencontrés dans le SPW semblent
de modifier les isoformes de certains récepteurs de la séro- être en relation avec un dérèglement de la fonction
tonine et leur expression génique. hypothalamique : trouble de la satiété, retard de croissance,
hypogonadisme central, troubles du comportement, trouble de
la régulation thermique. Cependant, les méthodes d’imagerie
4.3. Relations génotype–phénotype
cérébrale n’ont pas mis en évidence d’anomalies majeures en
dehors d’une diminution de la taille de l’antéhypophyse parfois
Le SPW est caractérisé par une hétérogénéité phénotypique
retrouvée à l’IRM.
qui a fait très tôt l’objet de tentatives de corrélations avec les
deux types d’anomalies génétiques les plus couramment obser- L’étude des neuropeptides qui réduisent ou augmentent
vées [12]. Ainsi, il a été initialement montré que les phénoty- l’appétit au niveau de l’hypothalamus chez les patients atteints
pes les plus typiques étaient ceux liés aux délétions 15q13-q11. du SPW a montré que :
Comparativement, les phénotypes associés aux disomies unipa-
rentales maternelles comportent des caractéristiques physiques ● les patients n’ont pas de déficit de sécrétion de leptine ni de
atténuées avec notamment une absence d’hypopigmentation et résistance à la leptine ;
des performances cognitives globalement meilleures. ● les taux plasmatiques de ghréline sont élevés [8,9]. Cette
Il n’y a pas aujourd’hui de consensus strict sur l’existence hormone sécrétée au niveau de l’estomac stimule l’appétit
de corrélation génotype–phénotype mais il existe des données et entraîne une augmentation de la prise alimentaire. Elle
pour certaines caractéristiques phénotypiques qui évoquent une est impliquée dans le contrôle à court et long terme du
relation forte avec le génotype. poids. Elle entraîne au niveau des noyaux arqués de l’hypo-
L’efficience cognitive globale serait de même niveau quelle thalamus une activation des neurones orexigéniques qui
que soit la forme génétique [28]. Les compétences verbales des coexpriment le neuropeptide Y (NPY) et l’Agouti related
individus présentant une disomie sont meilleures que celles de peptide. Les taux plasmatiques sont élevés à jeun et dimi-
sujets porteurs de délétions mais il existe des divergences en ce nuent après la prise d’aliments. Les taux circulants de ghré-
qui concerne les compétences non verbales. line sont corrélés négativement avec l’indice de masse cor-
Deux études récentes [4,31], portant sur des adolescents et porelle (IMC) et sont donc bas dans l’obésité commune.
jeunes adultes présentant un SPW, ont mis en évidence des Cummings et al. ont montré en 2002 que les taux plasmati-
différences phénotypiques en fonction du type de la délétion ques de ghréline dosés à jeun chez les patients SPW étaient
(forme longue 1 ou courte 2). Les distinctions trouvées entre trois à cinq fois plus élevés que ceux dosés chez des patients
ces trois types génétiques — les deux délétions et les diso- ayant une obésité commune [8]. La ghréline est aussi un
mies — concernent les problèmes comportementaux (essentiel- puissant sécrétagogue de l’hormone de croissance (GH) au
lement la présence de comportements adaptatifs), psychologi- niveau de l’hypophyse. Ainsi, elle pourrait jouer un rôle
ques (l’intensité des obsessions et compulsions), et cognitifs essentiel à la fois dans l’hyperphagie et dans le déficit en
(les processus d’intégration visuomotrice, les performances en GH du SPW. Depuis sa caractérisation, de nombreux autres
lecture et mathématiques). Ainsi, les sujets ayant les délétions effets de la ghréline ont été rapportés qui pourraient expli-
les plus étendues (forme longue 1) présenteraient un comporte- quer certains signes du SPW et en particulier son effet sur la
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mémoire, le sommeil, sur la sécrétion d’insuline et sur le ● la situation d’un faible risque de récurrence, moins de 1 %,
profil vasculaire et métabolique de ces patients. est la plus fréquente. C’est le cas pour une microdélétion
interstitielle d’origine paternelle ou pour une disomie mater-
Une étude préliminaire récente a mis en évidence une dimi- nelle survenues de novo. Le conseil génétique est alors ras-
nution des taux plasmatiques de ghréline après administration surant pour le couple comme pour les apparentés. Le diag-
pendant 5–7 jours d’octréotide, un agoniste de la somatosta- nostic prénatal, éventuellement justifié par le risque (très
tine, chez l’enfant atteint de SPW [15]. L’effet à long terme faible) de mosaïcisme germinal chez l’un des parents, peut
de cette substance sur le poids et la prise alimentaire est en être proposé mais doit être discuté en prenant en compte le
cours d’évaluation. risque de fausse couche provoquée par le geste de biopsie
La pathogénie des problèmes respiratoires de personnes du trophoblaste (de l’ordre de 1 %) et d’amniocentèse (de
atteintes de SPW semble multifactorielle, associant des méca- l’ordre de 0,5 %).
nismes centraux et des mécanismes périphériques. La sur- ● la situation du haut risque est plus rare :
charge pondérale, l’hypotonie musculaire, le volume des amyg- ○ le risque de récurrence du SPW est plus élevé s’il existe
dales, ne peuvent expliquer qu’en partie les troubles observés. une translocation, habituellement équilibrée, présente à
Un trouble hypothalamique et un dysfonctionnement des ché- l’état constitutionnel chez le père, ce qui justifie certai-
morécepteurs sont également impliqués, expliquant probable- nement une étude cytogénétique des parents de l’enfant
ment les décès qui ont été rapportés chez des enfants jeunes atteint. En cas de translocation, le risque dépend du type
et non obèses. de translocation et peut atteindre 50 % ;
○ dans les rares cas d’anomalie d’empreinte, le risque de
6. Diagnostic récidive peut atteindre 50 %. Dans ces situations, un
diagnostic prénatal doit être proposé au couple ainsi
Il y a aujourd’hui un consensus parmi les experts sur le fait qu’une enquête familiale pour dépister les personnes à
que la suspicion diagnostique de la maladie est clinique et sa risque.
confirmation génétique.
Le diagnostic est évoqué sur des signes cliniques très diffé- 8. Diagnostic prénatal
rents en fonction de l’âge : hypotonie en période néonatale,
obésité avec retard statural pendant l’enfance et l’adolescence, Dans le cadre d’une grossesse survenant sans antécédents
troubles du comportement évocateurs. On peut considérer familiaux de SPW :
aujourd’hui que du fait de ces signes évocateurs et de l’accès
facile au diagnostic génétique, la plupart des enfants ont tôt ou ● la découverte fortuite, à l’occasion d’un caryotype fœtal
tard un diagnostic génétique confirmé. effectué pour d’autre motif (âge maternel supérieur à
Les critères cliniques ont été établis par Holm et al. en 1993 38 ans, par exemple), d’une trisomie 15 en mosaïque,
et revus par Gunnay-Aygun et al. en 2001 [14]. Deux démar- d’une translocation robertsonienne impliquant un chromo-
ches diagnostiques sont reconnues par l’American Society of some 15 ou d’un petit élément surnuméraire dérivé d’un
Human Genetics et l’American College of Medical Genetics. chromosome 15, représente une situation à haut risque
La première démarche consiste à confirmer le diagnostic de devant faire rechercher une disomie 15 d’origine maternelle
SPW, sans préjuger de sa cause, par une étude de la méthyla- sur l’ADN fœtal ;
tion de la région 15q proximale (par biologie moléculaire). ● si une amniocentèse est pratiquée devant une diminution des
Dans un second temps, le recours à des examens spécifiques mouvements fœtaux et/ou un hydramnios, certains propo-
(hybridation in situ en fluorescence ou FISH pour la délétion, sent de rechercher un SPW.
marqueurs microsatellites pour la disomie et les mutations
d’empreinte), permet de préciser le mécanisme moléculaire de Dans le cas exceptionnel d’une grossesse survenant dans un
la maladie dans la famille concernée. couple où l’un des sujets est atteint de SPW, le risque est théo-
La seconde démarche débute par une étude en cytogéné- riquement le suivant :
tique (FISH) plutôt que par la biologie moléculaire. Dans les
situations de délétions, rencontrées dans plus de deux tiers des ● dans le cas où le sujet atteint est porteur d’une délétion :
cas, cette approche permet simultanément d’établir définitive- ○ pour un homme : il a un risque sur deux d’avoir un
ment le diagnostic et de préciser le mécanisme moléculaire enfant atteint du SPW ;
sous-jacent. Néanmoins il faut compléter la recherche en cas ○ pour une femme : elle a un risque sur deux d’avoir un
de négativité devant un tableau clinique évocateur. enfant atteint d’un syndrome d’Angelman, dont le gène
est situé dans la région SPW et exprimé uniquement à
7. Conseil génétique partir du chromosome maternel (il s’agit d’une affection
très différente).
Dans la majorité des cas, le SPW est sporadique, mais le ● dans le cas où le sujet atteint est porteur d’une disomie, il y
risque de récurrence dépend du type d’anomalie génétique a réapposition sur les deux chromosomes 15 d’origine
retrouvée. maternelle d’une empreinte de son propre sexe, masculin
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ou féminin. Par conséquent, quel que soit le chromosome 15 une diététicienne est indispensable afin d’éviter des carences
transmis, cette empreinte sera normale. La descendance alimentaires ou à l’inverse des excès d’apport calorique. Ces
d’un adulte atteint du SPW par disomie uniparentale ne enfants ont après cette première phase précoce, une dépense
comporte en théorie aucun risque particulier. énergétique de repos environ 20 à 30 % plus basse qu’un
enfant de même IMC. Cela est probablement dû en partie au
9. Prise en charge moins à une masse musculaire plus faible. Par ailleurs, il faut
adapter les apports caloriques à la courbe d’IMC surtout dans
9.1. Intérêt et faisabilité d’un diagnostic précoce la deuxième et la troisième année, car il semble que la prise de
poids apparaisse avant même l’augmentation de l’appétit et
Les experts soulignent, du fait de la diversité des atteintes et donc l’augmentation de la prise calorique. Il est conseillé
des complications du SPW, la nécessité d’une prise en charge d’étendre le mode d’alimentation à l’ensemble de la famille
précoce, globale et multidisciplinaire pour obtenir l’effet afin d’éviter les frustrations, limiter les sources de troubles du
optimum : suivi endocrinien, développemental et comporte- comportement et d’accès de colère. La personne atteinte d’un
mental, orthopédique, ophtalmologique, stomatologique, suivi SPW ne peut gérer seul son problème alimentaire car la faim
diététique, kinésithérapie, orthophonie, psychomotricité, pra- reste incontrôlable. Il devient parfois nécessaire de rendre inac-
tique régulière d’une activité physique et sportive, prise en cessible tout accès à la nourriture.
charge psychologique et/ou psychiatrique. L’utilisation de sibutramine (Sibutral*, Reductil*, Meridia*)
Ces différentes compétences sont à associer en fonction des est en principe contre-indiquée chez les enfants, dans les obé-
enfants, de leur âge, des caractéristiques familiales. La préco- sités d’origine génétique et en cas de troubles psychiatriques,
cité du diagnostic et celle de la prise en charge sont reconnues ce qui rend son utilisation risquée chez les personnes atteintes
comme des éléments importants, ils sont a priori associés à une du SPW.
meilleure évolution des enfants, en particulier sur le plan pon- Ni le Xénical (Orlistat*), qui bloque l’absorption des grais-
déral. Or, la rareté de la maladie et la non-spécificité du tableau ses, ni le Rimonabant (Accomplia*), n’ont encore été évalués
clinique de zéro à trois ans sont responsables du défaut de dans le SPW. Leurs effets à long terme ne sont pas encore
diagnostic précoce et par conséquent, d’un défaut de préven- connus. La place de la chirurgie bariatrique n’a pas été évaluée
tion de certaines complications (obésité, troubles d’apprentis- de manière précise et les cas restent anecdotiques [18,21].
sage et du langage).
Pourtant la présence de l’hypotonie néonatale dans 100 % 9.2.2. Traitement par GH
des cas et l’hospitalisation de 90 % des nouveau-nés doivent De nombreuses études ont montré que l’hormone de crois-
permettre d’évoquer le diagnostic si l’on retient que toute sance chez les enfants présentant un SPW permet une accélé-
hypotonie néonatale apparemment isolée est un SPW jusqu’à ration de la vitesse de croissance et un rattrapage qui est en
preuve du contraire. moyenne 1,8 DS après quatre ans de traitement [3]. Peu de
Le diagnostic précoce permet de plus de diminuer la phase données de taille finale sont disponibles, mais on note une
d’errance diagnostique angoissante et très mal vécue par les amélioration de la composition corporelle avec une diminution
familles, de mettre en place une guidance parentale qui amé- de la masse grasse et une augmentation de la masse maigre qui
liore l’implication de la famille et de proposer si nécessaire un reste diminuée par rapport à la normale avec une augmentation
soutien psychologique [23]. de la densité osseuse [5]. Il existe également sous traitement
une augmentation de la dépense énergétique de base. Il est rap-
9.2. Prise en charge spécifique porté également une amélioration de l’agilité et des performan-
ces musculaires, et une nette amélioration de l’activité phy-
Il n’y a pas de consensus écrit mais plusieurs réunions inter- sique avec des enfants plus actifs spontanément d’après les
nationales ont permis de discuter des différentes prises en parents. Certains parents rapportent également une améliora-
charge. tion cognitive mais cela n’a pas été démontré par les études.
Ces études ont permis l’obtention en 2000, dans le cadre de
9.2.1. Sur le plan alimentaire la procédure spéciale pour les médicaments orphelins, de
Dans les premiers mois de vie, l’importance des troubles l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de l’hormone de
peut rendre toute alimentation impossible. Le recours au croissance Genotonorm comme traitement du SPW de l’enfant
gavage gastrique est parfois nécessaire pendant les premiers dans le but d’améliorer la composition corporelle et/ou la crois-
mois de vie. Mais l’alimentation doit autant que possible se sance. Ce traitement a considérablement modifié l’évolution
faire par la bouche (tétines usagées à trous larges, biberons et staturopondérale de ces enfants (Fig. 2) [29]. Parallèlement, la
cuillères prévues pour les fentes labiopalatines) avec souvent possibilité de proposer un traitement efficace a augmenté la
un traitement antireflux. Il est nécessaire de prévoir un bilan motivation et l’intérêt des médecins pour cette pathologie et
orthophonique précoce avant même l’âge du langage, éventuel- l’organisation de la prise en charge.
lement suivi d’une rééducation. Ce soutien permet de stimuler L’âge de début du traitement n’a pas été précisé par l’AMM
la motricité buccofaciale et d’assurer une guidance parentale ni par la fiche d’information thérapeutique en France mais les
des troubles de la déglutition. Un régime strict contrôlé par études récemment publiées confirment l’absence de risque du
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Fig. 2. Courbe de croissance et d’IMC d’un patient PWS traité par GH.
Fig. 2. Growth and BMI charts of a PWS patient teated with GH.

démarrage précoce du traitement. La dose de démarrage est pubères traités, un gain statural moyen la première année de
0,23 mg/kg par semaine comme dans le déficit en GH et doit 0,88 DS et une variation de l’IMC de 0,35 DS.
être adaptée en fonction des taux d’IGF-I. Nous proposons de Il y a peu de données sur l’effet à long terme et les tailles
démarrer avec un quart de la dose et d’augmenter progressive- finales. Notre expérience clinique met en évidence une pubar-
ment sur un mois. Bien qu’il n’y ait pas d’obligation pour cela, che prématurée relativement fréquente (> 1/3 des cas) et une
nous proposons d’effectuer un test de stimulation de GH afin maturation osseuse accélérée malgré l’hypogonadisme. Cela a
de documenter le statut sécrétoire en GH avant traitement et de été également rapporté dans la littérature [7,11].
doser également la T4 libre et la TSH. Pour les enfants de plus La correction des autres déficits hormonaux et particulière-
de six ans une hyperglycémie par voie orale doit être faite ment l’hypothyroïdie (30 % des cas) et l’hypogonadisme doit
avant traitement. Un examen ORL attentif des végétations adé- être réalisée.
noïdes et des amygdales doit être effectué avant le démarrage À la fin de la croissance il est conseillé de réaliser une éva-
du traitement. S’il existe des signes évoquant de possibles luation comme chez les enfants traités pour un déficit en GH et
apnées du sommeil (ronflements, mauvais sommeil) même en une transition avec les services d’adulte doit être mise en place
l’absence d’une obésité, un enregistrement polysomnogra- afin d’éviter l’interruption du suivi. À l’heure actuelle il n’y a
phique est justifié. Les apnées les plus fréquentes sont pas d’indication pour le traitement par GH à l’âge adulte mais
d’origine centrale même chez de très jeunes enfants non obè- les données récentes mettent en évidence un bénéfice net [17].
ses. Pour les enfants présentant une obésité, on retrouve dans En revanche, ces études sont réalisées chez des patients qui
50 % des cas des apnées obstructives. Aujourd’hui les données n’ont pas été traités pendant l’enfance et dont l’obésité est sou-
récentes encore peu nombreuses semblent montrer qu’il n’y a vent très sévère. On peut penser que les enfants ayant débuté le
pas d’aggravation des apnées sous traitement par GH et qu’au traitement pendant l’enfance auront un bénéfice encore meil-
contraire le nombre d’apnées–hypopnées diminue sous GH leur de la poursuite du traitement mais des études seront néces-
[19]. En 2004, du fait des premiers cas de mort subite rapportés saires.
chez des enfants atteints du syndrome de Prader-Willi traités L’effet de ce traitement sur les fonctions cognitives est sug-
par GH [26], des modifications de l’AMM ont été rajoutées géré par certains auteurs mais non prouvé [3].
par le laboratoire (cf. Annexe A). Ces modifications sont
aujourd’hui en cours de discussion pour d’éventuelles modifi- 9.2.3. Hypogonadisme
cations de formulation. Le lien entre le traitement par GH et les Chez le garçon durant la petite enfance, une chirurgie
décès n’a pas aujourd’hui été prouvé. L’incidence des décès est d’abaissement testiculaire est souvent nécessaire, notamment
de 0,4 % dans la base de données internationale KIGS (sur lorsque les testicules sont en position inguinale haute ou non
1242 enfants, cinq décès). palpables. Les traitements par gonadotrophines chorioniques
Le suivi n’est pas différent de ce qui est préconisé pour le réalisés chez 28 enfants présentant un SPW à un âge moyen
suivi des enfants qui présentent un déficit en GH. L’étude de la de 4,6 ans n’ont pas permis d’abaisser les testicules dans les
composition corporelle est utile pour évaluer les modifications bourses [7].
de la masse grasse et de la masse maigre de façon annuelle. La À l’âge de la puberté la persistance de taux bas de testosté-
surveillance clinique de la statique vertébrale est indispensable rone ou d’estradiol justifie un traitement hormonal substitutif.
à chaque consultation et un avis spécialisé avec clichés doit Ce traitement permet un développement pubertaire complet ; il
être demandé au moindre doute. Ce n’est pas la GH qui améliore la minéralisation osseuse et ainsi augmente le capital
aggrave la scoliose mais la croissance. Un article récent à partir calcique osseux qui se constitue au moment de la puberté sous
des données de la base KIGS [6] rapporte, sur 274 enfants pré- l’effet des estrogènes (dans les deux sexes).
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Chez le garçon le traitement par gonadotrophines chorioni- psychiatriques sont mal connus dans leur spécificité, et leur
ques ne permet pas un développement pubertaire satisfaisant traitement et les recherches restent insuffisants.
[11]. Le traitement par testostérone est plus simple et s’admi-
nistre par voie intramusculaire toutes les trois semaines comme Annexe A
dans les autres hypogonadismes (doses progressives sous
contrôle de la testostéronémie). Certains cas d’agressivité A.1. Date rectificatif/évènement 13 septembre 2004
accrue sous traitement ont été rapportés mais cela reste à
confirmer. Chez la fille un traitement séquentiel associant A.1.1. Ampliation d’AMM suite aux cas de décès rapportés
estrogènes naturels et progestatifs est prescrit et conduit sous associés à l’utilisation de l’hormone de croissance
contrôle de l’échographie pelvienne. chez des enfants atteints d’un syndrome de Prader-Willi
Chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi, le
9.2.4. Autres prises en charge traitement devra toujours être associé à un régime hypocalo-
La prise en charge alimentaire et hormonale doit être cou- rique. Des cas de décès associés à l’utilisation de l’hormone
plée à une prise en charge multidisciplinaire globale associant de croissance ont été rapportés chez des enfants atteints d’un
pendant l’enfance : syndrome de Prader-Willi et qui présentaient un ou plusieurs
des facteurs de risque suivants : obésité sévère (c’est-à-dire les
● kinésithérapie ; enfants dont le rapport poids/taille excède 200 %), antécédents
● orthophonie ; d’insuffisance respiratoire ou d’apnée du sommeil, ou infection
● psychomotricité. respiratoire non spécifiée. Les patients de sexe masculin avec
un ou plusieurs de ces facteurs pourraient présenter un risque
Par ailleurs, il convient de favoriser l’exercice musculaire. accru. Avant de débuter le traitement par la somatropine chez
En raison de la surcharge pondérale et de l’hypotonie sous- les patients atteints d’un syndrome de Prader-Willi, une recher-
jacente, les patients atteints du SPW ont tendance à limiter che des signes d’obstruction des voies aériennes supérieures,
leurs activités physiques. Cette prise en charge nécessite une d’apnée du sommeil ou d’infection respiratoire devra être
implication familiale importante et nécessaire dès les premiers effectuée. Si lors de la recherche d’obstruction des voies
mois de vie. Elle sera poursuivie selon les besoins de l’enfant. aériennes supérieures, des anomalies sont observées, alors les
Une scolarisation à l’âge normal en maternelle et en primaire enfants devront être orientés vers un spécialiste ORL pour le
est souvent possible malgré une certaine lenteur d’acquisition traitement et l’éradication des troubles respiratoires avant
et de réalisation nécessitant parfois une aide individuelle. d’initier le traitement par l’hormone de croissance. La recher-
Une évaluation des fonctions cognitives doit être réalisée che d’apnée du sommeil devra être effectuée avant l’instaura-
pour l’orientation et l’insertion scolaire. Ce sont le plus sou- tion du traitement par l’hormone de croissance par des métho-
vent les troubles du comportement qui empêchent la scolarisa- des reconnues telles que la polysomnographie ou l’oxymétrie
tion normale. Des aides psychologiques peuvent apporter un durant la nuit, et surveillée si celle-ci est suspectée. Si lors du
soutien et doivent être proposées. Les troubles psychiatriques traitement par l’hormone de croissance, les patients présentent
doivent être pris en charge sur le plan médicamenteux en sui- des signes d’obstruction des voies aériennes supérieures
vant les indications de la pharmacopée classique mais en tenant (incluant la survenue ou l’aggravation d’un ronflement), le trai-
compte du fait qu’il existe une sensibilité particulière aux trai- tement devra être interrompu, et un nouvel examen ORL devra
tements et que des doses faibles doivent être utilisées. être réalisé. Tous les patients atteints d’un syndrome de Prader-
Willi devront être suivis si une apnée du sommeil est suspec-
10. Pronostic tée. Les patients devront être suivis pour les signes d’infections
respiratoires, qui devront être diagnostiqués aussi précocement
Le diagnostic et la prise en charge précoce ainsi que l’utili- que possible et traités efficacement. L’hormone de croissance
sation de GH ont transformé la qualité de vie de ces enfants. est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffi-
Nous n’avons pas encore de recul sur l’effet du traitement à sance respiratoire sévère (voir « Contre-indications »). Tous
l’âge adulte, en particulier sur les troubles du comportement les patients atteints d’un syndrome de Prader-Willi devront
et l’autonomie. également faire l’objet d’un contrôle pondéral efficace avant
Les patients présentant un SPW ont une mortalité élevée à et pendant le traitement par l’hormone de croissance (voir
tout âge de 3 %. Les causes sont différentes en fonction de « Contre-indications »).
l’âge : déficience respiratoire chez les jeunes enfants et compli-
cations liées à l’obésité chez les sujets plus âgés. Références

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